^{Fachinformation}

1. Bezeichnung des Arzneimittels

durafenat^®

Wirkstoff: Fenofibrat

2. Qualitative und quantitative Zusammensetzung

1 Hartkapsel durafenat enthält 100 mg Fenofibrat.

Sonstige Bestandteile:

1 Hartkapsel enthält 135 mg Lactose-Monohydrat.

Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3. Darreichungsform

Hartkapsel

4. Klinische Angaben

4.1 Anwendungsgebiete

Erwachsene

durafenat ist angezeigt als unterstützende Behandlung einer Diät oder anderer nicht-medikamentöser Therapien (z.B. sportlicher Betätigung, Gewichtsabnahme) für folgende Erkrankungen:

• schwere Hypertriglyceridämie,

• gemischte Hyperlipidämie, wenn ein Statin kontraindiziert ist oder nicht vertragen wird.

4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Während der Therapie sollte die Diät fortgesetzt werden, und die Serumspiegel an Gesamt-C, LDL-C und Triglyceriden sollten während der Behandlung in regelmäßigen Abständen ermittelt werden.

Wird nach mehrmonatiger Behandlung mit Fenofibrat (z.B. 3 Monate) keine ausreichende lipidsenkende Wirkung erreicht, sind ergänzende oder andere therapeutische Maßnahmen in Betracht zu ziehen.

Erwachsene

Die Anfangsdosis beträgt 3 Hartkapseln (entspr. 300 mg Fenofibrat) täglich, eingenommen während einer Hauptmahlzeit, auf eine oder mehrere Einnahmen verteilt.

Im Falle, dass der Cholesterinspiegel nach einer Diät oberhalb von 4g/l liegt, kann die Behandlung mit 4 Hartkapseln (entspr. 400 mg Fenofibrat) täglich begonnen werden.

Die Anfangsdosis sollte beibehalten werden, bis sich der Cholesterinspiegel normalisiert hat. Wenn er stabilisiert ist, kann eine Dosis von 2 Hartkapseln (entspr. 200 mg Fenofibrat) täglich empfohlen werden, vorausgesetzt, dass der Cholesterinspiegel alle 3 Monate kontrolliert wird.

Die Dosis sollte wieder auf 3 Hartkapseln (entspr. 300 mg Fenofibrat) täglich erhöht werden, wenn eine erneute Erhöhung der Lipidwerte auftritt.

Für höhere Dosierungen stehen auch Hartkapseln mit 200 mg und Retardkapseln mit 250 mg Standard-Fenofibrat, Hartkapseln mit 140 mg und 200 mg Fenofibrat mikronisiert sowie sowie Filmtabletten mit 145 mg oder 160 mg Fenofibrat co-mikronisiert zur Verfügung.

Einzeldosen von 100 mg Standard-Fenofibrat oder 67 mg Fenofibrat mikronisiert sind jeweils aufgrund der unterschiedlichen Bioverfügbarkeit infolge der pharmazeutischen Zubereitung ohne Anpassung der Dosis gegeneinander austauschbar.

Ältere Patienten

Älteren Patienten wird die Einnahme der für Erwachsene üblichen Dosis empfohlen.

Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion

Bei eingeschränkter Nierenfunktion darf durafenatnur unter Berücksich­tigung einer strengen Indikationsstellung verordnet werden. Die Dosis muss entsprechend dem Serumkreatininspiegel, der regelmäßig zu kontrollieren ist, reduziert werden. Es wird empfohlen, bei Serumkreatininwerten über 2 mg/dl die Dosis auf 1 Hartapsel (entspr. 100 mg Fenofibrat) täglich und im Fall, dass Dialysepatienten behandelt werden, auf 1 Hartkapsel (entspr. 100 mg Fenofibrat) alle zwei Tage zu reduzieren.

Auch bei deutlicher Hypalbumin­ämie (wie z. B. beim nephrotischen Syndrom) ist eine Dosisreduktion erforderlich.

Um Überdosierungen und dadurch bedingte Rhabdomyolysen zu vermeiden, sind zur genauen Dosisfindung Bestimmungen des Plasmaspiegels von Fenofibrat ratsam.

Auf eine ausreichende und regelmäßige Flüssigkeitszufuhr ist zu achten.

Kinder ( 10 Jahre) und Jugendliche (12-17 Jahre)

Es gibt zur Zeit keine erschöpfende, pediatrische Erfahrung mit Fenofibrat. Die genaue Art der Hyperlipidämie sollte durch genetische und Laboruntersuchungen ermittelt werden; nur eine vererbte Erkrankung (familiäre Hyperlipidämie) rechtfertigt eine frühzeitige therapeutische Behandlung. Es wird empfohlen, die Behandlung mindestens 3 Monate lang mit einer streng kontrollierten Diät zu beginnen.

Wenn sich eine medikamentöse Behandlung als unumgänglich erweist, z.B. bei schweren Formen begleitet von klinischen Symptomen einer Ateriosklerose oder von xanthomatösen Ablagerungen, oder wenn die Eltern vor dem 40. Lebensjahr unter kardiovaskulärer Atheromatose leiden, darf durafenat nur von einem Spezialisten verschrieben werden.

Die empfohlene maximale Dosis ist, bei Kindern, die 10 Jahre oder älter sind, 1 Hartkapsel (entspr. 100 mg Fenofibrat) pro 20 kg Körpergewicht täglich.

Lebererkrankungen

Zu Lebererkrankungen liegen keine Studien vor.

Art der Anwendung

Die Hartkapsel unzerkaut zu einer Mahlzeit einnehmen.

4.3 Gegenanzeigen

• Leberinsuffizienz (einschließlich biliäre Leberzirrhose),

• schwere Nierenfunktionsstörungen mit Serumkreatininwerten über 6 mg/dl bzw. einer Kreatinin-Clearance unter 15 ml/min,

• Überempfindlichkeit gegenüber Fenofibrat oder einem der sonstigen Bestandteile dieses Arzneimittels,

• bekannte photoallergische oder phototoxische Reaktionen unter der Behandlung mit Fibraten oder Ketoprofen,

• Gallenblasenerkrankungen.

Anwendung während der Schwangerschaft und Stillzeit siehe Punkt 4.6.

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Vor Einleitung der Therapie mit durafenatsollten sekundäre Ursachen einer Hypercholesterolämie (d.h. schlecht eingestellter Diabetes mellitus, Hypothyreose, nephrotisches Syndrom, Dysproteinämien, obstruktive Lebererkrankungen, andere pharmakologische Therapie, Alkoholismus) ausgeschlossen werden.

Leber:

Wie bei anderen lipidsenkenden Arzneimitteln wurde unter der Therapie mit Fenofibrat bei einigen Patienten über einen Anstieg der Transaminasen berichtet. In der Mehrzahl der beobachteten Fälle war der Anstieg vorübergehend, geringfügig und asymptomatisch. Es wird empfohlen, die Transaminasen-Spiegel während des ersten Behandlungsjahres in 3-monatigen Intervallen zu überprüfen. Patienten, bei denen eine erhöhter Transaminasen-Spiegel festgestellt wird, sollten sorgfältig überwacht werden. Steigen SGOT und SGPT auf mehr als das Dreifache des oberen Normwertes oder 100 I.E. an, ist die Behandlung abzubrechen.

Bauchspeicheldrüse:

Unter der Behandlung mit Fenofibrat wurde über das Auftreten von Pankreatitis berichtet. Bei Patienten mit einer schweren Hypertriglyceridämie kann dies auf eine nicht auseichende Wirksamkeit des Arzneimittels, eine direkte Arzneimittelwirkung, oder auf einen Sekundäreffekt zurückzuführen sein, der über eine Cholelithiasis mit Verschluss des Ductus choledochus vermittelt wird.

Muskulatur:

Bei der Anwendung von Fibraten und anderen Lipidsenkern wurde über Myotoxizität und in sehr seltenen Fällen über Rhabdomyolyse berichtet. Bei Patienten mit Hypalbuminämie und Niereninsuffizienz in der Vorgeschichte ist die Inzidenz von Myotoxizität erhöht. Diffuse Myalgien, Myositis, Muskelkrämpfe, Muskelschwäche oder ein erheblicher Anstieg der Kreatin-Phosphokinase (CPK) (Anstieg über das Fünffache des oberen Normwertes) deuten auf eine Myotoxizität hin. Das Arzneimittel ist in diesen Fällen abzusetzen.

Ein erhöhtes Risiko, an Rhabdomyolose zu erkranken, besteht bei Patienten mit prädisponierenden Faktoren für Myopathie oder Rhabdomyolose: Patienten in einem Alter von mehr als 70 Jahren, Muskelerkrankungen in der Vorgeschichte oder Familienanamnese, Nierenfunktionsstörungen, Hypothyreose und bei hohem Alkoholkonsum. Für diesen Patientenkreis ist eine sorgfältige Überwachung des Nutzen/Risiko-Verhältnisses einer Fenofibrat-Therapie erforderlich.

Das Risiko einer Myotoxizität kann sich erhöhen, wenn dieses Arzneimittel zusammen mit einem anderen Fibrat oder einem HMG-CoA-Reduktasehemmer (Statin) kombiniert wird. Dies gilt insbesondere, wenn bereits Muskelerkrankungen bestehen. Daher sollte die Kombination von Fenofibrat mit einem Statin auf Patienten beschränkt werden mit schwerer kombinierter Hyperlipidämie und hohem kardiovaskulärem Risiko, bei denen bislang noch keine Muskelerkrankungen aufgetreten sind. Diese Kombinationstherapie sollte mit Vorsicht eingesetzt werden und die Patienten sollten streng auf eine mögliche Myotoxizität hin überwacht werden.

Bei hyperlipämischen Patienten, die Östrogene oder östrogenhaltige Kontrazeptiva einnehmen, sollte geprüft werden, ob es sich um eine primäre oder sekundäre Hyperlipidämie handelt (möglicher Anstieg der Lipidwerte durch orale Östrogene).

Nierenfunktion:

Übersteigt der Kreatininwert den oberen Normwert um mehr als 50%, sollte die Behandlung abgebrochen werden. Es wird empfohlen, den Kreatininwert während der ersten drei Monate nach Therapiebeginn zu kontrollieren.

Dieses Arzneimittel enthält Lactose. Daher sollten Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption durafenat nicht einnehmen.

Die Verordnung des Arzneimittels wird während der Stillzeit nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.6 „Schwangerschaft und Stillzeit“).

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Orale Antikoagulantien:

Fenofibrat kann die Wirkung von oralen Antikoagulantien verstärken und folglich ein erhöhtes Blutungsrisiko verursachen. Deshalb sollte zu Beginn der Therapie die Dosis des Antikoagulans um ca. ein Drittel reduziert und unter Kontrolle der Gerinnungsparameter (International Normalized Ratio) – falls erforderlich – angepasst werden.

Ciclosporin:

In Einzelfällen wurde über eine erhebliche, wenn auch reversible Einschränkung der Nierenfunktion bei gleichzeitiger Anwendung von fibrathaltigen Arzneimitteln und Ciclosporin berichtet. Daher ist bei diesen Patienten die Nierenfunktion sorgfältig zu überwachen und bei diesbezüglich bedeutsamen Veränderungen der labordiagnostischen Parameter ist Fenofibrat ggf. abzusetzten.

HMG-CoA-Reduktase-Hemmer und andere Fibrate:

Das Risiko einer ernsthaften Muskelschädigung ist erhöht, wenn Fenofibrat zusammen mit HMG-CoA-Reduktase-Hemmern oder anderen Fibraten kombiniert wird. Eine solche Kombinationstherapie sollte mit Vorsicht eingesetzt und die Patienten sorgfältig auf Anzeichen einer Muskelschädigung hin überwacht werden (siehe Abschnitt 4.4).

Cytochrom P450-Enzyme:

In vitro-Studien an menschlichen Lebermikrosomen zeigen, dass Fenofibrat und Fenofibrinsäure die Cytochrom (CYP) P450-Isoformen CYP3A4, CYP2D6, CYP2E1 oder CYP1A2 nicht inhibieren. Sie sind in therapeutischen Konzentrationen schwache Inhibitoren von CYP2C19 sowie CYP2A6 und mäßige Inhibitoren von CYP2C9.

Es liegen keine ausreichende Daten zur Anwendung von Fenofibrat in der Schwangerschaft vor. Im Tierversuch konnten keine teratogenen Effekte beobachtet werden. Embryotoxische Effekte wurden bei Dosierungen, die im maternaltoxischen Bereich lagen, beobachtet (siehe unter 5.3). Die mögliche Relevanz für die therapeutische Anwendung beim Menschen ist nicht bekannt. Daher sollte durafenat während der Schwangerschaft nur nach sorgfältiger Abschätzung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses eingenommen werden.

Es liegen keine Daten darüber vor, ob Fenofibrat und/oder seine Metaboliten in die Muttermilch übertreten. Folglich sollte durafenat nicht von stillenden Müttern eingenommen werden.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

durafenat hat keine Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen.

4.8 Nebenwirkungen

Bei der Bewertung von Nebenwirkungen werden folgende Häufigkeiten zugrunde gelegt:

Sehr häufig: (>1/10)

Häufig: (>1/100 bis <1/10)

Gelegentlich: (>1/1.000 bis <1/100)

Selten: (>1/10.000 bis <1/1.000)

Sehr selten: (<1/10.000)

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts:

Häufig: Leichte gastrointestinale Störungen (Bauchschmerzen, Übelkeit, Erbrechen, Diarrhö und Blähungen).

Sehr selten: Unter der Behandlung mit Fenofibrat wurde über das Auftreten von Pankreatitis berichtet.

Leber-Gallenerkrankungen:

Häufig: leichter Anstieg der Serum-Transaminasen (siehe unter „Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung“).

Gelegentlich: Bildung von Gallensteinen

Sehr selten: vorübergehende Hepatitis. Bei Auftreten von Symptomen (z.B. Ikterus, Juckreiz), die auf eine Hepatitis hinweisen, ist die Kontrolle der erforderlichen labordiagnostischen Parameter durchzuführen und Fenofibrat ggf. abzusetzen (siehe unter „Warnhinweise“).

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes:

Gelegentlich: Hautrötungen, Pruritus, Urticaria oder Photosensibilität

Selten: Alopezie

Sehr selten: In Einzelfällen kann es – auch nach monatelanger komplikationsloser Anwendung – zu Photosensibilität der Haut mit Rötung, Bläschen- oder Knötchenbildung auf Hautpartien kommen, die Sonnenlicht oder künstlichem UV-Licht (z.B. Solarium) ausgesetzt waren.

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen:

Selten: diffuse Myalgie, Myositis, Muskelkrämpfe und –schwäche

Sehr selten: Rhabdomyolose

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems:

Selten: Abnahme von Hämoglobin und Leukozyten

Erkrankungen des Nervensystems:

Selten: Potenzstörungen, Kopfschmerzen

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums:

Sehr selten: interstitielle Pneumopathien

Untersuchung:

Gelegentlich: Anstieg des Serumkreatinins und Serumharnstoffs

4.9 Überdosierung

Eine Überdosierung wurde bisher nicht beobachtet. Ein spezielles Antidot besteht nicht. Bei Verdacht auf Überdosierung ist symptomatisch zu behandeln und geeignete unterstützende Maßnahmen sind zu ergreifen. Fenofibrat ist nicht hämodialysierbar.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Lipidsenkende Mittel / Cholesterin- und Triglyceridsenkende Präparate / Fibrate; ATC-Code: C10AB05

Fenofibrat ist ein Derivat der Fibrinsäure, deren lipidregulierende Effekte beim Menschen auf einer Aktivierung der PPAR (Peroxisome Proliferator Activated Receptor Type Alpha) beruhen.

Durch die Aktivierung von PPAR wird die Aktivität der Lipoproteinlipase erhöht und die Bildung von Apolipoprotein CIII vermindert. Über diesen Mechanismus steigert Fenofibrat die Lipolyse und Elimination atherogener, triglyceridreicher Partikel aus dem Plasma. Weiterhin wird durch die Aktivierung von PPAR die Synthese der Apolipoproteine AI und AII gesteigert.

Die oben aufgeführten Wirkungen von Fenofibrat führen zu einer Reduktion der very-low-density- und der low-density-Lipoproteine (VLDL und LDL), die Apolipoprotein B enthalten, und über eine vermehrte Bildung von Apo AI und Apo AII zu einem Anstieg der high-density-Lipoproteine (HDL).

Patienten mit erhöhtem KHK-Risiko weisen häufig einen atherogenen Lipoprotein-Phänotyp auf, der durch einen erhöhten Anteil an small-dense-LDL-Partikeln charakterisiert ist. Durch Regulierung der Synthese und des Katabolismus von VLDL senkt Fenofibrat den small-dense-LDL-Spiegel und erhöht die LDL-Clearance.

In klinische Studien mit Fenofibrat wurde das Gesamtcholesterin um bis zu 20 – 25%, die Triglyceride um 40 – 55 % gesenkt und HDL-Cholesterin um 10 – 30 % erhöht.

Bei Patienten mit Hypercholesterinämie, bei denen LDL-Senkungen von 20 – 35 % beobachtet wurden, führt der Gesamteffekt auf Cholesterin (LDL, HDL) zu einer Senkung des Gesamtcholesterin / HDL-Cholesterin-, des LDL-Cholesterin / HDL-Cholesterin- bzw. des Apo B / ApoAI-Quotienten. Die genannten Quotienten gelten als Marker für das atherogene Risiko.

Fenofibrat zeigt einen signifikanten Effekt auf LDL-Cholesterin und Triglyceride und ist daher für Patienten mit Hypercholesterinämie – mit oder ohne Hypertriglyceridämie, einschließlich Patienten mit sekundärer Hyperlipoproteinämie – wie bei Typ-2-Diabetes mellitus- geeignet.

Derzeit liegen keine Ergebnisse kontrollierter Langzeitstudien vor, die die Wirksamkeit von Fenofibrat in der Primär- und Sekundärprävention von Folgeerkrankungen der Atherosklerose belegen.

Extravaskuläre Cholesterinablagerungen (Sehnenxanthome und tuberöse Xanthome) können sich während einer Fenofibrat-Therapie teilweise oder vollständig zurückbilden.

Bei Patienten mit erhöhten Lp (a) – bzw. Fibrinogen-Ausgangswerten zeigte sich unter der Behandlung mit Fenofibrat eine signifikante Senkung der Lp (a) bzw. Fibrinogen-Spiegel. Andere Marker einer Entzündung, wie z.B. C-reaktives Protein, werden unter Fenofibrat ebenfalls reduziert.

Fenofibrat bewirkt eine Reduktion des Harnsäure-Spiegels um etwa 25 %. Dies ist von zusätzlichem Nutzen für Fettstoffwechselpatienten mit Hyperurikämie.

Fenofibrat führte in tierexperimentellen sowie in einer klinischen Studie zu einer Hemmung der durch ADP-, Arachidonsäure- und Adrenalin-induzierten Thrombozytenaggregation.

Es liegen Belege dafür vor, dass eine Behandlung mit Fibraten die Häufigkeit von schwerwiegenden Ereignissen bei koronaren Herzerkrankungen reduziert, dass jedoch keine Hinweise für einen positiven Effekt im Hinblick auf die Gesamtmortalität in der primären oder sekundären Vorbeugung kardiovaskulärer Erkrankungen vorliegen.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Resorption

Maximale Plasmaspiegel (Cmax) werden 4 –5 Stunden nach oraler Gabe erreicht. Bei wiederholter Applikation bleiben die Plasmakonzentrationen konstant. Die Resorption von Fenofibrat wird durch eine gleichzeitige Nahrungsaufnahme verbessert.

Verteilung

Fenofibrinsäure liegt in hohem Maße (> 99%) an Albumin gebunden vor.

Plasmahalbwertszeit

Die Plasmaeliminationshalbwertszeit von Fenofibrinsäure beträgt etwa 20 Stunden.

Metabolismus und Ausscheidung:

Nach oraler Gabe wird Fenofibrat schnell durch Esterasen zu dem aktiven Metaboliten Fenofibrinsäure hydrolysiert. Unverändertes Fenofibrat lässt sich im Plasma nicht nachweisen. Fenofibrat ist kein Substrat für CYP3A4. Es ist kein mikrosomaler Metabolismus beteiligt. Als aktiver Hauptmetabolit tritt im Plasma Fenofibrinsäure auf. Der Arzneistoff wird vorwiegend renal und innerhalb von 6 Tagen nahezu vollständig ausgeschieden. Fenofibrat wird hauptsächlich in Form von Fenofibrinsäure und deren Glukoronid eliminiert. Bei älteren Patienten ist die Plasmaausscheidung von Fenofibrinsäure nicht verändert. Pharmakokinetische Studien mit Einmal- und wiederholter Gabe belegten, dass der Arzneistoff nicht kumuliert. Fenofibrinsäure ist nicht hämodialysierbar.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Untersuchungen zur chronischen Toxizität ergaben keine relevanten Hinweise auf eine spezifische Toxizität von Fenofibrat.

Untersuchungen zur Mutagenität von Fenofibrat verliefen negativ.

Bei Ratten und Mäusen wurden in hohen Dosierungen Lebertumoren gefunden, die auf Peroxisomenproliferation zurückzuführen sind. Diese Veränderungen sind spezifisch für kleine Nager und wurden bei anderen Tierarten nicht beobachtet. Eine Relevanz für die therapeutische Anwendung beim Menschen ergibt sich daraus nicht.Untersuchungen an Maus, Ratte und Kaninchen ergaben keine Hinweise auf eine teratogene Wirkung. Embryotoxische Effekte wurden bei Dosierungen, die im maternaltoxischen Bereich lagen, beobachtet. In hohen Dosen traten Tragzeitverlängerungen und eine Beeinträchtigung des Geburtsvorgangs auf. Hinweise auf eine Beeinflussung der Fertilität ergaben sich nicht.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Lactose-Monohydrat, Magnesiumstearat, Maisstärke, Gelatine, Titandioxid (E171).

6.2 Inkompatibilitäten

keine bekannt.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

Die Dauer der Haltbarkeit von durafenatbeträgt 3 Jahre.

Dieses Arzneimittel soll nach Ablauf des Verfalldatums nicht mehr angewendet werden.

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung Nicht über 25ºC lagern.

Blister mit PVC/PVDC- und Aluminiumfolie

OP mit 50 Hartkapseln (N2)

OP mit 100 Hartkapseln (N3)

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Keine besonderen Anforderungen.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu entsorgen.

7. Inhaber der Zulassung

Mylan dura GmbH

Postfach 10 06 35

64206 Darmstadt

Telefon: 06151-95 12-0

Telefax: 06151-95 12-471

Email: info@mylan-dura. de

www.mylan-dura.de

24-Std.-Telefondienst für Notfälle: 06131-19240 (Giftnotrufzentrale Mainz)

8. Zulassungsnummer

5105.00.00

9. Datum der Erteilung der Zulassung / Verlängerung der Zulassung

19.02.1985 / 11.11.1999

10. Stand der Information

Oktober 2009

11. Verkaufsabgrenzung

Verschreibungspflichtig