1. Bezeichnung des Arzneimittels

Berodual N Dosier-Aerosol

2. Verschreibungsstatus/Apothekenpflicht

Verschreibungspflichtig

3. Zusammensetzung des Arzneimittels

3.1 Stoff- oder Indikationsgruppe

Bronchospasmolytika/Antiasthmatika

3.2 Arzneilich wirksame Bestandteile nach Art

und Menge

1 Aerosolstoß enthält:

21 g Ipratropiumbromid 1 H₂O

(entspricht 20 g Ipratropiumbromid)

50 g Fenoterolhydrobromid

3.3 Weitere Bestandteile

1,1,1,2-Tetrafluorethan, Citronensäure, Ethanol (Alkohol), Wasser

4. Anwendungsgebiete

Zur Verhütung und Behandlung von Atemnot bei chronisch obstruktiven Atemwegserkrankungen:

Asthma bronchiale allergischer und nichtallergi-scher (endogener) Ursache, Anstrengungsasth-ma und chronisch obstruktive Bronchitis mit und ohne Emphysem.

Zur Vorbereitung (“Lungenöffnung”) und Unter-stützung einer Aerosoltherapie mit Kortikosteroi-den, Sekretomukolytika, Solen, Cromoglicinsäure (DNCG) und Antibiotika.

Hinweis

Sofern eine Dauerbehandlung erforderlich ist, soll stets eine begleitende antiinflammatorische The-rapie erfolgen.

5. Gegenanzeigen

Bei einer bekannten Überempfindlichkeit gegen-über Berodual N Dosier-Aerosol, einem der In-haltsstoffe oder anderen Atropinderivaten, bei hypertropher obstruktiver Kardiomyopathie und Tachyarrhythmie darf das Arzneimittel nicht ange-wendet werden.

Bei Patienten mit frischem Herzinfarkt und/oder schweren koronaren Herzerkrankungen, Myokar-ditis, insbesondere bei Vorliegen einer Tachykar-die, sowie bei Hyperthyreose, Phäochromozytom, unausgeglichener diabetischer Stoffwechsellage ist die Behandlung mit Berodual N Dosier-Aerosol - speziell bei Überschreiten der empfohlenen Dosierung - ärztlich besonders abzuwägen.

Bei Patienten mit Engwinkelglaukom ist die Be-handlung mit Berodual N Dosier-Aerosol sorgfältig abzuwägen und besonders darauf zu achten, dass das Arzneimittel nicht in die Augen gerät. Der Einsatz sollte ebenfalls sorgfältig abgewogen werden bei Patienten mit Prostatahyperplasie bzw. Harnblasenhalsverengung (siehe “Neben-wirkungen”) sowie bei Patienten mit Leber- und Niereninsuffizienz.

Hinweis

Da der Blutzuckerspiegel bei Anwendung hoher Dosen Fenoterol ansteigen kann, ist bei Patien-ten mit unausgeglichenem Diabetes mellitus eine wiederholte Blutzuckerkontrolle erforderlich.

Schwangerschaft und Stillzeit

Obwohl bisher keine teratogenen Wirkungen be-kannt sind, sollte Berodual N Dosier-Aerosol in der Schwangerschaft, insbesondere während des ersten Trimenons sowie während der Stillperiode, nur nach sorgfältiger Nutzen-Risiko-Abwägung verordnet werden. Die Risiken einer unzureichen-den Behandlung sollten dabei angemessen be-rücksichtigt werden. Die Plazentaschranke wird beim Menschen von Fenoterol überschritten, sym-pathomimetische Effekte beim Fetus können auf-treten. Am Ende der Schwangerschaft ist bei Be-handlung mit Fenoterol ein kurzzeitiger wehen-hemmender Effekt nicht auszuschließen.

Fenoterol tritt in die Muttermilch über.

6. Nebenwirkungen

Feinschlägiger Tremor gehört zu den häufigeren Nebenwirkungen.

Bei besonderer Empfindlichkeit und/oder höherer Dosierung bzw. Überdosierung können gelegent-lich Unruhegefühl, Tachykardie und Palpitationen auftreten. Diese klingen jedoch bei Fortführung der Behandlung nach 1 – 2 Wochen meist wieder ab.

Über paradoxe Bronchospasmen wurde berich-tet. Bei ihrem Auftreten soll die Behandlung sofort beendet werden und der behandelnde Arzt un-verzüglich informiert werden.

Die Kaliumkonzentration im Serum kann unter der Behandlung absinken (siehe auch Abschnitt “Wechselwirkungen”). Dies kann besonders aus-geprägt sein bei Patienten mit schwerem Asthma bronchiale, die gleichzeitig mit Methylxanthinen (z. B. Theophyllin), Kortikosteroiden und/oder Diu-retika behandelt werden. Zusätzlich kann eine Hypoxie die Auswirkungen der Hypokaliämie auf den Herzrhythmus beeinflussen. In diesen Fällen empfehlen sich Kontrollen des Serumkaliums. Der Blutzucker kann unter der Therapie ansteigen.

Es kann zu Harnverhalt, insbesondere bei Patienten mit vergrößerter Prostata, kommen.

Vergleichbar wie bei anderen ₂–Sympathomi-metika sind folgende Nebenwirkungen möglich: Selten kann es zu Reizungen von Mund und Hals, Husten, Sodbrennen, Blutdruckstei-gerungen oder –senkungen, Muskelschwäche sowie Myalgien und Muskelkrämpfen kommen. In Einzelfällen, insbesondere bei hoher Dosierung, können Herzbeklemmung sowie Arrhytmien (wie z. B. ventrikuläre Extrasystolen) auftreten.

Überempfindlichkeitsreaktionen (z. B. Schwellun-gen der Haut und Schleimhäute, Nesselsucht, Übelkeit und Erbrechen, Schwindel und starker Blutdruckabfall, Juckreiz, Hautausschlag, punkt-förmige Blutergüsse, Blutplättchenmangel, Ge-sichtsschwellung) sind sehr selten berichtet wor-den.

Vereinzelt wurde über auftretende Augenkompli-kationen (d. h. Pupillenerweiterung, Anstieg des Augeninnendrucks, Engwinkelglaukom, Augen-schmerzen, gerötete Augen, verschwommenes Sehen) berichtet, wenn der Inhalationsnebel in die Augen gelangt. Bei entsprechend veranlag-ten Patienten kann evtl. auch ein akuter Glau-kom-Anfall auftreten (siehe “Gegenanzeigen”).

Es können eine Pupillendilatation und leichte und reversible Akkommodationsstörungen eintreten, insbesondere wenn das Arzneimittel bei nicht sachgemäßer Anwendung versehentlich in das Auge gelangt. Diese Störungen können mit mio-tischen Augentropfen behandelt werden. Vorsicht ist jedoch bei Glaukomneigung (siehe 5. Gegen-anzeigen sowie 11. Art und Dauer der Anwen-dung) geboten.

Beim Auftreten von schweren Augenkompli-kationen sollte sofort ein Facharzt aufgesucht und eine Behandlung mit miotischen Augen-tropfen eingeleitet werden.

Auch Schwindel, Kopfschmerzen und Schwitzen sind vereinzelt beobachtet worden. Beim Auf-treten dieser Erscheinungen soll die Dosis ver-mindert werden.

In Einzelfällen wurde Mundtrockenheit beobach-tet. In diesen Fällen sollte der Mund ausgespült werden.

In Einzelfällen wurde unter der inhalativen Thera-pie mit ₂-Sympathomimetika über das Auftreten von psychischen Veränderungen (Alterationen) berichtet.

Weiterhin kann es in Einzelfällen zu Störungen des Bewegungsvermögens im Magen-Darm-Be-reich (gastrointestinale Motilitätsstörungen), insbe-sondere bei Patienten mit zystischer Fibrose, kom-men. Diese bilden sich nach Therapieunterbre-chung wieder zurück.

Hinweis für Verkehrsteilnehmer

Durch individuell auftretende unterschiedliche Re-aktionen, insbesondere bei höherer Dosierung, kann die Fähigkeit zur aktiven Teilnahme am Straßenverkehr oder beim Bedienen von Maschi-nen beeinträchtigt werden. Dies gilt in verstärktem Maße bei Behandlungsbeginn.

7. Wechselwirkungen mit anderen Mitteln

Bei gleichzeitiger Therapie mit anderen ₂ Adre-nergika, Methylxanthinen (z. B. Theophyllin), Anti-cholinergika und antiinflammatorischen Subs-tanzen (Kortikosteroiden) kann die Wirkung von Berodual N Dosier-Aerosol erhöht werden. Wenn Berodual N Dosier-Aerosol mit anderen ₂ Adre-nergika oder Xanthinderivaten (z. B. Theophyllin) angewendet wird, können verstärkt Nebenwir-kungen auftreten (z. B. Tachykardie, Arrhythmie).

Ebenso können systemisch verfügbare Anticholinergika (z. B. pirenzepinhaltige Präparate), die Nebenwirkungen (z. B. Harnverhalt) verstärken. Dies ist besonders bei Patienten mit Prostatahyperplasie zu beachten.

-Rezeptorenblocker heben die Wirkung von Be-rodual N Dosier-Aerosol auf und können daher zu schweren Bronchospasmen führen.

Erhöhte Arrhythmie-Gefahr besteht bei gleichzeiti-ger Narkose mit halogenierten Kohlenwasser-stoffen.

Die gleichzeitige Anwendung von Berodual N Do-sier-Aerosol und Monoaminoxidase-Hemmern oder trizyklischen Antidepressiva kann eine ver-stärkte Wirkung von Berodual N Dosier-Aerosol auf das Herz-Kreislauf-System auslösen.

Da unter hochdosierter Anwendung von Bero-dual N Dosier-Aerosol eine Hypokaliämie auftre-ten kann, ist in diesem Fall eine Kontrolle der ent-sprechenden Elektrolyte erforderlich. Dies gilt ins-besondere bei gleichzeitiger Verabreichung von Diuretika und Digitalisglykosiden.

8. Warnhinweise

Siehe Ziffer 10 — Dosierung mit Einzel- und

Tagesgaben.

Verschlimmert sich die Atemnot während der In-halation akut (paradoxe Bronchospastik), so sollte die Behandlung sofort abgesetzt werden und der Behandlungsplan überprüft werden.

9. Wichtigste Inkompatibilitäten

Inkompatibilitäten sind derzeit nicht bekannt.

10. Dosierung mit Einzel- und Tagesgaben

Die Dosierung richtet sich nach Art und Schwere

der Erkrankung. Soweit nicht anders verordnet, gelten für Erwachsene und Kinder ab 6 Jahren folgende Empfehlungen:

• Zur Akutbehandlung plötzlich auftretender Bronchialkrämpfe und anfallsweise auftreten-der Atemnot wird eine Einzeldosis von 100 g Fenoterolhydrobromid und 40 g Ipratropium-bromid (2 Hübe) inhaliert.

• Bei einem akuten Anfall von Luftnot führt in den meisten Fällen bereits das einmalige Inha-lieren zu einer raschen Erleichterung der At-mung. Sollte sich die Atemnot 5 Minuten nach Inhalation der ersten 1 – 2 Hübe nicht spürbar gebessert haben, können weitere 1 – 2 Hübe genommen werden. Kann ein schwerer Anfall von Luftnot auch durch eine zweite Anwen-dung nicht behoben werden, können weitere Hübe erforderlich werden. In diesen Fällen muss unverzüglich ärztliche Hilfe in Anspruch genommen werden.

• Falls eine Dauerbehandlung mit ₂ Sym-pathomimetika für notwendig befunden wird, beträgt die Dosierung 1 – 2 Hübe 3 – 4-mal pro Tag. Sie sollte insbesondere bei Asthma von einer antiinflammatorischen Dauertherapie begleitet werden. Vorzugsweise sollten Zeit-punkt und Dosis der jeweiligen Einzelanwen-dung symptomorientiert gewählt werden. Der Abstand der einzelnen Inhalationen soll min-destens 3 Stunden betragen. Die Gesamt-tagesdosis soll 12 Hübe nicht überschreiten, da eine höhere Dosierung im Allgemeinen keinen zusätzlichen therapeutischen Nutzen erwarten lässt, aber die Wahrscheinlichkeit des Auftretens auch schwer wiegender Nebenwir-kungen erhöht werden kann.

• Zur gezielten Vorbeugung bei Anstrengungs-asthma oder vorhersehbarem Allergenkontakt werden 2 Hübe, wenn möglich 10 – 15 Minu-ten vorher, inhaliert.

Warnhinweis

Kommt es trotz der verordneten Behandlung zu keiner befriedigenden Besserung oder gar zu einer Verschlechterung des Leidens, ist ärztliche Beratung erforderlich, um die Therapie gegebe-nenfalls durch eine Kombination mit anderen Arzneimitteln - antiinflammatorischen wie Kortiko-iden, bronchodilatierenden wie Theophyllin - oder eine Änderung der Dosierung neu festzulegen. Eine plötzliche und zunehmende Verschlechte-rung der Asthmabeschwerden kann lebensbe-drohlich sein. In diesen Fällen muss unverzüglich ärztliche Hilfe in Anspruch genommen werden. Eine erhebliche Überschreitung der vorgeschrie-benen Dosis kann gefährlich sein.

Es ist wiederholt über ein erhöhtes Risiko für das Auftreten schwerer Komplikationen der Grunder-krankung bis hin zu Todesfällen berichtet worden, wenn das Bronchialasthma mit ₂–Sympathomi-metika zur Inhalation (wie z. B. in Berodual N Do-sier-Aerosol enthalten) über längere Zeit mit ho-hen und überhöhten Dosen behandelt wurde und die antiinflammatorische Therapie unzurei-chend war. Die ursächlichen Zusammenhänge konnten bisher nicht hinreichend geklärt werden. Eine entscheidende Rolle scheint aber die unzu-reichend antiinflammatorische Therapie zu spie-len.

Spezielle Therapiehinweise

Die Behandlung von Bronchialasthma, chronisch obstruktiver Bronchitis und Emphysem sollte dem Schweregrad entsprechend stufenweise erfol-gen. Der Erfolg der Therapie sollte durch regel-mäßige ärztliche Untersuchungen überprüft wer-den.

Es ist für den Patienten möglicherweise gefährlich, ohne ärztliche Anweisungen den Gebrauch von ₂-Sympathomimetika, wie in Berodual N Dosier-Aerosol enthalten, von sich aus zu erhöhen.

Eine plötzliche und zunehmende Verschlechte-rung der Asthmabeschwerden kann lebensbe-drohlich sein.

Ein ansteigender Bedarf von ₂–Sympathomi-metika, wie in Berodual N Dosier-Aerosol enthal-ten, ist ein Anzeichen für eine Verschlechterung der Erkrankung. In dieser Situation muss der The-rapieplan durch den Arzt überdacht und ggf. durch eine Kombination mit antiinflammatorischen Arzneimitteln, eine Dosisanpassung einer bereits bestehenden antiinflammatorischen Therapie oder die zusätzliche Gabe weiterer Arzneimittel neu festgesetzt werden.

Zur ärztlichen Beurteilung des Krankheitsverlaufes sowie des Therapieerfolges der bronchospasmo-lytischen und antiinflammatorischen Behandlung ist eine tägliche Selbstkontrolle nach ärztlicher Anleitung wichtig. Dies erfolgt z. B. durch die Auf-zeichnung des mit dem Peak-flow-Meter gemes-senen Atemstoßes.

11. Art und Dauer der Anwendung

Die richtige Handhabung des Dosier-Aerosol-Gerätes ist für den Behandlungserfolg entschei-dend.

Vor der ersten Anwendung das Dosier-Aerosol 2‑mal betätigen.

Bei jeder Anwendung ist Folgendes zu beachten:

Bild siehe Anlage

Bild siehe Anlage

Hinweise:

Die Patienten müssen hinsichtlich der korrekten Anwendung von Berodual N Dosier-Aerosol instruiert werden. Sollte das Dosier-Aerosol einmal länger als 3 Tage nicht benutzt worden sein, sollte es vor der neuerlichen Anwendung 1-mal betätigt werden.

Sorgfältig muss darauf geachtet werden, dass der Inhalationsnebel nicht in die Augen gelangt.

Die Anwendung bei Kindern darf nur auf ärztliche Anweisung und unter Aufsicht von Erwachsenen erfolgen.

Weitere Hinweise:

Um Funktionsstörungen zu vermeiden, ist das Mundrohr stets sauber zu halten und regelmäßig, wie im Folgenden beschrieben, zu reinigen:

Das Mundrohr vom Behälter entfernen und mit warmem Wasser reinigen. Sollte hierbei zusätzlich Seife oder ein Spülmittel verwendet werden, ist mit klarem, möglichst warmem Wasser gründlich nachzuspülen.

Anschließend das Mundrohr durch Ausschütteln und ohne Anwendung von Wärme sorgfältig trocknen.

Das Sauberhalten des Mundrohres wird erleich-tert, wenn nicht in das Innere des Mundstückes hineingeatmet wird.

Das Mundrohr wurde speziell für die Verwendung mit Berodual N Dosier-Aerosol entwickelt.

Benutzen Sie das Mundrohr nicht mit anderen Dosier-Aerosolen. Verwenden Sie Berodual N Dosier-Aerosol ausschließlich mit dem mitgelieferten Mundrohr.

Der unter Überdruck stehende Behälter darf nicht gewaltsam geöffnet werden.

12. Notfallmaßnahmen, Symptome und Gegen-

mittel

a) Symptome der Intoxikation

Je nach Grad einer Überdosierung können fol-gende - für ₂-Adrenergika bekannte – Neben-wirkungen auftreten:

Gesichtsrötung, Benommenheit, Kopfschmerzen, Tachykardie, Palpitationen, Arrhythmien, Hypoto-nie bis hin zum Schock, Blutdrucksteigerung, Ru-helosigkeit, Brustschmerzen, Erregung, eventuell Extrasystolen und heftiger Tremor insbesondere der Finger, aber auch am ganzen Körper.

Es kann zur Hyperglykämie kommen.

Vor allem nach oraler Intoxikation können gastrointestinale Beschwerden einschließlich Übelkeit und Erbrechen auftreten.

Bei hohen inhalativen Einzeldosen (ab 800 g Fenoterol entsprechend 16 Hüben Berodual N Dosier-Aerosol) ist eine dosisabhängige Senkung des Serumkaliumspiegels beobachtet worden. Bei Patienten mit einer bestehenden Hypokaliämie (z. B. durch Thiaziddiuretika oder Laxanzien) empfehlen sich entsprechende Kontrollen.

Anticholinerge Überdosierungserscheinungen sind bisher nicht bekannt geworden.

Durch die große therapeutische Breite und die lokale Applikation sind keine schweren anticholi-nergen Symptome zu erwarten.

b) Therapie von Intoxikationen

Die Behandlung nach -sympathomimetischer Überdosierung erfolgt hauptsächlich symptoma-tisch. Die Wirkungen des Fenoterols können durch -Rezeptorenblocker antagonisiert werden; hierbei ist jedoch der Gefahr der Auslösung eines schweren Bronchospasmus bei Patienten mit Asthma bronchiale Rechnung zu tragen (vorsich-tige Titration). Dies gilt auch für so genannte kar-dioselektive -Rezeptorenblocker.

Zur kardialen Überwachung ist EKG-Monitoring angezeigt.

13. Pharmakologische und toxikologische

Eigenschaften, Pharmakokinetik und Biover-fügbarkeit, soweit diese Angaben für die therapeutische Verwendung erforderlich sind

13.1 Pharmakologische Eigenschaften

Fenoterolhydrobromid

Fenoterol ist ein direkt wirkendes -Sympathomi-metikum mit überwiegender Wirkung auf ₂–Re-zeptoren. Eine Stimulation der ₁–Rezeptoren kommt erst bei höheren Dosen zum Ausdruck.

Fenoterol verursacht eine Erschlaffung der glat-ten Muskulatur in den Bronchien und Blutge-fäßen. Die Relaxation der glatten Muskulatur ist dosisabhängig. Sie soll über Effekte auf das Ade-nylatzyklase-System in der Weise ausgelöst wer-den, dass die Bindung des -Agonisten an sei-nen Rezeptor, vermittelt durch Guanosin-binden-des Protein, zur Aktivierung der Adenylatzyklase führt. Erhöhtes intrazelluläres cAMP bewirkt dann über Proteinphosphorylierung (Proteinkinase A) die Relaxation der glatten Muskulatur. In hohen Dosen hat Fenoterol auch einen Effekt auf die quer gestreifte Muskulatur (Tremor). Ferner hemmt Fenoterol die Mediatorfreisetzung aus den Mastzellen. Eine Steigerung der mukoziliären Clearance ist nachweisbar.

Bei Neugeborenen und Kleinkindern bis ca. 20 Monate kann die Wirkung verringert sein oder fehlen.

Die Wirkung von Fenoterol am Herzen ist positiv inotrop und chronotrop (direkt und/oder reflekto-risch). Einfluss auf den Stoffwechsel von Lipiden und Zucker (Lipolyse, Glykogenolyse und Hyper-glykämie) sowie relative Hypokaliämie durch Erhö-hung der K⁺-Aufnahme in die Skelettmuskulatur sind pharmakologische Effekte, die erst unter hö-heren Dosen zur Geltung kommen.

Auf Grund der hohen ₂–Rezeptorendichte des Myometriums kann Fenoterol auch die Uterusmus-kulatur relaxieren. Diese Wirkung ist besonders ausgeprägt am schwangeren Uterus. Die Dosie-rung von Fenoterol zur Tokolyse liegt wesentlich höher als zur Bronchospasmolyse. Aus diesem Grund sind auch die Nebenwirkungsmöglichkeiten größer.

Ipratropiumbromid

Hemmung der vagusinduzierten Reflexbroncho-konstriktion. Hemmung des cholinergen Anteils bei belastungsinduzierter Bronchokonstriktion. Experi-mentelle Arbeiten weisen auf eine Abschwächung der Hyperreaktivität nach allergischen Reaktionen der Atemwege hin.

Kombination der Wirkstoffe

Die Wirkungen von Fenoterolhydrobromid und

Ipratropiumbromid ergänzen sich synergistisch, so dass die Dosis von Fenoterolhydrobromid beson-ders niedrig gehalten werden kann.

13.2 Toxikologische Eigenschaften

Fenoterolhydrobromid

Untersuchungen zur akuten Toxizität (Affe, Hund, Kaninchen, Maus, Ratte) ergaben keine beson-dere Empfindlichkeit. In akuten Toxizitätsuntersu-chungen nach Inhalation fand sich bei 3 Tierspe-zies (Affe, Hund, Ratte) bis zur höchsten prüfba-ren Konzentration, die - abhängig von Spezies und Versuchsaufbau - zu Dosierungen von bis zu 670 mg/kg KG führten, keine Mortalität. Die LD₅₀ lag für die jeweils empfindlichste Tierspezies - ab 150 mg/kg KG (Hund) bei peroraler Gabe und ab 35 mg/kg KG (Maus) bei intravenöser Anwen-dung - in einem großen Abstand (ca. 20 000fach bei inhalativer Anwendung, ca. 500fach bei p.o. Anwendung) zur humantherapeutischen Dosis.

In Untersuchungen zur subakuten bis chroni-schen Toxizität traten, zusammenfassend für Hund, Kaninchen, Maus und Ratte, die für -Sympathomimetika typischen Effekte wie Glyko-genverarmung der Leberzelle und Skelettmus-kulatur, Senkung des Serumkaliumspiegels, Tachykardie und Tremor auf. Bei höheren (toxi-schen) Dosierungen wurden bei Maus (ab 15 mg/ kg p.o.), Ratte (ab 1,25 mg/kg p.o.), Hund - in dieser Hinsicht außerordentlich empfindliche Spe-zies - (ab 0,3 mg/kg oder auch erst höher p.o. und ab 0,03 mg/kg i.v. und 1,25 mg/kg inhal.), Kaninchen (ab 1 mg/kg i.v.) Herzhypertrophien bzw. Myokardläsionen beobachtet.

In reproduktionstoxikologischen Untersuchungen zeigten sich nach inhalativer Applikation (Ratte, Kaninchen) keine teratogenen oder embryotoxi-schen Schädigungen. Fertilität und Aufzucht der Jungtiere waren nicht beeinträchtigt. Dosen von 40 mg/kg KG/Tag per os hatten keinen Einfluss auf die Fertilität männlicher und weiblicher Ratten. Orale Tagesdosen bis 25 mg/kg KG bei Kanin-chen, bis 30 mg/kg KG bei Ratten und bis 38 mg/ kg KG bei Mäusen waren weder embryotoxisch noch teratogen. Bei Ratten wurden nach oralen Tagesdosen ab 3,5 mg/kg KG tokolytische Effekte beobachtet, ab 25 mg/kg KG trat eine erhöhte Mortalität bei Feten bzw. Neugeborenen auf. In extrem hohen Dosisbereichen von 300 mg/kg KG p.o. und 20 mg/kg KG i.v. traten vermehrt Missbil-dungen auf.

Aus der Anwendung beim Menschen haben sich bisher keine nachteiligen Wirkungen für den Fe-tus und auf das Neugeborene ergeben.

Hinweise auf mutagene Wirkungen ergaben sich weder bei In-vitro- noch In-vivo-Untersuchungen.

In Kanzerogenitätsstudien über die Lebenszeit von Mäusen (1¹/₂ Jahre; oral) und von Ratten (2 Jahre; oral, inhalativ) ab 25 mg/kg KG Fenoterol per os täglich wurde eine gering erhöhte Inzidenz von uterinen Leiomyomen mit unterschiedlicher mitotischer Aktivität bei Mäusen und von meso-varialen Leiomyomen bei Ratten gesehen. Diese Befunde sind im Zusammenhang mit der pharma-kodynamischen Wirkung dieser Substanzklasse auf die -Rezeptoren der glatten Muskulatur im genannten Bereich erklärbar. Nach derzeitigem Erkenntnisstand dürfte eine Übertragbarkeit auf den Menschen nicht gegeben sein. Andere Neoplasien traten nicht vermehrt auf.

Ipratropiumbromid

Die Untersuchungen der akuten Toxizität an ver-schiedenen Spezies (Maus, Ratte, Hund, Rhe-susaffe) ergaben einen außerordentlich weiten

Abstand zu den pharmakologischen Dosierun-gen. Er betrug z. B. für den intravenösen Ver-gleich der bronchospasmolytischen Dosis (ED₅₀) und der akuten Toxizitätsdosis (LD₅₀) am Hund mehr als 1 : 100 000.

Eine Bestimmung der LD₅₀ bei Inhalation war we-gen der geringen Toxizität nicht möglich. Ratten vertrugen bis zu 160 Dosier-Aerosolstöße à 20 g Ipratropiumbromid ohne toxische Effekte.

In subakuten und chronischen Toxizitätsuntersu-chungen an Ratte, Kaninchen, Hund und Rhe-susaffe mit oraler, subkutaner und inhalativer An-wendung wurde die sehr gute systemische Ver-träglichkeit bestätigt. Bei langdauernder Verab-reichung sehr hoher oraler Dosen (> 100 mg/kg/ Tag) traten nur pharmakodynamisch bedingte Ef-fekte auf. Dabei standen die für Atropin bzw. Atropinabkömmlinge bekannten Symptome im Vordergrund.

Bei inhalativer Verabreichung an Ratten und Rhesusaffen fehlten im subakuten Versuch subs-tanzbedingte Effekte, selbst wenn Gesamtdosie-rungen bis 1600 g pro Tier und Tag über 6 Mo-nate verabreicht wurden.

Nach Gaben bis zur 40fachen höchsten Human-dosis wurden weder toxische noch Überdosie-rungserscheinungen wie Herzfrequenzverände-rungen, EKG-Veränderungen, Mydriasis oder De-fäkationsstörungen verzeichnet. Darüber hinaus erbrachten die pathohistologischen Untersuchun-gen von Lungengewebe und Gewebe des Tracheo-Bronchialsystems keinen Hinweis auf eine Gewebeschädigung durch die Substanz am Ort der Applikation.

In-vitro- und In-vivo-Untersuchungen ergaben kei-ne Hinweise auf mutagene und kanzerogene Wirkungen der Substanz.

Untersuchungen zur Teratogenität an Maus, Rat-te und Kaninchen erbrachten keinerlei Hinweise für eine teratogene Wirkung der Substanz. Fertili-tät und Aufzucht der Jungtiere bei Ratten waren nicht beeinträchtigt. Ebenso ergaben sich an der Ratte keine Hinweise für eine reduzierte perina-tale Verträglichkeit.

13.3 Pharmakokinetik

und

13.4 Bioverfügbarkeit

Fenoterolhydrobromid

Nach Inhalation von Fenoterol tritt die Broncho-dilatation bei obstruktiven Lungenerkrankungen nach wenigen Minuten ein. Die bronchialerwei-ternde Wirkung beträgt 3 – 5 Stunden.

Nach Inhalation gelangen je nach Inhalations-technik und angewandtem System etwa 10 – 30 % des Fenoterols in die tieferen Abschnitte der Atemwege, während sich der Rest im oberen Abschnitt des Atemtraktes und im Mund absetzt. Ein Teil des inhalativ applizierten Fenoterols ge-langt daher in den Gastrointestinaltrakt.

Nach Inhalation wurde eine Absorptionsrate von 13 % der Dosis ermittelt, von der im biphasischen Profil 30 % rasch mit einer Halbwertszeit von 11 Minuten und 70 % langsam mit einer Halbwerts-zeit von 120 Minuten absorbiert wurden.

Eine Korrelation der Blutspiegel mit der pharmako-dynamischen Zeitwirkungskurve nach Inhalation liegt nicht vor.

Der verschluckte Wirkstoffanteil wird auf Grund des First-pass-Metabolismus zu inaktiven Meta-boliten verstoffwechselt, daher sind die mess-

baren Plasmaspiegel sehr niedrig.

Fenoterol wird nach oraler Verabreichung zu ca. 60 % resorbiert. Der resorbierte Anteil unterliegt einem intensiven First-pass-Metabolismus, so dass die orale Bioverfügbarkeit auf ca. 1,5 % absinkt. Maximale Plasmakonzentrationen werden nach 60 – 120 Minuten erreicht. Die Plasmaproteinbin-dung beträgt 40 – 55 %.

Fenoterol wird nach einem 3-Kompartiment-Modell eliminiert mit den Halbwertszeiten von t = 0,42 Min., t = 14,3 Min. und t = 3,2 Stunden. Die Metabolisierung von Fenoterol erfolgt beim Men-schen nahezu ausschließlich über Sulfatierung, größtenteils in der Darmwand.

Fenoterol kann in nicht metabolisiertem Zustand die Plazenta passieren. Sympathomimetische Ef-fekte beim Fetus können auftreten. Nach Lang-zeitinfusionen wurden im fetalen Blut Fenoterol-spiegel bis zu 50 % der mütterlichen Fenoterol-konzentration gemessen. Beim Frühgeborenen ist die Fenoterolelimination gegenüber der Ausschei-dung beim Erwachsenen wesentlich verzögert.

Fenoterol geht in die Muttermilch über.

Ipratropiumbromid

Der in der Lunge deponierte Teil der Dosis wird sehr schnell resorbiert. Maximale Plasmakonzen-trationen werden in der Regel schon wenige Mi-nuten nach der Inhalation erreicht. Die Resorp-tion der verschluckten Dosis erfolgt zu ca. 10 – 30 % im Gastrointestinaltrakt. Die Bioverfügbarkeit des verschluckten Anteils liegt bei etwa 2 % der Dosis.

Nach intravenöser Gabe erfolgt die Elimination des Wirkstoffes aus dem Plasma mit einer termi-nalen Halbwertszeit von etwa 1,6 Stunden. Die Halbwertszeit der Summe von Wirkstoff und Meta-boliten beträgt 3,6 Stunden. Die totale Clearance beträgt 2,3 l/min, wovon etwa ¹/₃ renal und ²/₃ hepatisch-metabolisch geklärt werden. Das Vertei-lungsvolumen (Vz) beträgt 338 l (entsprechend 4,6 l/kg).

Renal werden nach intravenöser Gabe von Ipra-tropiumbromid etwa 46 % der Dosis unverändert ausgeschieden. Nach inhalativer Gabe von Ipra-tropiumbromid wurden abhängig von der Formu-lierung und der Inhalationstechnik bis zu 13 % der Dosis unverändert im Urin ausgeschieden, nach oraler Applikation jedoch weniger als 1 % der Dosis. Bekannte Metabolite, die durch Hydro-lyse oder durch Wasserabspaltung bzw. durch Elimination der Hydroxymethylgruppe im Tropa-säureteil gebildet werden, zeigen keine bzw. nur eine sehr geringe Affinität zum muskarinischen Rezeptor.

Die Plasmaproteinbindung liegt bei unter 20 %. Eine Überschreitung der Blut-Hirn-Schranke oder ein Übertritt in die Plazenta wurde nicht beobach-tet. Hinweise für eine Wirkstoffkumulation fanden sich nicht.

14. Sonstige Hinweise

Siehe Ziffer 5 - Gegenanzeigen.

Der ungefähre Füllungsgrad des Dosier-Aerosols kann folgendermaßen überprüft werden: Ziehen Sie den Aerosolbehälter aus dem Mundrohr und legen Sie ihn in ein mit Wasser gefülltes Gefäß. Die Lage des Aerosolbehälters gibt einen Hinweis zum Füllungsgrad.

Bild siehe Anlage

Die verschiedenen Lagen des Aerosolbehälters sollen den ungefähren Füllungsgrad wiederge-ben.

15. Dauer der Haltbarkeit

Die Dauer der Haltbarkeit beträgt für das Bero-dual N Dosier-Aerosol 36 Monate.

16. Besondere Lager- und Aufbewahrungs-

hinweise

Nicht bei Temperaturen über +25 °C lagern.

Den Behälter nicht gewaltsam öffnen, vor

direkter Sonneneinstrahlung, Erwärmung

über +50 °C und Frost schützen.

17. Darreichungsform und Packungsgrößen

Berodual N Dosier-Aerosol

Druckgasinhalation, Lösung

(10 ml = 200 Aerosolstöße)

Packung zu 10 ml (N 1)

Packung zu 3 x 10 ml (N 3)

18. Stand der Information

Mai 2003

19. Name oder Firma und Anschrift des

pharmazeutischen Unternehmers

kohlpharma GmbH

Im Holzhau 8

66663 Merzig

Was Sie außerdem über Ihr Berodual N Dosier-Aerosol wissen sollten

Dieses Dosier-Aerosol ist FCKW-frei. Das neue Treibmittel hat im Gegensatz zum FCKW keine schädigende Auswirkung auf die Ozonschicht unserer Erde und ist damit umweltverträglicher.

Durch den Austausch des Treibmittels ergibt sich ein geringfügig anderer Geschmack des Dosier-Aerosols. Die vergleichsweise sanftere Sprühwol-ke von Berodual N Dosier-Aerosol im Vergleich zu Berodual Dosier-Aerosol (FCKW-haltig) ist ein Er-gebnis der Neuentwicklung dieses Präparates. Die Wirksamkeit und Sicherheit Ihres Berodual Do-sier-Aerosols bleiben dabei unverändert.