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• 10.06.2016   Fachinformation (deutsch)

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Fachinformation (Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels/SPC)

1.    Bezeichnung des Arzneimittels

Doxy plus STADA® 100 mg/75 mg Hartkapseln, retardiert

2.    Qualitative und quantitative Zusammensetzung

1 Hartkapsel, retardiert enthält 100 mg Doxycyclin als Doxycyclinhyclat und 75 mg Ambroxolhydrochlorid

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3.    Darreichungsform

Hartkapsel, retardiert

Kapselunterteil weiß, Kapseloberteil dunkelblau

4. Klinische Angaben

4.1    Anwendungsgebiete

Bei akuten Schüben chronischer Bronchitiden mit gleichzeitiger krankhafter Schleimeindickung und bei akuten Bronchitiden (siehe Abschnitt 4.4), sofern sie durch Doxycyclin-empfindliche Erreger verursacht sind.

Hinweis

Das Arzneimittel darf ausschließlich bei Jugendlichen und Erwachsenen im Körpergewichtsbereich von 50-70 kg angewendet werden.

Die allgemein anerkannten Richtlinien für den angemessenen Gebrauch von antimikrobiellen Wirkstoffen sind bei der Anwendung von Doxy plus STADA® zu berücksichtigen.

4.2    Dosierung und Art der Anwendung

Jugendliche und Erwachsene mit einem Körpergewicht von 50-70 kg Am" 1. Tag 1-mal 2 Kapseln Doxy plus STADA® ' (entsprechend 200 mg Doxycyclin und 150 mg Ambroxolhydrochlorid) und an den folgenden Tagen jeweils 1 Kapsel Doxy plus STADA® (entsprechend 100 mg Doxycyclin und 75 mg Ambroxolhydrochlorid).

Für Patienten unterhalb des oben angegebenen Körpergewichts sowie für Kinder unter 12 Jahren ist Doxy plus STADA® nicht geeignet.

Art und Dauer der Anwendung

Doxy plus STADA® sollte entweder regelmäßig morgens mit dem Frühstück oder während einer anderen Mahlzeit eingenommen werden. Zur Vermeidung von Ösophagus-Ulzera ist Doxy plus STADA® unzerkaut, mit reichlich Flüssigkeit (keine Milch), in aufrechter Position und nicht unmittelbar vor dem Schlafengehen einzunehmen. Die Einnahme während einer Mahlzeit kann die Häufigkeit von Magen-Darm-Störungen verringern.

Die Dauer der Behandlung hängt vom klinischen Zustand des Patienten ab und sollte in der Regel 5 Tage nicht überschreiten.

4.3    Gegenanzeigen

•    Überempfindlichkeit gegen die Wirkstoffe, andere Tetracycline oder einen der sonstigen Bestandteile

•    bei eingeschränkter Nierenfunktion

•    bei schweren Funktionsstörungen der Leber

•    in Schwangerschaft und Stillzeit

•    bei Kindern unter 12 Jahren.

4.4    Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Nachgewiesene Infektionen durch Staphylokokken, Streptokokken oder Pneumokokken sollten nicht mit Doxy plus STADA^® behandelt werden, weil die Resistenzsituation bezüglich Doxycyclin ungünstig ist.

Bei gestörter Bronchomotorik und größeren Sekretmengen (z.B. bei der Anwendung von Antitussiva oder beim seltenen malignen Ziliensyndrom) sollte Doxy plus STADA^® wegen eines möglichen Sekretstaus nur mit Vorsicht verwendet werden.

Bei schweren akuten Überempfindlichkeitsreaktionen (z.B. Anaphylaxie) muss die Behandlung mit Doxy plus STADA® sofort abgebrochen werden. Die der Symptomatik und den aktuellen Therapieempfehlungen entsprechenden Notfallmaßnahmen sind durch fachkundige Personen einzuleiten (siehe auch Abschnitt 4.8).

Anhaltende, schwere Durchfälle, während oder nach der Therapie mit Doxy plus STADA^®, können ein Zeichen für eine potentiell lebensbedrohliche pseudomembranöse Enterokolitis sein. Bei Auftreten einer pseudomembranösen Enterokolitis ist eine Beendigung der Therapie mit Doxy plus STADA^®, in Abhängigkeit von der Indikation, in der Regel erforderlich und ggf. sofort eine angemessene Behandlung einzuleiten (z.B. Einnahme von speziellen Antibiotika/ Chemotherapeutika, deren Wirksamkeit klinisch erwiesen ist). Arzneimittel, die die Peristaltik hemmen, sind kontraindiziert.

Unter UV-Strahlenexposition (Sonne, Solarien, spezifische Arbeitsplätze) kann es zu phototoxischen Reaktionen der belichteten Hautareale kommen. Eine UV-

Exposition sollte daher während der Behandlung mit Doxy plus STADA® vermieden werden (siehe auch Abschnitt 4.8).

Bei unsachgemäßer Einnahme (im Liegen) von Kapseln, die Doxycyclinhydrochlorid enthalten, können Ösophagusulzerationen auftreten, weil die Kapseln an der Ösophagusschleimhaut festkleben und durch Hydrolyse lokal stark sauer reagierende Lösungen freigesetzt werden können.

Die Kombination einer potentiell nephrotoxischen Methoxyfluran-Narkose mit Doxy plus STADA® kann zum Nierenversagen führen.

Kurz vor, während oder nach einer Isotretinoin-Behandlung der Akne ist von einer Behandlung mit Doxy plus STADA® Abstand zu nehmen, da beide Arzneimittel in seltenen Fällen reversible Drucksteigerungen in der Schädelhöhle (Pseudotumor cerebri) bewirken können.

Die gleichzeitige Anwendung von Theophyllin und Doxy plus STADA® erhöht die Wahrscheinlichkeit des Auftretens von Nebenwirkungen im Magen-DarmTrakt.

Grundsätzlich sollte die akute Bronchitis eines Patienten ohne chronischobstruktive Lungenerkrankung nicht mit antimikrobiellen Substanzen behandelt werden, da es sich in der Regel um eine Virusinfektion handelt.

Patienten mit der seltenen hereditären Fructose-Intoleranz, Glucose-Galactose-Malsorption oder Saccharase-Isomaltase-Mangel sollten Doxy plus STADA® nicht einnehmen.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Die Resorption des in Doxy plus STADA® enthaltenen Doxycyclins aus dem Magen-Darm-Trakt kann durch 2- oder 3-wertige Kationen wie Aluminium, Calcium und Magnesium oder durch Eisenpräparate sowie durch medizinische Aktivkohle und Colestyramin beeinträchtigt werden. Daher sollten derartige Nahrungs- oder Arzneimittel in einem zeitlichen Abstand von mindestens 2 Stunden eingenommen werden.

Das Antibiotikum Rifampicin, einige Wirkstoffe aus der Klasse der Barbiturate und andere antikonvulsiv wirksame Pharmaka wie Carbamazepin, Diphenylhydantoin und Primidon sowie chronischer Alkoholabusus können aufgrund einer Enzyminduktion in der Leber den Abbau von Doxycyclin beschleunigen, so dass unter üblicher Dosierung von Doxy plus STADA^® keine therapeutisch wirksamen Doxycyclin-Konzentrationen erreicht werden.

Doxy plus STADA^® kann die Wirkung von Sulfonylharnstoffderivaten sowie Antikoagulantien vom Dicumarol-Typ verstärken. Bei kombinierter Verabreichung sollte eine Kontrolle der Blutzucker- bzw. der

Gerinnungsparameter erfolgen und ggf. eine entsprechende Dosisreduktion dieser Arzneimittel vorgenommen werden.

Durch gleichzeitige Anwendung von Doxy plus STADA® und Ciclosporin A kann die toxische Wirkung des Immunsuppressivums erhöht werden.

Sonstige Wechselwirkungen:

Die gleichzeitige Einnahme von Doxy plus STADA® und Betalaktam-Antibiotika sollte vermieden werden, da sie zu einer Verminderung der antibakteriellen Wirksamkeit führen kann.

In seltenen Fällen kann unter der Therapie mit Doxy plus STADA^® die Sicherheit der empfängnisverhütenden Wirkung von hormonellen Kontrazeptiva in Frage gestellt sein. Es empfiehlt sich deshalb, zusätzlich nicht-hormonelle empfängnisverhütende Maßnahmen anzuwenden.

Der Nachweis von Zucker, Eiweiß, Urobilinogen und von Katecholaminen im Urin kann durch Einnahme von Doxy plus STADA® gestört werden.

4.6    Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Doxy plus STADA® soll während der Schwangerschaft und Stillzeit nicht eingenommen werden (siehe auch Abschnitt 4.3). Während der Schwangerschaft besteht eine erhöhte Gefahr von Leberschäden unter Doxy plus STADA®-Einnahme.

Doxycyclin ist plazentagängig und erscheint in der Muttermilch. Die Konzentration in der Muttermilch beträgt etwa 30-40% der mütterlichen Plasmakonzentration. Während Schwangerschaft und Stillzeit sowie bei Kindern bis zum 8. Lebensjahr dürfen Tetracycline nur bei vitaler Indikation angewendet werden, da bei Feten vom 4. Schwangerschaftsmonat an, bei Säuglingen und Kindern bis zum 8. Lebensjahr durch die Ablagerung von Orthophosphat-Komplexen Zahnverfärbungen, Zahnschmelzdefekte und eine Verzögerung des Knochenwachstums auftreten können.

Für die Anwendung von Ambroxol in der Schwangerschaft und Stillzeit liegen keine ausreichenden Erfahrungen am Menschen vor. Der Wirkstoff geht ebenfalls in die Muttermilch über.

4.7    Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Durch das Auftreten von Nebenwirkungen kann das Reaktionsvermögen verändert und die Fähigkeit zur aktiven Teilnahme am Verkehr und zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigt werden. Vereinzelt ist über eine in der Regel vorübergehende Kurzsichtigkeit (Myopie) unter Einnahme von Tetracyclinen berichtet worden, die zu einer Beeinträchtigung der Sicherheit beim Steuern von Kraftfahrzeugen und beim Bedienen von Maschinen führen kann.

4.8 Nebenwirkungen

Bei der Bewertung von Nebenwirkungen werden folgende Häufigkeiten zugrunde gelegt: sehr häufig (>1/10), häufig (>1/100 bis <1/10), gelegentlich (>1/1.000 bis <1/100), selten (>1/10.000 bis <1/1.000), sehr selten (<1/10.000).

Infektionen und parasitäre Erkrankungen Gelegentlich: Pharyngitis.

Sehr selten: Pseudomembranöse Kolitis (siehe auch Abschnitt 4.4).

Insbesondere die langfristige oder wiederholte Anwendung von Doxy plus STADA® kann zu Superinfektionen und Kolonisationen mit resistenten Bakterien oder Pilzen führen.

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems Gelegentlich: Blutgerinnungsstörung.

Selten: Leukozytopenie, Leukozytose, Thrombozytopenie, Anämie, Lymphozytopenie, Lymphadenopathie, atypische Lymphozyten und toxische Granulationen der Granulozyten.

Erkrankungen des Immunsystems

Gelegentlich: Allergische Reaktionen. Dazu gehören generalisiertes Exanthem, Erythem, Urtikaria, Hautjucken, Ödeme der Haut, der Schleimhäute oder der Gelenke, Asthma, Hautausschläge an den Genitalien und an anderen Körperregionen und eine Serumkrankheit-ähnliche Reaktion mit Fieber, Kopfschmerzen und Gelenkschmerzen.

Sehr selten: Schwere akute Überempfindlichkeitsreaktionen (z.B. anaphylaktischer Schock).

Psychiatrische Erkrankungen

Sehr selten: Unruhe und Angstzustände.

Erkrankungen des Nervensystems

Selten: Intrakranielle Drucksteigerung (Pseudotumor cerebri), die nach Beendigung der Therapie reversibel ist. Sie äußert sich durch Kopfschmerzen, Übelkeit, Erbrechen und möglicherweise durch eine Sehstörung aufgrund eines Papillenödems.

Selten: Störung bzw. der Verlust der Geruchs- und Geschmacksempfindung, welche nur in einigen Fällen und nur teilweise reversibel waren.

Sehr selten: Krampfanfälle oder Parästhesien.

Augenerkrankungen

Vereinzelt ist über eine in der Regel vorübergehende Kurzsichtigkeit (Myopie) unter Einnahme von Tetracyclinen berichtet worden.

Herzerkrankungen

Sehr selten: Tachykardie, Arrhythmie.

Gefäßerkrankungen

Sehr selten: Kreislaufversagen.

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums Gelegentlich: Heiserkeit.

Sehr selten: Dyspnoe.

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Häufig: Gastrointestinale Störungen in Form von Übelkeit, Brechreiz, Sodbrennen, Magendruck, Erbrechen, Meteorismus, Fettstühlen und Diarrhöen. Gelegentlich: Stomatitis, Schluckbeschwerden und vereinzelt schwarze Haarzunge.

Selten: Ösophagusulzerationen.

Bei Überdosierungen besteht die Gefahr einer Pankreatitis.

Leber- und Gallenerkrankungen

Bei Überdosierungen besteht die Gefahr von Leberschäden.

Während der Schwangerschaft besteht eine erhöhte Gefahr von Leberschäden.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Sehr selten: Hautausschlag, Hautjucken und Stevens-Johnson-Syndrom.,

exfoliative Dermatitis, Lyell-Syndrom.

Unter UV-Bestrahlung kann es zu phototoxischen Reaktionen kommen; auch mit Beteiligung der Nägel (siehe auch Abschnitt 4.4).

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen Sehr selten: Myalgie und Arthralgie.

Erkrankungen der Nieren und Harnwege Gelegentlich: Hämaturie.

Tetracycline können Nierenschäden verursachen oder eine schon vorher bestehende Nierenfunktionseinschränkung verschlimmern.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem

Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte Abt. Pharmakovigilanz Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3 D-53175 Bonn

Website: Fehler! Hyperlink-Referenz ungültig.www.bfarm.de

anzuzeigen.

4.9 Überdosierung

Symptome einer Intoxikation

Doxycyclin ist bei einmaliger oraler Aufnahme in mehrfachen therapeutischen Dosen nicht akut toxisch. Akute Doxycyclin-Intoxikationen sind bisher nicht beschrieben. Bei Überdosierung besteht jedoch die Gefahr von parenchymatösen Leber- und Nierenschädigungen sowie einer Pankreatitis.

Schwerwiegende Intoxikationserscheinungen bei Überdosierung von Ambroxol sind nicht bekannt. Es sind kurzzeitige Unruhe und Diarrhö berichtet worden. In Analogie zu vorklinischen Untersuchungen könnten bei extremer Überdosierung vermehrte Hypersalivation, Würgereiz, Erbrechen und Blutdruckabfall auftreten.

Bei parenteraler Gabe von Ambroxol bis zu einer Dosierung von 15 mg/kg/Tag und bei oraler Gabe bis zu einer Dosierung von 25 mg/kg/Tag traten keine Intoxikationserscheinungen auf.

Therapie einer Intoxikation

Ein spezifisches Antidot steht nicht zur Verfügung. Bei einer oralen Überdosis von Doxy plus STADA^® sollten die noch nicht resorbierten Anteile des Doxycyclin durch Gabe von Antazida, Magnesium- oder Calcium-Salzen zu nicht resorbierbaren Chelatkomplexen gebunden werden. Auslösen von Erbrechen oder Magenspülung sind nicht angezeigt. Nach sofortigem Absetzen der Therapie sind unter Umständen symptomatische Maßnahmen indiziert.

Die Serumspiegel von Doxycyclin und Ambroxolhydrochlorid können weder durch Hämo- noch durch Peritonealdialyse gesenkt werden

5 Pharmakologische Eigenschaften

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Doxycyclin (ein Antibiotikum aus der Gruppe der Tetracycline) mit Ambroxol.

ATC-Code: R05GB01

Wirkungsweise

Der Wirkungsmechanismus von Doxycyclin beruht auf einer Hemmung der Proteinbiosynthese durch reversible Blockade der Bindungsstelle der Aminoacyl-t-RNS an der 30S-Untereinheit des Ribosoms, wodurch die Elongation der Peptidkette unterbrochen wird. Hieraus resultiert eine vorwiegend bakteriostatische Wirkung.

Beziehung zwischen Pharmakokinetik und Pharmakodynamik

Die Wirksamkeit hängt im Wesentlichen von dem Quotienten aus AUC (Area under the curve, Fläche unterhalb der Konzentrations-Zeit-Kurve) und der minimalen Hemmkonzentration (MHK) des Erregers ab.

Resistenzmechanismen

Eine Resistenz gegenüber Doxycyclin kann auf folgenden Mechanismen beruhen:

•    Zumeist beruht die Resistenz auf dem Vorhandensein von Effluxpumpen, die Tetracycline aktiv aus der Zelle transportieren.

•    Als weiterer Mechanismus sind ribosomale Schutzproteine beschrieben, die eine Bindung von Doxycyclin an das Ribosom verhindern.

•    Ein selten vorkommender Mechanismus ist die enzymatische Inaktivierung von Doxycyclin.

Es besteht eine weitgehende Kreuzresistenz von Doxycyclin mit anderen Tetracyclinen. Tetracyclin-intermediäre/-resistente Stämme können empfindlich gegenüber Doxycyclin sein.

Grenzwerte

Die Testung von Doxycyclin erfolgt unter Benutzung der üblichen Verdünnungsreihe. Folgende minimale Hemmkonzentrationen für sensible und resistente Keime wurden festgelegt:

EUCAST (European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing) Grenzwerte

Erreger	Sensibel	Resistent
Staphylococcus spp.	<1 mg/l	>2 mg/l
Streptococcus spp. (Gruppen A, B, C, G)	<1 mg/l	>2 mg/l
Streptococcus pneumoniae	<1 mg/l	>2 mg/l
Haemophilus influenzae	<1 mg/l	>2 mg/l
Moraxella catarrhalis	<1 mg/l	>2 mg/l

Prävalenz der erworbenen Resistenz in Deutschland

Die Prävalenz der erworbenen Resistenz einzelner Spezies kann örtlich und im Verlauf der Zeit variieren. Deshalb sind - insbesondere für die adäquate Behandlung schwerer Infektionen - lokale Informationen über die Resistenzsituation erforderlich. Falls auf Grund der lokalen Resistenzsituation die Wirksamkeit von Doxycyclin in Frage gestellt ist, sollte eine Therapieberatung durch Experten angestrebt werden. Insbesondere bei schwerwiegenden Infektionen oder bei Therapieversagen ist eine mikrobiologische Diagnose mit dem Nachweis des Erregers und dessen Empfindlichkeit gegenüber Doxycyclin anzustreben.

Prävalenz der erworbenen Resistenz in Deutschland auf der Basis von Daten der letzten 5 Jahre aus nationalen Resistenzüberwachungsprojekten und -studien (Stand: Dezember 2013):

+ In mindestens einer Region liegt die Resistenzrate bei über 50%.

^A Nur bei Penicillinallergie

¹    Doxycyclin ist nur zur Therapie okuloglandulärer oder kutaner Listeriosen bei Penicillinallergie geeignet.

²    Doxycyclin ist nicht Mittel der Wahl zur Therapie der Pneumokokken-Pneumonie und systemischer Pneumokokken-Infektionen.

Doxycyclin ist nicht Mittel der Wahl bei Infektionen durch Escherichia coli und andere Enterobacteriaceae-Spezies.

Ambroxol ist ein aktiver N-Desmethyl-Metabolit des Bromhexins. Obgleich sein Wirkungsmechanismus noch nicht vollständig aufgeklärt ist, wurden sekretolytische und sekretomotorische Effekte in verschiedenen Untersuchungen gefunden. Im Tierversuch steigert es den Anteil des serösen Bronchialsekretes. Durch die Verminderung der Viskosität und die Aktivierung des Flimmerepithels soll der Abtransport des Schleims gefördert werden. Darüber hinaus wurde eine Steigerung der Synthese und Sekretion von Surfactant (Surfactant-Aktivierung) nach Ambroxol-Gabe berichtet, ferner wurden Hinweise für eine Erhöhung der Permeabilität der GefäßBronchialschranke gefunden.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Doxycyclin

Nach oraler Applikation wird Doxycyclin aus dem oberen Teil des Dünndarms fast vollständig resorbiert (>90% einer Dosis). Bereits nach 30 min. werden relevante Konzentrationen und nach 1-2 Stunden die Spitzenkonzentrationen im Plasma erreicht. Nach Einnahme einer Einzeldosis von 200 mg wurden Spitzenkonzentrationen in einem Bereich von 3-5,3 mg/l ermittelt. Unter therapeutischen Bedingungen wird normalerweise am 1. Behandlungstag eine Dosis von 200 mg verabreicht und an den folgenden Tagen (im 24-stündigen Abstand) Einzeldosen von jeweils 100 mg. Dadurch werden Steady-State-Konzentrationen schnell erreicht. Beim 200 mg/100 mg - Schema sind diese etwa so hoch wie nach Verabreichung einer 200-mg-Einzeldosis. Ähnlich hohe Konzentrationen erhält man nach einer einmaligen intravenösen Infusion einer 200-mg-Dosis.

Die Plasmahalbwertszeit beträgt beim gesunden Menschen ca. 16±6 Stunden; sie kann bei eingeschränkter Nierenfunktion gering, bei Lebererkrankungen stärker verlängert sein. Die Proteinbindung von Doxycyclin beträgt 80-90%.

Die Verteilung erfolgt rasch im gesamten Organismus, wobei die Penetration in das ZNS, auch durch die entzündeten Meningen, relativ gering ist. Eine hohe Gallenkonzentration und gute Gewebediffusion werden insbesondere in der Leber, den Nieren, der Lunge, der Milz, den Knochen und den Genitalorganen erreicht. Das scheinbare Verteilungsvolumen des Doxycyclins beträgt etwa 0,75 l/kg.

Doxycyclin wird im menschlichen Organismus nur zu einem geringen Anteil (<10% einer Dosis) metabolisiert, so dass die Exkretion im Wesentlichen in

Form der mikrobiologisch aktiven Substanz über Darm (durch transintestinale Sekretion und über die Galle) und Nieren erfolgt.

Innerhalb von 24 Stunden werden im Urin ca. 41% (Bereich: 22-60%) einer Doxycyclin-Dosis wieder gefunden. Auf Grund der pharmakokinetischen Besonderheiten ist die Halbwertszeit des Doxycyclins bei Patienten mit stark eingeschränkter Nierenfunktion nicht bedeutsam verlängert.

Ambroxol

Ambroxol wird beim Menschen nach oraler Gabe rasch und nahezu vollständig resorbiert. T_max nach oraler Gabe beträgt 1-3 Stunden. Die absolute Bioverfügbarkeit von Ambroxol ist bei oraler Gabe durch einen First-passMetabolismus um ca. 1/3 vermindert. Es entstehen dabei nierengängige Metaboliten (z.B. Dibromanthranilsäure, Glukuronide). Die Bindung an Plasmaproteine beträgt ca. 85% (80-90%). Die terminale Halbwertszeit im Plasma liegt bei 7-12 Stunden. Die Plasmahalbwertszeit der Summe aus Ambroxol und seiner Metaboliten beträgt ca. 22 Stunden.

Die Ausscheidung erfolgt zu 90% renal in Form der in der Leber gebildeten Metaboliten. Weniger als 10% der renalen Ausscheidung ist dem unveränderten Ambroxol zuzuordnen.

Aufgrund der hohen Proteinbindung und des hohen Verteilungsvolumens sowie der langsamen Rückverteilung aus dem Gewebe ins Blut ist keine wesentliche Elimination von Ambroxol durch Dialyse oder forcierte Diurese zu erwarten.

Bei schweren Lebererkrankungen wird die Clearance von Ambroxol um 20-40% verringert. Bei schwerer Nierenfunktionsstörung ist die Eliminationshalbwertszeit für die Metaboliten von Ambroxol verlängert.

Ambroxol ist liquor- und plazentagängig und tritt in die Muttermilch über.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Akute Toxizität

Untersuchungen zur akuten Toxizität von Doxycyclin und Ambroxol haben keine besondere Empfindlichkeit ergeben (siehe Abschnitt 4.9).

Chronische Toxizität

Untersuchungen zur chronischen Toxizität von Doxycyclin an verschiedenen Tierspezies (Affe, Ratte, Hund, Hamster) mit einer Dauer bis zu einem Jahr zeigten keine signifikanten pathologischen Veränderungen. In den Untersuchungsgruppen mit sehr hohen Dosierungen traten Störungen im Gastrointestinaltrakt auf.

Untersuchungen zur chronischen Toxizität von Ambroxol an zwei Tierspezies zeigten keine substanzbedingten Veränderungen.

Mutagenes und tumorerzeugendes Potential/Mutagenität Aus einer 18-Monats-Rattenstudie ergaben sich keine Hinweise auf ein tumorerzeugendes Potential von Doxycyclin. Doxycyclin wurde nicht angemessen bezüglich mutagener Wirkungen untersucht. Bisher durchgeführte In-vivo- und In-vitro-Tests verliefen negativ.

Langzeituntersuchungen am Tier ergaben keine Hinweise auf ein tumorerzeugendes Potential von Ambroxol. Ambroxol wurde keiner ausführlichen Mutagenitätsprüfung unterzogen; bisherige Untersuchungen verliefen negativ.

Reproduktionstoxizität

Teratologische Untersuchungen für Doxycyclin wurden an verschiedenen Tierspezies (Ratte, Maus, Affe, Kaninchen) durchgeführt. Es zeigten sich keine kongenitalen Missbildungen. Bei Feten vom 4. Monat an kann es durch Einlagerungen von Doxycyclin zu Zahnverfärbungen, Zahnschmelzdefekten und einer Verzögerung des Knochenwachstums kommen.

Embryotoxizitätsuntersuchungen mit Ambroxol an Ratte und Kaninchen haben bis zu einer Dosis von 3 g/kg bzw. 200 mg/kg keine Hinweise auf ein teratogenes Potential ergeben. Die peri- und postnatale Entwicklung von Ratten war erst oberhalb einer Dosis von 500 mg/kg beeinträchtigt. Fertilitätsstörungen wurden bei Ratten bis zu einer Dosis von 1,5 g/kg nicht beobachtet. Ambroxol überwindet die Plazentaschranke und geht in die Muttermilch (Tier) über.

6. Pharmazeutische Eigenschaften

6.1    Liste der sonstigen Bestandteile

Gelatine, Natriumdodecylsulfat, Povidon K30, Schellack, Talkum, Gereinigtes Wasser, Zuckerpellets (Maisstärke und Sucrose), Eisen(III)-oxid (E172), Erythrosin (E127), Indigocarmin (E132), Titandioxid (E171).

6.2    Inkompatibilitäten

Keine bekannt.

6.3    Dauer der Haltbarkeit

5 Jahre.

6.4    Besondere Hinweise für die Lagerung

Nicht über +25°C lagern.

6.5    Art und Inhalt des Behältnisses

PP/Aluminium Blisterpackung oder PVC/PVDC-Aluminium Blisterpackung Originalpackung mit 10 und 20 Hartkapseln, retardiert.

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu entsorgen.

7. Pharmazeutischer Unternehmer

STADApharm GmbH Stadastraße 2-18 61118 Bad Vilbel Telefon: 06101 603-0 Telefax: 06101 603-259 Internet: www.stada.de

8. Zulassungsnummer

23623.00.00

9. Datum der Erteilung der Zulassung/Verlängerung der Zulassung

14.05.1991 /24.03.2005

10. Stand der Information

Februar 2014

11. Verkaufsabgrenzung

Verschreibungspflichtig

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