Wortlaut der für die Fachinformation vorgesehenen Angaben

FACHINFORMATION

1.    BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS DoxyHEXAL® SF 100 mg/5 ml Injektionslösung Doxycyclin

2.    QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

1 Ampulle mit 5 ml Injektionslösung enthält:

115,4 mg Doxycyclinhyclat, entsprechend 100 mg Doxycyclin

Sonstiger Bestandteil: Povidon

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Injektionslösung Klare, gelbe Lösung.

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1 Anwendungsgebiete

DoxyHEXAL SF ist angezeigt bei Infektionen, die durch Doxycyclin empfindliche Krankheitserreger verursacht sind (siehe Abschnitt 5.1), insbesondere bei:

•    Infektionen der Atemwege und des Hals-Nasen-Ohren-Bereiches

-    akute Schübe chronischer Bronchitis

-    Sinusitis

-    Otitis media

-    Pneumonie durch Mykoplasmen, Chlamydien und Rickettsien

•    Infektionen des Urogenitaltraktes

-    Urethritis durch Chlamydien oder Ureaplasma urealyticum

-    akute Prostatitis

-    unkomplizierte Gonorrhoe (insbesondere bei gleichzeitiger Chlamydieninfektion)

-    Infektionen der weiblichen Geschlechtsorgane

-    Syphilis bei Penicillin-Allergie

-    Harnwegsinfektionen (nur bei nachgewiesener Empfindlichkeit der Erreger)

•    Borreliose (Erythema chronicum migrans oder Lyme-Disease) Stadium I

•    Seltene Infektionen wie

-    Brucellose

-    Ornithose

-    Bartonellose

-    Listeriose

-    Rickettsiose

-    Melioidose

-    Granuloma inguinale

-    Pest

Die intravenöse Gabe sollte nur erfolgen, wenn eine orale Einnahme nicht möglich ist oder der Krankheitszustand eine parenterale Applikation erforderlich macht.

Die offiziellen Richtlinien für den angemessenen Gebrauch von antimikrobiellen Wirkstoffen sind bei der Anwendung von DoxyHEXAL SF zu berücksichtigen

4.2 Dosierung und Art der Anwendung Dosierung

Kinder über 8 Jahre, Jugendliche und Erwachsene über 50 kg und unter 70 kg Körpergewicht (KG)

am 1. Behandlungstag: 2 Ampullen DoxyHEXAL SF (entsprechend 200 mg Doxycyclin/Tag)

ab dem 2. Behandlungstag: 1 Ampulle DoxyHEXAL SF (entprechend 100 mg Doxycyclin/Tag

Bei schweren Erkrankungen bzw. bei Patienten mit mehr als 70 kg KG

vom 1. Behandlungstag an täglich: 2 Ampullen DoxyHEXAL SF (entsprechend 200

mg Doxycyclin/Tag)

Kinder über 8 Jahre und unter 50 kg KG

Normaldosis am 1. Behandlungstag: 4 mg Doxycyclin/kg Körpergewicht/Tag ab dem 2. Behandlungstag: 2 mg Doxycyclin/kg Körpergewicht/Tag

Bei schweren Erkrankungen vom 1. Behandlungstag an:

4 mg Doxycyclin/kg Köpergewicht/Tag Die Tagesdosis wird auf einmal verabreicht.

Bei Kindern unter 8 Jahren ist Doxycyclin kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Spezielle Dosierungen

•    Akute gonorrhoische Urethritis beim Mann 7 Tage lang 200 mg Doxycyclin/Tag

•    Akute Gonokokkeninfektionen der Frau mindestens 7 Tage lang 200 mg Doxycyclin/Tag

•    Akute Gonokokken-Epididymitis

10 Tage lang 200 mg Doxycyclin/Tag

Der Behandlungserfolg einer Therapie gegen Gonokokken sollte durch eine kulturelle Kontrolle 3-4 Tage nach Behandlungsende überprüft werden.

•    Syphilis (primäre und sekundäre Formen) bei Penicillinallergie

15 Tage lang 300 mg Doxycyclin/Tag. Die Tagesdosis kann auf einmal appliziert werden.

•    Borreliose (Erythema chronicum migrans oder Lyme-Disease) Stadium I täglich 200 mg Doxycyclin über 2-3 Wochen (mindestens jedoch 14 Tage lang).

Anwendung bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion

Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion ist es im Allgemeinen nicht

erforderlich, die Doxycyclin-Dosis zu verringern (siehe auch Abschnitt 4.4).

Anwendung bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion (siehe Abschnitt 4.4)

Art der Anwendung

DoxyHEXAL SF ist zur intravenösen Anwendung bestimmt. Es kann direkt in eine ausreichend große Vene oder auch in den Schlauch eines Infusionssystems injiziert werden, das eine mit DoxyHEXAL SF kompatible Lösung enthält. Es kann auch vor der Anwendung mit einer kompatiblen Infusionslösung gemischt werden (siehe Abschnitte 6.2 und 6.6).

Intravenöse Infusion

Der Infusionslösung, die DoxyHEXAL SF enthält, sollten keine weiteren Medikamente zugesetzt werden. Die Infusionsdauer richtet sich nach der Dosierung, sollte aber üblicherweise ein bis 4 Stunden betragen. Die empfohlene Mindestinfusionsdauer für 100 mg (0,5 mg/ml Lösung) beträgt 1 Stunde.

Intravenöse Injektion

Die Injektionsdauer für je 100 mg Doxycyclin in 5 ml Injektionslösung soll nicht kürzer als 2 Minuten sein. Bei alten, schwachen und schwerstkranken Patienten sowie bei Patienten mit Herzrhythmusstörungen besonders langsam injizieren (mindestens 3 Minuten)!

Bei zu schneller Injektion kann es zu Schwindel, Hitzegefühl, Rötung des Gesichtes und Kollaps kommen.

Die intravenöse Anwendung ist mit lokaler Irritation verbunden und kann eine Venenentzündung (Thrombophlebitis) verursachen. Deshalb sollte, sobald der Zustand des Patienten es erlaubt, auf die orale Gabe von Doxycyclin übergegangen werden.

4.3 Gegenanzeigen

•    Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff, andere Tetracycline oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile. Innerhalb der TetracyclinGruppe besteht eine komplette Kreuzallergie.

•    Schwere Funktionsstörungen der Leber

•    Krankhafte Muskelschwäche (Myasthenia gravis), da DoxyHEXAL SF Magnesiumchlorid enthält

•    Injektion in Gewebe mit verminderter Durchblutung

•    Schwangerschaft und Stillzeit

•    Kinder unter 8 Jahren

Bei der Anwendung von Wirkstoffen der Tetracyclin-Gruppe während der Zahnentwicklung (Schwangerschaft, Stillzeit und Kindern bis zum Alter von 8

Jahren) kann es vor Abschluss der Dentitionsphase durch Ablagerung von Calcium-Orthophosphat-Komplexen zu irreversiblen Zahnverfärbungen (gelbgrau-braun) und Zahnschmelzdefekten (Schmelzhypoplasien) mit erhöhter Kariesanfälligkeit und durch Ablagerung in den Wachstumszonen zu einem reversiblen verzögerten Knochenwachstum kommen.

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Bei schweren akuten Überempfindlichkeitsreaktionen mit Kollaps, Brustschmerzen und Hypotonie oder schweren Hauterscheinungen mit lebensbedrohlichen Allgemeinreaktionen (wie z. B. exfoliative Dermatitis, LyellSyndrom) (siehe Abschnitt 4.8) muss die Behandlung mit Doxycyclin sofort abgebrochen, und entsprechende Notfallmaßnahmen müssen unverzüglich eingeleitet werden.

Bei Auftreten von schweren, anhaltenden Durchfällen während oder nach Beendigung der Therapie mit Doxycyclin besteht der Vedacht auf eine schwerwiegende und u. U. lebensbedrohliche Dickdarmentzündung (pseudomembranöse Enterokolitis), meist ausgelöst durch Clostridium difficile. In diesem Fall muss Doxycyclin unverzüglich abgesetzt und sofort eine entsprechende Behandlung eingeleitet werden. Peristaltikhemmende Mittel sind kontraindiziert.

Unter einer Therapie mit Doxycyclin kann es durch Selektion zu einem übermäßigen mikrobiellen Wachstum auf Haut oder Schleimhäute, insbesondere des Genitaltraktes und der Mund- und Darmschleimhäute mit unempfindlichen Erregern (z. B. Candida) kommen (siehe Abschnitt 4.8). Auftretende Infektionen müssen behandelt werden.

Unter Sonnenbestrahlung kann es durch Lichtsensibilisierung zu phototoxischen Reaktionen der belichteten Hautareale kommen (siehe Abschnitt 4.8), selten auch mit Beteiligung der Nägel (Nagelablösung und Verfärbung). Sonnenbaden im Freien oder in Solarien sollte daher während der Behandlung mit Doxycyclin vermieden werden.

Bei zu schneller Injektion kann es zu Schwindel, Hitzegefühl, Rötung des Gesichtes und Kollaps kommen (siehe Abschnitt 4.2).

Bei Überdosierungen besteht die Gefahr von Leberschäden oder einer Pankreatitis. Aus diesem Grund sollte die parenterale Dosis von 0,2 (-0,3) g Doxycyclin/Tag nicht überschritten werden (siehe Abschnitt 4.9).

Paravenöse Injektionen sind zu vermeiden, eine i. m.- oder s. c.-Gabe sollte unterbleiben. Für DoxyHEXAL SF liegen keine hinreichenden Erfahrungen für die Anwendung im zentralen Venenbereich vor.

Bei Jugendlichen und Erwachsenen wurde eine gutartige intrakraniale Drucksteigerung (Pseudotumor cerebri) (siehe Abschnitte 4.5 und 4.8) beobachtet. Diese Symptome bildeten sich nach Absetzen des Arzneimittels rasch zurück.

Wenn bei der Behandlung einer sexuell übertragbaren Erkrankung Verdacht auf eine gleichzeitige Syphilis besteht, sind geeignete diagnostische Maßnahmen inklusive Dunkelfelduntersuchungen vorzunehmen. In allen solchen Fällen sollten monatlich serologische Tests für mindestens 4 Monate durchgeführt werden.

Tetracycline können zu einer Exazerbation eines systemischen Lupus erythematodes führen.

Vorsicht ist angeraten bei gleichzeitiger Anwendung einer Methoxyfluran-Narkose (siehe Abschnitt 4.5).

Bei Langzeitanwendung (d. h. länger als 21 Tage) sollten regelmäßig Blut-, Leberund Nierenuntersuchungen durchgeführt werden.

Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion

Doxycyclin sollte mit Vorsicht bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion oder bei gleichzeitiger Anwendung potenziell hepatotoxischer Medikamente verabreicht werden.

Es wurden Leberfunktionsstörungen beobachtet. Diese Reaktionen traten sowohl nach oraler als auch nach parenteraler Therapie mit Tetracyclinen, einschließlich Doxycyclin, auf.

Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion

Tetracycline können nephrotoxische Schäden verursachen oder eine schon vorher bestehende Nierenfunktionseinschränkung (erkennbar an einem Kreatinin- und Harnstoffanstieg im Serum) verschlimmern (siehe Abschnitt 4.8).

Studien zur Serum-Halbwertszeit von Doxycyclin bei Patienten mit normaler und eingeschränkter Nierenfunktion zeigten keinen signifikanten Unterschied. Hämodialyse hat keinen Einfluss auf die Serum-Halbwertszeit von Doxycyclin. DoxyHEXAL SF enthält als Lösungsvermittler Povidon. Bei Nierenfunktionsstörungen ist die verlangsamte Ausscheidung von Povidon zu beachten. Aufgrund des Povidongehaltes kann nicht ausgeschlossen werden, dass es nach häufiger oder länger dauernder Anwendung sehr selten zu einer Speicherung von Povidon im Retikuloendothelialen System (RES) oder zu örtlichen Ablagerungen und Fremdkörpergranulomen kommen kann, die zur Verwechslung mit Geschwülsten Anlass geben können.

Bei Patienten mit stark eingeschränkter Nierenfunktion ist daher, wenn möglich, die orale Gabe von Doxycyclin der intravenösen Verabreichung vorzuziehen.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Das Antibiotikum Rifampicin, induzierende Stoffe aus der Klasse der Barbiturate und andere antikonvulsiv wirksame Pharmaka wie Carbamazepin, Diphenylhydantoin und Primidon sowie chronischer Alkoholabusus können aufgrund einer Enzyminduktion in der Leber den Abbau von Doxycyclin beschleunigen, so dass unter üblicher Dosierung keine therapeutisch wirksamen Doxycyclin-Konzentrationen erreicht werden.

Doxycyclin kann die Wirkung von Sulfonylharnstoffderivate (oralen Antidiabetika) verstärken. Bei kombinierter Verabreichung sollte eine Kontrolle des Blutzuckers erfolgen und ggf. eine entsprechende Dosisreduktion dieser Arzneimittel vorgenommen werden.

Über Verlängerung der Prothrombinzeit bei Patienten unter Antikoagulanzien (z. B. Phenprocoumon, Warfarin) und Doxycyclin wurde berichtet. Da unter Tetracyclinen die Plasmaprothrombin-Aktivität gesenkt werden kann, muss bei antikoagulierten Patienten eine Dosisreduktion der Antikoagulanzien in Betracht gezogen werden.

Durch gleichzeitige Anwendung von Doxycyclin und Ciclosporin A kann die toxische Wirkung des Immunsuppressivums erhöht werden. Die gleichzeitige Gabe sollte nur mit entsprechender Überwachung durchgeführt werden.

Bei gleichzeitiger Anwendung mit Methotrexat kann dessen Toxizität verstärkt werden.

Tetracycline hemmen möglicherweise den Abbau von Sekale-Alkaloiden in der Leber (Auftreten von Ergotismus in Einzelfällen möglich).

Durch die gleichzeitige Gabe von Methoxyfluran und anderen potenziell nephrotoxisch wirkenden Stoffen kann es zu möglicherweise letal verlaufenden nephrotoxischen Nebenerscheinungen kommen.

Kurz vor, während oder nach einer Isotretinoin-Behandlung der Akne ist von einer Behandlung mit Doxycyclin Abstand zu nehmen, da beide Arzneistoffe in seltenen Fällen eine reversible Drucksteigerung in der Schädelhöhle (Pseudotumor cerebri; siehe Abschnitt 4.8) bewirken können.

Da bakteriostatisch wirkende Arzneimittel bakterizid wirkende Arzneimittel beeinträchtigen können, sollte die gleichzeitige Gabe von Doxycyclin und Betalaktam-Antibiotika vermieden werden, da sie zu einer Verminderung der antibakteriellen Wirksamkeit führen kann.

Die gleichzeitige Anwendung von Theophyllin und Tetracyclinen kann die Häufigkeit von Nebenwirkungen im Magen-Darm-Trakt erhöhen.

Bei gleichzeitiger Verabreichung von magnesiumhaltigen Doxycyclin-Präparaten zur intravenösen Anwendung und Digitalis-Glykosiden sind selten kardiale Reaktionen wie Arrhythmien beobachtet worden.

Da DoxyHEXAL SF Magnesium enthält, kann es die Wirkung von Tubocurarin, Succinylcholin und anderen Muskelrelaxantien verstärken.

In seltenen Fällen kann unter der Therapie mit Doxycyclin die Sicherheit der empfängnisverhütenden Wirkung von oralen Kontrazeptiva in Frage gestellt sein. Es empfiehlt sich deshalb zusätzlich nicht-hormonale empfängnisverhütende Methoden anzuwenden.

Störung von Laboruntersuchungen

Der Nachweis von Zucker, Eiweiß, Urobilinogen und von Katecholaminen im Urin kann durch Tetracyclingabe gestört werden.

Die Ausscheidung von Povidon kann zu falsch positiven Reaktionen mit beispielsweise folgenden Teststreifen führen: Albustix, Uristix, Labstix und Combur-Test.

4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Doxycyclin ist plazentagängig und erscheint in der Muttermilch. Die Konzentration in der Muttermilch beträgt etwa 30-40 % der mütterlichen Plasmakonzentration.

Während der Schwangerschaft und Stillzeit sowie bei Säuglingen und Kindern bis 8 Jahre darf Doxycyclin nicht angewendet werden, da bei Feten vom 4. Monat an sowie bei Säuglingen und Kindern bis zum Alter von 8 Jahren durch die Einlagerungen von Doxycyclin irreversible Zahnverfärbungen, Schmelzdefekte und eine reversible Verzögerung des Knochenwachstums auftreten können.

Während der Schwangerschaft besteht eine erhöhte Gefahr von Leberschäden unter Tetracyclingabe.

4.7    Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Da dieses Arzneimittel Nebenwirkungen (wie z. B. Sehstörungen) hervorrufen kann, sollten die Patienten angewiesen werden, beim Autofahren und beim Bedienen von Maschinen vorsichtig zu sein.

4.8    Nebenwirkungen

Die folgenden Nebenwirkungen wurden für Tetracycline, einschließlich Doxycyclin, beobachtet.

Bei den Häufigkeitsangaben zu Nebenwirkungen werden folgende Kategorien zugrunde gelegt:

Sehr häufig    (>    1/10)

Häufig    (>    1/100 bis <    1/10)

Gelegentlich (> 1/1.000 bis < 1/100)

Selten    (>    1/10.000 bis <    1/1.000)

Sehr selten    (<    1/10.000)

Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)

Sehr häufig	Häufig	Gelegentlich	Selten	Sehr selten	nicht bekannt
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
		Blutgerinnungs störungen	Thrombozytop enie, hämolytische Anämie, Neutropenie, Eosinophilie, Leukozytose, atypische Lymphozyten und toxische Granulationen der Granulozyten, Lymphozytope nie, Lymphadenop athie
Erkrankungen des Immunsystems

	Anaphylaktis che Reaktionen (einschließlic h Überempfindl ichkeit, Henoch- Schönlein Purpura, Hypotonie, Perikarditis, Angiödem, Exazerbation eines systemischen Lupus erythematod es, Dyspnoe, Brustschmer z, Serumkrankh eit, periphere Ödeme, Tachykardie und Urtikaria)		anaphylaktisch er Schock mit Kollaps Arzneimittelex anthem mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (DRESS)
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
			Anorexie
Psychiatrische Erkrankungen
			Unruhe, Angstzustände
Erkrankungen des Nervensystems
	Kopfschmerz en		benigne intrakranielle Drucksteigerun gen bei Erwachsenen (Pseudotumor cerebri: mögliche Symptome sind Kopfschmerze n, Übelkeit, Erbrechen, Papillenödem und Sehstörungen, z. B. Diplopie), Vorwölbung der Fontanellen bei	Krampfanfäll e

			Kleinkindern (rasche Rückbildung nach Absetzen der Therapie), Parästhesien Störung bzw. Verlust der Geruchs- und Geschmackse mpfindung
Augenerkrankungen
				passagere Myopie
Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths
		Tinnitus
Gefäßerkrankungen
		Flush
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
	Übelkeit, Erbrechen, Meteorismus, Steatorrhoe	Dyspepsie (Sodbrennen/ Gastritis), bleibende Zahnverfärbun gen mit Schmelzdefekt en bei Anwendung während der Dentition	pseudomembr anöse Kolitis, durch C. difficile bedingter Durchfall, Enterokolitis, entzündliche Veränderunge n (mit CandidaBesiedelung) im Anogenitalbere ich, Bauchschmerz en, Diarrhoe, Dysphagie, Glossitis
		Leber- und Gallenerkrankungen
			Lebertoxizität, Hepatitis, abnormale Leberfunktion
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
Photosensitiv ität	Ausschläge einschließlich makulopapul ärer und erythematöse r Ausschläge		Toxische epidermale Nekrolyse, Stevens Johnson Syndrom, Erythema multiforme, Exfoliative

			Dermatitis, Nagelablösung und - verfärbung
Skelettmuskulatur-, Bindegewe			bs- und Knochenerkrankungen
		reversible Knochenwach stumsverzöger ung bei Anwendung während der Schwangersch aft und bei Kindern unter 8 Jahren	Arthralgie, Myalgie
Erkrankungen der Nieren und Harnwege
		Hämaturie	erhöhte BUN-Werte	Nierenschädi gungen, wie z. B. interstitielle Nephritis, akutes Nierenversag en und Anurie
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
		Thrombophlebi tis, Schwindel, Schweißausbr üche oder Übelkeit infolge zu rascher Injektion	Reizerscheinu ng an der Injektionsstelle

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-RisikoVerhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das nationale Meldesystem anzuzeigen.

Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte Abt. Pharmakovigilanz Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3 D-53175 Bonn Website: www.bfarm.de

4.9 Überdosierung

DoxyHEXAL SF ist bei einmaliger oraler bzw. parenteraler Gabe in mehrfachen therapeutischen Dosen nicht akut toxisch. Akute Doxycyclin-Intoxikationen sind in der Literatur bisher nicht beschrieben.

Bei Überdosierung besteht jedoch die Gefahr von parenchymatösen Leber- und Nierenschädigungen sowie einer Pankreatitis.

Bei einer Überdosis muss die Behandlung mit DoxyHEXAL SF sofort abgebrochen werden. Hier sind rein symptomatische Maßnahmen angezeigt.

Doxycyclin ist nicht ausreichend dialysierbar, so dass eine Hämo- oder Peritonealdialyse wenig effektiv ist.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe

Doxycyclin ist ein Antibiotikum aus der Gruppe der Tetracycline.

ATC-Code: J01AA02 Wirkungsweise

Der Wirkungsmechanismus von Doxycyclin beruht auf einer Hemmung der Proteinbiosynthese durch reversible Blockade der Bindungsstelle der Aminoacyl-t-RNS an der 30S-Untereinheit des Ribosoms, wodurch die Elongation der Peptidkette unterbrochen wird. Hieraus resultiert eine vorwiegend bakteriostatische Wirkung.

Beziehung zwischen Pharmakokinetik und Pharmakodynamik

Die Wirksamkeit hängt im Wesentlichen von dem Quotienten aus AUC (Area under the curve, Fläche unterhalb der Konzentrations-Zeit-Kurve) und der minimalen Hemmkonzentration (MHK) des Erregers ab.

Resistenzmechanismen

Eine Resistenz gegenüber Doxycyclin kann auf folgenden Mechanismen beruhen:

-    Zumeist beruht die Resistenz auf dem Vorhandensein von Effluxpumpen, die Tetracycline aktiv aus der Zelle transportieren.

-    Als weiterer Mechanismus sind ribosomale Schutzproteine beschrieben, die eine Bindung von Doxycyclin an das Ribosom verhindern.

-    Ein selten vorkommender Mechanismus ist die enzymatische Inaktivierung von Doxycyclin.

Es besteht eine weitgehende Kreuzresistenz von Doxycyclin mit anderen Tetracyclinen. Tetracyclin-intermediäre/-resistente Stämme können empfindlich gegenüber Doxycyclin sein.

Grenzwerte

Die Testung von Doxycyclin erfolgt unter Benutzung der üblichen Verdünnungsreihe. Folgende minimale Hemmkonzentrationen für sensible und resistente Keime wurden festgelegt:

EUCAST (European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing) Grenzwerte

Erreger	Sensibel	Resistent
Staphylococcus spp.	< 1 mg/l	> 2 mg/l
Streptococcus spp. (Gruppen A, B, C, G)	< 1 mg/l	> 2 mg/l
Streptococcus pneumoniae	< 1 mg/l	> 2 mg/l
Haemophilus influenzae	< 1 mg/l	> 2 mg/l
Moraxella catarrhalis	< 1 mg/l	> 2 mg/l

Prävalenz der erworbenen Resistenz in Deutschland

Die Prävalenz der erworbenen Resistenz einzelner Spezies kann örtlich und im Verlauf der Zeit variieren. Deshalb sind - insbesondere für die adäquate Behandlung schwerer Infektionen - lokale Informationen über die Resistenzsituation erforderlich. Falls auf Grund der lokalen Resistenzsituation die Wirksamkeit von Doxycyclin in Frage gestellt ist, sollte eine Therapieberatung durch Experten angestrebt werden. Insbesondere bei schwerwiegenden Infektionen oder bei Therapieversagen ist eine mikrobiologische Diagnose mit dem Nachweis des Erregers und dessen Empfindlichkeit gegenüber Doxycyclin anzustreben.

Prävalenz der erworbenen Resistenz in Deutschland auf der Basis von Daten der letzten 5 Jahre aus nationalen Resistenzüberwachungsprojekten und -studien (Stand: Dezember 2013):

Propionibacterium acnes °_

Andere Mikroorganismen_

Chlamydia trachomatis °_

Chlamydophila pneumoniae °_

Chlamydophila psittaci °_

Ehrlichia spp. °_

Leptospira spp. °_

Mycoplasma hominis °_

Mycoplasma pneumoniae °_

Rickettsia spp. °_

Treponema pallidum ° ^A_

Ureaplasma urealyticum °_

Spezies, bei denen erworbene Resistenzen ein Problem bei der Anwendung

darstellen können_

Aerobe Gram-positive Mikroorganismen_

Staphylococcus epidermidis_

Staphylococcus haemolyticus_

Staphylococcus hominis_

Streptococcus agalactiae⁺ _

Streptococcus pneumoniae ^{2 1 3}

Ähnliche Plasmaspiegel wie nach oraler Gabe erhält man auch bei intravenöser Verabreichung. Bei z. B. einstündiger intravenöser Infusion von 200 mg Doxycyclin werden im Serum 3,6 mg/l, bei Infusion von 100 mg Doxycyclin 2,5 mg/l erreicht.

Die Plasmahalbwertszeit beträgt beim gesunden Menschen ca. 16 ± 6 Stunden; sie kann bei eingeschränkter Nierenfunktion gering, bei Lebererkrankungen stärker verlängert sein. Die Proteinbindung von Doxycyclin beträgt 80-90 %.

Verteilung

Die Verteilung erfolgt rasch im gesamten Organismus, wobei die Penetration in das ZNS, auch durch die entzündeten Meningen, relativ gering ist. Eine hohe Gallenkonzentration und gute Gewebediffusion werden insbesondere in der Leber, den Nieren, der Lunge, der Milz, den Knochen und den Genitalorganen erreicht. Das scheinbare Verteilungsvolumen des Doxycyclins beträgt etwa 0,75 l/kg.

Biotransformation

Doxycyclin wird im menschlichen Organismus nur zu einem gerigen Anteil (< 10 % einer Dosis) metabolisiert.

Elimination

Die Exkretion erfolgt im Wesentlichen in Form mikrobiologisch aktiver Substanz über den Darm (durch transintestinale Sekretion und über die Galle) und zu einem gewissen Anteil (30-55 %) auch über die Nieren.

Innerhalb von 24 Stunden werden im Urin ca. 41 % (Bereich: 22-60 %) einer Doxycyclin-Dosis wiedergefunden. Auf Grund der pharmakokinetischen Besonderheiten ist die Halbwertszeit des Doxycyclins bei Patienten mit stark eingeschränkter Nierenfunktion nicht bedeutsam verlängert.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Akute Toxizität

Untersuchungen zur akuten Toxizität haben keine besondere Empfindlichkeit ergeben (siehe Abschnitt 4.9).

Chronische Toxizität

Untersuchungen an verschiedenen Tierspezies (Affe, Ratte, Hund, Hamster) mit einer Dauer bis zu einem Jahr zeigten keine signifikanten pathologischen Veränderungen.

In den Untersuchungsgruppen mit sehr hohen Dosierungen traten Störungen im Gastrointestinaltrakt auf.

Mutagenes und tumorerzeugendes Potential

Aus einer 18-Monats-Rattenstudie ergaben sich keine Hinweise auf ein tumorerzeugendes Potential.

Doxycyclin wurde nicht angemessen bezüglich mutagener Wirkungen untersucht. Bisher durchgeführte In-vitro- und In-vivo-Tests verliefen negativ.

Reproduktionstoxizität

Teratologische Untersuchungen wurden an verschiedenen Tierspezies (Ratte, Maus, Affe, Kaninchen) durchgeführt. Es zeigten sich keine kongenitalen Missbildungen. Bei Feten vom 4. Monat an kann es durch Einlagerungen von Doxycyclin zu Zahnverfärbungen, Schmelzdefekten und einer Verzögerung des Knochenwachstums kommen.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1    Liste der sonstigen Bestandteile

Acetylcystein 2-Aminoethanol Magnesiumchlorid 6 H₂O Povidon

Wasser für Injektionszwecke

6.2    Inkompatibilitäten

DoxyHEXAL SF sollte stets getrennt von anderen Arzneimitteln verabreicht werden.

Ringerlösung ist mit DoxyHEXAL SF nicht kompatibel.

6.3    Dauer der Haltbarkeit

2 Jahre

Die chemische und physikalische Stabilität der gebrauchsfertigen Zubereitung wurde für 48 Stunden bei 25 °C nachgewiesen.

Aus mikrobiologischer Sicht sollte die gebrauchsfertige Zubereitung sofort verwendet werden.

Wenn die gebrauchsfertige Zubereitung nicht sofort verwendet wird, ist der Anwender für die Dauer und die Bedingungen der Aufbewahrung verantwortlich.

Sofern die Herstellung der gebrauchsfertigen Zubereitung nicht unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen erfolgt, ist diese nicht länger als 24 Stunden bei 2-8°C aufzubewahren.

Nicht verbrauchte Anbrüche bzw. Reste der Injektionslösung oder der gebrauchsfertigen Infusionslösung sind zu verwerfen.

6.4    Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Im Kühlschrank lagern (2°C-8°C).

In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

6.5    Art und Inhalt des Behältnisses

Packungen mit 5 Ampullen mit je 5 ml Injektionslösung

6.6    Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung

Zur intravenösen Infusion kann DoxyHEXAL SF mit 5-20 %iger Glucoselösung oder isotonischer Natriumchloridlösung gemischt werden.

Nicht verbrauchtes Arzneimittel, Anbrüche bzw. Reste der gebrauchsfertigen Zubereitung sind entsprechend den nationalen Anforderungen zu entsorgen.

7. INHABER DER ZULASSUNG

Hexal AG

Industriestraße 25 83607 Holzkirchen Telefon: (08024) 908-0 Telefax: (08024) 908-1290 E-Mail: medwiss@hexal.com

8. ZULASSUNGSNUMMER

14975.00.00

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 21. Februar 1990 Datum der letzten Verlängerung der Zulassung :26. Juni 2008

10. STAND DER INFORMATION

April 2014

11. VERKAUFSABGRENZUNG

Verschreibungspflichtig

1

   Doxycyclin ist nur zur Therapie okuloglandulärer oder kutaner Listeriosen bei Penicillinallergie geeignet.

2

Aerobe Gram-negative Mikroorganismen_

Campylobacter jejuni_

Von Natur aus resistente Spezies_

Aerobe Gram-negative Mikroorganismen_

Morganella morganii_

Proteus spp._

Pseudomonas aeruginosa_

Die angegebenen Kategorisierungen basieren z. T. auf Daten zu Tetracyclin.

° Bei Veröffentlichung der Tabellen lagen keine aktuellen Daten vor. In der Primärliteratur, Standardwerken und Therapieempfehlungen wird von einer Empfindlichkeit ausgegangen.

+ In mindestens einer Region liegt die Resistenzrate bei über 50 %.

^A Nur bei Penicillinallergie

3

   Doxycyclin ist nicht Mittel der Wahl zur Therapie der Pneumokokken-Pneumonie und systemischer Pneumokokken-Infektionen.

Doxycyclin ist nicht Mittel der Wahl bei Infektionen durch Escherichia coli und andere Enterobacteriaceae-Spezies.

5.2 Pharmakokinetik Resorption

Nach oraler Applikation wird Doxycyclin aus dem oberen Teil des Dünndarms fast vollständig (>90 % einer Dosis) resorbiert.

Bereits nach 30 Minuten werden relevante Konzentrationen und nach 1-2 Stunden die Spitzenkonzentrationen im Plasma erreicht. Nach Einnahme einer Einzeldosis in Höhe von 200 mg Doxycyclin wurden Spitzenkonzentrationen von 3 bis 5,3 mg/l ermittelt.

Bei Gabe unter therapeutischen Bedingungen (200 mg am 1. Behandlungstag und 100 mg an den folgenden Tagen) werden Steady-state-Konzentrationen schnell erreicht und sind etwa so hoch wie nach Verabreichung einer 200-mg-Einzeldosis.