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Doxorubicin-Hcl Ebewe 10 Mg

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42022.00.00, 42022.01.00

F a c h i n f o r m a t i o n



1. Bezeichnung des Arzneimittels


Doxorubicin-HCl Ebewe 10 mg; Injektionslösung

Doxorubicin-HCl Ebewe 50 mg; Injektionslösung


2. Qualitative und quantitative Zusammensetzung


Wirkstoff: Doxorubicinhydrochlorid


1 ml Injektionslösung enthält 2 mg Doxorubicinhydrochlorid


Doxorubicin-HCl Ebewe 10 mg; Injektionslösung:

5 ml Injektionslösung enthalten 10 mg Doxorubicinhydrochlorid


Doxorubicin-HCl Ebewe 50 mg; Injektionslösung:

25 ml Injektionslösung enthalten 50 mg Doxorubicinhydrochlorid


Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1


3. Darreichungsform


Injektionslösung


4. Klinische Angaben


4.1 Anwendungsgebiete




4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung


Die Behandlung mit Doxorubicin sollte nur von Ärzten, die in der Tumortherapie erfahren sind in einer Klinik oder in Kooperation mit einer Klinik erfolgen.


Doxorubicin wird in der Monochemotherapie (bei Weichteilsarkomen, Endometriumkarzinomen und papillären/follikulären Schilddrüsenkarzinomen) sowie als Bestandteil einer Kombinationschemotherapie in etablierten Therapie-Protokollen angewendet.

Da die Applikationsweise und Dosierungsempfehlungen für Doxorubicin stark variieren, können nur allgemeine Richtwerte angegeben werden.


Hinweis:

Die Dosierungen von S-liposomalem Doxorubicin und (herkömmlichem) Doxorubicinhydrochlorid sind unterschiedlich, und die beiden Formulierungen können nicht gegeneinander ausgetauscht werden.


Intravenöse Anwendung:


Monotherapie

Doxorubicin wird als Monotherapie i.d.R. in einer Dosierung von 50 - 80 mg/m² Körperoberfläche (KOF) als Einzeldosis i.v. alle 3 Wochen angewendet.


Polychemotherapie

Doxorubicin wird im Rahmen einer Polychemotherapie in einer Dosierung von 30 - 60 mg/m² KOF i.v. alle 3 bis 4 Wochen angewendet.

Die exakte Dosierung ist Behandlungsprotokollen zu entnehmen, die sich in der Therapie der jeweiligen Erkrankung als wirksam erwiesen haben.


Intravesikale Instillation:

Zur intravesikalen Rezidivprophylaxe oberflächlicher Harnblasenkarzinome nach TUR bei Patienten mit hohem Rezidivrisiko.


Wöchentliche intravesikale Instillation von 50 mg Doxorubicin, gelöst in 25 - 50 ml isotonischer Natriumchloridlösung. Die Verweildauer beträgt i.d.R. 1 - 2 Stunden.


Dosisanpassung bei intravenöser Anwendung:

Bei Niereninsuffizienz mit einer GFR < 10 ml/Min sollten 75 % der kalkulierten Dosis appliziert werden.

Bei eingeschränkter Leberfunktion sollten Dosismodifikationen vorgenommen werden. Bei einer Erhöhung des Serumbilirubins auf 1,2 - 3 mg/100 ml sollten 50 % und bei einer Serumbilirubinerhöhung von 3,1 - 5 mg/100 ml sollten 25 % der kalkulierten Dosis gegeben werden. Bei Bilirubinkonzentrationen über 5 mg/100 ml sollte keine Anwendung von Doxorubicin erfolgen.


Bei Myelosuppression sowie bei älteren Patienten mit eingeschränkter Knochenmarksreserve sollten ebenfalls Dosisanpassungen erfolgen.


Maximale kumulative Gesamtdosis:

Die maximale kumulative Gesamtdosis für Doxorubicin beträgt 450 bis maximal 550 mg/m² KOF. Sie sollte bei Patienten mit vorangegangenen Bestrahlungen von Mediastinum und/oder des Herzens, Vorbehandlung mit Alkylantien sowie anderen Hochrisiko-Patienten (vorbestehende arterielle Hypertonie > 5 Jahre, vorbestehende koronare, valvuläre oder myokardiale Schädigung, Alter > 70 Jahre) 400 mg/m² nicht übersteigen.



Art und Dauer der Anwendung

Die Anwendung ist streng nach Vorschrift durchzuführen. Die Dauer der Anwendung richtet sich nach dem Behandlungsprotokoll, dabei sollte die maximale kumulative Gesamtdosis nur nach strenger Nutzen-Risiko-Abwägung überschritten werden.


Doxorubicin kann intravenös als Bolusinjektion innerhalb von Minuten, als Kurzinfusion bis zu einer Stunde und als Dauerinfusion bis zu 96 Stunden gegeben werden.


Zur intravenösen Infusion kann Doxorubicin-HCl Ebewe mit physiologischer Kochsalzlösung oder mit 5%iger Glucoselösung verdünnt werden.


Für Kinder beträgt die maximale kumulative Gesamtdosis 400 mg/m² KOF.


Vorsichtsmaßnahmen im Umgang mit und bei der Anwendung von Doxorubicin:

Doxorubicin ist zur intravenösen bzw. intravesikalen Applikation bestimmt und darf weder oral, subkutan, intramuskulär noch intrathekal verabreicht werden.

Die intravenöse Anwendung von Doxorubicin hat mit besonderer Sorgfalt zu erfolgen. Eine paravenöse Applikation muss unbedingt ausgeschlossen werden, da hierbei regelmäßig schwerste Gewebsnekrosen erfolgen. Die Verabreichung erfolgt über den Schlauch einer angelegten Infusion oder über eine gelegte Injektionsnadel. Vor Verabreichung von Doxorubicin sollte mit 5 ml isotonischer Natriumchloridlösung die korrekte Lage der Nadel bzw. des Venenkatheters überprüft werden. Auch nach Beendigung der Applikation sind Injektionsnadel bzw. Venenkatheter mit isotonischer Natriumchloridlösung oder 5%iger Glucoselösung zu spülen.

Eine wiederholte Applikation in dieselbe Vene bzw. eine Applikation in zu kleine Venen oder Venen des Handrückens sollte wegen der Gefahr von Entzündungen bzw. Sklerosierung und Gewebsnekrosen vermieden werden.


Paravasate


Eine paravenöse Fehlinjektion führt zu lokaler Nekrose und Thrombophlebitis. Sollte im Bereich der Infusionsnadel ein brennendes Gefühl entstehen, deutet dies auf eine paravenöse Applikation hin.


Therapie von Paravasaten


Bei erfolgten Paravasaten ist die Infusion oder Injektion sofort zu stoppen: die Kanüle sollte zunächst belassen werden, um sie nach einer kurzen Aspiration zu entfernen. Es wird empfohlen, DMSO 99 % über ein Areal zweifach so groß wie das betroffene Areal lokal zu applizieren (4 Tropfen auf 10 cm² Hautoberfläche) und dies dreimal täglich über einen Zeitraum von mindestens 14 Tagen zu wiederholen. Gegebenenfalls sollte ein Débridement in Erwägung gezogen werden. Wegen des gegensätzlichen Mechanismus sollte eine Kühlung des Areals, z.B. zur Schmerzreduktion, sequentiell mit der DMSO-Applikation erfolgen (Vasokonstriktion vs. Vasodilatation). Andere Maßnahmen sind in der Literatur umstritten und von nicht eindeutigem Wert.


Hinweise zur Handhabung siehe Abschnitt 6.6.



4.3 Gegenanzeigen


Doxorubicin-HCl Ebewe darf nicht angewendet werden, wenn eine Überempfindlichkeit gegen Doxorubicin oder andere Anthrazykline bekannt ist oder eine ausgeprägte Knochenmarkdepression (z.B. nach erfolgter Vorbehandlung mit Chemo- und/oder Strahlentherapie) vorliegt. Bei Herzinsuffizienz Grad IV, akutem oder abgelaufenen Herzinfarkt, akuten entzündlichen Herzerkrankungen, bei Rhythmusstörungen mit negativem Einfluss auf die Hämodynamik, Vorbehandlung mit Anthrazyklinen bis zur kumulativen Höchstdosis, erhöhter Blutungsneigung, akuten Infektionen und stark eingeschränkter Leberfunktion ist Doxorubicin ebenfalls kontraindiziert.


Bei intravesikaler Anwendung:

Harnblasenentzündungen

Harnwegsinfektionen


Bei Patienten mit urethraler Stenose, die nicht katheterisiert werden können sollte Doxorubicin nicht intravesikal zur Behandlung von Blasenkarzinomen eingesetzt werden. Ebenso sollte die intravesikale Verabreichung bei Patienten mit invasiven die Blasenwand penetrierenden Tumoren, bei Infektionen des Harntraktes oder Entzündungen der Harnblase nicht versucht werden.


Schwangerschaft und Stillzeit

Doxorubicin kann erbgutschädigend wirken und die Entwicklung eines Embryos beeinträchtigen. Doxorubicin sollte nicht während der Schwangerschaft angewendet werden.


Doxorubicin geht in die Muttermilch über. Während der Behandlung darf nicht gestillt werden.

(siehe auch Abschnitte 4.6 und 5.2/5.3).


4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung


Besondere Vorsicht ist bei Patienten mit vorangegangener, gleichzeitiger oder geplanter Radiotherapie geboten. Diese haben bei der Anwendung von Doxorubicin ein erhöhtes Risiko von Lokalreaktionen im Bestrahlungsfeld (Recall-Phänomen). In diesem Zusammenhang wurde über das Auftreten schwerer, zum Teil tödlicher Hepatotoxizität berichtet.


Eine vorangegangene Bestrahlung des Mediastinums erhöht die Kardiotoxizität von Doxorubicin. Insbesondere in diesem Fall darf eine maximale kumulative Gesamtdosis von 400 mg/m² KOF (Körperoberfläche) nicht überschritten werden.


Aktive Impfungen sollten im zeitlichen Zusammenhang mit einer Doxorubicintherapie nicht durchgeführt werden. Der Kontakt des Patienten mit Polioimpflingen sollte vermieden werden.


Vor und während der Therapie mit Doxorubicin werden die folgenden Verlaufsuntersuchungen empfohlen (Häufigkeit dieser Untersuchungen in Abhängigkeit von Allgemeinzustand, Dosis und Begleitmedikation):


Thorax-Röntgenaufnahme

EKG

regelmäßige Kontrollen der linksventrikulären Auswurffraktion (LVEF) z.B. mittels Radionuklidangiographie und Echokardiographie

tägliche Inspektion der Mundhöhle und des Pharynx auf Schleimhautveränderungen

Blutuntersuchungen: Hämatokrit, Thrombozyten, Differentialblutbild, SGPT, SGOT, LDH, Bilirubin, Harnsäure.


Vorsichtsmaßnahmen im Umgang mit und bei der Anwendung von Doxorubicin:

Doxorubicin ist zur intravenösen bzw. intravesikalen Applikation bestimmt und darf weder oral, subkutan, intramuskulär noch intrathekal verabreicht werden.

Die intravenöse Anwendung von Doxorubicin hat mit besonderer Sorgfalt zu erfolgen. Eine paravenöse Applikation muss unbedingt ausgeschlossen werden, da hierbei regelmäßig schwerste Gewebsnekrosen erfolgen (siehe auch Abschnitt 4.2).


1 ml Doxorubicin-HCl Ebewe enthält 3,5 mg Natrium. Dies sollte bei einer kochsalzarmen Diät berücksichtig werden.


4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen


Doxorubicin ist ein starker radiosensibilisierender Wirkstoff ("Radiosensitizer") und die hierdurch induzierten Recall-Phänomene können lebensbedrohlich sein. Eine vorangegangene, gleichzeitige oder spätere Bestrahlungstherapie kann die Kardio- oder Hepatotoxizität von Doxorubicin verstärken. Dies gilt auch für eine gleichzeitige Behandlung mit kardio- oder hepatotoxischen Arzneimitteln. Wenn eine Doxorubicintherapie an die Behandlung mit Cyclophosphamid angeschlossen wird, kann dies neben einer Verstärkung der Kardiotoxizität auch zur Verschlimmerung einer hämorrhagischen Zystitis führen.


Bei einer (Vor-)Behandlung mit Medikamenten, welche die Knochenmarksfunktion beeinflussen (z.B. Zytostatika, Sulfonamide, Chloramphenicol, Phenytoin, Amidopyrin-Derivate, antiretrovirale Arzneimittel), ist die Möglichkeit einer ausgeprägten Störung der Hämatopoese zu beachten. Die Dosierung von Doxorubicin ist gegebenenfalls zu modifizieren. Bei Kombination mit anderen Zytostatika (z.B. Cytarabin, Cisplatin, Cyclophosphamid) können die toxischen Wirkungen der Doxorubicintherapie verstärkt werden.


Die Kombination von Doxorubicin mit Amphotericin B sollte vermieden werden, da sie zu ausgeprägter Nephrotoxizität führen kann.

Bei gleichzeitiger Gabe von Doxorubicin und Ritonavir wurde über erhöhte Doxorubicin Serumspiegel berichtet.

Bei gleichzeitiger Gabe von Cyclosporin und Doxorubicin kann es zu einer wechselseitigen Reduzierung der Metabolisierung und Clearance beider Substanzen mit konsekutiver Erhöhung der Blutspiegel kommen.

Barbiturate können zu einer beschleunigten Plasmaclearance von Doxorubicin führen, die gleichzeitige Gabe mit Phenytoin zu verringerten Phenytoinplasmaspiegeln.

Doxorubicin kann die orale Bioverfügbarkeit von Digoxin verringern. Während der Therapie mit Doxorubicin sollte daher der Digoxin-Plasmaspiegel regelmäßig überprüft werden.

Doxorubicin bindet an Heparin; es kann zu Präzipitationen und Wirkungsverlust beider Wirkstoffe kommen.


4.6 Schwangerschaft und Stillzeit

Doxorubicin kann erbgutschädigend wirken und die Entwicklung eines Embryos beeinträchtigen. Doxorubicin sollte nicht während der Schwangerschaft angewendet werden. Bei vitaler Indikation zur Behandlung einer schwangeren Patientin sollte eine medizinische Beratung über das mit der Behandlung verbundene Risiko von schädigenden Wirkungen für das Kind erfolgen.


Tritt während der Behandlung eine Schwangerschaft ein, so ist die Möglichkeit einer genetischen Beratung zu nutzen.


Doxorubicin geht in die Muttermilch über. Während der Behandlung darf nicht gestillt werden.


Doxorubicin kann erbgutschädigend wirken. Männern, die mit Doxorubicin behandelt werden, wird daher empfohlen, während der Behandlung und bis zu 6 Monate danach kein Kind zu zeugen und sich vor Therapiebeginn wegen der Möglichkeit einer irreversiblen Infertilität durch die Therapie mit Doxorubicin über eine Spermakonservierung beraten zu lassen. Frauen sollten während der Behandlung mit Doxorubicin nicht schwanger werden.


4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Wegen des häufigen Auftretens von Übelkeit und Erbrechen, wird vom Führen von Kraftfahrzeugen und Bedienen von Maschinen abgeraten.


4.8 Nebenwirkungen


Bei der Bewertung von Nebenwirkungen werden folgende Häufigkeiten zugrunde gelegt:

Sehr häufig ≥ 1/10

Häufig ≥ 1/100 bis < 1/10

Gelegentlich ≥ 1/1000 bis < 1/100

Selten ≥ 1/10000 bis < 1/1000

Sehr selten < 1/10000

Nicht bekannt Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar


Herzerkrankungen

Sehr häufig:

Doxorubicin ist kardiotoxisch. Das Manifestationsrisiko der kardiotoxischen Nebenwirkungen ist während und nach einer Bestrahlungstherapie des mediastinalen Bereiches, nach Vorbehandlung mit potentiell kardiotoxischen Mitteln (z.B. Anthrazyklinen, Cyclophosphamid) sowie bei älteren Patienten (über 60 Jahre) und bei manifester arterieller Hypertonie erhöht. Besondere Vorsicht ist auch bei Kindern unter 2 Jahren und Patienten mit kardiologischen Vorerkrankungen (koronare Herzkrankheit, Herzinsuffizienz) sowie bei der Anwendung im zeitlichen Zusammenhang mit einer Hyperthermiebehandlung geboten.


Bei Überschreiten der maximalen kumulativen Gesamtdosis (Erwachsene 550 mg/m² KOF, bei vorhergehender Thoraxbestrahlung oder begleitender Alkylanstherapie 400 mg/m²; Kinder 400 mg/m² KOF) steigt die Häufigkeit der anthrazyklininduzierten Kardiomyopathie auch ohne vorbestehende Risikofaktoren rasch an. In Einzelfällen wurde das Auftreten einer Kardiotoxizität jedoch auch bei wesentlich geringerer Gesamtdosis beobachtet. Nach einer kumulativen Gesamtdosis von 550 mg/m² besteht z.B. für die Behandelten ein Risiko von etwa 5 % für das Auftreten einer schweren Herzinsuffizienz.


Die kardiotoxischen Nebenwirkungen von Doxorubicin können sich in zwei Erscheinungsformen manifestieren:


Soforttyp


Die Nebenwirkungen vom Soforttyp treten zumeist innerhalb der ersten 24 bis 48 Stunden nach Einleiten der Therapie auf, sind dosisunabhängig, durch folgende Symptome gekennzeichnet: vorübergehende Arrhythmien (insbesondere Sinustachykardien) sowie supraventrikuläre und ventrikuläre Extrasystolen und werden durch unspezifische EKG-Veränderungen (ST-Strecken-Veränderungen, Niedervoltage und verlängerte QT-Zeit) charakterisiert. Diese Veränderungen sind im Allgemeinen reversibel und ihr Auftreten stellt keine Kontraindikation bei der erneuten Anwendung von Doxorubicin dar. Es wurden jedoch auch lebensbedrohliche Arrhythmien während oder wenige Stunden nach der Anwendung von Doxorubicin beobachtet, in Einzelfällen auch akutes Linksherzversagen, Perikarditis oder ein tödliches Perikarditis-Myokarditis-Syndrom berichtet.


Spättyp


Die Nebenwirkungen vom Spättyp repräsentieren eine dosisabhängige kumulative Organtoxizität, welche im Allgemeinen irreversibel und häufig lebensbedrohlich ist. Sie manifestieren sich häufig als kongestive (dilatative) Kardiomyopathie mit den Zeichen einer Linksherzinsuffizienz innerhalb weniger Monate nach Beendigung der Therapie. Die Kardiotoxizität kann sich aber auch Jahre nach Beendigung der Therapie erstmals manifestieren und ihre Inzidenz steigt mit Höhe der kumulativen Gesamtdosis. Dies ist insbesondere bei der Anwendung bei Kindern zu berücksichtigen, welche insgesamt niedrigere Lebensgesamtdosen tolerieren und durch zusätzliche Bestrahlungsbehandlungen, junges Alter bei Therapiebeginn und aggressive Begleittherapien besonders gefährdet sind, eine spät auftretende, lebensbedrohliche kardiale Organtoxizität mit ventrikulärer Dysfunktion, Herzversagen und/oder Arrhythmien zu entwickeln. Darüber hinaus scheinen Mädchen gegenüber Jungen besonders prädestiniert für das Auftreten später Kardiotoxizität nach Doxorubicintherapie zu sein.


Vor, während und nach einer Chemotherapie mit Doxorubicin sollte die Herzfunktion mittels EKG, UKG und MUGA-Scan überwacht werden.


Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Sehr häufig:

Myelosuppression ist eine der dosislimitierenden Nebenwirkungen und ist z.T. gravierend. Sie äußert sich vor allem in einem Abfall der Leukozytenzahl. Eine Leukopenie wurde bei annährend 75 % der Patienten mit adäquater Knochenmarkreserve beobachtet, welche alle 21 Tage mit 60 mg/m² behandelt wurden. Wenn auch weniger häufig wurden darüber hinaus ebenfalls Thrombozytopenie und Anämie berichtet. Superinfektionen und Blutungen wurden im Zusammenhang mit dem Auftreten einer Knochenmarksuppression ebenfalls beobachtet. Die Myelosuppression erreicht im allgemeinen 10 bis 14 Tage nach Anwendung von Doxorubicin ihren Höhepunkt und klingt in der Regel bis zum Zeitpunkt zwischen dem 21. und 28. Tag ab. Eine etwaige Thrombozytopenie oder Anämie treten ggfs. im gleichen Zeitraum auf, sind in der Regel aber weniger schwer. Beim Auftreten einer gravierenden Myelosuppression sollte auf die Anwendung von Doxorubicin verzichtet werden, ggfs. ist eine Dosisreduktion oder Verzögerung der Anwendung notwendig.


Es muss sichergestellt werden, dass eine schwere Infektion und/oder Blutungsepisode rasch und wirksam behandelt werden kann. Bestehende Infektionen sollten vor Therapiebeginn behandelt werden.


Augenerkrankungen

Selten:

Konjunktivitis, verstärkte Sekretion von Tränenflüssigkeit


Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Sehr selten:

Nach intravesikaler Instillation von Doxorubicin wurden in Einzelfällen schwere systemische Reaktionen einschließlich Anschwellen der Nasenschleimhaut, Tachypnoe und Dyspnoe beobachtet.

Strahlenpneumonitis mit tödlichen Komplikationen wurde bei systemischer Kombinationschemotherapie von Doxorubicin mit Methotrexat und Cyclophosphamid in einer Studie beobachtet. Beim Auftreten von Dyspnoe sollte diese zunächst als Hinweis auf eine anthrazyklininduzierte Herzmuskelschädigung gewertet werden.


Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Sehr häufig:

Das emetogene Potential von Doxorubicin ist hoch, relativ schwere Übelkeit und Erbrechen treten bei ca. 80 % der Patienten am ersten Tag der Behandlung aber auch danach auf. Eine antiemetische Prophylaxe wird empfohlen. Darüber hinaus können Appetitlosigkeit sowie Schleimhautulzerationen in Mund und Rachen sowie im Ösophagus und Darmtrakt auftreten. Diese können bei schwerer Ausprägung den Eintritt von Infektionen bedingen. Zu Diarrhoen kann es als Folge einer Proliferationshemmung im Darmepithel kommen.

Sehr selten:

In Einzelfällen wurden im Zusammenhang mit der Kombination von Cytarabin über Nekrosen des Dickdarms mit massiven Blutungen und schweren Infektionen berichtet. Nach Strahlentherapie können unter der Anwendung von Doxorubicin Ösophagitiden auftreten, die u.U. zu Ösophagusstrikturen führen.


Hinweis

Solange Entzündungen, Ulzerationen oder Diarrhoen bestehen, sollte auf die Anwendung von Doxorubicin verzichtet werden.


Erkrankungen der Nieren und der Harnwege

Häufig:

Nach intravesikaler Anwendung wurde häufig über Zystitis mit dysurischen Beschwerden wie Dysurie, Pollakisurie, Hämaturie und Blasenspasmen berichtet.

Innerhalb von 24 Stunden nach Anwendung von Doxorubicin kommt es häufig zu einer bedeutungslosen Rotfärbung des Urins, welche auf den Farbstoff des Anthrazyklins zurückzuführen ist.

Sehr selten:

Vereinzelt wurde das Auftreten eines akuten Nierenversagens beobachtet.


Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Sehr häufig:

Die regelmäßig auftretende totale oder subtotale Alopezie ist nach Absetzen der Therapie in der Regel reversibel. Hyperpigmentierung der Extremitäten und Nägel, Ablösung der Nagelplatte, Bläschenbildung, Rötung, Nesselsucht und Venenentzündung bei Injektion in kleine Venen.

Paravasale Injektionen führen regelmäßig zu schwersten Gewebsnekrosen. Das Ausmaß der Gewebsulzeration ist von der Paravasatmenge abhängig. Folge eines Paravasates sind Schmerzen sowie schlecht heilende Ulzerationen.


Stoffwechsel-und Ernährungsstörungen

Häufig:

Eine Hyperurikämie und konsekutive Harnsäurenephropathie können als Folge eines massiven Tumorzellzerfalls auftreten.


Gutartige, boesartige und unspezifische Neubildungen (einschl. Zysten und Polypen)

Selten:

Bei Patienten, die gleichzeitig mit Doxorubicin und DNA verändernden Zytostatika (z.B. alkylierende Substanzen, Platinderivate) behandelt wurden, wurde in Einzelfällen das Auftreten einer sekundären Leukämie (z.T. auch mit präleukämischer Phase) beobachtet. Dies kann auch nach einer kurzen Latenzzeit (1-3 Jahre) auftreten.

Als späte Nebenwirkung ist die Entwicklung von Zweitneoplasien nicht auszuschließen.


Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort


Gelegentlich:

Gelenkschmerzen, Schmerzen an der Injektionsstelle

Sehr selten:

generalisierte Muskelschwäche


Erkrankungen des Immunsystems

Selten:

Überempfindlichkeitsreaktionen mit Urtikaria, vorübergehendem Pruritus, Angiödem der Augenlider und Zunge und respiratorischer Beeinträchtigung wurden selten beobachtet.


Leber- und Gallenerkrankungen

Häufig:

Eine vorübergehende, meist geringfügige Erhöhung von SGOT, SGPT und/oder Bilirubin wird häufig beobachtet. Sie tritt meist 10 bis 14 Tage nach Doxorubicin Applikation auf und ist nach Absetzen im Allgemeinen binnen einer Woche reversibel.


Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse

Gelegentlich:

irreversible Störungen der Keimzellbildung sind möglich, Doxorubicin ist mutagen und teratogen.


Bereits in Abheilung befindliche Strahlenschäden (Haut, Lunge, Speiseröhre, Schleimhäute des Magen-Darm-Traktes, Herz) können durch die Anwendung von Doxorubicin erneut auftreten.


4.9 Überdosierung


Ein spezifisches Antidot für Doxorubicinhydrochlorid ist nicht bekannt.


Eine akute Intoxikation kann sich z.B. innerhalb von 24 Stunden als Herzinsuffizienz einschließlich Stenokardien, Angina pectoris und Myokardinfarkt äußern. In diesen Fällen ist ein Kardiologe hinzuzuziehen. Weitere Zeichen der Überdosierung sind schwere Myelosuppression, die im allgemeinen 10 - 14 Tage nach Therapiebeginn auftritt sowie schwere Schleimhautentzündungen. Die Therapie einer ausgeprägten Myelosuppression muss unter stationären Bedingungen erfolgen. Sie besteht unter Umständen in der Substitution der fehlenden Blutbestandteile und antibiotischer Therapie. Die Verlegung des Patienten in einen keimfreien Raum kann notwendig werden. Beim Auftreten von Intoxikationserscheinungen sollte die Applikation von Doxorubicin sofort abgebrochen werden.

Die chronische Intoxikation äußert sich insbesondere mit den o.g. Zeichen der Kardiotoxizität. Beim Auftreten einer Herzinsuffizienz ist ein Kardiologe hinzuzuziehen.


Eine Hämodialysebehandlung ist bei Intoxikationen mit Doxorubicin vermutlich nutzlos, da Doxorubicin ein sehr großes Verteilungsvolumen hat und nur ca. 5 % der applizierten Dosis renal eliminiert werden.


5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN


5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften


Pharmakotherapeutische Gruppe: Anthrazyklin; Zytostatikum aus der Gruppe der Antibiotika


ATC-Code: L01D B01


Doxorubicin ist ein Fermentationsprodukt des Pilzes Streptomyces peucetius und gehört zur Gruppe der Anthracyclinantibiotika mit antineoplastischen Eigenschaften. Es ist direkt wirksam und bedarf keiner metabolischen Aktivierung, um zytostatisch wirksam zu sein. Durch Spaltung der Glykosidbindung wird es inaktiviert. Der genaue Wirkmechanismus ist unklar.

Diskutiert werden:

- DNA-Bindungsfähigkeit und daraus folgende Interkalation zwischen Basenpaaren, was zu einer sterischen Behinderung der DNA- und RNA-Synthese führt,

- Bildung freier Radikale,

- eine direkte Membranwirkung sowie

- Hemmung der Topoisomerase-II-Aktivität.


5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften


Verteilung

Das Verteilungsvolumen von Doxorubicin liegt deutlich über dem Volumen des Gesamtkörperwassers, wobei über eine erhebliche interindividuelle Variabilität mit Werten von 500 - 2900 l/m² KOF berichtet wurde. Nach i.v. Applikation verteilt sich Doxorubicin demnach sehr schnell im Organismus. Die höchsten Konzentrationen wurden beim Menschen in Leber, Milz, Niere, Lunge und Herz gefunden.

Die Verteilungshalbwertzeit beträgt nach i.v. Applikation etwa 12 Minuten. Dieser folgt eine biphasische Elimination mit Halbwertzeiten von etwa 3 und 30 - 50 Stunden.


Doxorubicin verteilt sich rasch im Aszites und erreicht dort Konzentrationen über dem Plasmaspiegel ("third space"; Toxizitätssteigerung!). Die Liquorgängigkeit scheint vernachlässigbar gering, ist aber bei Hirnmetastasen oder leukämischem Befall des Cerebrums erhöht.


Übergang in die Muttermilch

Doxorubicin tritt in die Muttermilch über.


Metabolisierung/Elimination

Die Metabolisierung von Doxorubicin erfolgt hauptsächlich in der Leber. Der wichtigste Metabolit ist das ebenfalls zytotoxisch aktive Doxorubicinol. Darüber hinaus wurden weitere, inaktive Metaboliten gefunden.


Die Elimination erfolgt hauptsächlich via Leber und Galle über die Fäzes, mit denen 40 - 50 % der verabreichten Dosis binnen 7 Tagen ausgeschieden werden. Lediglich 5 - 15 % der applizierten Dosis werden über die Nieren ausgeschieden. Ein-geschränkte Leberfunktion oder Galleabflußbehinderungen haben eine verzögerte Elimination und damit eine Toxizitätssteigerung zur Folge, die eine Dosismodifikation notwendig macht.


Die Plasmaproteinbindung von Doxorubicin beträgt ca. 75 %.

In der Literatur wird nach wie vor diskutiert, ob die Plasmaspitzenkonzentrationen oder die Fläche unter der Konzentration-Zeit-Kurve (AUC) für die therapeutischen und toxischen Effekte von Doxorubicin verantwortlich zu machen sind. Angesichts dieser Überlegungen ist zu berücksichtigen, dass AUC und Plasmaspitzen-konzentration entscheidend durch die Applikationsart von Doxorubicin (Bolusinjektion versus Dauerinfusion) beeinflusst werden


5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit


Akute Toxizität


Toxizitätsuntersuchungen wurden an Ratten und Mäusen durchgeführt (i.v. Applikation unterschiedlicher Dosierungen mg/kg). Die LD50 bei der Maus liegt bei etwa 22 mg/kg. Bei der Ratte zwischen 8 und 14 mg/kg in Abhängigkeit von der Beobachtungsdauer (Maus 28 - 91 Tage, Ratte 56 - 182 Tage). Diese tierexperimentellen Untersuchungen zeigten eine deutliche dosisabhängige Akuttoxizität.


Chronische Toxizität


Die chronische Toxizität von Doxorubicin-HCl Ebewe entspricht in ihrer klinischen Manifestation der anderer in der Chemotherapie maligner Neoplasien angewendeter Substanzen. Durch die besondere kardiotoxische Wirkung (Frühmanifestation sowie Kardiomyopathie) unterscheidet sich Doxorubicin-HCl Ebewe jedoch von anderen zytotoxischen Substanzen.


Mutagenes und tumorerzeugendes Potential


Doxorubicin-HCl Ebewe zeigt in den verschiedensten Systemen deutliche erbgutverändernde Eigenschaften. So werden in Bakterien- und Säugerzellkulturen Genmutationen hervorgerufen. Aufgrund dieser Daten muss angenommen werden, dass Doxorubicin-HCl Ebewe im Menschen erbgutverändernd wirkt.

Nach einmaliger intravenöser Gabe an Ratten wurde nach Ablauf einer längeren Entwicklungszeit bei den Tieren ein Anstieg der Tumorrate beobachtet.


Reproduktionstoxizität


Die Auswirkungen auf reproduktionstoxikologische Parameter wurden an Ratten und Kaninchen untersucht. An weiblichen Ratten wurde Doxorubicin in Dosierungen von 0,025, 0,050 und 0,200 mg/kg Körpergewicht i.v. täglich vom 14. Tag vor der Verpaarung bis zur Laktationsperiode verabreicht. Es wurden keine maternaltoxischen Effekte beobachtet. Der Fertilitätsindex der mittleren und hohen Dosisgruppe war vermindert, allerdings nicht signifikant. Männlichen Ratten, denen Doxorubicin an den Tagen 6, 16, 24 und 45 postnatal verabreicht wurde, zeigten bis zum 16. Tag schwere Beeinträchtigungen der Fortpflanzungsorgane und Fertilität. Ab Tag 24 waren die Effekte auf Reproduktionsorgangewichte und Spermienanzahl reversibel, ab Tag 45 waren keine Effekte erkennbar.

Embryotoxische Effekte traten im Dosisbereich von 0,2 mg/kg bei Ratten und Kaninchen auf.


6.PHARMAZEUTISCHE ANGABEN


6.1 Liste der sonstigen Bestandteile


Salzsäure 10 %, Natriumchlorid, Wasser für Injektionszwecke


6.2 Inkompatibilitäten


Doxorubicin darf nicht mit Heparin oder anderen Zytostatika in einer Infusion vermischt werden. Auch das Mischen in einer alkalischen Lösung ist zu vermeiden.


Über Inkompatibilitäten mit folgenden Substanzen wurde berichtet: Allopurinol, Aluminium, Cephalotin, Dexamethason, Diazepam, Fluorouracil, Furosemid, Galliumnitrat, Heparin, Hydrocortison, Methotrexat, parenterale Ernährungslösungen, Piperacillin, Theophyllin, Vincristin.


6.3 Dauer der Haltbarkeit


2 Jahre.


Nur zur einmaligen Entnahme. Nach Anbruch verwerfen.

Nur frisch zubereitete Verdünnungen (Nicht älter als 24 Stunden) verwenden.

Bei allen Manipulationen ist auf die Gefahr einer mikrobiellen Kontamination zu achten.


6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung


Im Kühlschrank lagern (2-8 °C)

Die Durchstechflasche im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.



6.5 Art und Inhalt des Behältnisses


Durchstechflasche aus hydrolytischem Glas der Klasse I, mit einem teflonbeschichteten Chlorbutylgummistopfen und einer Aluminiumkappe, verpackt in einem Karton.


Die Injektionslösung ist rot gefärbt.


Doxorubicin-HCl Ebewe 10 mg:

Packung mit 1 Durchstechflasche à 5 ml Konzentrat zur Herstellung einer
Infusionslösung (N1)

Packung mit 6 Durchstechflaschen à 5 ml Konzentrat zur Herstellung einer
Infusionslösung (N1)


Doxorubicin-HCl Ebewe 50 mg:

Packung mit 1 Durchstechflasche à 25 ml Konzentrat zur Herstellung einer
Infusionslösung (N1)

Packung mit 6 Durchstechflaschen à 25 ml Konzentrat zur Herstellung einer
Infusionslösung (N1)


6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung


Entnehmen Sie die Lösung erst kurz vor Gebrauch aus der Injektionsflasche.


Hinweise zur Handhabung:

Jeder Kontakt mit Doxorubicin in gelöster Form ist zu vermeiden.

Die Zubereitung muss mit Hilfe eines absolut aseptischen Arbeitsverfahrens erfolgen. Die Verwendung einer Werkbank mit vertikaler Luftströmung (LAF) wird empfohlen. Beim Umgang mit Doxorubicin muss Schutzkleidung getragen werden. Haut- und Schleimhautkontakte mit Doxorubicin sind zu vermeiden (Handschuhe tragen!).

Wenn Doxorubicin in gelöster Form mit der Haut, Schleimhaut oder den Augen in Berührung kommt, muss sofort gründlich mit Wasser gespült werden. Zur Reinigung der Haut kann Seife verwendet werden.

Die Injektionslösung hat einen pH-Wert von 3.0. Vor Verabreichung sollte sie auf Raumtemperatur gebracht werden. Sie enthält keine Konservierungsstoffe und ist daher nicht zur Mehrfachentnahme vorgesehen.


Hinweise zur Beseitigung:

Die Empfehlungen "Sichere Handhabung von Zytostatika" des Merkblattes M 620 der Berufsgenossenschaft Gesundheitsdienst und Wohlfahrtspflege sollten beachtet werden.


7. Inhaber der Zulassung


EBEWE Pharma Ges.m.b.H. Nfg. KG

Mondseestraße 11

4866 Unterach

Österreich



8. Zulassungsnummer


Doxorubicin-HCl Ebewe 10 mg: 42022.00.00

Doxorubicin-HCl Ebewe 50 mg: 42022.01.00


9. Datum der Erteilung der Zulassung/Verlängerung der Zulassung


20.03.2001/23.07.2008


10. Stand der Information


Dezember 2012


11. Verkaufsabgrenzung

verschreibungspflichtig


ÄA Bezeichnung 21 Dezember 2012