Document: 12.11.2014   Fachinformation (deutsch) change

• 12.11.2014   Fachinformation (deutsch)
• 06.12.2016   Fachinformation (deutsch)

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Wortlaut der für Fachinformation vorgesehenen Angaben

FACHINFORMATION

1. BEZEICHNUNG DER ARZNEIMITTEL

Doxycyclin 100 - 1 A Pharma®

Doxycyclin 200 - 1 A Pharma®

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Doxycyclin 100 - 1 A Pharma

1 Tablette enthält: 104,1 mg Doxycyclin-Monohydrat, entsprechend 100 mg Doxycyclin Doxycyclin 200 - 1 A Pharma

1 Tablette enthält: 208,2 mg Doxycyclin-Monohydrat, entsprechend 200 mg Doxycyclin Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Tablette

Doxycyclin 100/-200 - 1 A Pharma sind matt-gelbe bis bräunliche, runde Tabletten mit einfacher Bruchkerbe.

4.    KLINISCHE ANGABEN

4.1    Anwendungsgebiete

Doxycyclin ist angezeigt bei Infektionen, die durch gegen Doxycyclin-empfindliche Krankheitserreger verursacht sind (siehe Abschnitt 5.1), insbesondere bei:

•    Infektionen der Atemwege und des HNO-Bereiches:

-    akute Schübe chronischer Bronchitis

-    Sinusitis

-    Otitis media

-    Pneumonie durch Mykoplasmen, Rickettsien oder Chlamydien

•    Infektionen des Urogenitaltrakts:

-    Urethritis durch Chlamydien und Ureaplasma urealyticum

-    akute Prostatitis

-    unkomplizierte Gonorrhoe (insbesondere bei gleichzeitiger Chlamydieninfektion)

-    Infektionen der weiblichen Geschlechtsorgane

-    Syphilis bei Penicillin-Allergie

-    Harnwegsinfektionen (nur bei nachgewiesener Empfindlichkeit der Erreger)

•    Infektionen des Magen-Darm-Trakts:

-    Cholera

-    Yersinien- oder Campylobacter-Infektionen

-    Shigellen-Infektion, bei Nachweis der Empfindlichkeit

•    ambulante Therapie von Gallenwegs-infektionen

•    Hauterkrankungen, auch infizierte schwere Formen der Acne vulgaris und Rosacea

•    Chlamydien-Konjunktivitis und Trachom

•    Borreliose (Erythema chronicum migrans oder Lyme-Disease) Stadium I

•    seltene Infektionen, wie Brucellose, Ornithose, Bartonellose, Listeriose, Rickettsiose, Melioidose, Pest, Granuloma inguinale

•    andere Erkrankungen:

-    Malabsorptions-Syndrome (tropische Sprue und Morbus Whipple).

Die offiziellen Richtlinien für den angemessenen Gebrauch von antimikrobiellen Wirkstoffen sind bei der Anwendung von Doxycyclin 100/-200 - 1 A Pharma zu berücksichtigen.

4.2 Dosierung und Art der Anwendung

Dosierung

Kinder über 8 Jahre, Jugendliche und Erwachsene über 50 kg und unter 70 kg Körpergewicht (KG):

•    am ersten Tag: 200 mg Doxycyclin und

•    an den folgenden Tagen: 100 mg Doxycyclin

Zur Behandlung von Patienten unter 50 kg Körpergewicht (Kinder über 8 Jahre, Jugendliche und Erwachsene) sind Doxycyclin 100/-200 - 1 A Pharma wegen ihres Wirkstoffgehaltes nicht geeignet.

Bei Kindern unter 8 Jahren ist Doxycyclin kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Bei schweren Erkrankungen bzw. bei Patienten mit mehr als 70 kg KG

einmal täglich 200 mg Doxycyclin über die gesamte Therapiedauer

Die Behandlungsdauer richtet sich nach dem Verlauf der Erkrankung und sollte noch mindestens 1 - 2 Tage nach Abklingen der Krankheitserscheinungen fortgeführt werden.

Spezielle Dosierungen

Akute gonorrhoische Urethritis des Mannes täglich 200 mg Doxycyclin über 7 Tage.

Akute Gonokokken-Epididymitis täglich 200 mg Doxycyclin über 10 Tage.

Akute Gonokokkeninfektion der Frau

täglich 200 mg Doxycyclin über mindestens 7 Tage.

Der Behandlungserfolg bei einer Gonokokkeninfektion sollte durch eine kulturelle Kontrolle 3 bis 4 Tage nach Behandlungsende überprüft werden.

Syphilis (primäre und sekundäre Form bei Penicillinallergie)

täglich 300 mg Doxycyclin über 15 Tage. Die Dosis kann auf einmal eingenommen werden.

Hauterkrankungen, auch infizierte schwere Formen der Acne vulgaris und Rosacea täglich 100 mg Doxycyclin. in der Regel 7 - 21 Tage.

Anschließend ist die tägliche Einnahme von 50 mg Doxycyclin als Erhaltungsdosis für weitere 2 -3 Wochen möglich. In Abhängigkeit vom Behandlungsergebnis kann zur Akne-Therapie eine Langzeitbehandlung mit niedrig dosiertem Doxycyclin (50 mg täglich) über einen Zeitraum von bis zu 12 Wochen erfolgen. (Hierzu stehen spezielle Dosisstärken mit 50 mg Doxycyclin zur Verfügung.)

Borreliose (Erythema chronicum migrans oder Lyme-Disease) Stadium I täglich 200 mg Doxycyclin über 2 - 3 Wochen (mindestens jedoch 14 Tage lang).

Anwendung bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion

Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion ist es im Allgemeinen nicht erforderlich. die Doxycyclin-Dosis zu verringern (siehe Abschnitt 4.4).

Anwendung bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion

(siehe Abschnitt 4.4)

Art der Anwendung

Doxycyclin sollte entweder regelmäßig morgens mit dem Frühstück oder gleichzeitig zusammen mit einer anderen Mahlzeit eingenommen werden.

Um ösophageale Ulzerationen zu vermeiden. sollte die Tablette direkt mit einem Glas Wasser (keine Milch) oder nach Zerfall in einem Glas Wasser und nicht unmittelbar vor dem Zubettgehen eingenommen werden.

Die Einnahme nach oder während einer Mahlzeit kann die Häufigkeit von Magen-DarmStörungen verringern. Die Resorptionsquote wird dadurch nur unwesentlich beeinträchtigt.

4.3    Gegenanzeigen

•    Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff. andere Tetracycline oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile des Arzneimittels. Innerhalb der Tetracyclin-Gruppe besteht eine komplette Kreuzallergie.

•    Schwere Funktionsstörungen der Leber

•    Schwangerschaft und Stillzeit

•    Kinder unter 8 Jahren

Bei der Anwendung von Wirkstoffen der Tetracyclin-Gruppe während der Zahnentwicklung (Schwangerschaft. Stillzeit und Kindern bis zum Alter von 8 Jahren) kann es vor Abschluss der Dentitionsphase durch Ablagerung von Calcium-Orthophosphat-Komplexen zu irreversiblen Zahnverfärbungen (gelb-grau-braun) und Zahnschmelzdefekten (Schmelzhypoplasien) mit erhöhter Kariesanfälligkeit und durch Ablagerung in den Wachstumszonen zu einem reversiblen verzögerten Knochenwachstum kommen.

4.4    Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Bei schweren akuten Überempfindlichkeitsreaktionen oder schweren Hauterscheinungen mit

lebensbedrohlichen Allgemeinreaktionen (wie z. B. exfoliative Dermatitis. Lyell-Syndrom) (siehe

Abschnitt 4.8) muss die Behandlung mit Doxycyclin sofort abgebrochen, und entsprechende Notfallmaßnahmen müssen unverzüglich eingeleitet werden.

Bei Auftreten von schweren, anhaltenden Durchfällen während oder nach Beendigung der Therapie mit Doxycyclin besteht der Vedacht auf eine schwerwiegende und u. U. lebensbedrohliche Dickdarmentzündung (pseudomembranöse Enterokolitis), meist ausgelöst durch Clostridium difficile. In diesem Fall muss Doxycyclin unverzüglich abgesetzt und sofort eine entsprechende Behandlung eingeleitet werden. Peristaltikhemmende Mittel sind kontraindiziert.

Unter einer Therapie mit Doxycyclin kann es durch Selektion zu einem übermäßigen mikrobiellen Wachstum auf Haut oder Schleimhäute, insbesondere des Genitaltraktes und der Mund- und Darmschleimhäute mit unempfindlichen Erregern (z. B. Candida) kommen (siehe Abschnitt 4.8). Auftretende Infektionen müssen behandelt werden.

Unter Sonnenbestrahlung kann es durch Lichtsensibilisierung zu phototoxischen Reaktionen der belichteten Hautareale kommen (siehe Abschnitt 4.8), selten auch mit Beteiligung der Nägel (Nagelablösung und Verfärbung). Sonnenbaden im Freien oder in Solarien sollte daher während der Doxycyclin-Behandlung vermieden werden.

Bei Jugendlichen und Erwachsenen wurde eine gutartige intrakraniale Drucksteigerung (Pseudotumor cerebri) (siehe Abschnitte 4.5 und 4.8) beobachtet. Diese Symptome bildeten sich nach Absetzen des Arzneimittels rasch zurück.

Wenn bei der Behandlung einer sexuell übertragbaren Erkrankung Verdacht auf eine gleichzeitige Syphilis besteht, sind geeignete diagnostische Maßnahmen inklusive Dunkelfelduntersuchungen vorzunehmen. In allen solchen Fällen sollten monatlich serologische Tests für mindestens 4 Monate durchgeführt werden.

Vorsicht ist geboten bei der Behandlung von Patienten mit Myasthenia gravis, da das Risiko einer Verschlimmerung der Erkrankung besteht.

Tetracycline können zu einer Exazerbation eines systemischen Lupus erythematodes führen.

Vorsicht ist angeraten bei gleichzeitiger Anwendung einer Methoxyfluran-Narkose (siehe Abschnitt 4.5).

Bei Langzeitanwendung (d. h. länger als 21 Tage) sollten regelmäßig Blut-, Leber- und Nierenuntersuchungen durchgeführt werden. Bei Langzeitbehandlung ist auf einen möglichen Mangel an B-Vitaminen zu achten.

Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion

Doxycyclin sollte mit Vorsicht bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion oder bei gleichzeitiger Anwendung potenziell hepatotoxischer Medikamente verabreicht werden.

Es wurden Leberfunktionsstörungen beobachtet. Diese Reaktionen traten sowohl nach oraler als auch nach parenteraler Therapie mit Tetracyclinen, einschließlich Doxycyclin, auf.

Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion

Tetracycline können nephrotoxische Schäden verursachen oder eine schon vorher bestehende Nierenfunktionseinschränkung (erkennbar an einem Kreatinin- und Harnstoffanstieg im Serum) verschlimmern (siehe Abschnitt 4.8).

Studien zur Serum-Halbwertszeit von Doxycyclin bei Patienten mit normaler und eingeschränkter

Nierenfunktion zeigten keinen signifikanten Unterschied.

Hämodialyse hat keinen Einfluss auf die Serum-Halbwertszeit von Doxycyclin.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Die Wirkung von Doxycyclin wird von folgenden Arzneimitteln beeinflusst

Die Resorption von Doxycyclin aus dem Magen-Darm-Trakt kann durch 2- oder 3-wertige Kationen wie Aluminium, Calcium (Milch, Milchprodukte und calciumhaltige Fruchtsäfte) und Magnesium in Antazida oder durch Zink-, Bismut- oder Eisenpräparate sowie durch medizinische Aktivkohle, Colestipol und Colestyramin beeinträchtigt werden.

Daher sollten derartige Arznei- oder Nahrungsmittel in einem zeitlichen Abstand von 2 bis 3 Stunden eingenommen werden.

Das Antibiotikum Rifampicin, induzierende Stoffe aus der Klasse der Barbiturate und andere antikonvulsiv wirksame Pharmaka, wie Carbamazepin, Diphenylhydantoin und Primidon sowie chronischer Alkoholabusus können aufgrund einer Enzyminduktion in der Leber den Abbau von Doxycyclin beschleunigen, so dass unter üblicher Dosierung keine therapeutisch wirksamen Doxycyclin-Konzentrationen erreicht werden.

Doxycyclin beeinflusst die Wirkung der folgenden Arzneimittel

Doxycyclin kann die Wirkung von Sulfonylharnstoffderivaten (oralen Antidiabetika) verstärken. Bei kombinierter Verabreichung sollte eine Kontrolle des Blutzuckers erfolgen und ggf. eine entsprechende Dosisreduktion dieser Arzneimittel vorgenommen werden.

Über Verlängerung der Prothrombinzeit bei Patienten unter Antikoagulanzien (z. B. Phenprocoumon, Warfarin) und Doxycyclin wurde berichtet. Da unter Tetracyclinen die Plasmaprothrombin-Aktivität gesenkt werden kann, muss bei antikoagulierten Patienten eine Dosisreduktion der Antikoagulanzien in Betracht gezogen werden.

Durch gleichzeitige Anwendung von Doxycyclin und Ciclosporin A kann die toxische Wirkung des Immunsuppressivums erhöht werden. Die gleichzeitige Gabe sollte nur mit entsprechender Überwachung durchgeführt werden.

Bei gleichzeitiger Anwendung mit Methotrexat kann dessen Toxizität verstärkt werden.

Sonstige Wechselwirkungen

Die Kombination einer potenziell nephrotoxischen Methoxyfluran-Narkose mit einer DoxycyclinTherapie kann zum Nierenversagen führen (siehe Abschnitt 4.4).

Kurz vor, während oder nach einer Behandlung der Akne mit Isotretinoin bzw. anderen Retinoiden ist von einer Behandlung mit Doxycyclin Abstand zu nehmen, da beide Arzneimittel in seltenen Fällen reversible Drucksteigerungen in der Schädelhöhle (Pseudotumor cerebri; siehe Abschnitt 4.8) bewirken können.

Bei gleichzeitiger Behandlung mit Digoxin bzw. Digoxin-Derivaten besteht die Gefahr einer Erhöhung der Digoxin-Plasmakonzentration durch Inaktivierung der Darmreduktion von Digoxin, was zu einer Digoxin-Intoxikation (Übelkeit, Erbrechen, Schwindel, Müdigkeit, Herzrhytmusstörungen) führen könnte

Da bakteriostatisch wirkende Arzneimittel bakterizid wirkende Arzneimittel beeinträchtigen können, sollte die gleichzeitige Einnahme von Doxycyclin und Betalaktam-Antibiotika vermieden werden, da dies zu einer Verminderung der antibakteriellen Wirksamkeit führen kann.

Die gleichzeitige Anwendung von Theophyllin und Tetracyclinen kann die Häufigkeit von Nebenwirkungen im Magen-Darm-Trakt erhöhen. Dosisanpassungen können erforderlich sein.

Tetracycline hemmen möglicherweise den Abbau von Sekale-Alkaloiden in der Leber (Auftreten von Ergotismus in Einzelfällen möglich).

In seltenen Fällen kann unter der Therapie mit Doxycyclin die Sicherheit der empfängnisverhütenden Wirkung von hormonellen Kontrazeptiva in Frage gestellt sein. Es empfiehlt sich deshalb zusätzlich nicht-hormonelle empfängnisverhütende Maßnahmen anzuwenden.

Störung von Laboruntersuchungen

Glukosetests im Harn können falsch positiv ausfallen, wenn die Kupfersulfatmethode (Benedict) angewendet wird. Harnzuckertests mit Glukose-Oxidase-Reagenzien können falsch negativ ausfallen. Aufgrund einer Beeinflussung von fluorometrischen Bestimmungen können solche Tests falsch positive Erhöhungen der Harnkatecholamine anzeigen.

4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Doxycyclin ist plazentagängig und erscheint in der Muttermilch. Die Konzentration in der Muttermilch beträgt etwa 30 - 40% der mütterlichen Plasmakonzentration.

Während der Schwangerschaft und Stillzeit sowie bei Säuglingen und Kindern bis 8 Jahre darf Doxycyclin nicht angewendet werden, da bei Feten vom 4. Monat an sowie bei Säuglingen und Kindern bis zum Alter von 8 Jahren durch die Einlagerungen von Doxycyclin irreversible Zahnverfärbungen, Schmelzdefekte und eine reversible Verzögerung des Knochenwachstums auftreten können.

Während der Schwangerschaft besteht die erhöhte Gefahr von Leberschäden unter TetracyclinEinnahme.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Da dieses Arzneimittel Nebenwirkungen (wie z. B. Sehstörungen) hervorrufen kann, sollten die Patienten angewiesen werden, beim Autofahren und beim Bedienen von Maschinen vorsichtig zu sein.

4.8 Nebenwirkungen

Die folgenden Nebenwirkungen wurden unter einer Behandlung mit Tetracyclinen, einschließlich Doxycyclin, beschrieben:

Bei den Häufigkeitsangaben zu Nebenwirkungen werden folgende Kategorien zugrunde gelegt:

(> 1/10)

(> 1/100 bis < 1/10)

(> 1/1.000 bis < 1/100)

(> 1/10.000 bis < 1/1.000)

(< 1/10.000)

(Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)

Sehr häufig

Häufig

Gelegentlich

Selten

Sehr selten

Nicht bekannt

> 1/10	(> 1/100, < 1/10)	(> 1/1.000, < 1/100)	(> 1/10.000, < 1/1.000)	(< 1/10.000)	(Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
		Blutgerinnung sstörung	Leukozytose n, Thrombozyt openie, hämolytisch e Anämie, Neutropenie, Eosinophilie, Lymphozyto penien, Lymphadeno pathien, atypische Lymphozyte n und toxische Granulatione n der Granulozyte n;
Erkrankungen t			es Immunsystems
	Anaphylaktisc he Reaktionen (einschließlich Überempfmdli chkeit, Henoch- Schönlein Purpura, Hypotonie, Perikarditis, Angiödem, Exazerbation eines systemischen Lupus erythematodes , Asthma, Dyspnoe, Serumkrankhe it, periphere Ödeme, Tachykardie und Urtikaria)		Anaphylakti scher Schock, Arzneimittel exanthem mit Eosinophilie und systemische n Symptomen (DRESS)

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
				Anorexie
	*sychiatrische Erkrankungen und Erkrankungen des Nervensystems
	Kopfschmerzen			Unruhe, Angstzustän de; Paraesthesie n; benigne intrakraniell e Drucksteiger ung bei Erwachsene n (Pseudotumo r cerebri) mögliche Symptome sind Kopfschmer zen, Übelkeit, Erbrechen und möglicherwe ise Sehstörunge n (Skotom, Diplopie) bzw. Sehverlust durch ein Papillenöde m; Störung bzw. Verlust der Geruchsund Geschmacks empfindung, welche nur in einigen Fällen und auch nur teilweise reversibel waren	Krampfanfäl le
Augenerkrankungen
	Erkra		nkungen des O	irs und des La	passagere Myopie jyrinths
				Tinnitus
Gefäßerkrankungen

			Flush
Er		trankungen des Gastrointestina		trakts
	Übelkeit, Erbrechen, Meteorismus, Steatorrhoe	Dyspepsie (Sodbrennen/ Gastritis) Mund- und Rachenschleimhauten tzündungen, Heiserkeit, schwarze Haarzunge bleibende Zahnverfärbun gen mit Schmelzdefekt en bei Anwendung während der Dentitionen	Pseudomem branöse Kolitis durch C.difficile bedingter Durchfall, ösophageale Ulzerationen , Ösophagitis, Enterokolitis , entzündliche Veränderung en (mit CandidaBesiedelung) im Anogenitalb ereich, Bauchschme rzen, Diarrhoe, Dysphagie, Glossitis
Leber- und Gallenerkrankungen
			Lebertoxizit ät, Hepatitis, abnormale Leberfunktio n
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
Photosensiti vitätsreaktio nen mit Erythem, Hautödem und Blasenbildun g	Ausschläge, einschließlich makulopapulä rer und erythematöser Ausschläge		Schwere Haut- erscheinunge n mit lebensbedro hlichen Allgemeinre aktionen (wie z. B. exfoliative Dermatitis, StevensJohnsonSyndrom, toxische epidermale

			Nekrolyse), Nagelablösu ng und -verfärbung
Skelettmusku		atur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
		Reversible Knochenwach stumsverzöger ung bei Anwendung während der Schwangersch aft und bei Kindern unter 8 Jahren	Myalgien, Arthralgien
Erkrankungen der			Vieren und Harnwege
		Hämaturie	Erhöhte BUN-Werte	Nierenschädi gung, wie z. B. interstitielle Nephritis, akutes Nierenversa gen und Anurie
Untersuchungen
					mikroskopische bräunlichschwarze Verfärbung der Schilddrüse nach Langzeitbehandlu ng (ohne abnormale Schilddrüsenfunk tionswerte)

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das

Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte Abt. Pharmakovigilanz Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3 D-53175 Bonn Website: www.bfarm.de

anzuzeigen.

4.9 Überdosierung

Doxycyclin ist bei einmaliger oraler Aufnahme in mehrfachen therapeutischen Dosen nicht akut toxisch. Akute Doxycyclin-Intoxikationen sind in der Literatur bisher nicht beschrieben.

Bei Überdosierung besteht jedoch die Gefahr von parenchymatösen Leber- und Nierenschädigungen sowie einer Pankreatitis.

Bei einer oralen Überdosis von Doxycyclin sollten die noch nicht resorbierten Anteile der Substanz durch Gabe von Antazida, Magnesium- oder Calcium-Salzen zu nicht resorbierbaren Chelatkomplexen gebunden werden. Nach sofortigem Absetzen der Therapie sind unter Umständen symptomatische Maßnahmen indiziert.

Doxycyclin ist nicht ausreichend dialysierbar, so dass eine Hämo- oder Peritonealdialyse wenig effektiv ist.

5.    PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1    Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe

Doxycyclin ist ein Antibiotikum aus der Gruppe der Tetracycline.

ATC-Code: J01AA02 Wirkungsweise

Der Wirkungsmechanismus von Doxycyclin beruht auf einer Hemmung der Proteinbiosynthese durch reversible Blockade der Bindungsstelle der Aminoacyl-t-RNS an der 30S-Untereinheit des Ribosoms, wodurch die Elongation der Peptidkette unterbrochen wird. Hieraus resultiert eine vorwiegend bakteriostatische Wirkung.

Beziehung zwischen Pharmakokinetik und Pharmakodynamik

Die Wirksamkeit hängt im Wesentlichen von dem Quotienten aus AUC (Area under the curve, Fläche unterhalb der Konzentrations-Zeit-Kurve) und der minimalen Hemmkonzentration (MHK) des Erregers ab.

Resistenzmechanismen

Eine Resistenz gegenüber Doxycyclin kann auf folgenden Mechanismen beruhen:

-    Zumeist beruht die Resistenz auf dem Vorhandensein von Effluxpumpen, die Tetracycline aktiv aus der Zelle transportieren.

-    Als weiterer Mechanismus sind ribosomale Schutzproteine beschrieben, die eine Bindung von Doxycyclin an das Ribosom verhindern.

-    Ein selten vorkommender Mechanismus ist die enzymatische Inaktivierung von Doxycyclin. Es besteht eine weitgehende Kreuzresistenz von Doxycyclin mit anderen Tetracyclinen. Tetracyclin-intermediäre/-resistente Stämme können empfindlich gegenüber Doxycyclin sein.

Grenzwerte

Die Testung von Doxycyclin erfolgt unter Benutzung der üblichen Verdünnungsreihe. Folgende minimale Hemmkonzentrationen für sensible und resistente Keime wurden festgelegt:

EUCAST (European Committee	on Antimicrobial Susceptibi		ity Testing) Grenzwerte
Erreger		Sensibel	Resistent

Prävalenz der erworbenen Resistenz in Deutschland

Die Prävalenz der erworbenen Resistenz einzelner Spezies kann örtlich und im Verlauf der Zeit variieren. Deshalb sind - insbesondere für die adäquate Behandlung schwerer Infektionen - lokale Informationen über die Resistenzsituation erforderlich. Falls auf Grund der lokalen Resistenzsituation die Wirksamkeit von Doxycyclin in Frage gestellt ist, sollte eine Therapieberatung durch Experten angestrebt werden. Insbesondere bei schwerwiegenden Infektionen oder bei Therapieversagen ist eine mikrobiologische Diagnose mit dem Nachweis des Erregers und dessen Empfindlichkeit gegenüber Doxycyclin anzustreben.

Prävalenz der erworbenen Resistenz in Deutschland auf der Basis von Daten der letzten 5 Jahre aus nationalen Resistenzüberwachungsprojekten und -studien (Stand: Dezember 2013):

° Bei Veröffentlichung der Tabellen lagen keine aktuellen Daten vor. In der Primärliteratur, Standardwerken und Therapieempfehlungen wird von einer Empfindlichkeit ausgegangen.

+ In mindestens einer Region liegt die Resistenzrate bei über 50%.

^A Nur bei Penicillinallergie

¹    Doxycyclin ist nur zur Therapie okuloglandulärer oder kutaner Listeriosen bei Penicillinallergie geeignet.

²    Doxycyclin ist nicht Mittel der Wahl zur Therapie der Pneumokokken-Pneumonie und systemischer Pneumokokken-Infektionen.

Doxycyclin ist nicht Mittel der Wahl bei Infektionen durch Escherichia coli und andere Enterobacteriaceae-Spezies.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Resorption

Nach oraler Applikation wird Doxycyclin aus dem oberen Teil des Dünndarms fast vollständig (> 90 % einer Dosis) resorbiert. Bereits nach 30 Minuten werden relevante Konzentrationen und nach 1 - 2 Stunden die Spitzenkonzentrationen im Plasma erreicht. Nach Einnahme einer Einzeldosis von 200 mg wurden Spitzenkonzentrationen von 3 bis 5,3 mg/l ermittelt.

Bei Gabe unter therapeutischen Bedingungen (200 mg am 1. Behandlungstag und 100 mg an den folgenden Tagen) werden Steady-state-Konzentrationen schnell erreicht und sind etwa so hoch wie nach Verabreichung einer 200 mg Einzeldosis.

Ähnlich hohe Konzentrationen erhält man nach einer einmaligen intravenösen Infusion einer 200 mg-Dosis.

Die Plasmahalbwertzeit beträgt beim gesunden Menschen ca. 16±6 Stunden; sie kann bei eingeschränkter Nierenfunktion gering, bei Lebererkrankungen stärker verlängert sein.

Die Proteinbindung von Doxycyclin beträgt 80 bis 90%.

Verteilung

Die Verteilung erfolgt rasch im gesamten Organismus, wobei die Penetration in das ZNS, auch durch die entzündeten Meningen, relativ gering ist. Eine hohe Gallenkonzentration und gute Gewebediffusion werden insbesondere in der Leber, den Nieren, der Lunge, der Milz, den Knochen und den Genitalorganen erreicht. Das scheinbare Verteilungsvolumen des Doxycyclins beträgt etwa 0,75 l/kg.

Biotransformation

Doxycyclin wird im menschlichen Organismus nur zu einem geringen Anteil (< 10% einer Dosis) metabolisiert.

Elimination

Die Exkretion erfolgt im Wesentlichen in Form mikrobiologisch aktiver Substanz über den Darm (durch transintestinale Sekretion und über die Galle) und zu einem gewissen Anteil (30 - 55%) auch über die Nieren.

Innerhalb von 24 Stunden werden im Urin ca. 41 % (Bereich: 22 - 60 %) einer Doxycyclin-Dosis wiedergefunden.

Auf Grund dieser pharmakokinetischen Besonderheiten ist die Halbwertzeit des Doxycyclins bei Patienten mit stark eingeschränkter Nierenfunktion nicht bedeutsam verlängert.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Akute Toxizität

Untersuchungen zur akuten Toxizität haben keine besondere Empfindlichkeit ergeben (s. Abschnitt 4.9 "Überdosierung").

Chronische Toxizität

Untersuchungen an verschiedenen Tierspezies (Affe, Ratte, Hund, Hamster)

mit einer Dauer bis zu einem Jahr zeigten keine signifikanten pathologischen Veränderungen. In

den Untersuchungsgruppen mit sehr hohen Dosierungen traten Störungen im Gastrointestinaltrakt

auf.

Mutagenes und tumorerzeugendes Potential

Aus einer 18-Monats-Rattenstudie ergaben sich keine Hinweise auf ein tumorerzeugendes Potential. Doxycyclin wurde nicht angemessen bezüglich mutagener Wirkungen untersucht. Bisher durchgeführte In-vivo- und In-vitro-Tests verliefen negativ.

Reproduktionstoxizität

Teratologische Untersuchungen wurden an verschiedenen Tierspezies (Ratte, Maus, Affe, Kaninchen) durchgeführt. Es zeigten sich keine kongenitalen Missbildungen. Bei Feten vom 4. Monat an kann es durch Einlagerungen von Doxycyclin zu Zahnverfärbungen, Schmelzdefekten und einer Verzögerung des Knochenwachstums kommen.

6.    PHARMAZEUTISCHE    ANGABEN

6.1    Liste der sonstigen Bestandteile

Mikrokristalline Cellulose Poly(O-carboxymethyl)stärke, Natriumsalz Magnesiumstearat (Ph.Eur.)

Povidon K 25 Hydriertes Rizinusöl Hochdisperses Siliciumdioxid

6.2    Inkompatibilitäten

Doxycyclin kann mit 2- und 3-wertigen Kationen Chelate bilden, die im Magen-Darm-Trakt nicht resorbiert werden.

6.3    Dauer der Haltbarkeit

3 Jahre.

6.4    Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Nicht über 30°C lagern.

In der Originalverpackung aufbewahren.

6.5    Art und Inhalt der Behältnisse

Doxycyclin 100 - 1 A Pharma

Packungen mit 10,14, 20, 30 und 50 Tabletten im Blister

Doxycyclin 200 - 1 A Pharma

Packungen mit 10, 14, 20 und 30 Tabletten im Blister

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6    Besondere Vorsichtsmaßnahmen für    die Beseitigung

Keine besonderen Anforderungen.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

7.    INHABER DER ZULASSUNGEN

1 A Pharma GmbH Keltenring 1 + 3 82041 Oberhaching Telefon: 089/6138825 - 0 Telefax: 089/6138825 - 65 E-Mail: medwiss@1apharma.com

8.    ZULASSUNGSNUMMERN

Doxycyclin 100 - 1 A Pharma 25017.00.00

Doxycyclin 200 - 1 A Pharma 25017.01.00

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNGEN/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNGEN

Datum der Erteilung der Zulassungen:

14. Mai 1992

Datum der letzten Verlängerung der Zulassungen:

14. Juli 2003

10. STAND DER INFORMATION

August 2014

11. VERKAUFSABGRENZUNG

Verschreibungspflichtig