Document: 12.04.2005   Gebrauchsinformation (deutsch) change

• 07.02.2012   Gebrauchsinformation (deutsch)
• 30.04.2007   Gebrauchsinformation (deutsch)
• 12.04.2005   Gebrauchsinformation (deutsch)

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1.2 von: Neocorp AG

Am Weidenbach 6, D-82362 Weilheim,
Telefon: 00 49/8 81/9 09 59 60, Telefax: 00 49/8 81/99 95 96 99

hergestellt von: EBEWE Pharma Ges.m.b.H. Nfg. KG

Mondseestraße 11, A-4866 Unterach, Österreich

Telefon: 00 43/76 65/8 12 30, Telefax: 00 43/76 65/81 23 11

1.3 Doxorubicinhydrochlorid ist angezeigt zur Behandlung folgender Malignome (bösartiger Geschwülste):

• Kleinzelliges Bronchialkarzinom (Geschwulst der Bronchien)

• Mammakarzinom (Geschwulst der Brust)

• fortgeschrittenes Ovarialkarzinom (Geschwulst der Eierstöcke)

• zur intravesikalen Rezidivprophylaxe oberflächlicher Harnblasenkarzinome nach TUR (lokale Behandlung zur Vermeidung von wiederauftretenden oberflächlichen Tumoren nach operativer Behandlung (TUR) bei Patienten, für die ein erhöhtes Risiko für das Wiederauftreten solcher Tumore besteht)

• Patienten mit hohem Rezidivrisiko (Patienten, für die ein erhöhtes Risiko für das Wiederauftreten von Tumoren besteht)

• zur systemischen (intravenösen) Behandlung lokal fortgeschrittener oder metastasierter Harnblasenkarzinome

• neoadjuvante und adjuvante Therapie des Osteosarkoms (unterstützende Therapie des Knochentumors)

• fortgeschrittenes Weichteilsarkom des Erwachsenenalters

• Ewing-Sarkom

• Frühstadium des Hodgkin-Lymphoms (Stadium I – II) bei schlechter Prognose (bestimmtes Lymphgeschwulst)

• fortgeschrittenes (Stadium III – IV) Hodgkin-Lymphom (bestimmtes Lymphgeschwulst)

• hochmaligne Non-Hodgkin-Lymphome (Lymphgeschwülste)

• Remissionsinduktion bei akuter lymphatischer Leukämie (bösartige Erkrankung weißer Blutzellen)

• Remissionsinduktion bei akuter myeloischer Leukämie (bösartige Erkrankung weißer Blutzellen)

• fortgeschrittenes Multiples Myelom (vom Knochenmark ausgehender Tumor)

• fortgeschrittenes oder rezidiviertes Endometriumkarzinom (Gebärmuttertumor)

• Wilms-Tumor (im Stadium II bei hochmalignen Varianten, alle fortgeschrittenen Stadien [III – IV])

• fortgeschrittenes papilläres/follikuläres Schilddrüsenkarzinom

• anaplastisches Schilddrüsenkarzinom

• fortgeschrittenes Neuroblastom (vom sympathischen Nervengewebe ausgehender Tumor)

2. Was müssen Sie vor der ANWENDUNG von Doxorubicin NC Lösung
10 mg beachten?

Im folgenden wird beschrieben, wann Sie Doxorubicin NC Lösung 10 mg nur unter bestimmten Bedingungen und nur mit besonderer Vorsicht anwenden dürfen. Befragen Sie hierzu bitte Ihren Arzt. Dies gilt auch, wenn diese Angaben bei Ihnen früher einmal zutrafen. Besondere Vorsicht ist bei Patienten mit vorangegangener, gleichzeitiger oder geplanter Radiotherapie geboten. Diese haben bei der Anwendung von Doxorubicin ein erhöhtes Risiko von Lokalreaktionen im Bestrahlungsfeld (Recall-Phänomen). In diesem Zusammenhang wurde über das Auftreten schwerer, zum Teil tödlicher Hepatotoxizität (Leberschädigung) berichtet. Eine vorangegangene Bestrahlung des Mediastinums (Mittelfells) erhöht die Kardiotoxizität (Herzschädigung) von Doxorubicin. Insbesondere in diesem Fall darf eine maximale kumulative Gesamtdosis von 400 mg/m²KOF (Körperoberfläche) nicht überschritten werden. Aktive Impfungen sollten im zeitlichen Zusammenhang mit einer Doxorubicintherapie nicht durchgeführt werden. Der Kontakt des Patienten mit Polioimpflingen sollte vermieden werden.

Bei Patienten mit urethraler Stenose, die nicht katheterisiert werden können, sollte Doxorubicin nicht intravesikal zur Behandlung von Blasenkarzinomen eingesetzt werden. Ebenso sollte die intravesikale Verabreichung bei Patienten mit invasiven die Blasenwand penetrierenden Tumoren, bei Infektionen des Harntraktes oder Entzündungen der Harnblase nicht versucht werden.

2.2 Besondere Vorsicht bei der Anwendung von Doxorubicin NC Lösung 10 mg ist erforderlich.

Doxorubicin ist zur intravenösen bzw. intravesikalen Applikation bestimmt und darf weder oral, subkutan, intramuskulär noch intrathekal verabreicht werden. Die intravenöse Anwendung von Doxorubicin hat mit besonderer Sorgfalt zu erfolgen. Eine paravenöse Applikation muss unbedingt ausgeschlossen werden, da hierbei regelmäßig schwerste Gewebsnekrosen (Absterben des Gewebes) erfolgen. Die Verabreichung erfolgt über den Schlauch einer angelegten Infusion oder über eine gelegte Injektionsnadel. Vor Verabreichung von Doxorubicin sollte mit 5 ml isotonischer Natriumchloridlösung die korrekte Lage der Nadel bzw. des Venenkatheters überprüft werden. Auch nach Beendigung der Applikation sind Injektionsnadel bzw. Venenkatheter mit isotonischer Natriumchloridlösung oder 5%iger Glucoselösung zu spülen. Eine wiederholte Applikation in dieselbe Vene bzw. eine Applikation in zu kleine Venen oder Venen des Handrückens sollte wegen der Gefahr von Entzündungen bzw. Sklerosierung (krankhafte Verhärtung) und Gewebsnekrosen (Absterben des Gewebes) vermieden werden. Eine Injektionsflasche mit 50 ml Lösung enthält 7,7 mmol (177 mg) Natrium. Wenn Sie eine kochsalzarme Diät einhalten müssen, sollten Sie dies berücksichtigen.

Hinweise zur Handhabung:

Die Zubereitung muss mit Hilfe eines absolut aseptischen Arbeitsverfahrens erfolgen. Die Verwendung einer Werkbank mit vertikaler Luftströmung (LAF) wird empfohlen. Beim Umgang mit Doxorubicin muss Schutzkleidung getragen werden. Haut- und Schleimhautkontakte mit Doxorubicin sind zu vermeiden (Handschuhe tragen!). Wenn Doxorubicin in gelöster Form mit der Haut, Schleimhaut oder den Augen in Berührung kommt, muss sofort gründlich mit Wasser gespült werden. Zur Reinigung der Haut kann Seife verwendet werden. Die Injektionslösung hat einen pH-Wert von 3.0. Vor Verabreichung sollte sie auf Raumtemperatur gebracht werden. Sie enthält keine Konservierungsstoffe und ist daher nicht zur Mehrfachentnahme vorgesehen. Die Empfehlungen „Sichere Handhabung von Zytostatika“ des Merkblattes M 620 der Berufsgenossenschaft Gesundheitsdienst und Wohlfahrtspflege sollten beachtet werden.

Kinder und ältere Menschen

Siehe Dosierung, Art und Dauer der Anwendung.

Schwangerschaft und Stillzeit

Doxorubicin kann erbgutschädigend wirken und die Entwicklung eines Embryos beeinträchtigen. Doxorubicin sollte nicht während der Schwangerschaft angewendet werden. Bei vitaler Indikation zur Behandlung einer schwangeren Patientin sollte eine medizinische Beratung über das mit der Behandlung verbundene Risiko von schädigenden Wirkungen für das Kind erfolgen. Tritt während der Behandlung eine Schwangerschaft ein, so ist die Möglichkeit einer genetischen Beratung zu nutzen. Doxorubicin geht in die Muttermilch über. Während der Behandlung darf nicht gestillt werden. Doxorubicin kann erbgutschädigend wirken. Männern, die mit Doxorubicin behandelt werden, wird daher empfohlen, während der Behandlung und bis zu 6 Monate danach kein Kind zu zeugen und sich vor Therapiebeginn wegen der Möglichkeit einer irreversiblen Infertilität (Unfruchtbarkeit) durch die Therapie mit Doxorubicin über eine Spermakonservierung beraten zu lassen. Frauen sollten während der Behandlung mit Doxorubicin nicht schwanger werden.

Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen:

Wegen des häufigen Auftretens von Übelkeit und Erbrechen, wird vom Führen von Kraftfahrzeugen und Bedienen von Maschinen abgeraten. Arbeiten Sie nicht ohne sicheren Halt!

2.3 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln

Bitte informieren Sie Ihren Arzt oder Apotheker, wenn Sie andere Arzneimittel einnehmen/anwenden bzw. vor kurzem eingenommen/angewendet haben, auch wenn es sich um nicht verschreibungspflichtige Arzneimittel handelt.

Doxorubicin ist ein starker radiosensibilisierender Wirkstoff („Radiosensitizer“) und die hierdurch induzierten Recall-Phänomene können lebensbedrohlich sein. Eine vorangegangene, gleichzeitige oder spätere Bestrahlungstherapie kann die Kardio- oder Hepatotoxizität von Doxorubicin verstärken. Dies gilt auch für eine gleichzeitige Behandlung mit kardio- oder hepatotoxischen Arzneimitteln. Wenn eine Doxorubicintherapie an die Behandlung mit Cyclophosphamid angeschlossen wird, kann dies neben einer Verstärkung der Kardiotoxizität (Herzschädigung) auch zur Verschlimmerung einer hämorrhagischen Zystitis führen. Bei einer (Vor-)Behandlung mit Medikamenten, welche die Knochenmarksfunktion beeinflussen (z.B. Zytostatika, Sulfonamide, Chloramphenicol, Phenytoin, Amidopyrin-Derivate, antiretrovirale Arzneimittel), ist die Möglichkeit einer ausgeprägten Störung der Hämatopoese zu beachten. Die Dosierung von Doxorubicin ist gegebenenfalls zu modifizieren. Bei Kombination mit anderen Zytostatika (z.B. Cytarabin, Cisplatin, Cyclophosphamid) können die toxischen Wirkungen der Doxorubicintherapie verstärkt werden. Die Kombination von Doxorubicin mit Amphotericin B sollte vermieden werden, da sie zu ausgeprägter Nephrotoxizität führen kann. Bei gleichzeitiger Gabe von Doxorubicin und Ritonavir wurde über erhöhte Doxorubicin Serumspiegel berichtet. Bei gleichzeitiger Gabe von Cyclosporin und Doxorubicin kann es zu einer wechselseitigen Reduzierung der Metabolisierung und Clearance beider Substanzen mit konsekutiver Erhöhung der Blutspiegel kommen. Barbiturate können zu einer beschleunigten Plasmaclearance von Doxorubicin führen, die gleichzeitige Gabe mit Phenytoin zu verringerten Phenytoinplasmaspiegeln. Doxorubicin kann die orale Bioverfügbarkeit von Digoxin verringern. Während der Therapie mit Doxorubicin sollte daher der Digoxin- Plasmaspiegel regelmäßig überprüft werden. Doxorubicin bindet an Heparin; es kann zu Präzipitationen und Wirkungsverlust beider Wirkstoffe kommen.

Wichtigste Inkompatibilitäten (chemische Unverträglichkeiten)

Doxorubicin darf nicht mit Heparin oder anderen Zytostatika in einer Infusion vermischt werden. Auch das Mischen in einer alkalischen Lösung ist zu vermeiden. Über Inkompatibilitäten mit folgenden Substanzen wurde berichtet: Allopurinol, Aluminium, Cephalotin, Dexamethason, Diazepam, Fluorouracil, Furosemid, Galliumnitrat, Heparin, Hydrocortison, Methotrexat, parenterale Ernährungslösungen, Piperacillin, Theophyllin, Vincristin.

3. Wie ist Doxorubicin NC Lösung 10 mg ANZUWENDEN?

Die Behandlung mit Doxorubicin sollte nur von Ärzten, die in der Tumortherapie erfahren sind in einer Klinik oder in Kooperation mit einer Klinik erfolgen.

3.1 Art und Dauer der Anwendung

Die Anwendung ist streng nach Vorschrift durchzuführen. Die Dauer der Anwendung richtet sich nach dem Behandlungsprotokoll, dabei sollte die maximale kumulative Gesamtdosis nur nach strenger Nutzen- Risiko-Abwägung überschritten werden. Doxorubicin kann intravenös als Bolusinjektion innerhalb von Minuten, als Kurzinfusion bis zu einer Stunde und als Dauerinfusion bis zu 96 Stunden gegeben werden.

Maximale kumulative Gesamtdosis:

Die maximale kumulative Gesamtdosis für Doxorubicin beträgt 450 bis maximal 550 mg/m²KOF. Sie sollte bei Patienten mit vorangegangenen Bestrahlungen von Mediastinum und/oder des Herzens, Vorbehandlung mit Alkylantien sowie anderen Hochrisiko-Patienten (vorbestehende arterielle Hypertonie > 5 Jahre, vorbestehende koronare, valvuläre oder myokardiale Schädigung, Alter > 70 Jahre) 400 mg/m²nicht übersteigen. Für Kinder beträgt die maximale kumulative Gesamtdosis 400 mg/m²KOF.

Die Dauer der Anwendung richtet sich nach dem Behandlungsprotokoll, dabei sollte die maximale kumulative Gesamtdosis nur nach strenger Nutzen-Risiko-Abwägung überschritten werden.

3.2 Falls vom Arzt nicht anders verordnet, ist die übliche Dosis:

Doxorubicin wird in der Monochemotherapie (bei Weichteilsarkomen, Endometriumkarzinomen und papillären/ follikulären Schilddrüsenkarzinomen) sowie als Bestandteil einer Kombinationschemotherapie in etablierten Therapie-Protokollen angewendet. Da die Applikationsweise und Dosierungsempfehlungen für Doxorubicin stark variieren, können nur allgemeine Richtwerte angegeben werden. Hinweis: Die Dosierungen von S-liposomalem Doxorubicin und (herkömmlichem) Doxorubicinhydrochlorid sind unterschiedlich, und die beiden Formulierungen können nicht gegeneinander ausgetauscht werden.

Intravenöse Anwendung:

Monotherapie

Doxorubicin wird als Monotherapie i.d.R. in einer Dosierung von 50 – 80 mg/m²Körperoberfläche (KOF) als Einzeldosis i.v. alle 3 Wochen angewendet.

Polychemotherapie

Doxorubicin wird im Rahmen einer Polychemotherapie in einer Dosierung von 30 – 60 mg/m²KOF i.v. alle 3 bis 4 Wochen angewendet. Die exakte Dosierung ist Behandlungsprotokollen zu entnehmen, die sich in der Therapie der jeweiligen Erkrankung als wirksam erwiesen haben.

Intravesikale Instillation (Einbringen in die Blase):

Zur intravesikalen Rezidivprophylaxe oberflächlicher Harnblasenkarzinome nach TUR bei Patienten mit hohem Rezidivrisiko. Wöchentliche intravesikale Instillation von 50 mg Doxorubicin, gelöst in 25 – 50 ml isotonischer Natriumchloridlösung. Die Verweildauer beträgt i.d.R. 1 – 2 Stunden.

Dosisanpassung bei intravenöser Anwendung:

Bei Niereninsuffizienz mit einer GFR < 10 ml/Min sollten 75% der kalkulierten Dosis appliziert werden. Bei eingeschränkter Leberfunktion sollten Dosismodifikationen vorgenommen werden. Bei einer Erhöhung des Serumbilirubins auf 1,2 – 3 mg/100 ml sollten 50% und bei einer Serumbilirubinerhöhung von 3,1 – 5 mg/100 ml sollten 25% der kalkulierten Dosis gegeben werden. Bei Bilirubinkonzentrationen über 5 mg/100 ml sollte keine Anwendung von Doxorubicin erfolgen. Bei Myelosuppression (Knochenmarkschädigung) sowie bei älteren Patienten mit eingeschränkter Knochenmarksreserve sollten ebenfalls Dosisanpassungen erfolgen.

Bitte sprechen Sie mit Ihrem Arzt, wenn Sie den Eindruck haben, dass die Wirkung von Doxorubicin NC Lösung 10 mg zu stark oder zu schwach ist.

3.3 Anwendungsfehler und Überdosierung

Ein spezifisches Antidot (Gegenmittel) für Doxorubicinhydrochlorid ist nicht bekannt. Eine akute Intoxikation (Vergiftung) kann sich z.B. innerhalb von 24 Stunden als Herzinsuffizienz einschließlich Stenokardien, Angina pectoris und Myokardinfarkt (Herzinfarkt) äußern. In diesen Fällen ist ein Kardiologe hinzuzuziehen. Weitere Zeichen der Überdosierung sind schwere Myelosuppression (Knochenmarkschädigung), die im allgemeinen 10 – 14 Tage nach Therapiebeginn auftritt sowie schwere Schleimhautentzündungen. Die Therapie einer ausgeprägten Myelosuppression muss unter stationären Bedingungen erfolgen. Sie besteht unter Umständen in der Substitution der fehlenden Blutbestandteile und antibiotischer Therapie. Die Verlegung des Patienten in einen keimfreien Raum kann notwendig werden. Beim Auftreten von Intoxikationserscheinungen sollte die Applikation von Doxorubicin sofort abgebrochen werden. Die chronische Intoxikation äußert sich insbesondere mit den o.g. Zeichen der Kardiotoxizität (Herzschädigung). Beim Auftreten einer Herzinsuffizienz ist ein Kardiologe hinzuzuziehen. Eine Hämodialysebehandlung (Blutwäsche) ist bei Intoxikationen mit Doxorubicin vermutlich nutzlos, da Doxorubicin ein sehr großes Verteilungsvolumen hat und nur ca. 5% der applizierten Dosis renal (über die Niere) eliminiert werden.

Paravasate

Eine paravenöse Fehlinjektion (Injektion neben die Vene in das umliegende Gewebe) führt zu lokaler Nekrose (Absterben des Gewebes) und Thrombophlebitis (Entzündung der Venenwand). Sollte im Bereich der Infusionsnadel ein brennendes Gefühl entstehen, deutet dies auf eine paravenöse Applikation hin.

Therapie von Paravasaten

Bei erfolgten Paravasaten (Infusionen oder Injektionen neben die Vene in das umliegende Gewebe) ist die Infusion oder Injektion sofort zu stoppen: die Kanüle sollte zunächst belassen werden, um sie nach einer kurzen Aspiration zu entfernen. Es wird empfohlen, DMSO 99% über ein Areal zweifach so groß wie das betroffene Areal lokal zu applizieren (4 Tropfen auf 10 cm²Hautoberfläche) und dies dreimal täglich über einen Zeitraum von mindestens 14 Tagen zu wiederholen. Gegebenenfalls sollte ein Débridement in Erwägung gezogen werden. Wegen des gegensätzlichen Mechanismus sollte eine Kühlung des Areals, z.B. zur Schmerzreduktion, sequentiell mit der DMSO-Applikation erfolgen (Gefäßverengung vs. Gefäßerweiterung). Andere Maßnahmen sind in der Literatur umstritten und von nicht eindeutigem Wert.

4. Welche Nebenwirkungen sind möglich?

Wie alle Arzneimittel kann Doxorubicin NC Lösung 10 mg Nebenwirkungen haben.

Bei der Bewertung von Nebenwirkungen werden folgende Häufigkeitsangaben
zugrundegelegt:

Sehr häufig: mehr als 1 von 10 Behandelten	häufig: weniger als 1 von 10, aber mehr als 1 von 100 Behandelten
Gelegentlich: weniger als 1 von 100, aber mehr als 1 von 1000 Behandelten	Selten: weniger als 1 von 1000, aber mehr als 1 von 10.000 Behandelten
Sehr selten: weniger als 1 von 10.000 Behandelten, einschließlich Einzelfälle

4.1 Nebenwirkungen

Blutbildendes System

Die sehr häufig auftretende Myelosuppression (Knochenmarkschädigung) ist eine der dosislimitierenden Nebenwirkungen und ist z.T. gravierend. Sie äußert sich vor allem in einem Abfall der Leukozytenzahl (Anzahl der weißen Blutkörperchen). Eine Leukopenie (Verringerung der weißen Blutkörperchen). wurde bei annährend 75% der Patienten mit adäquater Knochenmarkreserve beobachtet, welche alle 21 Tage mit 60 mg/m²behandelt wurden. Wenn auch weniger häufig wurden darüber hinaus ebenfalls Thrombozytopenie (Verringerung der Blutkörperchen) und Anämie (Verringerung der roten Blutkörperchen) berichtet. Superinfektionen und Blutungen wurden im Zusammenhang mit dem Auftreten einer Knochenmarksuppression ebenfalls beobachtet. Die Myelosuppression (Knochenmarkschädigung) erreicht im allgemeinen 10 bis 14 Tage nach Anwendung von Doxorubicin ihren Höhepunkt und klingt in der Regel bis zum Zeitpunkt zwischen dem 21. und 28. Tag ab. Eine etwaige Thrombozytopenie oder Anämie treten ggfs. im gleichen Zeitraum auf, sind in der Regel aber weniger schwer. Beim Auftreten einer gravierenden Myelosuppression sollte auf die Anwendung von Doxorubicin verzichtet werden, ggfs. ist eine Dosisreduktion oder Verzögerung der Anwendung notwendig. Es muss sichergestellt werden, dass eine schwere Infektion und/oder Blutungsepisode rasch und wirksam behandelt werden kann. Bestehende Infektionen sollten vor Therapiebeginn behandelt werden. Bei Patienten, die gleichzeitig mit Doxorubicin und DNA (Erbgut) verändernden Zytostatika (z.B. alkylierende Substanzen, Platinderivate) behandelt wurden, sehr selten wurde das Auftreten einer sekundären Leukämie (z.T. auch mit präleukämischer Phase) beobachtet. Dies kann auch nach einer kurzen Latenzzeit (1 – 3 Jahre) auftreten.

Herz und Kreislauf

Doxorubicin ist kardiotoxisch (herzschädigend). Das Manifestationsrisiko der kardiotoxischen Nebenwirkungen ist während und nach einer Bestrahlungstherapie des mediastinalen Bereiches, nach Vorbehandlung mit potentiell kardiotoxischen Mitteln (z.B. Anthrazyklinen, Cyclophosphamid) sowie bei älteren Patienten (über 60 Jahre) und bei manifester arterieller Hypertonie erhöht. Besondere Vorsicht ist auch bei Kindern unter 2 Jahren und Patienten mit kardiologischen Vorerkrankungen (koronare Herzkrankheit, Herzinsuffizienz) sowie bei der Anwendung im zeitlichen Zusammenhang mit einer Hyperthermiebehandlung geboten. Bei Überschreiten der maximalen kumulativen Gesamtdosis (Erwachsene 550 mg/m²KOF, bei vorhergehender Thoraxbestrahlung oder begleitender Alkylanstherapie 400 mg/m²; Kinder 400 mg/m²KOF) steigt die Häufigkeit der anthrazyklininduzierten Kardiomyopathie auch ohne vorbestehende Risikofaktoren rasch an. Sehr selten wurde das Auftreten einer Kardiotoxizität jedoch auch bei wesentlich geringerer Gesamtdosis beobachtet. Nach einer kumulativen Gesamtdosis von 550 mg/m²besteht z.B. für die Behandelten ein Risiko von etwa 5% für das Auftreten einer schweren Herzinsuffizienz. Die kardiotoxischen Nebenwirkungen von Doxorubicin können sich in zwei Erscheinungsformen manifestieren:

Soforttyp

Die Nebenwirkungen vom Soforttyp treten zumeist innerhalb der ersten 24 bis 48 Stunden nach Einleiten der Therapie auf, sind dosisunabhängig, durch folgende Symptome gekennzeichnet: vorübergehende Arrhythmien (Herzrhythmusstörungen, insbesondere Sinustachykardien) sowie supraventrikuläre und ventrikuläre Extrasystolen und werden durch unspezifische EKG-Veränderungen (ST-Strecken-Veränderungen, Niedervoltage und verlängerte QT-Zeit) charakterisiert. Diese Veränderungen sind im Allgemeinen reversibel und ihr Auftreten stellt keine Kontraindikation (Gegenanzeige) bei der erneuten Anwendung von Doxorubicin dar. Es wurden jedoch auch lebensbedrohliche Arrhythmien während oder wenige Stunden nach der Anwendung von Doxorubicin beobachtet, sehr selten auch akutes Linksherzversagen, Perikarditis oder ein tödliches Perikarditis-Myokarditis-Syndrom berichtet.

Spättyp

Die Nebenwirkungen vom Spättyp repräsentieren eine dosisabhängige kumulative Organtoxizität (Organschädigung), welche im Allgemeinen irreversibel (nicht rückbildungsfähig) und sehr häufig lebensbedrohlich ist. Sie manifestieren sich sehr häufig als kongestive (dilatative) Kardiomyopathie mit den Zeichen einer Linksherzinsuffizienz innerhalb weniger Monate nach Beendigung der Therapie. Die Kardiotoxizität (Herzschädigung) kann sich aber auch Jahre nach Beendigung der Therapie erstmals manifestieren und ihre Inzidenz (Häufigkeit des Auftretens) steigt mit Höhe der kumulativen Gesamtdosis. Dies ist insbesondere bei der Anwendung bei Kindern zu berücksichtigen, welche insgesamt niedrigere Lebensgesamtdosen tolerieren und durch zusätzliche Bestrahlungsbehandlungen, junges Alter bei Therapiebeginn und aggressive Begleittherapien besonders gefährdet sind, eine spät auftretende, lebensbedrohliche kardiale Organtoxizität mit ventrikulärer Dysfunktion, Herzversagen und/oder Arrhythmien zu entwickeln. Darüber hinaus scheinen Mädchen gegenüber Jungen besonders prädestiniert für das Auftreten später Kardiotoxizität nach Doxorubicintherapie zu sein. Vor, während und nach einer Chemotherapie mit Doxorubicin sollte die Herzfunktion mittels EKG, UKG und MUGA-Scan überwacht werden.

Lunge

Nach intravesikaler Instillation von Doxorubicin (Einbringen von Doxorubicin in die Blase) wurden sehr selten schwere systemische Reaktionen (Reaktionen im übrigen Körper) einschließlich Anschwellen der Nasenschleimhaut, Tachypnoe (Steigerung der Atemfrequenz) und Dyspnoe (Luftnot) beobachtet. Strahlenpneumonitis mit tödlichen Komplikationen wurde bei systemischer Kombinationschemotherapie von Doxorubicin mit Methotrexat und Cyclophosphamid in einer Studie beobachtet. Beim Auftreten von Dyspnoe sollte diese zunächst als Hinweis auf eine anthrazyklininduzierte Herzmuskelschädigung gewertet werden.

Gastrointestinaltrakt

Das emetogene Potential von Doxorubicin ist hoch. Sehr häufig, bei ca. 80 % der Patienten, treten relativ schwere Übelkeit und Erbrechen am ersten Tag der Behandlung aber auch danach auf. Eine antiemetische Prophylaxe wird empfohlen. Darüber hinaus können Appetitlosigkeit sowie Schleimhautulzerationen in Mund und Rachen sowie im Ösophagus und Darmtrakt auftreten. Diese können bei schwerer Ausprägung den Eintritt von Infektionen bedingen. Zu Diarrhoen kann es als Folge einer Proliferationshemmung im Darmepithel kommen. Sehr selten wurden im Zusammenhang mit der Kombination von Cytarabin über Nekrosen (Gewebeschädigungen) des Dickdarms mit massiven Blutungen und schweren Infektionen berichtet. Nach Strahlentherapie können unter der Anwendung von Doxorubicin Ösophagitiden (Entzündungen der Speiseröhre) auftreten, die u.U. zu Ösophagusstrikturen (Verengung der Speiseröhre) führen.

Hinweis:

Solange Entzündungen, Ulzerationen (Geschwüre) oder Diarrhoen (Durchfälle) bestehen, sollte auf die Anwendung von Doxorubicin verzichtet werden.

Hepatotoxizität (Leberschädigung)

Eine vorübergehende, meist geringfügige Erhöhung von SGOT, SGPT und/oder Bilirubin wird sehr häufig beobachtet. Sie tritt meist 10 bis 14 Tage nach Doxorubicin Applikation auf und ist nach Absetzen im Allgemeinen binnen einer Woche reversibel.

Haut und Hautanhangsgebilde

Sehr häufig tritt eine totale oder subtotale Alopezie auf, die nach Absetzen der Therapie in der Regel reversibel ist. Weiterhin wurden (z.T. sehr selten) beobachtet: Farbliche Veränderungen (Hyperpigmentierung) der Extremitäten und Nägel, Ablösung der Nagelplatte, Bläschenbildung, Rötung, Nesselsucht und Venenentzündung bei Injektion in kleine Venen. Paravasale Injektionen (Injektionen neben die Vene in das umliegende Gewebe) führen regelmäßig zu schwersten Gewebsnekrosen (Absterben des Gewebes). Das Ausmaß der Gewebsulzeration ist von der Paravasatmenge abhängig. Folge eines Paravasates sind Schmerzen sowie schlecht heilende Ulzerationen.

Urogenitaltrakt

Nach intravesikaler Anwendung (Enbringen in die Harnblase) wurde sehr häufig über Zystitis (Blasenentzündung) mit dysurischen Beschwerden (Beschwerden beim Wasserlassen) wie Dysurie (Schmerzen), Pollakisurie (häufiges Wasserlassen), Hämaturie (Blut im Urin) und Blasenspasmen berichtet. Vereinzelt wurde das Auftreten eines akuten Nierenversagens beobachtet, irreversible Störungen der Keimzellbildung sind möglich, Doxorubicin ist mutagen und teratogen (ergut- und fruchtschädigend). Innerhalb von 24 Stunden nach Anwendung von Doxorubicin kommt es sehr häufig zu einer bedeutungslosen Rotfärbung des Urins, welche auf den Farbstoff des Anthrazyklins zurückzuführen ist. Eine Hyperurikämie (Erhöhung der Harnsäurewerte im Blut) und konsekutive Harnsäurenephropathie (Schädigung der Niere durch Erhöhung der Harnsäurewerte) können als Folge eines massiven Tumorzellzerfalls auftreten.

Sonstige Nebenwirkungen

Überempfindlichkeitsreaktionen mit Urtikaria, vorübergehendem Pruritus, Angiödem der Augenlider und Zunge und respiratorischer Beeinträchtigung wurden gelegentlich beobachtet. Ferner wurden berichtet: Gelenkschmerzen, Schmerzen an der Injektionsstelle, Konjunktivitis, verstärkte Sekretion von Tränenflüssigkeit und sehr selten generalisierte Muskelschwäche. Bereits in Abheilung befindliche Strahlenschäden (Haut, Lunge, Speiseröhre, Schleimhäute des Magen-Darm-Traktes, Herz) können durch die Anwendung von Doxorubicin erneut auftreten. Als späte Nebenwirkung ist die Entwicklung von Zweitneoplasien nicht auszuschließen.

4.2 Informieren Sie Ihren Arzt oder Apotheker, wenn Sie Nebenwirkungen bemerken, die nicht in dieser Packungsbeilage aufgeführt sind.

5. Wie ist Doxorubicin NC Lösung 10 mg aufzubewahren?

Das Verfallsdatum dieses Arzneimittels ist auf der Faltschachtel aufgedruckt. Verwenden Sie das Arzneimittel nicht mehr nach diesem Datum.

Haltbarkeit nach Öffnen des Behältnisses oder nach Herstellung der gebrauchsfertigen Zubereitung:

Nur zur einmaligen Entnahme. Nach Anbruch verwerfen. Nur frisch zubereitete Verdünnungen (nicht älter als 24 Stunden) verwenden. Bei allen Manipulationen ist auf die Gefahr einer mikrobiellen Kontamination zu achten.

Aufbewahrung:

Doxorubicin muß bei 2 bis 8° C gelagert werden. Lichtschutz erforderlich, bewahren Sie die Injektionsflasche daher im Faltkarton auf. Entnehmen Sie die Lösung erst kurz vor Gebrauch aus der Injektionsflasche.

Achten Sie stets darauf, daß Sie Doxorubicin NC Lösung 10 mg so aufbewahren, daß es für Kinder nicht zu erreichen ist!

Verschreibungspflichtig!

Stand der Information: April 2004