Gebrauchsinformation: Information für den Anwender

Doxorubicin-HCl Ebewe 50 mg, Injektionslösung

Wirkstoff: Doxorubicinhydrochlorid

Lesen Sie die gesamte Packungsbeilage sorgfältig durch, bevor Sie mit der Anwendung dieses Arzneimittels beginnen.

Doxorubicin-HCl Ebewe 50 mg ist ein Antitumormittel (Zytostatikum aus der Gruppe der Antibiotika)

Es wird angewendet bei:

- kleinzelliges Bronchialkarzinom (SCLC)

- Mammakarzinom

- fortgeschrittenes Ovarialkarzinom

- zur intravesikalen Rezidivprophylaxe oberflächlicher Harnblasenkarzinome nach TUR bei Patienten mit hohem Rezidivrisiko

- zur systemischen Behandlung lokal fortgeschrittener oder metastasierter Harnblasenkarzinome

- neoadjuvante und adjuvante Therapie des Osteosarkoms

- fortgeschrittenes Weichteilsarkom des Erwachsenenalters

- Ewing-Sarkom

- Frühstadium des Hodgkin-Lymphoms (Stadium I-II) bei schlechter Prognose

- fortgeschrittenes Stadium (III-IV) Hodgkin-Lymphom

- hochmaligne Non-Hodgkin-Lymphome

- Remissionsinduktion bei akuter lymphatischer Leukämie

- Remissionsinduktion bei akuter myeloischer Leukämie

- fortgeschrittenes Multiples Myelom

- fortgeschrittenes oder rezidiviertes Endometriumkarzinom

- Wilms-Tumor (im Stadium II bei hochmalignen Varianten, alle fortgeschrittenen Stadien [III-IV])

- fortgeschrittenes papilläres/follikuläres Schilddrüsenkarzinom

- anaplastisches Schilddrüsenkarzinom

- fortgeschrittenes Neuroblastom

Doxorubicin-HCl Ebewe 50 mg darf nicht angewendet werden;

• Überempfindlichkeit gegen Doxorubicin oder andere Anthrazykline

• ausgeprägter Knochenmarkdepression (z. B. nach erfolgter Vorbehandlung mit Strahlen- und/oder Chemotherapie)

• Herzinsuffizienz Grad IV

• akutem oder abgelaufenem Herzinfarkt

• akuten entzündlichen Herzerkrankungen

• Rhythmusstörungen mit negativem Einfluss auf die Hämodynamik

• vorangegangenen Behandlungen mit Anthrazyklinen bis zur maximalen kumulativen Gesamtdosis

• erhöhter Blutungsneigung

• akuten Infektionen

• stark eingeschränkter Leberfunktion

Bei intravesikaler Anwendung

Harnblasenentzündung, Harnblaseninfektion

Bei Patienten mit urethraler Stenose, die nicht katheterisiert werden können sollte Doxorubicin nicht intravesikal zur Behandlung von Blasenkarzinomen eingesetzt werden. Ebenso sollte die intravesikale Verabreichung bei Patienten mit invasiven die Blasenwand penetrierenden Tumoren, bei Infektionen des Harntraktes oder Entzündungen der Harnblase nicht versucht werden.

Schwangerschaft und Stillzeit

Doxorubicin kann erbgutschädigend wirken und die Entwicklung eines Embryos beeinträchtigen. Doxorubicin sollte nicht während der Schwangerschaft angewendet werden.

Doxorubicin geht in die Muttermilch über. Während der Behandlung darf nicht gestillt werden. (siehe auch Abschnitt „Schwangerschaft und Stillzeit).

Besondere Vorsicht bei der Anwendung von Doxorubicin-HCl Ebewe 50 mg ist erforderlich,

Besondere Vorsicht ist bei Patienten mit vorangegangener, gleichzeitiger oder geplanter Radiotherapie geboten. Diese haben bei der Anwendung von Doxorubicin-HCl Ebewe 50 mg ein erhöhtes Risiko von Lokalreaktionen im Bestrahlungsfeld (Recall-Phänomen). In diesem Zusammenhang wurde über das Auftreten schwerer, zum Teil tödlicher Hepatotoxizität berichtet.

Eine vorangegangene Bestrahlung des Brustkorbs erhöht die Kardiotoxizität von Doxorubicin. Die maximale kumulative Gesamtdosis von 400 mg Doxorubicinhydrochlorid/m²Körperoberfläche (KOF) sollte in diesem Fall nicht überschritten werden.

Aktive Impfungen sollten im zeitlichen Zusammenhang mit einer Doxorubicintherapie nicht durchgeführt werden. Der Kontakt des Patienten mit Polioimpflingen sollte vermieden werden.

Vor oder während der Therapie mit Doxorubicin-HCl Ebewe 50 mg werden die folgenden Verlaufsuntersuchungen (Häufigkeit dieser Untersuchungen in Abhängigkeit von Allgemeinzustand, Dosis und Begleitmedikation) empfohlen:

Hämatokrit, Thrombozyten, Differentialblutbild, SGPT, SGOT, LDH, Bilirubin, Harnsäure

Doxorubicin-HCl Ebewe 50 mg ist zur intravenösen und intrave­sikalen Applikation bestimmt und darf weder oral, noch subkutan, intramuskulär, intraarteriell oder intrathekal verabreicht werden.

Die intravenöse Anwendung von Doxorubicinhydrochlorid hat mit besonderer Sorgfalt zu erfolgen. Eine paravenöse Applikation muss unbedingt ausgeschlossen werden, da hierbei regelmäßig schwerste Gewebsnekrosen entstehen. (siehe Abschnitt 2.Wie ist Doxorubicin-HCl Ebewe 50 mg anzuwenden?).

Bei Anwendung von Doxorubicin-HCl Ebewe 50 mg mit anderen Arzneimitteln:

Bitte informieren Sie Ihren Arzt oder Apotheker, wenn Sie andere Arzneimittel einnehmen bzw. vor kurzem eingenommen haben, auch wenn es sich um nicht verschreibungspflichtige Arzneimittel handelt.

Doxorubicin ist ein starker radiosensibilisierender Wirkstoff (“Radiosensitizer”) und die hierdurch induzierten Recall-Phänomene können lebensbedrohlich sein. Eine vorangegangene, gleichzeitige oder geplante Bestrahlungstherapie kann die Kardio- (Herz-) oder Hepatotoxizität (Leberschädigung) von Doxorubicin verstärken. Dies gilt auch für eine gleichzeitige Behandlung mit kardio- oder hepatotoxischen Arzneimitteln. Wenn eine Doxorubicin-Therapie an die Behandlung mit Cyclophosphamid angeschlossen wird, kann dies neben einer Verstärkung der Kardiotoxizität auch zur Verschlimmerung einer hämorrhagischen Zystitis (mit Blutungen einhergehenden Harnblasenentzündung) führen.

Bei einer (Vor-) Behandlung mit Medikamenten, welche die Knochenmarkfunktion beeinflussen (z. B. Zytostatika, Sulfonamide, Chloramphenicol, Phenytoin, Amidopyrin-Derivate, antiretrovirale Arzneimittel), kann es zu einer ausgeprägten Störung der Hämatopoese (Blutbildung) kommen. Die Dosierung von Doxorubicin-HCl Ebewe 50 mg ist gegebenenfalls zu modifizieren. Bei Kombination mit anderen Zytostatika (z. B. Cytarabin, Cisplatin, Cyclophosphamid) können die toxischen Wirkungen einer Doxorubicin-Therapie verstärkt werden.

Die Kombination von Doxorubicin mit Amphothericin B sollte vermieden werden, da sie zu ausgeprägter Nephrotoxizität (Nierenschädigung) führen kann.

Bei gleichzeitiger Gabe von Doxorubicin und Ritonavir wurde über erhöhte Doxorubicin-Serumspiegel berichtet.

Bei der gleichzeitigen Gabe von Ciclosporin und Doxorubicin kann es zu einer wechselseitigen Reduzierung der Metaboli­sierung und Clearance beider Substanzen mit konsekutiver Erhöhung des Blutspiegels kommen.

Barbiturate können zu einer beschleunigten Plasmaclearance von Doxorubicin, die gleichzeitige Gabe von Doxorubicin und Phenytoin zu verringerten Phenytoin-Plasmaspiegeln führen.

Doxorubicin kann die orale Bioverfügbarkeit von Digoxin verringern. Während der Therapie mit Doxorubicin sollte daher der Digoxin-Plasmaspiegel regelmäßig überprüft werden.

Doxorubicin bindet an Heparin. Es kann zu Präzipitationen und Wirkungsverlust beider Wirkstoffe kommen.

Beachten Sie bitte, dass diese Angaben auch für vor kurzem angewendete Arzneimittel gelten können.

Wichtigste Inkompatibilitäten (chemische Unverträglichkeiten)

Doxorubicin-HCl Ebewe 50 mg darf nicht mit Heparin oder anderen Zytostatika in einer Infusion gemischt werden. Das Mischen mit einer alkalischen Lösung ist zu vermeiden.

Über Inkompatibilitäten mit folgenden Substanzen wurde berichtet:

Allopurinol, Aluminium, Cefalotin, Dexamethason, Diazepam, 5-Fluorouracil, Furosemid, Galliumnitrat, Heparin, Hydrocortison, Methotrexat, parenterale Ernährungslösungen, Piperacillin, Theophyllin und Vincristin.

Schwangerschaft und Stillzeit

Doxorubicin kann erbgutschädigend wirken und die Entwicklung eines Embryos beeinträchtigen. Doxorubicin sollte nicht während der Schwangerschaft angewendet werden. Bei vitaler Indikation zur Behandlung einer schwangeren Patientin sollte eine medizinische Beratung über das mit der Behandlung verbundene Risiko von schädigenden Wirkungen für das Kind erfolgen.

Doxorubicin geht in die Muttermilch über. Während der Behandlung darf nicht gestillt werden.

Doxorubicin kann erbgutschädigend wirken. Männer, die mit Doxorubicin behandelt werden, wird daher empfohlen, während der Behandlung und bis zu 6 Monate danach kein Kind zu zeugen und sich vor Therapiebeginn wegen der Möglichkeit einer irreversiblen Infertilität durch die Therapie mit Doxorubicin über eine Spermakonservierung beraten zu lassen. Frauen sollten während der Behandlung mit Doxorubicin nicht schwanger werden.

Fragen Sie vor der Anwendung von allen Arzneimitteln Ihren Arzt oder Apotheker um Rat.

Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen

Bei der Behandlung mit Doxorubicin-HCl Ebewe 50 mg kann es zu Übelkeit und Erbrechen kommen und damit indirekt zu einer Beeinträchtigung der Fahrtüchtigkeit oder der Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Fahren Sie dann nicht Auto oder andere Fahrzeuge! Bedienen Sie keine elektrischen Werkzeuge oder Maschinen! Arbeiten Sie nicht ohne sicheren Halt!

Wichtige Informationen über bestimmte sonstige Bestandteile von Doxorubicin-HCl Ebewe 50 mg

1 ml Doxorubicin-HCl Ebewe 50 mg enthält 3,5 mg Natrium. Wenn Sie eine kochsalzarme Diät einhalten müssen, sollten Sie dies berücksichtigen.

Die Behandlung mit Doxorubicin-HCl Ebewe 50 mg sollte nur von Ärzten, die in der Tumortherapie erfahren sind, in einer Klinik oder in Kooperation mit einer Klinik erfolgen.

Doxorubicin wird in der Monochemotherapie (bei Weichteilsarkomen, Endometriumkarzinomen und papillären/follikulären Schilddrüsenkarzinomen) sowie als Bestandteil einer Kombinationschemotherapie in etablierten Therapie-Protokollen angewendet.

Da die Empfehlungen zur Applikation und Dosierung von Doxorubicin stark variieren, können nur allgemeine Richtwerte angegeben werden. Einzelheiten bitten wir, der Fachliteratur zu entnehmen.

Hinweis

Die Dosierungen von S-liposomalem Doxorubicin und (herkömmlichem) Doxorubicinhydrochlorid sind unterschiedlich, und die beiden Formulierungen können nicht gegeneinander ausgetauscht werden.

Intravenöse Anwendung

Monotherapie

Doxorubicin wird zur Monotherapie in der Regel in einer Dosierung von 50 - 80 mg/m²Körperoberfläche (KOF) als Einzeldosis i.v. alle 3 Wochen angewendet.

Polychemotherapie

Doxorubicin wird im Rahmen einer Polychemotherapie in einer Dosierung von 30 - 60 mg/m²KOF i.v. alle 3 - 4 Wochen angewendet.

Die exakte Dosierung ist Behandlungsprotokollen zu entnehmen, die sich in der Therapie der jeweiligen Erkrankung als wirksam erwiesen haben.

Dosisanpassung bei intravenöser Anwendung

Bei Niereninsuffizienz mit einer GFR < 10 ml/min sollten 75 % der kalkulierten Dosis appliziert werden. Bei eingeschränkter Leberfunktion sollten Dosismodifikationen vorgenommen werden. Bei einer Erhöhung des Serumbilirubins auf 1,2 - 3 mg/100 ml sollten 50 % und bei einer Serumbilirubinerhöhung von 3,1 - 5 mg/100 ml sollten 25 % der kalkulierten Dosis gegeben werden. Bei Bilirubinkonzentrationen über 5 mg/100 ml sollte keine Anwendung von Doxorubicin erfolgen.

Bei Myelosuppression sowie bei älteren Patienten mit einge­schränkter Knochenmarkreserve sollten ebenfalls Dosisanpassungen erfolgen.

Intravesikale Anwendung

Zur intravesikalen Rezidivprophylaxe oberflächlicher Harnblasenkarzinome nach TUR bei Patienten mit hohem Rezidivrisiko.

Ein gebräuchliches Dosierungsregime besteht in der zunächst wöchentlichen intravesikalen Instillation von 50 mg Doxorubicinhydrochlorid, gelöst in 25 - 50 ml isotonischer Kochsalzlösung. Eine Verweildauer des Instillats in der Blase von 1 - 2 Stunden ist im Allgemeinen ausreichend.

Maximale kumulative Gesamtdosis

Die maximale kumulative Gesamtdosis für Doxorubicin beträgt 450 - maximal 550 mg/m²KOF. Sie sollte bei Patienten mit vorangegangener Bestrahlung von Mediastinum und/oder des Herzens, Vorbehandlung mit Alkylanzien sowie anderen Hochrisiko-Patienten (vorbestehende arterielle Hypertonie > 5 Jahre, vorbestehende koronare, valvuläre oder myokardiale Schädigung, Alter > 70 Jahre) 400 mg/m²nicht übersteigen.

Für Kinder beträgt die maximale kumulative Gesamtdosis 400 mg/m²KOF.

Wie wird Doxorubicin-HCl Ebewe 50 mg angewendet?

Die Art der Anwendung richtet sich nach dem verwendeten Therapieprotokoll, dabei sollte die maximale kumulative Gesamtdosis nur nach strenger Nutzen-Risiko-Abwägung überschritten werden.

Die systemische Applikation kann als intravenöse Bolusinjektion innerhalb von Minuten, als intravenöse Kurzinfusion bis zu einer Stunde und als intravenöse Dauerinfusion bis zu 96 Stunden erfolgen.

Vor Verabreichung sollte die Injektionslösung auf Raumtemperatur gebracht werden.

Zur intravenösen Infusion kann Doxorubicin-HCl Ebewe 50 mg mit physiologischer Kochsalzlösung oder mit 5%iger Glucoselösung verdünnt werden.

Doxorubicin-HCl Ebewe 50 mg ist zur intravenösen und intrave­sikalen Applikation bestimmt und darf weder oral, noch subkutan, intramuskulär, intraarteriell oder intrathekal verabreicht werden.

Die intravenöse Anwendung von Doxorubicinhydrochlorid hat mit besonderer Sorgfalt zu erfolgen. Eine paravenöse Applikation muss unbedingt ausgeschlossen werden, da hierbei regelmäßig schwerste Gewebsnekrosen entstehen. Die Verabreichung erfolgt über den Schlauch einer angelegten Infusion oder über eine gelegte Injektionsnadel. Vor Verabreichung von Doxorubicinhydrochlorid sollte mit 5 ml physiologischer Kochsalzlösung die korrekte Lage der Nadel bzw. die Lage des Venenkatheters überprüft werden. Auch nach Verabreichung sind die Injektionsnadel bzw. der Venenkatheter zu spülen. Hierfür ist physiologische Kochsalzlösung oder 5%ige Glucoselösung zu verwenden. Eine wiederholte Verabreichung in dieselbe Vene bzw. eine Verabreichung in zu kleine Venen sollte wegen der Gefahr von Entzündung bzw. Sklerosierung und Gewebsnekrosen vermieden werden.

Paravasate

Eine paravenöse Fehlinjektion führt zu lokaler Nekrose und Thrombophlebitis. Sollte im Bereich der Infusionsnadel ein brennendes Gefühl entstehen, deutet dies auf eine paravenöse Applikation hin.

Therapie von Paravasaten

Bei erfolgten Paravasaten ist die Infusion oder Injektion sofort zu stoppen; die Kanüle sollte zunächst belassen werden, um diese nach einer kurzen Aspiration zu entfernen. Es wird empfohlen, DMSO 99 % über ein Areal zweifach so groß wie das betroffene Areal lokal zu applizieren (4 Tropfen auf 10 cm2 Hautoberfläche) und dies dreimal täglich über einen Zeitraum von 14 Tagen zu wiederholen. Gegebenenfalls sollte ein Débridement in Erwägung gezogen werden. Wegen des gegensätzlichen Mechanismus sollte eine Kühlung des Areals, z. B. zur Schmerzreduktion, sequentiell mit der DMSO-Applikation erfolgen (Vasokonstriktion vs. Vasodilatation). Andere Maßnahmen sind in der Literatur umstritten und von nicht eindeutigem Wert.

Jeder Kontakt mit Doxorubicin in gelöster Form ist zu vermeiden. Die Zubereitung muss mit Hilfe eines absolut aseptischen Arbeitsverfahrens erfolgen. Weitere Schutzmaßnahmen sind Handschuhe, Schutzmasken, Sicherheitsbrillen und Schutzkleidung. Die Zubereitung sollte durch geschultes Personal in Sicherheitswerkbänken mit Laminarflow erfolgen. Beim Umgang mit Doxorubicin sollten die Inhalation sowie Haut- und Schleimhautkontakte vermieden werden (Handschuhe tragen!). Auch bei der Entsorgung ist die Zytotoxizität der Stoffe zu berücksichtigen. Wenn Doxorubicin in gelöster Form mit der Haut, Schleimhaut oder den Augen in Berührung kommt, muss sofort gründlich mit Wasser gespült werden. Zur Reinigung der Haut kann man Seife verwenden.

Die Injektionslösung hat einen pH-Wert von 3,0.

Wie lange wird Doxorubicin-HCl Ebewe 50 mg angewendet?

Die Dauer der Behandlung bestimmt der behandelnde Arzt unter Berücksichtigung des Krankheitsbildes, des angewendeten Therapieprotokolls (Therapieplans) und der individuellen Therapiesituation. Bei Nichtansprechen des Tumors, progressiver Erkrankung und/oder beim Auftreten nicht mehr tolerierbarer Nebenwirkungen sollte Doxorubicin-HCl Ebewe 50 mg abgesetzt werden.

Bitte sprechen Sie mit Ihrem Arzt oder Apotheker, wenn Sie den Eindruck haben, dass die Wirkung von Doxorubicin-HCl Ebewe 50 mg zu stark oder zu schwach ist.

Wenn Sie eine größere Menge Doxorubicin-HCl Ebewe 50 mg angewendet haben als Sie sollten

Ein spezifisches Antidot (Gegenmittel) für Doxorubicinhydrochlorid ist nicht bekannt.

Eine akute Intoxikation (Vergiftung) mit Doxorubicin kann sich z. B. innerhalb von 24 Stunden als Herzinsuffizienz einschließlich Stenokardien, Angina pectoris und Myokardinfarkt äußern. In diesen Fällen ist ein Kardiologe hinzuzuziehen. Weitere Zeichen der Überdosierung sind schwere Myelosuppression, die im Allgemeinen 10 - 14 Tage nach Therapiebeginn auftritt, sowie schwere Schleimhautentzündungen. Die Therapie einer ausgeprägten Myelosuppression muss unter stationären Bedingungen erfolgen. Sie besteht unter Umständen in der Substitution der fehlenden Blutbestandteile und antibiotischer Therapie. Die Verlegung des Patienten in einen keimfreien Raum kann notwendig werden. Beim Auftreten von Intoxikationserscheinungen sollte die Applikation von Doxorubicin-HCl Ebewe 50 mg sofort abgebrochen werden.

Die chronische Intoxikation äußert sich insbesondere mit den oben genannten Zeichen der Kardiotoxizität (Herzschädigung). Beim Auftreten einer Herzinsuffizienz sollte ein Kardiologe hinzugezogen werden.

Eine Hämodialysebehandlung ist bei Intoxikationen mit Doxorubicin-HCl Ebewe 50 mg vermutlich nutzlos, da Doxorubicin ein sehr großes Verteilungsvolumen hat und nur ca. 5 % der applizierten Dosis renal eliminiert werden.

Wie alle Arzneimittel kann Doxorubicin-HCl Ebewe 50 mg Nebenwirkungen haben, die aber nicht bei jedem auftreten müssen.

Bei der Bewertung von Nebenwirkungen werden folgende Häufigkeitsangaben zugrunde gelegt:

Sehr häufig: mehr als 1 Behandelter von 10

Häufig: 1 bis 10 Behandelte von 100

Gelegentlich: 1 bis 10 Behandelte von 1000

Selten: 1 bis 10 Behandelte von 10000

Sehr selten: weniger als 1 Behandelter von 10 000

Nicht bekannt: Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar

Blutbildendes System

Sehr häufig:

Myelosuppression (Knochenmarkschädigung) ist eine der dosislimitierenden (dosisbegrenzenden) Nebenwirkungen und ist zum Teil gravierend. Sie äußert sich vor allem in einem Abfall der Leukozytenzahl (Abfall der weißen Blutkörperchen). Eine Leukopenie wurde bei annähernd 75 % der Patienten mit adäquater Knochenmarkreserve beobachtet, welche alle 21 Tage mit 60 mg/m²KOF behandelt wurden. Wenn auch weniger häufig wurden darüber hinaus ebenfalls auch Anämie (Verringerung der roten Blutkörperchen) und Thrombopenie (Verringerung der Blutplättchen) berichtet. Superinfektionen und Blutungen wurden im Zusammenhang mit dem Auftreten einer Knochenmarksuppression ebenfalls beobachtet. Eine Myelosuppression erreicht im Allgemeinen 10 - 14 Tage nach Anwendung von Doxorubicin-HCl Ebewe 50 mg ihren Höhepunkt und klingt in der Regel bis zu einem Zeitpunkt zwischen dem 21. und 28. Tag ab. Eine etwaige Thrombopenie oder Anämie treten gegebenenfalls im gleichen Zeitraum auf, sind in der Regel aber weniger schwer. Solange eine gravierende Myelosuppression besteht, sollte auf die Anwendung von Doxorubicin-HCl Ebewe 50 mg verzichtet werden, gegebenenfalls ist eine Dosisreduktion oder Verzögerung der Anwendung notwendig.

Bei Patienten, die gleichzeitig mit Doxorubicin und DNA- (Erbgut-) verändernden Zytostatika (z. B. alkylierende Substanzen, Platinderivate) behandelt wurden, wurde in Einzelfällen das Auftreten einer sekundären Leukämie (zum Teil auch mit präleukämischer Phase) beobachtet. Dies kann auch nach einer kurzen Latenzzeit (1 - 3 Jahre) auftreten.

Herz und Kreislauf

Sehr häufig:

Doxorubicin ist kardiotoxisch (herzschädigend). Das Manifes­tationsrisiko der kardiotoxischen Nebenwirkungen ist während und nach einer Bestrahlungsbehandlung des mediastinalen Bereichs, nach Vorbehandlung mit potentiell kardiotoxischen Mitteln (z. B. Anthrazykline, Cyclophosphamid) sowie bei älteren Patienten (über 60 Jahre) und bei manifester arterieller Hypertonie erhöht.

Besondere Vorsicht ist bei Kindern unter 2 Jahren und Patienten mit kardiologischen Vorerkrankungen (koronare Herzkrankheit, Herzinsuffizienz) sowie bei der Anwendung im zeitlichen Zusammenhang mit einer Hyperthermiebehandlung geboten.

Bei Überschreiten der maximalen kumulativen Gesamtdosis (Erwachsene: 550 mg/m²KOF, bei vorhergehender Thoraxbestrahlung oder begleitender Alkylanstherapie: 400 mg/m²KOF, Kinder: 400 mg/m²KOF) steigt die Häufigkeit der anthrazyklininduzierten Kardiomyopathie auch ohne vorbestehende Risikofaktoren rasch an. In Einzelfällen wurde das Auftreten einer Kardiotoxizität auch bei wesentlich geringerer Gesamtdosis beobachtet. Nach einer kumulativen Gesamtdosis von 550 mg/m²KOF besteht ein Risiko von etwa 5 % für das Auftreten einer schweren Herzinsuffizienz.

Die kardiotoxischen Nebenwirkungen von Doxorubicin können sich in zwei Erscheinungsformen manifestieren:

Soforttyp

Die Nebenwirkungen vom Soforttyp treten zumeist innerhalb der ersten 24 - 48 Stunden nach Einleiten der Therapie auf, sind dosisunabhängig und durch folgende Symptome gekennzeichnet:

• vorrübergehende Arrhythmien (Herzrhythmusstörungen) (insbesondere Sinustachykardien)

• supraventrikuläre und ventrikuläre Extrasystolen

Sie werden durch unspezifische EKG-Veränderungen (ST-Strecken-Veränderungen, Niedervoltage und verlängerte QT-Zeit) charakterisiert. Diese Veränderungen sind im Allgemeinen reversibel und ihr Auftreten stellt keine Kontraindikation (Gegenanzeige) bei erneuter Anwendung von Doxorubicin dar. Es wurden jedoch auch lebensbedrohliche Arrhythmien während oder wenige Stunden nach der Anwendung von Doxorubicin beobachtet. In Einzelfällen auch über akutes Linksherzversagen, Perikarditis oder ein tödliches Perikarditis-Myokarditis-Syndrom berichtet.

Spättyp

Die Nebenwirkungen vom Spättyp repräsentieren eine dosisabhängige, kumulative Organtoxizität (Organschädigung), die im Allgemeinen irreversibel (nicht rückbildungsfähig) und häufig lebensbedrohlich ist. Sie manifestiert sich häufig als kongestive (dilatative) Kardiomyopathie mit den Zeichen einer Linksherzinsuffizienz innerhalb weniger Monate nach Beendigung der Therapie.

Die Kardiotoxizität (Herzschädigung) kann sich aber auch Jahre nach Beendigung der Therapie erstmals manifestieren und ihre Inzidenz (Häufigkeit) steigt mit Höhe der kumulativen Gesamtdosis. Dies ist insbesondere bei der Anwendung bei Kindern zu berücksichtigen, welche insgesamt niedrigere Lebensgesamtdosen tolerieren und durch zusätzliche Bestrahlungsbehandlungen, junges Alter bei Therapiebeginn und aggressive Begleittherapien besonders gefährdet sind, eine spätauftretende lebensbedrohliche kardiale Organtoxizität mit ventrikulärer Dysfunktion, Herzversagen und/oder Arrhythmien zu entwickeln. Darüber hinaus scheinen Mädchen gegenüber Jungen besonders prädestiniert für das Auftreten später Kardiotoxizität nach Doxorubicin-Therapie zu sein.

Vor, während und nach einer Chemotherapie mit Doxorubicin sollte die Herzfunktion mittels EKG, UKG und MUGA-Scan überwacht werden.

Lunge

Sehr selten:

Nach intravesikaler Instillation (Einbringen in die Blase) von Doxorubicin wurden in Einzelfällen schwere systemische Reaktionen (Reaktionen im übrigen Körper) einschließlich Anschwellen der Nasenschleimhaut, Tachypnoe (Steigerung der Atemfrequenz) und Dyspnoe (Luftnot) beobachtet.

Strahlenpneumonitis mit tödlichen Komplikationen wurde bei systemischer Kombinationschemotherapie von Doxorubicin mit Methotrexat und Cyclophosphamid in einer Studie beobachtet. Beim Auftreten von Dyspnoe sollte diese zunächst als Hinweis auf eine anthrazyklininduzierte Herzmuskelschädigung gewertet werden.

Gastrointestinaltrakt

Sehr häufig:

Die emetogene Potenz von Doxorubicin ist hoch. Relativ schwere Übelkeit und Erbrechen treten bei ca. 80 % der Patienten am ersten Tag der Behandlung, aber auch danach auf. Eine antiemetische Prophylaxe wird empfohlen. Darüber hinaus können Appetitlosigkeit, Schleimhautulzerationen in Mund und Rachen sowie im Ösophagus und Darmtrakt auftreten. Diese können bei schwerer Ausprägung den Eintritt von Infektionen bedingen. Zu Diarrhöen kann es als Folge einer Proliferationshemmung im Darmepithel kommen.

Sehr selten:

In Einzelfällen wurde im Zusammenhang mit der Kombination von Cytarabin über Nekrosen des Dickdarms mit massiven Blutungen und schweren, zum Teil lebensbedrohlichen Infektionen berichtet.

Nach Strahlentherapie können unter Anwendung von Doxorubicin Ösophagitiden (Speiseröhrenentzündungen) auftreten, die unter Umständen zu Ösophagusstrikturen (Speiseröhrenverengungen) führen können.

Hinweis

Solange Entzündungen, Ulzerationen oder Diarrhöen bestehen, sollte auf die Anwendung von Doxorubicin-HCl Ebewe 50 mg verzichtet werden.

Hepatotoxizität (Leberschädigung)

Häufig:

Eine vorübergehende meist geringfügige Erhöhung von SGOT, SGPT und/oder Bilirubin wird häufig beobachtet. Sie tritt meist 10 - 14 Tage nach Doxorubicin-Applikation auf und ist nach Absetzen im Allgemeinen reversibel (rückbildungsfähig).

Haut und Hautanhangsgebilde

Sehr häufig:

Die regelmäßig auftretende totale oder subtotale Alopezie ist nach Absetzen der Therapie in der Regel rückbildungsfähig. Weiterhin wurden (z. T. in seltenen Einzelfällen) beobachtet:

farbliche Veränderungen (Hyperpigmentierung) an Armen und/ oder Beinen und den Nägeln, Ablösung der Nagelplatte, Bläschenbildung, Rötung, Nesselsucht und Venenentzündung bei Injektion in kleine Venen.

Paravasale Injektionen (Injektionen neben die Vene in das umliegende Gewebe) führen regelmäßig zu schwersten Gewebsnekrosen (Absterben des Gewebes). Das Ausmaß der Gewebsulzerationen (Geschwüre) ist von der Paravasatmenge abhängig. Folge eines Paravasates sind Schmerzen sowie schlecht heilende Ulzerationen (Geschwüre).

Urogenitaltrakt

Häufig:

Nach intravesikaler Anwendung (Einbringen in die Blase) wurde häufig über das Auftreten von Blasenentzündung mit Beschwerden beim Wasserlassen (Schmerzen, häufiges Wasserlassen, Blut im Urin und Blasenspasmen) berichtet.

Innerhalb von 24 Stunden nach Anwendung von Doxorubicin kommt es häufig zu einer bedeutungslosen Rotfärbung des Urins, welche auf den Farbstoff des Anthrazyklins zurückzuführen ist.

Sehr selten:

Vereinzelt wurde das Auftreten eines akuten Nierenversagens beobachtet.

Geschlechtsorgane:

Gelegentlich

Irreversible Störungen der Keimzellbildung sind möglich. Doxorubicin ist mutagen und teratogen (erbgut- und fruchtschädigend).

Stoffwechsel

Häufig

Eine Hyperurikämie (Erhöhung der Harnsäurewerte im Blut) und konsekutive Harnsäurenephropathie (Schädigung der Niere durch die Erhöhung der Harnsäurewerte) können als Folge eines massiven Tumorzellzerfalls auftreten.

Sonstige Nebenwirkungen

Gelegentlich:

Gelenkschmerzen, Schmerzen an der Injektionsstelle

Sehr selten:

generalisierte Muskelschwäche

Immunsystem

Selten:

Überempfindlichkeitsreaktionen mit Urtikaria, vorübergehendem Pruritus (Juckreiz), Angioödem der Augenlider und Zunge und respiratorische Beeinträchtigung wurden selten beobachtet.

Augen:

Selten:

Konjunktivitis, verstärkte Sekretion von Tränenflüssigkeit

Bereits in der Abheilung befindliche Strahlenläsionen (Haut, Lunge, Speiseröhre, Schleimhäute des Magen-Darm-Traktes, Herz) können durch die Anwendung von Doxorubicin erneut auftreten.

Die Entwicklung von Zweitneoplasien als späte Nebenwirkung ist nicht auszuschließen.

Informieren Sie bitte Ihren Arzt oder Apotheker, wenn eine der aufgeführten Nebenwirkungen Sie erheblich beeinträchtigt oder Sie Nebenwirkungen bemerken, die nicht in dieser Gebrauchsinformation angeführt sind.

Arzneimittel für Kinder unzugänglich aufbewahren

Sie dürfen das Arzneimittel nach dem auf der Durchstechflasche und der Faltschachtel nach <verw.bis:>/<verwendbar bis:> angegebenen Verfallsdatum nicht mehr verwenden. Das Verfalldatum bezieht sich auf den letzten Tag des Monats.

Aufbewahrungsbedingungen:

Im Kühlschrank lagern (2-8°C)

Die Durchstechflasche im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Hinweis auf Haltbarkeit nach Anbruch oder Zubereitung

Nur zur einmaligen Entnahme. Nach Anbruch verwerfen.

Nur frisch zubereitete Verdünnungen (Nicht älter als 24 Stunden) verwenden.

Bei allen Manipulationen ist auf die Gefahr einer mikrobiellen Kontamination zu achten.

Das Arzneimittel darf nicht im Abwasser oder im Haushaltsabfall entsorgt werden. Fragen Sie Ihren Apotheker wie das Arzneimittel zu entsorgen ist, wenn Sie es nicht mehr benötigen. Diese Maßnahme hilft die Umwelt zu schützen.

Was Doxorubicin-HCl Ebewe 50 mg enthält

Der Wirkstoff ist: Doxorubicinhydrochlorid

25 ml Injektionslösung enthalten 50 mg Doxorubicinhydrochlorid.

Die sonstigen Bestandteile sind: Natriumchlorid, Salzsäure 10 %, Wasser für Injektionszwecke

Wie Doxorubicin-HCl Ebewe 50 mg aussieht und Inhalt der Packung:

Die Injektionslösung ist rot gefärbt.

Packung mit 1 Durchstechflasche mit 25 ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung (N1)

Packung mit 6 Durchstechflaschen à 25 ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung (N1)

Pharmazeutischer Unternehmer und Hersteller

EBEWE Pharma Ges.m.b.H. Nfg. KG

A-4866 Unterach

Diese Gebrauchsinformation wurde zuletzt überarbeitet im Dezember 2012.