Doxorubicin Hcl Hikma 2 Mg/Ml Injektionslösung

Document: 10.08.2012 Fachinformation (deutsch) change

Wortlaut der für die Fachinformation vorgesehenen Angaben

Fachinformation
(Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels/SPC)

1. Bezeichnung des Arzneimittels

Doxorubicin HCl Hikma 2 mg/ml Injektionslösung

Wirkstoff: Doxorubicinhydrochlorid

2. Qualitative und quantitative Zusammensetzung

1 ml Injektionslösung enthält 2 mg Doxorubicinhydrochlorid.

1 Durchstechflasche mit 5 ml Injektionslösung enthält 10 mg Doxorubicinhydrochlorid

1 Durchstechflasche mit 25 ml Injektionslösung enthält 50 mg Doxorubicinhydrochlorid

Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3. Darreichungsform

Injektions-/Infusionslösung

4. Klinische Angaben

4.1 Anwendungsgebiete

- kleinzelliges Bronchialkarzinom (SCLC)

- fortgeschrittenes Magenkarzinom

- metastasierendes Mammakarzinom

- fortgeschrittenes Ovarialkarzinom

- fortgeschrittenes oder rezidiviertes Endometriumkarzinom

- zur systemischen Behandlung lokal fortgeschrittener oder metastasierter Harnblasenkarzinome

- neoadjuvante und adjuvante Therapie des Osteosarkoms

- fortgeschrittenes Weichteilsarkom im Erwachsenenalter

Ewing-Sarkom
Frühstadium des Hodgkin-Lymphoms (Stadium I-II) bei schlechter Prognose

- fortgeschrittenes Hodgkin-Lymphom (Stadium III-IV)

- hochmaligne Non-Hodgkin-Lymphome

- Remissionsinduktion bei akuter lymphatischer Leukämie

- Remissionsinduktion bei akuter myeloischer Leukämie

- Wilms-Tumor (im Stadium II bei hochmalignen Varianten, alle fortgeschrittenen Stadien [III-IV])

- fortgeschrittenes Neuroblastom

4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Dosierung

Die Behandlung mit Doxorubicin sollte nur von Ärzten, die in der Tumortherapie erfahren sind, in einer Klinik oder in Kooperation mit einer Klinik erfolgen.

Doxorubicin wird in der Monochemotherapie (bei Weichteilsarkomen, Endometriumkarzinomen) sowie als Bestandteil einer Kombinationschemotherapie in etablierten Therapie-Protokollen angewendet.

Da die Applikationsweise und Dosierungsempfehlungen für Doxorubicin stark variieren, können nur allgemeine Richtwerte angegeben werden.

Hinweis:

Die Dosierungen von S-liposomalem Doxorubicin und (herkömmlichem) Doxorubicin sind unterschiedlich; die beiden Formulierungen können nicht gegeneinander ausgetauscht werden.

Intravenöse Anwendung

Monotherapie

Doxorubicin wird als Monotherapie i. d. R. in einer Dosierung von 50-80 mg/m2 Körperoberfläche (KOF) als Einzeldosis i.v. alle 3 Wochen angewendet.

Polychemotherapie

Doxorubicin wird im Rahmen einer Polychemotherapie in einer Dosierung von 30-60 mg/m²KOF i.v. alle 3 bis 4 Wochen angewendet.

Die exakte Dosierung ist Behandlungsprotokollen zu entnehmen, die sich in der Therapie der jeweiligen Erkrankung als wirksam erwiesen haben.

Dosisanpassung bei intravenöser Anwendung

Bei Niereninsuffizienz mit einer GFR <10 ml/min sollten 75 % der kalkulierten Dosis appliziert werden.

Bei eingeschränkter Leberfunktion sollten Dosismodifikationen vorgenommen werden.

Bei einer Erhöhung des Serumbilirubins auf 1,2-3 mg/100 ml sollten 50 % und bei einer Serumbilirubin-Erhöhung von 3,1-5 mg/100 ml sollten 25 % der kalkulierten Dosis gegeben werden. Bei Bilirubinkonzentrationen über 5 mg/100 ml sollte keine Anwendung von Doxorubicin erfolgen.

Bei Myelosuppression sowie bei älteren Patienten mit eingeschränkter Knochenmarkreserve sollten ebenfalls Dosisanpassungen erfolgen.

Art und Dauer der Anwendung

Die Anwendung ist streng nach Vorschrift durchzuführen. Die Dauer der Anwendung richtet sich nach dem Behandlungsprotokoll, dabei sollte die maximale kumulative Gesamtdosis nur nach strenger Nutzen-Risiko-Abwägung überschritten werden.

Doxorubicin kann intravenös als Bolusinjektion innerhalb von Minuten, als Kurzinfusion bis zu 1 Stunde und als Dauerinfusion bis zu 96 Stunden gegeben werden.

Maximale kumulative Gesamtdosis

Die maximale kumulative Gesamtdosis für Doxorubicin beträgt 450 bis maximal 550 mg/m² KOF. Sie sollte bei Patienten mit vorangegangenen Bestrahlungen von Mediastinum und/oder des Herzens, Vorbehandlung mit Alkylantien sowie anderen Hochrisiko-Patienten (vorbestehende arterielle Hypertonie >5 Jahre, vorbestehende koronare, valvuläre oder myokardiale Schädigung, Alter >70 Jahre) 400 mg/m²nicht übersteigen.

Für Kinder beträgt die maximale kumulative Gesamtdosis 400 mg/m²KOF.

Vorsichtsmaßnahmen im Umgang mit und bei der Anwendung von Doxorubicin

Doxorubicin ist zur intravenösen Applikation bestimmt und darf weder oral, subkutan, intramuskulär noch intrathekal verabreicht werden.

Die intravenöse Anwendung von Doxorubicin hat mit besonderer Sorgfalt zu erfolgen. Eine paravenöse Applikation muss unbedingt ausgeschlossen werden, da hierbei regelmäßig schwerste Gewebsnekrosen erfolgen. Die Verabreichung erfolgt über den Schlauch einer angelegen Infusion oder über eine gelegte Injektionsnadel. Vor Verabreichung von Doxorubicin sollte mit 5 ml isotonischer Natriumchloridlösung die korrekte Lage der Nadel bzw. des Venenkatheters überprüft werden. Auch nach Beendigung der Applikation sind Injektionsnadel bzw. Venenkatheter mit isotonischer Natriumchloridlösung oder 5%iger Glucoselösung zu spülen.

Eine wiederholte Applikation in dieselbe Vene bzw. eine Applikation in zu kleine Venen oder Venen des Handrückens sollte wegen der Gefahr von Entzündungen bzw. Sklerosierung und Gewebsnekrosen vermieden werden.

4.3 Gegenanzeigen

Doxorubicin HCl Hikmadarf nicht angewendet werden, wenn eine Überempfindlichkeit gegen Doxorubicin oder andere Anthrazykline bekannt ist oder eine ausgeprägte Knochenmarkdepression (z. B. nach erfolgter Vorbehandlung mit Chemo- und/oder Strahlentherapie) vorliegt. Bei Herzinsuffizienz Grad IV, akutem oder abgelaufenem Herzinfarkt, akuten entzündlichen Herzerkrankungen, bei Rhythmusstörungen mit negativem Einfluss auf die Hämodynamik, Vorbehandlung mit Anthrazyklinen bis zur kumulativen Höchstdosis, erhöhter Blutungsneigung, akuten Infektionen und stark eingeschränkter Leberfunktion ist Doxorubicin ebenfalls kontraindiziert.

Hinweis:

Besondere Vorsicht ist bei Patienten mit vorangegangener, gleichzeitiger oder geplanter Radiotherapie geboten. Diese haben bei der Anwendung von Doxorubicin ein erhöhtes Risiko von Lokalreaktionen im Bestrahlungsfeld (Recall-Phänomen). In diesem Zusammenhang wurde über das Auftreten schwerer, zum Teil tödlicher Hepatotoxizität berichtet. Eine vorangegangene Bestrahlung des Mediastinums erhöht die Kardiotoxizität von Doxorubicin. Insbesondere in diesem Fall darf eine maximale kumulative Gesamtdosis von 400 mg/m²KOF (Körperoberfläche) nicht überschritten werden.

Aktive Impfungen sollten im zeitlichen Zusammenhang mit einer Doxorubicin-Therapie nicht durchgeführt werden. Der Kontakt des Patienten mit Polioimpflingen sollte vermieden werden.

4.4 Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Vor und während der Therapie mit Doxorubicin werden die folgenden Verlaufsuntersuchungen empfohlen (Häufigkeit dieser Untersuchungen in Abhängigkeit von Allgemeinzustand, Dosis und Begleitmedikation):

- Thorax-Röntgenaufnahme

- EKG

- regelmäßige Kontrollen der linksventrikulären Auswurffraktion (LVEF) z. B. mittels Radionukleotidangiographie und Echokardiographie

- tägliche Inspektion der Mundhöhle und des Pharynx auf Schleimhautveränderungen

- Blutuntersuchungen:

Hämatokrit, Thrombozyten, Differentialblutbild SGPT, SGOT, LDH, Bilirubin, Harnsäure

Auf die Ausführungen unter 4.2 „Dosierung, Art und Dauer der Anwendung“, 4.3 „Gegenanzeigen“, 4.5 „Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen“, 4.8 „Nebenwirkungen“, 4.9 „Überdosierung“ sowie 6.2 „Inkompatibilitäten“ wird verwiesen.

1 ml Injektionslösung enthält 0,15 mmol (3,54 mg) Natrium. Dies ist zu berücksichtigen bei Personen unter Natrium-kontrollierter (natriumarmer/kochsalzarmer) Diät.

Durchstechflasche mit 5 ml	0,77 mmol Natrium	17,7 mg Natrium
Durchstechflasche mit 25 ml	3,85 mmol Natrium	88,5 mg Natrium

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Doxorubicin ist ein starker radiosensibilisierender Wirkstoff („Radiosensitizer“) und die hierdurch induzierten Recall-Phänomene können lebensbedrohlich sein. Eine vorangegangene, gleichzeitige oder spätere Bestrahlungstherapie kann die Kardio- oder Hepatotoxizität von Doxorubicin verstärken. Dies gilt auch für eine gleichzeitige Behandlung mit kardio- oder hepatotoxischen Arzneimitteln. Wenn eine Doxorubicin-Therapie an die Behandlung mit Cyclophosphamid angeschlossen wird, kann dies neben einer Verstärkung der Kardiotoxizität auch zur Verschlimmerung einer hämorrhagischen Zystitis führen.

In Studien wurde beobachtet, dass bei Kombination von Doxorubicin mit Paclitaxel das Kardiotoxizitätsrisiko zunimmt, wenn die kumulative Dosis von Doxorubicin 360 mg/m²überschreitet oder die Anwendung von Doxorubicin und Paclitaxel nicht in einem zeitlichen Abstand von mindestens 1 h erfolgt.

Bei einer (Vor-)Behandlung mit Medikamenten, welche die Knochenmarkfunktion beeinflussen (z. B. Zytostatika, Sulfonamide, Chloramphenicol, Phenytoin, Amidopyrin-Derivate, antiretrovirale Arzneimittel), ist die Möglichkeit einer ausgeprägten Störung der Hämatopoese zu beachten. Die Dosierung von Doxorubicin ist gegebenenfalls zu modifizieren. Bei Kombination mit anderen Zytostatika (z. B. Cytarabin, Cisplatin, Cyclophosphamid) können die toxischen Wirkungen der Doxorubicin-Therapie verstärkt werden.

Die Kombination von Doxorubicin mit Amphotericin B sollte vermieden werden, da sie zu ausgeprägter Nephrotoxizität führen kann.

Bei gleichzeitiger Gabe von Doxorubicin und Ritonavir wurde über erhöhte Doxorubicin Serumspiegel berichtet.

Bei gleichzeitiger Gabe von Cyclosporin und Doxorubicin kann es zu einer wechselseitigen Reduzierung der Metabolisierung und Clearance beider Substanzen mit konsekutiver Erhöhung der Blutspiegel kommen.

Barbiturate können zu einer beschleunigten Plasma-Clearance von Doxorubicin führen, die gleichzeitige Gabe mit Phenytoin zu verringerten Phenytoin-Plasmaspiegeln. Doxorubicin kann die orale Bioverfügbarkeit von Digoxin verringern. Während der Therapie mit Doxorubicin sollte daher der Digoxin-Plasmaspiegel regelmäßig überprüft werden.

Doxorubicin bindet an Heparin; es kann zu Präzipitationen und Wirkungsverlust beider Wirkstoffe kommen.

4.6 Schwangerschaft und Stillzeit

Doxorubicin ist mutagen und teratogen.

Doxorubicin sollte daher nicht während der Schwangerschaft angewendet werden. Bei vitaler Indikation zur Behandlung einer schwangeren Patientin sollte eine medizinische Beratung über das mit der Behandlung verbundene Risiko von schädigenden Wirkungen auf das Kind erfolgen. Frauen im gebärfähigen Alter sollten während der Behandlung und bis zu 6 Monaten danach nicht schwanger werden.

Männern, die mit Doxorubicin behandelt werden, wird empfohlen, während der Behandlung und bis zu 6 Monaten danach kein Kind zu zeugen und sich vor Therapiebeginn wegen der Möglichkeit einer irreversiblen Infertilität durch die Therapie mit Doxorubicin über eine Spermakonservierung beraten zu lassen.

Tritt während der Behandlung eine Schwangerschaft ein, so ist die Möglichkeit einer genetischen Beratung zu nutzen.

Doxorubicin geht in die Muttermilch über. Während der Behandlung darf nicht gestillt werden.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen

Wegen des häufigen Auftretens von Übelkeit und Erbrechen, wird vom Führen von Kraftfahrzeugen und Bedienen von Maschinen abgeraten.

Nebenwirkungen

sehr häufig	≥1/10
häufig	≥ 1/100 und < 1/10
gelegentlich	≥1/1000 und < 1/100
selten	≥ 1/10 000 und < 1/1000
sehr selten	< 1/10 000 oder unbekannt

Erkrankungen des Blut- und des Lymphsystems

Die sehr häufig auftretende Myelosuppression ist eine der dosislimitierenden Nebenwirkungen und ist z. T. gravierend. Sie äußert sich vor allem in einem Abfall der Leukozytenzahl. Eine Leukopenie wurde sehr häufig (bei annähernd 75 % der Patienten mit adäquater Knochenmarkreserve) beobachtet, welche alle 21 Tage mit 60 mg/m²behandelt wurden. Wenn auch weniger häufig, wurden darüber hinaus ebenfalls Thrombozytopenie und Anämie berichtet.

Superinfektionen und Blutungen wurden im Zusammenhang mit dem Auftreten einer Knochenmarksuppression ebenfalls beobachtet. Die Myelosuppression erreicht im Allgemeinen 10-14 Tage nach der Anwendung von Doxorubicin ihren Höhepunkt und klingt in der Regel bis zum Zeitpunkt zwischen dem 21. und 28. Tag ab. Eine etwaige Thrombozytopenie oder Anämie treten ggfs. im gleichen Zeitraum auf, sind in der Regel aber weniger schwer. Beim Auftreten einer gravierenden Myelosuppression sollte auf die Anwendung von Doxorubicin verzichtet werden, ggfs. ist eine Dosisreduktion oder Verzögerung der Anwendung notwendig.

Es muss sichergestellt werden, dass eine schwere Infektion und/oder Blutungsepisode rasch und wirksam behandelt werden kann. Bestehende Infektionen sollten vor Therapiebeginn behandelt werden.

Bei Patienten, die gleichzeitig mit Doxorubicin und DNA-verändernden Zytostatika (z. B. alkylierende Substanzen, Platinderivate) behandelt wurden, wurde sehr selten das Auftreten einer sekundären Leukämie (z. T. auch mit präleukämischer Phase) beobachtet. Dies kann auch nach einer kurzen Latenzzeit (1-3 Jahre) auftreten.

Erkrankungen des Immunsystems

Überempfindlichkeitsreaktionen mit Urtikaria, vorübergehendem Pruritus, Angioödem der Augenlider und Zunge und respiratorischer Beeinträchtigung wurden gelegentlich beobachtet.

Herzerkrankungen

Doxorubicin ist kardiotoxisch. Das Manifestationsrisiko der kardiotoxischen Nebenwirkungen ist während und nach einer Bestrahlungstherapie des mediastinalen Bereichs, nach Vorbehandlung mit potenziell kardiotoxischen Mitteln (z. B. Anthrazyklinen, Cyclophosphamid) sowie bei älteren Patienten (über 60 Jahre) und bei manifester arterieller Hypertonie erhöht. Besondere Vorsicht ist auch bei Kindern unter 2 Jahren und Patienten mit kardiologischen Vorerkrankungen (koronare Herzkrankheit, Herzinsuffizienz) sowie bei der Anwendung im zeitlichen Zusammenhang mit einer Hyperthermiebehandlung geboten.

Bei Überschreiten der maximalen kumulativen Gesamtdosis (Erwachsene: 550 mg/m² KOF bei vorhergehender Thoraxbestrahlung oder begleitender Alkylans-Therapie 400 mg/m²; Kinder: 400 mg/m² KOF) steigt die Häufigkeit der Anthrazyklin-induzierten Kardiomyopathie auch ohne vorbestehende Risikofaktoren rasch an. Sehr selten wurde das Auftreten einer Kardiotoxizität jedoch auch bei wesentlich geringerer Gesamtdosis beobachtet. Nach einer kumulativen Gesamtdosis von 550 mg/m² besteht z. B. für die Behandelten ein Risiko von etwa 5 % für das Auftreten einer schweren Herzinsuffizienz.

Die kardiotoxischen Nebenwirkungen von Doxorubicin können sich in zwei Erscheinungsformen manifestieren:

Soforttyp

Die Nebenwirkungen vom Soforttyp treten zumeist innerhalb der ersten 24-48 Stunden nach Einleiten der Therapie auf, sind dosisunabhängig und durch folgende Symptome gekennzeichnet - vorübergehende Arrhythmien (insbesondere Sinustachykardien) sowie supraventrikuläre und ventrikuläre Extrasystolen - und werden durch unspezifische EKG-Veränderungen (ST-Strecken-Veränderungen, Niedervoltage und verlängerte QT-Zeit) charakterisiert. Diese Veränderungen sind im Allgemeinen reversibel und ihr Auftreten stellt keine Kontraindikation bei der erneuten Anwendung von Doxorubicin dar. Es wurden jedoch auch lebensbedrohliche Arrhythmien während oder wenige Stunden nach der Anwendung von Doxorubicin beobachtet, sehr selten auch akutes Linksherzversagen, Perikarditis oder ein tödliches Perikarditis-Myokarditis-Syndrom berichtet.

Spättyp

Die Nebenwirkungen vom Spättyp repräsentieren eine dosisabhängige kumulative Organtoxizität, welche im Allgemeinen irreversibel und sehr häufig lebensbedrohlich ist. Sie manifestieren sich sehr häufig als kongestive (dilatative) Kardiomyopathie mit den Zeichen einer Linksherzinsuffizienz innerhalb weniger Monate nach Beendigung der Therapie. Die Kardiotoxizität kann sich aber auch Jahre nach Beendigung der Therapie erstmals manifestieren und ihre Inzidenz steigt mit Höhe der kumulativen Gesamtdosis. Dies ist insbesondere bei der Anwendung bei Kindern zu berücksichtigen, welche insgesamt niedrigere Lebensgesamtdosen tolerieren und durch zusätzliche Bestrahlungsbehandlungen, junges Alter bei Therapiebeginn und aggressive Begleittherapien besonders gefährdet sind, eine spät auftretende, lebensbedrohliche kardiale Organtoxizität mit ventrikulärer Dysfunktion, Herzversagen und/oder Arrhythmien zu entwickeln. Darüber hinaus scheinen Mädchen gegenüber Jungen besonders prädestiniert für das Auftreten später Kardiotoxizität nach Doxorubicin-Therapie zu sein.

Vor, während und nach einer Chemotherapie mit Doxorubicin sollte die Herzfunktion mittels EKG, UKG und MUGA-Scan überwacht werden.

Bereits in Abheilung befindliche Strahlenschäden des Herzens können durch die Anwendung von Doxorubicin erneut auftreten.

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und des Mediastinums

Nach intravesikaler Instillation von Doxorubicin wurden sehr selten schwere systemische Reaktionen einschließlich Anschwellen der Nasenschleimhaut, Tachypnoe und Dyspnoe beobachtet. Strahlenpneumonitis mit tödlichen Komplikationen wurde bei systemischer Kombinationschemotherapie von Doxorubicin mit Methotrexat und Cyclophosphamid in einer Studie beobachtet. Beim Auftreten von Dyspnoe sollte diese zunächst als Hinweis auf eine Anthrazyklin-induzierte Herzmuskelschädigung gewertet werden.

Bereits in Abheilung befindliche Strahlenschäden der Lunge können durch die Anwendung von Doxorubicin erneut auftreten.

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Das emetogene Potenzial von Doxorubicin ist hoch, relativ schwere Übelkeit und Erbrechen treten sehr häufig (bei ca. 80 % der Patienten) am 1. Tag der Behandlung aber auch danach auf. Eine antiemetische Prophylaxe wird empfohlen. Darüber hinaus können Appetitlosigkeit sowie Schleimhautulzerationen in Mund und Rachen sowie im Ösophagus und Darmtrakt auftreten. Diese können bei schwerer Ausprägung den Eintritt von Infektionen bedingen. Zu Diarrhoen kann es als Folge einer Proliferationshemmung im Darmepithel kommen. Sehr selten wurden im Zusammenhang mit der Kombination von Cytarabin über Nekrosen des Dickdarms mit massiven Blutungen und schweren Infektionen berichtet. Nach Strahlentherapie können unter der Anwendung von Doxorubicin Ösophagitiden auftreten, die u. U. zu Ösophagusstrikturen führen. Bereits in Abheilung befindliche Strahlenschäden (Speiseröhre, Schleimhäute des Magen-Darm-Trakts) können durch die Anwendung von Doxorubicin erneut auftreten.

Hinweis:

Solange Entzündungen, Ulzerationen oder Diarrhoen bestehen, sollte auf die Anwendung von Doxorubicin verzichtet werden.

Leber- und Gallenerkrankungen

Eine vorübergehende, meist geringfügige Erhöhung von SGOT, SGPT und/oder Bilirubin wird sehr häufig beobachtet. Sie tritt meist 10-14 Tage nach Doxorubicin-Applikation auf und ist nach Absetzen im Allgemeinen binnen 1 Woche reversibel.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Die regelmäßig auftretende totale oder subtotale Alopezie ist nach Absetzen der Therapie in der Regel reversibel. Weiterhin wurden (z. T. sehr selten) beobachtet: Hyperpigmentierung der Extremitäten und Nägel, Ablösung der Nagelplatte, Bläschenbildung, Rötung, Nesselsucht und Venenentzündung bei Injektion in kleine Venen. Paravasale Injektionen führen regelmäßig zu schwersten Gewebsnekrosen. Das Ausmaß der Gewebsulzeration ist von der Paravasatmenge abhängig. Folge eines Paravasates sind Schmerzen sowie schlecht heilende Ulzerationen.

Bereits in Abheilung befindliche Strahlenschäden der Haut können durch die Anwendung von Doxorubicin erneut auftreten.

Erkrankungen der Niere und Harnwege

Sehr selten wurde das Auftreten eines akuten Nierenversagens beobachtet, irreversible Störungen der Keimzellbildung sind möglich; Doxorubicin ist mutagen und teratogen. Innerhalb von 24 Stunden nach Anwendung von Doxorubicin kommt es sehr häufig zu einer bedeutungslosen Rotfärbung des Urins, welche auf den Farbstoff des Anthracyclins zurückzuführen ist. Eine Hyperurikämie und konsekutive Harnsäurenephropathie können als Folge eines massiven Tumorzellzerfalls auftreten.

Augenerkrankungen

Konjunktivitis, verstärkte Sekretion von Tränenflüssigkeit.

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Gelenkschmerzen, in einem Einzelfall generalisierte Muskelschwäche.

Tumorerkrankungen, gutartige und bösartige

Als späte Nebenwirkung ist die Entwicklung von Zweitneoplasien nicht auszuschließen.

Allgemeine Erkrankungen und Reaktionen an der Applikationsstelle

Schmerzen an der Injektionsstelle.

4.9 Überdosierung

Ein spezifisches Antidot für Doxorubicinhydrochlorid ist nicht bekannt.

Eine akute Intoxikation kann sich z. B. innerhalb von 24 Stunden als Herzinsuffizienz einschließlich Stenokardien, Angina pectoris und Myokardinfarkt äußern. In diesen Fällen ist ein Kardiologe hinzuzuziehen. Weitere Zeichen der Überdosierung sind schwere Myelosuppression, die im Allgemeinen 10-14 Tage nach Therapiebeginn auftritt sowie schwere Schleimhautentzündungen. Die Therapie einer ausgeprägten Myelosuppression muss unter stationären Bedingungen erfolgen. Sie besteht u. U. in der Substitution der fehlenden Blutbestandteile und antibiotischer Therapie. Die Verlegung des Patienten in einen keimfreien Raum kann notwendig werden. Beim Auftreten von Intoxikationserscheinungen sollte die Applikation von Doxorubicin sofort abgebrochen werden.

Die chronische Intoxikation äußert sich insbesondere mit den o. g. Zeichen der Kardiotoxizität. Beim Auftreten einer Herzinsuffizienz ist ein Kardiologe hinzuzuziehen.

Eine Hämodialysebehandlung ist bei Intoxikationen mit Doxorubicin vermutlich nutzlos, da Doxorubicin ein sehr großes Verteilungsvolumen hat und nur ca. 5 % der applizierten Dosis renal eliminiert werden.

Paravasate

Eine paravenöse Fehlinjektion führt zu lokaler Nekrose und Thrombophlebitis. Sollte im Bereich der Infusionsnadel ein brennendes Gefühl entstehen, deutet dies auf eine paravenöse Applikation hin.

Therapie von Paravasaten

Bei erfolgten Paravasaten ist die Infusion oder Injektion sofort zu stoppen: die Kanüle sollte zunächst belassen werden, um sie nach einer kurzen Aspiration zu entfernen. Es wird empfohlen, DMSO 99 % über ein Areal 2fach so groß wie das betroffene Areal lokal zu applizieren (4 Tropfen auf 10 cm²Hautoberfläche) und dies 3-mal täglich über einen Zeitraum von mindestens 14 Tagen zu wiederholen. Gegebenenfalls sollte ein Débridement in Erwägung gezogen werden: Wegen des gegensätzlichen Mechanismus sollte eine Kühlung des Areals, z. B. zur Schmerzreduktion, sequentiell mit der DMSO-Applikation erfolgen (Vasokonstriktion vs. Vasodilatation). Andere Maßnahmen sind in der Literatur umstritten und von nicht eindeutigem Wert.

5. Pharmakologische Eigenschaften

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Anthrazyklin, Zytostatikum aus der Gruppe der Antibiotika

ATC-Code: L01DB

Doxorubicin ist ein Fermentationsprodukt des Pilzes Streptomyces peuceticus und gehört zur Gruppe der Anthrazyklin-Antibiotika mit antineoplastischen Eigenschaften. Es ist direkt wirksam und bedarf keiner metabolischen Aktivierung, um zytostatisch wirksam zu sein. Durch Spaltung der Glykosidbindung wird es inaktiviert. Der genaue Wirkmechanismus ist unklar. Diskutiert werden:

DNA-Bindungsfähigkeit und daraus folgende Interkalation zwischen Basenpaaren, was zu einer sterischen Behinderung der DNA- und RNA-Synthese führt,
Bildung freier Radikale,
eine direkte Membranwirkung sowie
Hemmung der Topoisomerase-II-Aktivität.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Verteilung

Das Verteilungsvolumen von Doxorubicin liegt deutlich über dem Volumen des Gesamtkörperwassers, wobei über eine erhebliche interindividuelle Variabilität mit Werten von 500-2900 l/m² KOF berichtet wurde. Nach i.v.-Applikation verteilt sich Doxorubicin demnach sehr schnell im Organismus. Die höchsten Konzentrationen wurden beim Menschen in Leber, Milz, Niere, Lunge und Herz gefunden.

Die Verteilungshalbwertszeit beträgt nach i.v.-Applikation etwa 12 Minuten. Dieser folgt eine biphasische Elimination mit Halbwertszeiten von etwa 3 und 30-50 Stunden.

Doxorubicin verteilt sich rasch im Aszites und erreicht dort Konzentrationen über dem Plasmaspiegel („third space“, Toxizitätssteigerung!). Die Liquorgängigkeit scheint vernachlässigbar gering, ist aber bei Hirnmetastasen oder leukämischem Befall des Cerebrums erhöht.

Übergang in die Muttermilch

Doxorubicinhydrochlorid tritt in die Muttermilch über.

Metabolisierung/Elimination

Die Metabolisierung von Doxorubicin erfolgt hauptsächlich in der Leber. Der wichtigste Metabolit ist das ebenfalls zytotoxisch aktive Doxorubicinol. Darüber hinaus wurden weitere, inaktive Metaboliten gefunden.

Die Elimination erfolgt hauptsächlich via Leber und Galle über die Fäzes, mit denen 40-50 % der verabreichten Dosis binnen 7 Tagen ausgeschieden werden. Lediglich 5-15 % der applizierten Dosis werden über die Nieren ausgeschieden. Eingeschränkte Leberfunktion oder Galleabflussbehinderungen haben eine verzögerte Elimination und damit eine Toxizitätssteigerung zur Folge, die eine Dosismodifikation notwendig macht.

Die Plasmaproteinbindung von Doxorubicin beträgt ca. 75 %. In der Literatur wird nach wie vor diskutiert, ob die Plasmaspitzenkonzentrationen oder die Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve (AUC) für die therapeutischen und toxischen Effekte von Doxorubicin verantwortlich zu machen sind. Angesichts dieser Überlegungen ist zu berücksichtigen, dass AUC und Plasmaspitzenkonzentration entscheidend durch die Applikationsart von Doxorubicin (Bolusinjektion versus Dauerinfusion) beeinflusst werden.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Akute Toxizität

Toxizitätsuntersuchungen wurden an Ratten und Mäusen durchgeführt (i.v. Applikation unterschiedlicher Dosierungen mg/kg). Die LD₅₀ bei der Maus liegt bei etwa 22 mg/kg. Bei der Ratte zwischen 8 und 14 mg/kg in Abhängigkeit von der Beobachtungsdauer (Maus 28-91 Tage, Ratte 56-182 Tage). Diese tierexperimentellen Untersuchungen zeigten eine deutliche dosisabhängige Akuttoxizität.

Chronische Toxizität

Die chronische Toxizität von Doxorubicinhydrochlorid entspricht in ihrer klinischen Manifestation der anderer in der Chemotherapie maligner Neoplasien angewendeter Substanzen. Durch die besondere kardiotoxische Wirkung (Frühmanifestation sowie Kardiomyopathie) unterscheidet sich Doxorubicinhydrochlorid jedoch von anderen zytotoxischen Substanzen.

Mutagenes und tumorerzeugendes Potenzial

Doxorubicinhydrochlorid zeigt in den verschiedensten Systemen deutliche mutagene Eigenschaften. So werden in Bakterien- und Säugerzellkulturen Genmutationen hervorgerufen. Aufgrund dieser Daten muss angenommen werden, dass Doxorubicinhydrochlorid im Menschen mutagen wirkt.

Nach einmaliger intravenöser Gabe an Ratten wurde nach Ablauf einer längeren Entwicklungszeit bei den Tieren ein Anstieg der Tumorrate beobachtet.

Reproduktionstoxizität

Hinsichtlich Fertilität, embryonaler und fetaler Toxizität liegen keine ausreichenden Erfahrungen beim Menschen vor.

Gemäß den wenigen vorliegenden Daten ist ein Schwangerschaftsabbruch nicht zwingend. Über dessen Notwendigkeit kann jedoch nur im Einzelfall entschieden werden. Das Risiko von Fehlbildungen und Funktionsstörungen beim Kind muss als hoch angesehen werden.

In jedem Fall wird bei Feten und Neugeborenen eine kardiologische Untersuchung und eine Untersuchung des Blutbildes dringend empfohlen.

Die Auswirkungen auf reproduktionstoxikologische Parameter wurden an Ratten und Kaninchen untersucht. An weiblichen Ratten wurde Doxorubicinhydrochlorid in Dosierungen von 0,025, 0,050 und 0,200 mg/kg Körpergewicht i.v. täglich vom 14. Tag vor der Verpaarung bis zur Laktationsperiode verabreicht. Es wurden keine maternaltoxischen Effekte beobachtet. Der Fertilitätsindex der mittleren und hohen Dosisgruppe war vermindert, allerdings nicht signifikant.

Männlichen Ratten, denen Doxorubicin an den Tagen 6, 16, 24 und 45 postnatal verabreicht wurde, zeigten bis zum 16. Tag schwere Beeinträchtigungen der Fortpflanzungsorgane und Fertilität. Ab Tag 24 waren die Effekte auf Reproduktionsorgangewichte und Spermienanzahl reversibel, ab Tag 45 waren keine Effekte erkennbar. Embryotoxische Effekte traten im Dosisbereich von 0,2 mg/kg bei Ratten und Kaninchen auf.

6. Pharmazeutische Angaben

6.1 Hilfsstoffe

Natriumchlorid, Salzsäure, Wasser für Injektionszwecke.

6.2 Inkompatibilitäten

Doxorubicin darf nicht mit Heparin oder anderen Zytostatika in einer Infusion vermischt werden. Auch das Mischen in einer alkalischen Lösung ist zu vermeiden.

Über Inkompatibilitäten mit folgenden Substanzen wurde berichtet: Allopurinol, Aluminium, Cephalotin, Dexamethason, Diazepam, Fluorouracil, Furosemid, Galliumnitrat, Heparin, Hydrocortison, Methotrexat, parenterale Ernährungslösungen, Piperacillin, Theophyllin, Vincristin.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

2 Jahre

Die chemische und physikalische Stabilität der gebrauchsfertigen Zubereitung wurde bei einer Verdünnung mit 0,9%iger Natriumchloridlösung und 5%iger Glukoselösung für 96 Stunden bei 25 °C und für 28 Tage bei 2-8 °C nachgewiesen.

Doxorubicin HCl Hikma ist nach Anbruch bei Raumtemperatur (bis zu 25 C) 28 Tage haltbar.

Dieses Arzneimittel soll nach Ablauf des Verfallsdatums nicht mehr angewendet werden.

6.4 Besondere Lagerungshinweise

Im Kühlschrank (2-8 °C) lagern!

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Durchstechflasche (Braunglas, Glasart I)

Packung mit 1 Durchstechflasche zu 5 ml/25 ml

Packung mit 5 Durchstechflaschen zu 5 ml/25 ml

Packung mit 10 Durchstechflaschen zu 5 ml/25 ml

6.6 Hinweise für die Handhabung und Entsorgung

Hinweise zur Handhabung:

Die Zubereitung muss mit Hilfe eines absolut aseptischen Arbeitsverfahrens erfolgen. Die Verwendung einer Werkbank mit vertikaler Luftströmung (LAF) wird empfohlen. Beim Umgang mit Doxorubicin muss Schutzkleidung getragen werden.

Haut- und Schleimhautkontakte mit Doxorubicin sind zu vermeiden (Handschuhe tragen!).

Wenn Doxorubicin in gelöster Form mit der Haut, Schleimhaut oder den Augen in Berührung kommt, muss sofort gründlich mit Wasser gespült werden. Zur Reinigung der Haut kann Seife verwendet werden.

Die Injektionslösung hat einen pH-Wert von 3,0. Vor Verabreichung sollte sie auf Raumtemperatur gebracht werden. Sie enthält keine Konservierungsstoffe und ist daher nicht zur Mehrfachentnahme vorgesehen. Nicht verwendete Lösungsreste sind zu verwerfen!

Die Empfehlungen „Sichere Handhabung von Zytostatika“ des Merkblattes M 620 der Berufsgenossenschaft Gesundheitsdienst und Wohlfahrtspflege sollten beachtet werden.

Die Richtlinien für die Entsorgung zytotoxischer Substanzen sind zu beachten!

Doxorubicinhydrochlorid kann thermisch bei 700 °C oder chemisch mit 10%iger Natriumhypochloritlösung inaktiviert werden.

7. Pharmazeutischer Unternehmer

Hikma Farmacêutica (Portugal), S.A.

Estrada do Rio da Mó, n° 8, 8A e 8B - Fervença

2705-906 Terrugem SNT (Portugal)

Mitvertrieb:

Hikma Pharma GmbH

Lochhamer Schlag 17

82166 Gräfelfing

8. Zulassungsnummer

24959.01.00

9. Datum der Zulassung/Verlängerung der Zulassung

07.06.2004

10. Stand der Information

August 2012

11. Verschreibungsstatus/Apothekenpflicht

Verschreibungspflichtig