Doxorubicin Hexal 2 Mg/Ml
Fachinformation
1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS
Doxorubicin HEXAL 2 mg/ml,
Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung
2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG
1 ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung enthält 2 mg Doxorubicinhydrochlorid.
1 Durchstechflasche mit 5 ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung enthält 10 mg Doxorubicinhydrochlorid.
1 Durchstechflasche mit 25 ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung enthält 50 mg Doxorubicinhydrochlorid.
1 Durchstechflasche mit 50 ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung enthält 100 mg Doxorubicinhydrochlorid.
1 Durchstechflasche mit 100 ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung enthält 200 mg Doxorubicinhydrochlorid.
Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung: Natriumchlorid
Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.
3. DARREICHUNGSFORM
Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung Klare, rote Lösung
4. KLINISCHE ANGABEN
4.1 Anwendungsgebiete
• kleinzelliges Bronchialkarzinom (SCLC)
• Mammakarzinom
• fortgeschrittenes Ovarialkarzinom
• zur intravesikalen Rezidivprophylaxe oberflächlicher Harnblasenkarzinome nach TUR bei Patienten mit hohem Rezidivrisiko
• zur systemischen Behandlung lokal fortgeschrittener oder metastasierter Harnblasenkarzinome
• neoadjuvante und adjuvante Therapie des Osteosarkoms
• fortgeschrittenes Weichteilsarkom des Erwachsenenalters
• Ewing-Sarkom
• Frühstadium des Hodgkin-Lymphoms (Stadium I-II) bei schlechter Prognose
• fortgeschrittenes (Stadium III-IV) Hodgkin-Lymphom
• hochmaligne Non-Hodgkin-Lymphome
• Remissionsinduktion bei akuter lymphatischer Leukämie
• Remissionsinduktion bei akuter myeloischer Leukämie
• fortgeschrittenes multiples Myelom
• fortgeschrittenes oder rezidiviertes Endometriumkarzinom
• Wilms-Tumor (im Stadium II bei hochmalignen Varianten, alle fortgeschrittenen Stadien [III-IV])
• fortgeschrittenes papilläres/follikuläres Schilddrüsenkarzinom
• anaplastisches Schilddrüsenkarzinom
• fortgeschrittenes Neuroblastom
• fortgeschrittenes Magenkarzinom
4.2 Dosierung und Art der Anwendung Dosierung
Die Behandlung mit Doxorubicin sollte nur von Ärzten, die in der Tumortherapie erfahren sind, in einer Klinik oder in Kooperation mit einer Klinik erfolgen.
Das Risiko der häufig letal verlaufenden Kardiomyopathie sollte vor jeder Anwendung gegen den Nutzen der Doxorubicin-Therapie abgewogen werden.
Doxorubicin wird in der Monochemotherapie (bei Weichteilsarkomen, Endometriumkarzinomen und papillären/follikulären Schilddrüsenkarzinomen) sowie als Bestandteil einer Kombinationschemotherapie in etablierten Therapie-Protokollen angewendet.
Da die Applikationsweisen und Dosierungsempfehlungen für Doxorubicin stark variieren, können nur allgemeine Richtwerte angegeben werden.
Hinweis
Die Dosierungen von S-liposomalem Doxorubicin und (herkömmlichem) Doxorubicin sind unterschiedlich; die beiden Formulierungen können nicht gegeneinander ausgetauscht werden.
Intravenöse Anwendung Monotherapie
Doxorubicin wird als Monotherapie in der Regel in einer Dosierung von 50-80 mg/m2 Körperoberfläche (KOF) als Einzeldosis i.v. alle 3 Wochen angewendet.
Polychemotherapie
Doxorubicin wird im Rahmen einer Polychemotherapie in einer Dosierung von 30-60 mg/m2 KOF i.v. alle 3-4 Wochen angewendet. Die exakte Dosierung ist Behandlungsprotokollen zu entnehmen, die sich in der Therapie der jeweiligen Erkrankung als wirksam erwiesen haben.
Intravesikale Instillation
Zur intravesikalen Rezidivprophylaxe oberflächlicher Harnblasenkarzinome nach TUR bei Patienten mit hohem Rezidivrisiko.
Wöchentliche intravesikale Instillation von 50 mg Doxorubicin, gelöst in 25-50 ml isotonischer Natriumchloridlösung. Die Verweildauer beträgt in der Regel 1-2 Stunden.
Dosisanpassung bei intravenöser Anwendung
Bei Niereninsuffizienz mit einer GFR < 10 ml/min sollten 75 % der kalkulierten Dosis appliziert werden.
Bei eingeschränkter Leberfunktion sollten Dosismodifikationen vorgenommen werden. Bei einer Erhöhung des Serumbilirubins auf 1,2-3 mg/100 ml sollten 50 % und bei einer Serumbilirubinerhöhung von 3,1-5 mg/100 ml sollten 25 % der kalkulierten Dosis gegeben werden. Bei Bilirubinkonzentrationen über 5 mg/100 ml sollte keine Anwendung von Doxorubicin erfolgen (siehe Abschnitt 4.4).
Bei Myelosuppression sowie bei älteren Patienten mit eingeschränkter Knochenmarkreserve sollten ebenfalls Dosisanpassungen erfolgen(siehe Abschnitt 4.4).
Art der Anwendung
Die Anwendung ist streng nach Vorschrift durchzuführen. Die Dauer der Anwendung richtet sich nach dem Behandlungsprotokoll, dabei sollte die maximale kumulative Gesamtdosis nur nach strenger Nutzen-Risiko-Abwägung überschritten werden. Doxorubicin kann intravenös als Bolusinjektion innerhalb von Minuten, als Kurzinfusion bis zu einer Stunde und als Dauerinfusion bis zu 96 Stunden gegeben werden.
Maximale kumulative Gesamtdosis
Die maximale kumulative Gesamtdosis für Doxorubicin beträgt 450 bis maximal 550 mg/m2 KOF. Sie sollte bei Patienten mit vorangegangenen Bestrahlungen von Mediastinum und/oder des Herzens, Vorbehandlung mit Alkylanzien sowie anderen Hochrisiko-Patienten (vorbestehende arterielle Hypertonie > 5 Jahre, vorbestehende koronare, valvuläre oder myokardiale Schädigung, Alter > 70 Jahre) 400 mg/m2 nicht übersteigen. Für Kinder beträgt die maximale kumulative Gesamtdosis 400 mg/m2 KOF.
Bei Erreichen der maximalen Gesamtdosis ist regelmäßig auf die weitere Anwendung von Doxorubicin zu verzichten.
Vorsichtsmaßnahmen vor/bei der Handhabung bzw. vor/während der Anwendung des Arzneimittels
Doxorubicin ist zur intravenösen bzw. intravesikalen Applikation bestimmt und darf weder oral, subkutan, intramuskulär noch intrathekal verabreicht werden. Die intravenöse Anwendung von Doxorubicin hat mit besonderer Sorgfalt zu erfolgen. Eine paravenöse Applikation muss unbedingt ausgeschlossen werden, da hierbei regelmäßig schwerste Gewebsnekrosen erfolgen. Die Verabreichung erfolgt über den Schlauch einer angelegten Infusion oder über eine gelegte Injektionsnadel. Vor Verabreichung von Doxorubicin sollte mit 5 ml isotonischer Natriumchloridlösung die korrekte Lage der Nadel bzw. des Venenkatheters überprüft werden. Auch nach Beendigung der Applikation sind Injektionsnadel bzw. Venenkatheter mit isotonischer Natriumchloridlösung oder 5%iger Glucoselösung zu spülen. Eine wiederholte Applikation in dieselbe Vene bzw. eine Applikation in zu kleine Venen oder Venen des Handrückens sollte wegen der Gefahr von Entzündungen bzw. Sklerosierung und Gewebsnekrosen vermieden werden.
4.3 Gegenanzeigen
• Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff, andere Anthrazykline oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile
• ausgeprägte Knochenmarkdepression (z. B. nach erfolgter Vorbehandlung mit Chemo- und/oder Strahlentherapie)
• Herzinsuffizienz Grad IV
• akuter oder abgelaufener Herzinfarkt
• akute entzündliche Herzerkrankungen
• Rhythmusstörungen mit negativem Einfluss auf die Hämodynamik
• Vorbehandlung mit Anthrazyklinen und/oder Anthrazendionen bis zur kumulativen Höchstdosis
• erhöhte Blutungsneigung
• akute Infektionen
• stark eingeschränkte Leberfunktion
• Stillzeit
Bei intravesikaler Anwendung
Harnblasenentzündungen
Harnwegsinfektionen
Hämaturie
Stillzeit
4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung
Besondere Vorsicht ist bei Patienten mit vorangegangener, gleichzeitiger oder geplanter Radiotherapie geboten. Diese haben bei der Anwendung von Doxorubicin ein erhöhtes Risiko von Lokalreaktionen im Bestrahlungsfeld (Recall-Phänomen). In diesem Zusammenhang wurde über das Auftreten schwerer, zum Teil tödlicher Hepatotoxizität berichtet. Eine vorangegangene Bestrahlung des Mediastinums erhöht die Kardiotoxizität von Doxorubicin. Insbesondere in diesem Fall darf eine maximale kumulative Gesamtdosis von 400 mg/m2 KOF (Körperoberfläche) nicht überschritten werden.
Aktive Impfungen oder Impfungen mit abgeschwächten Erregernsollten im zeitlichen Zusammenhang mit einer Doxorubicintherapie nicht durchgeführt werden. Dies kann bei Patienten, die mit Chemotherapeutika, einschließlich Doxorubicin, immunsupprimiert sind, zu schwerwiegenden oder tödlichen Infektionen führen. Impfungen mit abgetöteten oder inaktivierten Vakzinen können durchgeführt werden; der Impferfolg kann jedoch vermindert sein. Der Kontakt des Patienten mit Polioimpflingen sollte vermieden werden.
Vor und während der Therapie mit Doxorubicin werden die folgenden Verlaufsuntersuchungen empfohlen (Häufigkeit dieser Untersuchungen in Abhängigkeit von Allgemeinzustand, Dosis und Begleitmedikation):
• Thorax-Röntgenaufnahme
• tägliche Inspektion der Mundhöhle und des Pharynx auf Schleimhautveränderungen
• Blutuntersuchungen: Hämatokrit, Thrombozyten, Differenzialblutbild, SGPT, SGOT, LDH, Bilirubin, Harnsäure
Kardiotoxizität
Doxorubicin ist kardiotoxisch. Das Manifestationsrisiko der kardiotoxischen Nebenwirkungen ist während und nach einer Bestrahlungstherapie des mediastinalen Bereiches, nach Vorbehandlung mit potenziell kardiotoxischen Mitteln (z. B. Anthrazyklinen, Cyclophosphamid) sowie bei älteren Patienten (über 60 Jahre) und bei manifester arterieller Hypertonie erhöht. Besondere Vorsicht ist auch bei Kindern unter 2 Jahren und Patienten mit kardiologischen Vorerkrankungen (koronare Herzkrankheit, Herzinsuffizienz), sowie bei der Anwendung im zeitlichen Zusammenhang mit einer Hyperthermiebehandlung geboten.
Bei Überschreiten der maximalen kumulativen Gesamtdosis (Erwachsene 550 mg/m2 KOF, bei vorhergehender Thoraxbestrahlung oder begleitender Alkylanstherapie 400 mg/m2 KOF; Kinder 400 mg/m2 KOF) steigt die Häufigkeit der anthrazyklininduzierten Kardiomyopathie auch ohne vorbestehende Risikofaktoren rasch an. In Einzelfällen wurde das Auftreten einer Kardiotoxizität jedoch auch bei wesentlich geringerer Gesamtdosis beobachtet. Nach einer kumulativen Gesamtdosis von 550 mg/m2 KOF besteht z. B. für die Behandelten ein Risiko von etwa 5 % für das Auftreten einer schweren Herzinsuffizienz.
Das Vermeiden von hohen Konzentrationen, wie sie nach i. v.-Bolusinjektion auftreten, reduziert die Kardiotoxizität. Es wird daher empfohlen, Doxorubicin vorzugsweise als Infusion zu applizieren.
Für Patientinnen mit Herz-Kreislauf-Erkrankungen in der Anamnese, z. B. Myokardinfarkt innerhalb der letzten 6 Monate vor der Behandlung, gibt es keine
Erfahrungswerte. Daher ist bei Patientinnen mit eingeschränkter Herzfunktion besondere Vorsicht geboten. Bei Patienten, die gleichzeitig mit Doxorubicin und Trastuzumab behandelt werden, muss die Herzfunktion auf angemessene Weise entsprechend der unten aufgeführten Beschreibung überwacht werden. Für die Gesamtdosis von Doxorubicin sind auch alle früheren oder gleichzeitigen Therapien mit anderen kardiotoxischen Verbindungen, einschließlich Anthrazyklinen und Anthrachinonen, zu berücksichtigen.
Vor Einleitung der Therapie mit Doxorubicin wird routinemäßig eine Messung der linksventrikulären Ejektionsfraktion (LVEF) empfohlen, und zwar entweder durch MUGA (Multiple Gated Arteriography) oder Echokardiographie. Diese Verfahren sind auch während der Behandlung mit Doxorubicin routinemäßig einzusetzen. Die Bewertung der linksventrikulären Funktion ist vor jeder weiteren Verabreichung von Doxorubicin zwingend vorgeschrieben, sobald ein Patient eine über die Lebenszeit kumulative Dosis Anthrazyklin von 550 mg/m2 überschreitet oder ein Verdacht auf Kardiomyopathie besteht. Wenn die LVEF im Vergleich zu den Ausgangswerten erheblich gesunken ist, z. B. um > 20 Punkte auf einen Endwert von > 50 % oder um > 10 Punkte auf einen Endwert von < 50 %, müssen die Vorteile einer fortgesetzten Therapie sorgfältig gegen das Risiko einer irreversiblen Herzschädigung abgewogen werden. Es sollte jedoch der aussagekräftigste Test auf eine durch Anthrazyklin verursachte Myokardschädigung, d. h. eine Endomyokardbiopsie, in Betracht gezogen werden.
Alle Patienten, die Doxorubicin erhalten, sollten außerdem routinemäßig einer EKG-Überwachung unterzogen werden. Transiente EKG-Veränderungen, wie abgeflachte T-Wellen, ST-Streckensenkung und benigne Arrhythmien werden nicht als zwingende Indikationen für ein Absetzen der Therapie betrachtet. Eine Verringerung des QRS-Komplexes weist hingegen eher auf eine kardiale Toxizität hin.
Dekompensierte Herzinsuffizienz aufgrund von Kardiomyopathie kann plötzlich auftreten und kann auch nach Abbruch der Therapie vorkommen.
Die kardiotoxische Wirkung von Doxorubicin kann sich in zwei Erscheinungsformen manifestieren:
Soforttyp
Die Nebenwirkungen vom Soforttyp treten zumeist innerhalb der ersten 24-48 Stunden nach Einleiten der Therapie auf, sind dosisunabhängig und durch folgende Symptome gekennzeichnet: vorübergehende Arrhythmien (häufig), insbesondere Sinustachykardien (häufig) sowie supraventrikuläre und ventrikuläre Extrasystolen. Sie werden (sehr selten) durch unspezifische EKG-Veränderungen (ST-Strecken-Veränderungen, Niedervoltage und verlängerte QT-Zeit) charakterisiert. Diese Veränderungen sind im Allgemeinen reversibel und ihr Auftreten stellt keine Kontraindikation bei der erneuten Anwendung von Doxorubicin dar. Es wurden jedoch auch lebensbedrohliche Arrhythmien während oder wenige Stunden nach der Anwendung von Doxorubicin beobachtet, in Einzelfällen auch akutes Linksherzversagen, Perikarditis oder ein tödliches Perikarditis-Myokarditis-Syndrom berichtet.
Spättyp
Die Nebenwirkungen vom Spättyp repräsentieren eine dosisabhängige kumulative Organtoxizität, welche im Allgemeinen irreversibel und häufig lebensbedrohlich ist. Sie manifestieren sich häufig als kongestive (dilatative) Kardiomyopathie mit den Zeichen einer Linksherzinsuffizienz innerhalb weniger Monate nach Beendigung der Therapie. Die Kardiotoxizität kann sich aber auch Jahre nach Beendigung der Therapie erstmals manifestieren und ihre Inzidenz steigt mit Höhe der kumulativen Gesamtdosis. Dies ist insbesondere bei der Anwendung bei Kindern zu berücksichtigen, welche insgesamt niedrigere Lebensgesamtdosen tolerieren und durch zusätzliche Bestrahlungsbehandlungen, junges Alter bei Therapiebeginn und aggressive Begleittherapien besonders gefährdet sind, eine spät auftretende, lebensbedrohliche kardiale Organtoxizität mit ventrikulärer Dysfunktion, Herzversagen und/oder Arrhythmien zu entwickeln. Darüber hinaus scheinen Mädchen gegenüber Jungen besonders prädestiniert für das Auftreten später Kardiotoxizität nach Doxorubicintherapie zu sein.
Hämatologische Toxizität
Die Myelosuppression ist eine der dosislimitierenden Nebenwirkungen und ist z. T. gravierend. Sie äußert sich vor allem in einem Abfall der Leukozytenzahl. Eine Leukopenie wurde bei annähernd 75 % der Patienten mit adäquater Knochenmarkreserve beobachtet, welche alle 21 Tage mit 60 mg/m2 KOF behandelt wurden. Wenn auch weniger häufig wurden darüber hinaus ebenfalls Thrombozytopenie, Neutropenie und Anämie berichtet. Superinfektionen (sehr häufig) und Blutungen wurden im Zusammenhang mit dem Auftreten einer Knochenmarksuppression ebenfalls beobachtet. Die Myelosuppression erreicht im Allgemeinen 10-14 Tage nach Anwendung von Doxorubicin ihren Höhepunkt und klingt in der Regel bis zum Zeitpunkt zwischen dem 21. und 28. Tag ab. Eine etwaige Thrombozytopenie oder Anämie tritt dann im gleichen Zeitraum auf, ist in der Regel aber weniger schwer. Beim Auftreten einer gravierenden Myelosuppression sollte auf die Anwendung von Doxorubicin verzichtet werden, oder eine Dosisreduktion oder Verzögerung der Anwendung erwogen werden.
Es muss sichergestellt sein, dass eine schwere Infektion und/oder Blutungsepisode rasch und wirksam behandelt werden kann. Bestehende Infektionen sollten vor Beginn einer Therapie mit Doxorubicin behandelt werden.
Bei einer normalen Erholung nach arzneimittelinduzierter Toxizität (speziell Knochenmarkdepression und Stomatitis) könnte der Behandlungszyklus alle 3-4 Wochen wiederholt werden. Auch ein wöchentliches Behandlungsschema mit 10-20 mg Doxorubicin/m2 hat sich als wirksam erwiesen (siehe Abschnitt 4.2).
Wenn Doxorubicin zusammen mit anderen zytotoxischen Arzneimitteln mit möglicherweise überlappender Toxizität angewendet wird, bewegt sich die empfohlene Dosis pro Zyklus im Bereich von 30-60 mg/m2.
Sekundärleukämien
Als späte Nebenwirkung ist die Entwicklung von Zweitneoplasien nicht auszuschließen.
Bei Patienten, die mit Anthrazyklinen (einschl. Doxorubicin) behandelt wurden, wurden Sekundärleukämien (gelegentlich) mit oder ohne präleukämischer Phase beobachtet. Die Sekundärleukämien sind häufiger, wenn diese Arzneimittel in Kombination mit DNA-verändernden Zytostatika (z. B. alkylierenden Substanzen, Platinderivaten) oder einer Strahlentherapie durchgeführt wurden, wenn die Patienten intensiv mit zytotoxischen Arzneimitteln vorbehandelt waren oder die Dosierung der Anthrazykline erhöht wurde. Diese Leukämien können nach einer Latenzzeit von 1-3 Jahren auftreten.
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
Nach intravesikaler Instillation von Doxorubicin wurden in Einzelfällen schwere systemische Reaktionen einschließlich Anschwellen der Nasenschleimhaut,
Tachypnoe und Dyspnoe beobachtet. Strahlenpneumonitis mit tödlichen Komplikationen wurde bei systemischer Kombinationschemotherapie von Doxorubicin mit Methotrexat und Cyclophosphamid in einer Studie beobachtet. Beim Auftreten von Dyspnoe sollte diese zunächst als Hinweis auf eine anthrazyklininduzierte Herzmuskelschädigung gewertet werden.
Leberfunktion
Eine eingeschränkte Leberfunktion oder eine Gallenabflussstörung führen zu einer verzögerten Ausscheidung mit einer daraus abgeleiteten erhöhten Toxizität, was eine Dosisänderung notwendig macht.
Bei Patienten mit den folgenden Blutwerten wird eine Dosisreduktion empfohlen:
• Bilirubin 1,2-3 mg / dl: Die Hälfte der empfohlenen Initialdosis
• Bilirubin > 3 mg/dl: Ein Viertel der empfohlenen Initialdosis
Doxorubicin darf bei Patienten mit stark eingeschränkter Leberfunktion nicht angewendet werden (siehe Abschnitt 4.3).
Erkrankungen der Nieren und Harnwege
Nach intravesikaler Anwendung wurde häufig über Zystitis mit dysurischen Beschwerden wie Dysurie, Pollakisurie, Hämaturie, Polyurie, Nykturie, Strangurie oder Nekrosen der Blasenwand sowie über Blasenspasmen berichtet. Vereinzelt wurde das Auftreten eines akuten Nierenversagens beobachtet. Innerhalb von 24 Stunden nach Anwendung von Doxorubicin kommt es häufig zu einer bedeutungslosen Rotfärbung des Urins, welche auf die Farbe des Anthrazyklins zurückzuführen ist. Eine Hyperurikämie und konsekutive Harnsäurenephropathie können als Folge eines massiven Tumorzellzerfalls auftreten.
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Das emetogene Potenzial von Doxorubicin ist hoch; relativ schwere Übelkeit und Erbrechen treten bei ca. 80 % der Patienten am ersten Tag der Behandlung, aber auch danach auf. Eine antiemetische Propyhlaxe wird empfohlen. Darüber hinaus können Appetitlosigkeit (häufig) sowie Schleimhautulzerationen in Mund und Rachen sowie im Ösophagus und Darmtrakt auftreten. Diese können bei schwerer Ausprägung den Eintritt von Infektionen bedingen. Zu Diarrhoen (sehr häufig) kann es als Folge einer Proliferationshemmung im Darmepithel kommen. In Einzelfällen wurden im Zusammenhang mit der Kombination von Cytarabin über Nekrosen des Dickdarms mit massiven Blutungen und schweren Infektionen (gelegentlich) berichtet. Nach Strahlentherapie können unter der Anwendung von Doxorubicin Ösophagitiden (gelegentlich) auftreten, die u. U. zu Ösophagusstrikturen führen.
Hinweis: Solange Entzündungen, Ulzerationen oder Diarrhöen bestehen, sollte auf die Anwendung von Doxorubicin verzichtet werden.
Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes
Die regelmäßig auftretende totale oder subtotale Alopezie ist nach Absetzen der Therapie in der Regel reversibel. Weiterhin wurden (z. T. in seltenen Einzelfällen) beobachtet: Hyperpigmentierung der Extremitäten und Nägel (sehr selten), Lichtempfindlichkeit, Ablösung der Nagelplatte, Bläschenbildung, Rötung (sehr häufig), Nesselsucht (sehr selten), Hand-Fuß-Syndrom (Palmar-Plantar-Erythrodysästhesie) und Venenentzündung bei Injektion in kleine Venen.
Chirurgische und medizinische Eingriffe
Bereits in Abheilung befindliche Strahlenschäden (Haut, Lunge, Speiseröhre, Schleimhäute des Magen-Darm-Traktes, Herz) können durch die Anwendung von Doxorubicin erneut auftreten.
Reaktionen an der Injektionsstelle/Paravasate
Doxorubicin muss als reizend angesehen werden, und es sind Vorsichtsmaßnahmen zur Vermeidung einer Paravasation zu ergreifen.
Paravasale Injektionen führen regelmäßig zu schwersten Gewebsnekrosen. Das Ausmaß der Gewebeschädigung ist von der Paravasatmenge abhängig. Folge eines
Paravasates sind Schmerzen sowie schlecht heilende Ulzera. Die Applikation von Doxorubicin muss daher streng intravenös erfolgen.
Sollte im Bereich der Infusionsnadel ein brennendes Gefühl entstehen, deutet dies auf eine paravenöse Applikation hin.
Bei erfolgten Paravasaten ist die Infusion oder Injektion sofort zu stoppen. Die Kanüle sollte zunächst belassen werden, um sie nach einer kurzen Aspiration zu entfernen. Es wird empfohlen, DMSO 99 % über ein Areal 2fach so groß wie das betroffene Areal lokal zu applizieren (4 Tropfen auf 10 cm2 Hautoberfläche) und dies 3-mal täglich über einen Zeitraum von mindestens 14 Tagen zu wiederholen. Gegebenenfalls sollte ein Debridement in Erwägung gezogen werden. Wegen des gegensätzlichen Mechanismus sollte eine Kühlung des Areals, z. B. zur Schmerzreduktion, sequenziell mit der DMSO-Applikation erfolgen (Vasokonstriktion versus Vasodilatation). Andere Maßnahmen sind in der Literatur umstritten und von nicht eindeutigem Wert.
Danach muss die Infusion von Doxorubicin in einer anderen Vene als der, in der es zur Extravasation kam, wieder begonnen werden. Doxorubicin kann durch eine zentrale oder durch eine periphere Vene verabreicht werden.
Eine Durchstechflasche mit 5/25/50/100 ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung enthält 0,77/3,85/7,7/15,4 mmol (17,7/88,5/177/354 mg) Natrium. Dies ist zu berücksichtigen bei Personen unter Natrium-kontrollierter (natriumarmer/kochsalzarmer) Diät.
4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen
Doxorubicin ist ein starker radiosensibilisierender Wirkstoff („Radiosensitizer"), und die hierdurch induzierten Recall-Phänomene können lebensbedrohlich sein. Eine vorangegangene, gleichzeitige oder spätere Bestrahlungstherapie kann die Kardio-oder Hepatotoxizität von Doxorubicin verstärken. Dies gilt auch für eine gleichzeitige Behandlung mit kardio- oder hepatotoxischen Arzneimitteln.
Wenn eine Doxorubicintherapie an die Behandlung mit Cyclophosphamid angeschlossen wird, kann dies neben einer Verstärkung der Kardiotoxizität auch zur Verschlimmerung einer hämorrhagischen Zystitis führen.
Bei einer (Vor-)Behandlung mit Medikamenten, welche die Knochenmarkfunktion beeinflussen (z. B. Zytostatika, Sulfonamide, Chloramphenicol, Phenytoin, Amidopyrin-Derivate, antiretrovirale Arzneimittel), ist die Möglichkeit einer ausgeprägten Störung der Hämatopoese zu beachten. Die Dosierung von Doxorubicin ist gegebenenfalls zu modifizieren.
Bei Kombination mit anderen Zytostatika (z. B. Cytarabin, Cisplatin, Cyclophosphamid) können die toxischen Wirkungen der Doxorubicintherapie verstärkt werden.
Die Kombination von Doxorubicin mit Amphotericin B sollte vermieden werden, da sie zu ausgeprägter Nephrotoxizität führen kann.
Bei gleichzeitiger Gabe von Doxorubicin und Ritonavir wurde über erhöhte Doxorubicinserumspiegel berichtet.
Bei gleichzeitiger Gabe von Cyclosporin und Doxorubicin kann es zu einer wechselseitigen Reduzierung der Metabolisierung und Clearance beider Substanzen mit konsekutiver Erhöhung der Blutspiegel kommen.
Barbiturate können zu einer beschleunigten Plasmaclearance von Doxorubicin führen, die gleichzeitige Gabe mit Phenytoin zu verringerten Phenytoinplasmaspiegeln.
Doxorubicin kann die orale Bioverfügbarkeit von Digoxin verringern. Während der Therapie mit Doxorubicin sollte daher der Digoxinplasmaspiegel regelmäßig überprüft werden.
Doxorubicin bindet an Heparin; es kann zu Präzipitationen und Wirkungsverlust beider Wirkstoffe kommen.
Die Anwendung von kardiotoxischen Arzneimitteln (z. B. Trastuzumab) in Kombination mit Anthrazyklinen (wie Doxorubicin) ist mit einem hohen kardiotoxischen Risiko verbunden. Kardiotoxische Arzneimittel (z. B. Trastuzumab) und Anthrazykline sollten gegenwärtig nicht in Kombination angewendet werden, außer in gut kontrollierten klinischen Studien mit Überwachung der Herzfunktion.
Die Anwendung von Anthrazyklinen nach Beendigung einer Therapie mit kardiotoxischen Arzneimitteln (speziell, wenn sie eine lange Halbwertszeit haben, wie z. B.Trastuzumab) kann ein erhöhtes Risiko kardialer Toxizitäten beinhalten. Die Halbwertszeit von Trastuzumab beträgt ca. 28,5 Tage und es kann bis zu 24 Wochen im Körper nachgewiesen werden. Wenn möglich, sollte zwischen der Beendigung der Trastuzumab-Therapie und vor dem Beginn der Anthrazyklintherapie ein ausreichender Zeitraum (bis zu 24 Wochen) liegen. In jedem Fall sollte die Herzfunktion sorgfältig überwacht werden.
Wenn Paclitaxel vor Doxorubicin gegeben wird kann dies zu einer erhöhten Plasmakonzentration von Doxorubicin und / oder dessen Metaboliten führen. Es gibt Daten, die darauf hinweisen, dass dieser Effekt geringer ausfällt, wenn das Anthrazyklin vor Paclitaxel verabreicht wird.
Die gleichzeitige Behandlung mit Sorafenib ergab einen 21%igen Anstieg des AUC-Wertes von Doxorubicin. Die klinische Signifikanz dieser Beobachtungen ist unbekannt.
4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit Fertilität
Doxorubicin ist mutagen und teratogen (erbgut- und fruchtschädigend). Männer und Frauen sollen während und bis zu 6 Monate nach der Behandlung eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden. Tritt während der Behandlung eines der Partner eine Schwangerschaft ein, so ist die Möglichkeit einer genetischen Beratung zu nutzen. Männern mit Kinderwunsch wird empfohlen, sich vor Behandlungsbeginn wegen der Möglichkeit einer irreversiblen Infertilität über eine Spermakonservierung beraten zu lassen. Doxorubicin verursacht möglicherweise Amenorrhoe. Nach Beendigung der Therapie scheinen sich Ovulation und Menstruation wieder zu normalisieren, allerdings kann die Menopause vorzeitig eintreten.
Schwangerschaft
Es gibt eine begrenzte Anzahl von Daten über die Verwendung von Doxorubicin bei schwangeren Frauen. In tierexperimentellen Studien zeigte Doxorubicin embryotoxische und teratogene Wirkungen (siehe Abschnitt 5.3). Aufgrund der tierexperimentellen Ergebnissen und der pharmakologischen Wirkung sollte Doxorubicin während der Schwangerschaft, insbesondere im ersten Trimester, nicht angewendet werden. Im Allgemeinen sollten Zytostatika nur nach strenger Indikationsstellung verabreicht werden und der Nutzen für die Mutter muss gegen potenzielle Gefahren für den Fötus abgewogen werden.
Stillzeit
Es wurde berichtet, dass Doxorubicin in die Muttermilch übergeht. Ein Risiko für das gestillte Kind kann nicht ausgeschlossen werden. Während der Behandlung mit Doxorubicin darf nicht gestillt werden.
4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen
Wegen des häufigen Auftretens von Übelkeit und Erbrechen wird vom Führen von Kraftfahrzeugen und Bedienen von Maschinen abgeraten.
4.8 Nebenwirkungen
Bei der Bewertung von Nebenwirkungen werden folgende Häufigkeiten zugrunde gelegt:
Sehr häufig (> 1/10)
Häufig (> 1/100 bis < 1/10)
Gelegentlich (> 1/1.000 bis < 1/100)
Selten (> 1/10.000 bis < 1/1.000)
Sehr selten (< 1/10.000)
Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)
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Systemorganklasse |
Häufigkeit |
Nebenwirkungen |
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Infektionen und parasitäre Erkrankungen |
Sehr häufig |
Infektionen |
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Gelegentlich |
Sepsis/Septikämie | |
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Gutartige, bösartige und unspezifische Neubildungen (einschl. Zysten und Polypen) |
Gelegentlich |
Sekundärleukämien: akute lymphozytäre Leukämie, akute myelogene Leukämie |
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Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems |
Sehr häufig |
Myelosuppression, Leukopenie, Neutropenie, Thrombopenie, Anämie |
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Erkrankungen des Immunsystems |
Selten |
Angioödem der Augenlider und Zunge und respiratorische Beeinträchtigung |
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Sehr selten |
Anaphylaxie | |
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Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse |
Sehr selten |
Amenorrhoe, Hitzewallungen, Oligospermie, Azoospermie, irreversible Störung der Keimzellbildung |
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Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen |
Häufig |
Anorexie |
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Gelegentlich |
Dehydration | |
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Sehr selten |
Hyperurikämie | |
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Augenerkrankungen |
Häufigkeit nicht bekannt |
Konjunktivitis/Keratitis, verstärkte Sekretion von Tränenflüssigkeit |
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Herzerkrankungen |
Häufig |
Kardiotoxizität wie z. B. Kardiomyopathie; asymptomatische Reduktion der |
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linksventrikulären Ejektionsfraktion, Bradykardie, dekompensierte Herzinsuffizienz, Sinustachykardie, Tachyarrhythmie | ||
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Sehr selten |
EKG-Veränderungen, Atrioventrikulärer- und Schenkelblock, akutes Linksherzversagen, Perikarditis, tödliches Perikarditis-MyokarditisSyndrom | |
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Häufigkeit nicht bekannt |
Ventrikuläre Dysfunktion, Herzversagen, Arrhythmien | |
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Gefäßerkrankungen |
Sehr häufig |
Thrombophlebitis |
|
Häufig |
Phlebitis, Hämorrhagie | |
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Sehr selten |
Thromboembolie, Schock | |
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Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums |
Selten |
Atemstörungen, Schwellung der Nasenmukosa, Tachypnoe und Dyspnoe, Strahlenpneumonitis |
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Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts |
Sehr häufig |
Mukositis, Stomatitis, Diarrhoe, Nausea/Erbrechen |
|
Häufig |
Appetitlosigkeit, Ösophagitis | |
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Gelegentlich |
Blutungen im Gastrointestinaltrakt, Kolitis, Bauchschmerzen | |
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Sehr selten |
Gastrale Erosionen/Ulzera, Hyperpigmentierung der Mundschleimhaut, Nekrosen des Dickdarms mit massiven Blutungen und schweren Infektionen | |
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Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes |
Sehr häufig |
Lokale Toxizität, Photosensibilität, Onycholyse, Exanthem, Erythem |
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Häufig |
Haarausfall, Jucken (Pruritus), lokale Überempfindlichkeitsreaktionen im Bestrahlungsfeld (Recall-Phänomen), Hyperpigmentierung von Haut und Nägeln |
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Sehr selten |
Akrale Erytheme, Hyperpigmentierung von Extremitäten und Nägeln, Urtikaria | |
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Häufigkeit nicht bekannt |
Palmar-Plantare- Erythrodysesthesie | |
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Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen |
Sehr selten |
Generalisierte Muskelschwäche |
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Häufigkeit nicht bekannt |
Gelenkschmerzen | |
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Erkrankungen der Nieren und Harnwege |
Häufigkeit nicht bekannt |
Rotfärbung des Urins für 1 bis 2 Tage nach der Verabreichung, Harnsäurenephropathie, akutes Nierenversagen |
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Nach intravesikaler Anwendung: häufig Zystitis mit dysurischen Beschwerden wie Dysurie, Pollakisurie, Hämaturie, Polyurie, Nykturie, Strangurie oder Nekrosen der Blasenwand sowie Blasenspasmen | ||
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Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am |
Sehr häufig |
Fieber |
|
Sehr selten |
Unwohlsein/Kraftlosigkeit | |
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Verabreichungsort |
Häufigkeit nicht bekannt |
Schmerzen/Erythem an der Injektionsstelle Bei Paravasation: schwere Gewebsnekrosen, Schmerzen, schlecht heilende Ulzera |
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Untersuchungen |
Häufig |
Erhöhung von SGOT, SGPT und/oder Bilirubin |
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Häufigkeit nicht bekannt |
Gewichtszunahme |
Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-RisikoVerhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem
Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte Abteilung Pharmakovigilanz Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3 D-53175 Bonn Website: www.bfarm.de
anzuzeigen.
4.9 Überdosierung
Ein spezifisches Antidot für Doxorubicin ist nicht bekannt.
Eine akute Intoxikation kann sich z. B. innerhalb von 24 Stunden als Herzinsuffizienz einschließlich Stenokardien, Angina pectoris und Myokardinfarkt äußern. In diesen Fällen ist ein Kardiologe hinzuzuziehen. Weitere Zeichen der Überdosierung sind schwere Myelosuppression, die im Allgemeinen 10-14 Tage nach Therapiebeginn auftritt sowie schwere Schleimhautentzündungen.
Die Therapie einer ausgeprägten Myelosuppression muss unter stationären Bedingungen erfolgen. Sie besteht unter Umständen in der Substitution der fehlenden Blutbestandteile und antibiotischer Therapie. Die Verlegung des Patienten in einen keimfreien Raum kann notwendig werden.
Beim Auftreten von Intoxikationserscheinungen sollte die Applikation von Doxorubicin sofort abgebrochen werden.
Die chronische Intoxikation äußert sich insbesondere mit den oben genannten Zeichen der Kardiotoxizität. Beim Auftreten einer Herzinsuffizienz ist ein Kardiologe hinzuzuziehen.
Eine Hämodialysebehandlung ist bei Intoxikationen mit Doxorubicin vermutlich nutzlos, da Doxorubicin ein sehr großes Verteilungsvolumen hat und nur ca. 5 % der applizierten Dosis renal eliminiert werden.
5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN
5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften
Pharmakotherapeutische Gruppe: Zytostatische Antibiotika ATC-Code: L01DB01
Doxorubicin ist ein Fermentationsprodukt des Pilzes Streptomyces peucetius und gehört zur Gruppe der Anthrazyklinantibiotika mit antineoplastischen Eigenschaften. Es ist direkt wirksam und bedarf keiner metabolischen Aktivierung, um zytostatisch wirksam zu sein. Durch Spaltung der Glykosidbindung wird es inaktiviert.
Der genaue Wirkmechanismus ist unklar. Diskutiert werden:
• DNA-Bindungsfähigkeit und daraus folgende Interkalation zwischen Basenpaaren, was zu einer sterischen Behinderung der DNA- und RNA-Synthese führt,
• Bildung freier Radikale,
• eine direkte Membranwirkung sowie
• Hemmung der Topoisomerase-II-Aktivität.
5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften Verteilung
Das Verteilungsvolumen von Doxorubicin liegt deutlich über dem Volumen des Gesamtkörperwassers, wobei über eine erhebliche interindividuelle Variabilität mit Werten von 500-2.900 l/m2 KOF berichtet wurde. Nach i.v. Applikation verteilt sich Doxorubicin demnach sehr schnell im Organismus. Die höchsten Konzentrationen wurden beim Menschen in Leber, Milz, Nieren, Lunge und Herz gefunden.
Die Verteilungshalbwertszeit beträgt nach i.v. Applikation etwa 12 Minuten. Dieser folgt eine biphasische Elimination mit Halbwertszeiten von etwa 3 und 30-50 Stunden.
Doxorubicin verteilt sich rasch im Aszites und erreicht dort Konzentrationen über dem Plasmaspiegel („third space"; Toxizitätssteigerung!). Die Liquorgängigkeit scheint vernachlässigbar gering, ist aber bei Hirnmetastasen oder leukämischem Befall des Cerebrums erhöht.
Übergang in die Muttermilch
Doxorubicin tritt in die Muttermilch über.
Biotransformation/Elimination
Die Metabolisierung von Doxorubicin erfolgt hauptsächlich in der Leber. Der wichtigste Metabolit ist das ebenfalls zytotoxisch aktive Doxorubicinol. Darüber hinaus wurden weitere, inaktive Metaboliten gefunden.
Die Elimination erfolgt hauptsächlich via Leber und Galle über die Fäzes, mit denen 4050 % der verabreichten Dosis binnen 7 Tagen ausgeschieden werden. Lediglich 5-15 % der applizierten Dosis werden über die Nieren ausgeschieden. Eingeschränkte Leberfunktion oder Gallenabflussbehinderungen haben eine verzögerte Elimination und damit eine Toxizitätssteigerung zur Folge, die eine Dosismodifikation notwendig macht.
Die Plasmaproteinbindung von Doxorubicin beträgt ca. 75 %. In der Literatur wird nach wie vor diskutiert, ob die Plasmaspitzenkonzentrationen oder die Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve (AUC) für die therapeutischen und toxischen Effekte von Doxorubicin verantwortlich zu machen sind. Angesichts dieser Überlegungen ist zu berücksichtigen, dass AUC und Plasmaspitzenkonzentration entscheidend durch die Applikationsart von Doxorubicin (Bolusinjektion versus Dauerinfusion) beeinflusst werden.
5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit Akute Toxizität
Toxizitätsuntersuchungen wurden an Ratten und Mäusen durchgeführt (i.v. Applikation unterschiedlicher Dosierungen mg/kg). Die LD50 bei der Maus liegt bei etwa 22 mg/kg, bei der Ratte zwischen 8 und 14 mg/kg in Abhängigkeit von der Beobachtungsdauer (Maus 28-91 Tage, Ratte 56-182 Tage). Bei Hunden betrug die LD50 nach i.v.-Gabe 2,5 mg/kg. Diese tierexperimentellen Untersuchungen zeigten eine deutliche dosisabhängige Akuttoxizität.
Chronische Toxizität
Die chronische Toxizität von Doxorubicin entspricht in ihrer klinischen Manifestation der anderer in der Chemotherapie maligner Neoplasien angewendeter Substanzen. Durch die besondere kardiotoxische Wirkung (Frühmanifestation sowie Kardiomyopathie) unterscheidet sich Doxorubicin jedoch von anderen zytotoxischen Substanzen.
Mutagenes und tumorerzeugendes Potenzial
Doxorubicin wirkt in Modellsystemn in vitro und in vivo mutagen. So werden in Bakterien- und Säugerzellkulturen Genmutationen sowie in Säugerzellkulturen und im Tierversuch Chromosomenmutationen hervorgerufen. Es ist zu erwarten, dass derartige Wirkungen auch im Menschen auftreten. Nach einmaliger intravenöser Gabe an Ratten wurde nach Ablauf einer längeren Entwicklungszeit bei den Tieren ein Anstieg der Tumorrate beobachtet.
Reproduktionstoxizität
Hinsichtlich Fertilität, embryonaler und fetaler Toxizität liegen keine ausreichenden Erfahrungen beim Menschen vor. Gemäß den wenigen vorliegenden Daten ist ein Schwangerschaftsabbruch nicht zwingend. Über dessen Notwendigkeit kann jedoch nur im Einzelfall entschieden werden.
Das Risiko von Fehlbildungen und Funktionsstörungen beim Kind muss als hoch angesehen werden. In jedem Fall wird bei Feten und Neugeborenen eine kardiologische Untersuchung und eine Untersuchung des Blutbildes dringend empfohlen.
Die Auswirkungen auf reproduktionstoxikologische Parameter wurden an Ratten und Kaninchen untersucht. An weibliche Ratten wurde Doxorubicin in Dosierungen von 0,025, 0,050 und 0,200 mg/kg Körpergewicht i.v. täglich vom 14. Tag vor der Verpaarung bis zur Laktationsperiode verabreicht. Es wurden keine maternaltoxischen Effekte beobachtet. Der Fertilitätsindex der mittleren und hohen Dosisgruppe war vermindert, allerdings nicht signifikant.
Männliche Ratten, denen Doxorubicin an den Tagen 6, 16, 24 und 45 postnatal verabreicht wurde, zeigten bis zum 16. Tag schwere Beeinträchtigungen der Fortpflanzungsorgane und Fertilität. Ab Tag 24 waren die Effekte auf Reproduktionsorgangewichte und Spermienanzahl reversibel, ab Tag 45 waren keine Effekte erkennbar.
Embryotoxische Effekte traten im Dosisbereich von 0,2 mg/kg bei Ratten und Kaninchen auf.
6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN
6.1 Liste der sonstigen Bestandteile
Natriumchlorid Salzsäure 10 %
Wasser für Injektionszwecke
6.2 Inkompatibilitäten
Doxorubicin darf nicht mit Heparin oder anderen Zytostatika in einer Infusion vermischt werden. Auch das Mischen in einer alkalischen Lösung ist zu vermeiden.
Über Inkompatibilitäten mit folgenden Substanzen wurde berichtet: Allopurinol, Aluminium, Cephalotin, Dexamethason, Diazepam, Fluorouracil, Furosemid, Galliumnitrat, Heparin, Hydrocortison, Methotrexat, parenterale Ernährungslösungen, Piperacillin, Theophyllin, Vincristin.
Doxorubicin HEXAL darf nur mit anderen Arzneimitteln und Lösungsmitteln gemischt werden, wenn deren Kompatibilität sichergestellt wurde.
6.3 Dauer der Haltbarkeit
2 Jahre
Die chemische und physikalische Stabilität der gebrauchsfertigen Zubereitung wurde unter Lichtschutz für 28 Tage bei 2-8 °C nach Verdünnung mit 0,9%iger Natriumchloridlösung oder 5%iger Glucoselösung auf die Konzentrationen 0,1 mg/ml und 1 mg/ml nachgewiesen (verwendete Behältnismaterialien: PVC, PE, Glas). Aus mikrobiologischer Sicht sollte die gebrauchsfertige Zubereitung sofort verwendet werden. Wenn die gebrauchsfertige Zubereitung nicht sofort verwendet wird, ist der Anwender für die Dauer und die Bedingungen der Aufbewahrung verantwortlich.
Sofern die Herstellung der gebrauchsfertigen Zubereitung nicht unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen erfolgt, ist diese nicht länger als 24 Stunden bei 2-8 °C aufzubewahren.
6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung
Im Kühlschrank lagern (2-8 °C). Wenn die Lösung im Kühlschrank aufbewahrt wird, kann sie eine gelartige Konsistenz annehmen, ohne dass dadurch die Qualität eingeschränkt wird. Nach zwei bis maximal vier Stunden bei Zimmertemperatur (15 °C bis 25 °C) erlangt die Lösung wieder ihre normale Viskosität.
Die Durchstechflaschen im Umkarton aufbewahren um den Inhalt vor Licht zu schützen.
Aufbewahrungsbedingungen nach Verdünnung des Arzneimittels siehe Abschnitt 6.3.
6.5 Art und Inhalt des Behältnisses und spezielles Zubehör für den Gebrauch, die Anwendung oder Implantation
Durchstechflasche aus hydrolytischem Glas der Klasse I, mit einem teflonbeschichteten Chlorbutylgummistopfen und einer Aluminiumkappe, verpackt in einem Karton.
Packungsgrößen 1 Durchstechflasche mit 5 ml 1 und 5 Durchstechflaschen mit 25 ml
1 und 5 Durchstechflaschen mit 25 ml plus Blaseninstillationssystem plus Blasenkatheter
1 Durchstechflasche mit 50 ml 1 Durchstechflasche mit 100 ml
Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.
6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung
Doxorubicin HEXAL darf nur verwendet werden, wenn das Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung klar und rot und das Behältnis unbeschädigt ist. Es dürfen keine sichtbaren Partikel, Ausfällungen oder Verfärbungen erkennbar sein.
Entnehmen Sie das Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung erst kurz vor dem Gebrauch aus der Durchstechflasche. Nur zur einmaligen Entnahme. Nach Anbruch Rest verwerfen.
Die Zubereitung sollte mit Hilfe eines absolut aseptischen Arbeitsverfahrens erfolgen. Die Verwendung einer Werkbank mit vertikaler Luftströmung (LAF) wird empfohlen. Beim Umgang mit Doxorubicin muss Schutzkleidung getragen werden. Haut- und Schleimhautkontakte mit Doxorubicin sind zu vermeiden (Handschuhe tragen!). Wenn Doxorubicin in gelöster Form mit der Haut, Schleimhaut oder den Augen in Berührung kommt, muss sofort gründlich mit Wasser gespült werden. Zur Reinigung der Haut kann Seife verwendet werden. Das Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung hat einen pH-Wert von 2,5-4,0. Vor Verabreichung sollte es auf Raumtemperatur gebracht werden. Es enthält keine Konservierungsstoffe und ist daher nicht zur Mehrfachentnahme vorgesehen. Die Empfehlungen zur sicheren Handhabung von Zytostatika des Merkblattes “Zytostatika im Gesundheitsdienst“ der Berufsgenossenschaft für Gesundheitsdienst und Wohlfahrtspflege sollten beachtet werden.
Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu entsorgen.
7. INHABER DER ZULASSUNG
Hexal AG Industriestraße 25 83607 Holzkirchen Telefon: (08024) 908-0 Telefax: (08024) 908-1290 E-Mail: medwiss@hexal.com
8. ZULASSUNGSNUMMER
9074.01.00
9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG
Datum der Erteilung der Zulassung: 22. Januar 1990
Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 20. September 2011
10. STAND DER INFORMATION
März 2014
11. VERKAUFSABGRENZUNG
Verschreibungspflichtig