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• 18.12.2008   Fachinformation (deutsch)
• 02.06.2006   Fachinformation (deutsch)

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Fachinformation

1. Bezeichnung der Arzneimittel

duranifin Sali,

Filmtabletten

20 mg Nifedipin und 12,5 mg Mefrusid

2. Qualitative und quantitative Zusammensetzung

1 Filmtablette duranifin Sali enthält 20 mg Nifedipin und 12,5 mg Mefrusid.

Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3. Darreichungsform

Lachsfarbene und runde Filmtabletten mit einem Durchmesser von 6,4 0,1 mm.

4. Klinische Angaben

4.1 Anwendungsgebiete

Essentielle Hypertonie, wenn die Therapie mit einem Kombinationspräparat angezeigt ist.

Die fixe Kombination duranifin Saliist nicht zur Initialtherapie oder Dosiseinstellung geeignet, sondern zum Ersatz der freien Kombination aus 20 mg Nifedipin und 12,5 mg Mefrusid für die Erhaltungstherapie.

Hinweis

Grundsätzlich sollte die Behandlung des Bluthochdrucks mit einem Einzelwirkstoff in niedriger Dosierung einschleichend begonnen werden.

Die fixe Kombination duranifin Saliaus 20 mg Nifedipin und 12,5 mg Mefrusid sollte erst nach vorangegangener Therapie der freien Kombination aus Nifedipin und Mefrusid angewendet werden, falls die Erhaltungsdosen der Einzelwirkstoffe denen der fixen Kombination entsprechen und damit eine Normalisierung des Blutdrucks bewirkt werden konnte.

Die Behandlung soll individuell nach dem Schweregrad der Erkrankung und der Ansprechbarkeit des Patienten durchgeführt werden.

Soweit nicht anders verordnet, nehmen Erwachsene morgens 1 Filmtablette duranifin Sali(entsprechend 20 mg Nifedipin und 12,5 mg Mefrusid) ein. Die Dosis kann, falls erforderlich, nach etwa 3 Wochen auf 2-mal täglich 1 Filmtablette erhöht werden, soll aber insgesamt 3 Filmtabletten täglich nicht übersteigen.

Patienten mit zerebrovaskulärer Erkrankung sollten mit einer niedrigeren Dosis behandelt werden.

Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion sollten sorgfältig überwacht werden; ggf. kann eine Dosisreduktion notwendig sein.

Über die Dauer der Anwendung entscheidet der Arzt. Das Absetzen von duranifin Sali- insbesondere bei hoher Dosierung - sollte schrittweise erfolgen.

Kinder

duranifin Sali darf bei Kindern mangels ausreichender Erfahrung nicht angewendet werden.

Art der Anwendung

duranifin Saliwird im Allgemeinen nach den Mahlzeiten unzerkaut mit ausreichend Flüssigkeit eingenommen.

Gleichzeitige Nahrungsaufnahme führt zu einer verzögerten, jedoch nicht verminderten Resorption.

Zwischen den empfohlenen Einzeldosen soll der Einnahmeabstand 2 Stunden nicht unterschreiten.

duranifin Salidarf nicht eingenommen werden bei:

• bekannter Überempfindlichkeit gegen Nifedipin, Mefrusid und/oder andere Thiazide sowie Sulfonamide (mögliche Kreuzreaktionen beachten)

• schweren Nierenfunktionsstörungen (Serum-Kreatinin > 1,8 mg/dl bzw. Kreatinin-Clearance < 30 ml/min)

• akuter Glomerulonephritis

• höhergradiger Aortenstenose

• Herz-Kreislauf-Schock

• instabiler Angina pectoris

• Hypotonie, ausgeprägt niedrigem Blutdruck (schwere Hypotension mit weniger als 90 mm Hg systolisch)

• dekompensierter Herzinsuffizienz

• akutem Myokardinfarkt (innerhalb der ersten 4 Wochen)

• schweren Leberfunktionsstörungen (Präcoma/Coma hepaticum)

• klinisch relevanten Elektrolytstörungen (Hyperkalziämie, Hyponatriämie, Hypokaliämie)

• gleichzeitiger Therapie mit Rifampicin (Wirkstoff gegen Tuberkulose, s. Wechselwirkungen)

• Schwangerschaft (vorheriger Ausschluss sowie Verhütung einer Schwangerschaft!)

• Stillzeit (Abstillen!)

• Kindern (mangels ausreichender Erfahrungen)

duranifin Salidarf nur nach sehr kritischer Nutzen-Risiko-Abwägung unter regelmäßiger Kontrolle repräsentativer, klinischer und laborchemischer Parameter eingenommen werden bei:

• Gicht

• Hypovolämie

• zerebrovaskulären Durchblutungsstörungen

• koronarer Herzkrankheit

• manifestem oder latentem Diabetes mellitus

• eingeschränkter Nierenfunktion (Serumkreatinin bis 1,8 mg/dl bzw. Kreatininclearance 30 - 60 ml/min)

• eingeschränkter Leberfunktion

Bei Dialysepatienten mit maligner Hypertonie und Hypovolämie ist Vorsicht geboten, da ein deutlicher Blutdruckabfall durch Vasodilatation entstehen kann.

Die Therapie sollte abgebrochen werden bei therapieresistenter Entgleisung des Elektrolythaushaltes, orthostatischen Beschwerden, Überempfindlichkeitsreaktionen, starken gastrointestinalen Beschwerden, zentralnervösen Störungen, Pankreatitis, Blutbildveränderungen, bei akuter Chole­zystitis, beim Auftreten einer Vaskulitis und bei Verschlimmerung einer bestehenden Kurzsichtigkeit.

Während der Behandlung mit duranifin Salisollten die Patienten auf eine ausreichende Flüssigkeitsaufnahme achten und wegen erhöhter Kaliumverluste kaliumreiche Nahrungsmittel zu sich nehmen (z.B. Bananen, Gemüse, Nüsse). Die Kaliumverluste können durch gleichzeitige Therapie mit kaliumsparenden Diuretika vermindert oder verhindert werden.

Bei schwer kardial dekompensierten Patienten kann es vorkommen, dass die Resorption von Mefrusid deutlich eingeschränkt ist.

Beeinträchtigung des Reaktionsvermögens (s. 4.7 „Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen“).

Die spektrophotometrische Bestimmung der Vanillinmandelsäure im Urin kann unter Nifedipin zu falsch-erhöhten Werten führen; die Bestimmung mittels HPLC bleibt unbeeinflusst.

In Einzelfällen von In-vitro-Fertilisation wurden Calciumantagonisten wie Nifedipin mit reversiblen biochemischen Veränderungen in der Kopfregion von Spermatozoen in Verbindung gebracht, die zu einer Beeinträchtigung der Spermienfunktion führen könnten. In Fällen, bei denen wiederholte In-vitro-Fertilisationen erfolglos blieben, ohne dass eine andere Erklärung dafür gefunden werden kann, sollten Calciumantagonisten wie Nifedipin als mögliche Ursache ein Betracht gezogen werden.

Bei Überschreiten der empfohlenen Höchstdosis kann ein Blutdruckabfall auftreten, der eine Minderdurchblutung lebenswichtiger Organe zur Folge haben kann.

Bei eingeschränkter Nierenfunktion (Niereninsuffizienz: Glomerulumfiltrat unter 30 ml/min und/oder Serum-Kreatinin über 1,8 mg/dl) ist duranifin Saliunwirksam und, da die glomeruläre Filtrationsrate weiter gesenkt wird, sogar schädlich.

Die Anwendung von duranifin Salikann bei Dopingkontrollen zu positiven Ergebnissen führen. Die Anwendung von duranifin Salials Dopingmittel kann zu einer Gefährdung der Gesundheit führen.

Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten duranifin Salinicht einnehmen.

Folgende Wechselwirkungen zwischen duranifin Sali, Nifedipin oder Mefrusid sind beschrieben worden:

• Kochsalz: Abschwächung der blutdrucksenkenden Wirkung von Nifedipin (20 mg) / Mefrusid (12,5 mg)

• Antihypertensiva (z.B. andere Diuretika), Vasodilatatoren, Barbiturate, Phenothiazine, trizyklische Antidepressiva, Alkohol: Verstärkung der blutdrucksenkenden Wirkung von Nifedipin (20 mg) / Mefrusid (12,5 mg)

• bei Kombination mit Nitraten verstärken sich die Wirkungen auf Blutdruck und Herzfrequenz;

• bei gleichzeitiger Anwendung mit Beta-Rezeptorenblockern ist eine sorgfältige Überwachung der Patienten angezeigt, da es zu einer stärkeren Blutdrucksenkung kommen kann; auch wurde gelegentlich die Ausbildung einer Herzinsuffizienz beobachtet;

• Diltiazem vermindert die Clearance von Nifedipin. Bei gleichzeitiger Behandlung ist eine sorgfältige Überwachung der Patienten angezeigt; eine Dosisreduktion von duranifin Sali kann notwendig sein.

• Analgetika, Antiphlogistika (z.B. Salicylsäurederivate, Indometacin): Mögliche Abschwächung der blutdrucksenkenden Wirkung von Nifedipin (20 mg) / Mefrusid (12,5 mg). Bei Patienten mit gestörter Nierenfunktion kann die Kombination von Mefrusid mit diesen Arzneimitteln die Nierenleistung akut verschlechtern. Insbesondere bei Hypovolämie kann ein akutes Nierenversagen ausgelöst werden;

• hochdosierte Salicylatgaben: Verstärkung der toxischen ZNS-Wirkung von Salicylaten durch Mefrusid;

• ACE-Hemmer (z.B. Captopril, Enalapril): Möglichkeit der initialen Verstärkung der blutdrucksenkenden Wirkung;

• Antiarrhythmika (Chinidin): In Einzelfällen bewirkt duranifin Sali einen Abfall des Chinidin-Plasmaspiegels bzw. nach Absetzen einen deutlichen Anstieg des Chinidin-Plasmaspiegels, so dass bei kombinierter Therapie die Kontrolle des Chinidin-Plasmaspiegels empfohlen wird. Gegebenenfalls kann eine Dosisanpassung erforderlich sein;

• die negativ-inotrope Wirkung von Amiodaron und Chinidin kann durch Calciumantagonisten wie Nifedipin verstärkt werden.
  Möglichkeit der Senkung der Chinidinausscheidung durch Mefrusid;

• aufgrund seiner enzyminduzierenden Wirkung beschleunigt Rifampicin die Metabolisierung von Nifedipin. Rifampicin soll nicht gleichzeitig mit duranifin Sali angewendet werden, da hierbei keine wirksamen Plasmaspiegel von Nifedipin erreicht werden;

• Digitalisglykoside: Wirkungen und Nebenwirkungen von Digitalisglykosiden können bei vorhandenem Kalium- und/oder Magnesiummangel verstärkt werden, Erhöhung des Plasmaspiegels durch Nifedipin (z.B. von Digoxin, Kontrolle des Blutspiegels empfohlen);

• Theophyllin: Erhöhung des Theophyllin-Plasmaspiegels durch Nifedipin (Kontrolle des Blutspiegels empfohlen)

• Cimetidin, Ranitidin: Erhöhung des Nifedipin-Plasmaspiegels kann zu verstärkter Nifedipin-Wirkung führen;

• Lithium: Erhöhung der Serum-Lithium-Konzentration (regelmäßige Kontrolle), somit Verstärkung der kardio- und neurotoxischen Wirkung von Lithium;

• orale Antidiabetika, Insulin, Urikostatika: Wirkungsabschwächung durch Mefrusid;

• Beta-Blocker: Möglichkeit des Auftretens einer Hyperglykämie;

• Katecholamine (z.B. Adrenalin, Noradrenalin): Wirkungsabschwächung durch Mefrusid;

• Cholestyramin oder Colestipol: Verminderte Resorption von Mefrusid;

• kaliuretische Diuretika (z.B. Furosemid), Glucocorticoide, ACTH, Carbenoxolon, Amphotericin B, Penicillin G, Salicylate oder Laxantienabusus. Erhöhte Kalium- und/oder Magnesiumverluste durch Mefrusid;

• Zytostatika (z.B. Cyclophosphamid, Fluorouracil, Methotrexat): Verstärkte Knochenmarkstoxizität (insbesondere Granulozytopenie) durch Mefrusid

• Muskelrelaxantien vom Curaretyp: Verstärkung und Verlängerung der muskelrelaxierenden Wirkung durch Mefrusid (Information des Anästhesisten über die Therapie mit duranifin Sali);

• Nifedipin wird über das Cytochrom P450 3A4-System metabolisiert. Daher kann die gleichzeitige Anwendung von Arzneimitteln, die dieses System induzieren oder hemmen, grundsätzlich zu Wechselwirkungen dieser Arzneimittel mit duranifin Sali führen;

• gleichzeitige Anwendung mit Erythromycin, Fluoxetin, Nefazodon, Protease-Inhibitoren wie z.B. Indinavir, Ritonavir oder Saquinavir oder Antimykotika wie Ketoconazol, Itraconazol oder Fluconazol: eine Erhöhung der Plasmakonzentration und damit eine Wirkungsverstärkung von Nifedipin ist nicht auszuschließen;

• gleichzeitige Anwendung von Tacrolimus und Nifedipin: erhöhte Tacrolimus-Spiegel möglich, so dass die Tacrolimus-Dosis im Einzelfall reduziert werden sollte. Eine regelmäßige Plasmaspiegelkontrolle von Tacrolimus wird empfohlen;

• die gleichzeitige Anwendung von Quinupristin/Dalfopristin und Nifedipin kann erhöhte Plasmakonzentrationen von Nifedipin bewirken. Deshalb sollte der Blutdruck überwacht werden und ggf. eine Reduzierung der duranifin Sali - Dosis erfolgen;

• Nifedipin vermindert die Ausscheidung von Vincristin, wodurch die Nebenwirkungen von Vincristin zunehmen können. Eine Dosisverminderung von Vincristin sollte daher in Betracht gezogen werden;

• bei gleichzeitiger Gabe von Cephalosporinen (z.B. Cefixim) und Nifedipin wurden erhöhte Cephalosporin-Plasmaspiegel beobachtet;

• bei gleichzeitiger Anwendung von Phenytoin und Nifedipin wird die Bioverfügbarkeit von Nifedipin vermindert und so seine Wirksamkeit geschwächt. Wenn duranifin Sali und Phenytoin gleichzeitig angewendet werden, sollte die klinische Reaktion beobachtet und gegebenenfalls eine Steigerung der duranifin Sali-Dosis erwogen werden. Eine Dosisanpassung nach Beendigung der Phenytoin-Therapie kann erforderlich sein;

• nach Erfahrungen mit dem Calciumantagonisten Nimodipin kann nicht ausgeschlossen werden, dass die gleichzeitige Anwendung von Carbamazepin oder Phenobarbital aufgrund deren enzyminduzierender Wirkung zu verringerten Plasmakonzentrationen und damit zu einer abgeschwächten Wirkung von Nifedipin führen kann;

• bei gleichzeitiger Anwendung von Valproinsäure ist aufgrund von Erfahrungen mit Nimodipin eine Erhöhung der Plasmakonzentration und damit eine verstärkte Wirkung von Nifedipin zu erwarten;

• Grapefruitsaft hemmt den oxidativen Abbau von Nifedipin, so dass bei Einnahme mit Grapefruitsaft erhöhte Nifedipinspiegel auftreten können. duranifin Sali soll daher nicht mit Grapefruitsaft eingenommen werden.

duranifin Salidarf in der gesamten Schwangerschaft nicht angewendet werden, da experimentelle Studien mit Nifedipin Hinweise auf Fruchtschädigungen (Missbildungen) ergeben haben und Mefrusid im Verdacht steht, Thrombozytopenie und Gelbsucht beim Neugeborenen zu begünstigen. Erfahrungen beim Menschen liegen nicht vor.

Eine Anwendung in der Stillzeit ist kontraindiziert, da Nifedipin und Mefrusid in die Muttermilch übergehen und Mefrusid zusätzlich die Milchproduktion hemmen kann. Da keine Erfahrungen über mögliche Auswirkungen auf den Säugling vorliegen, sollte abgestillt werden, wenn während der Stillzeit eine Behandlung mit duranifin Salinotwendig ist (s.a. 4.3 „Gegenanzeigen“)

Die Behandlung des Bluthochdruckes mit diesem Arzneimittel bedarf der regelmäßigen ärztlichen Kontrolle. Durch individuell auftretende unterschiedliche Reaktionen kann das Reaktionsvermögen soweit verändert sein, dass die Fähigkeit zur aktiven Teilnahme am Straßenverkehr, zum Bedienen von Maschinen oder zum Arbeiten ohne sicheren Halt beeinträchtigt wird. Dies gilt in verstärktem Maße bei Behandlungsbeginn, Dosiserhöhung und Präparatewechsel sowie im Zusammenwirken mit Alkohol.

Bei den Häufigkeitsangaben zu Nebenwirkungen werden folgende Kategorien zugrunde gelegt:

Sehr häufig (>1/10)

Häufig (>1/100 bis <1/10)

Gelegentlich (>1/1.000 bis <1/100)

Selten (>1/10.000 bis <1/1.000)

Sehr selten (<1/10.000)

Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Folgende Nebenwirkungen können bei der Therapie mit duranifin Saliauftreten:

Herz- und Kreislauferkrankungen

Gelegentlich kann es zu Blutdrucksenkung unter die Norm (hypotone Kreislaufreaktionen) mit Symptomen wie Schwindel, Schwächegefühl, Benommenheit und Sehstörungen kommen. Gelegentlich können pektanginöse Beschwerden auftreten.

Zu Beginn der Therapie kann es in Einzelfällen zu synkopalen Episoden durch den Blutdruckabfall kommen.

Bei Patienten mit Hypertonie oder koronarer Herzkrankheit kann nach plötzlichem Absetzen von Nifedipin eine hypertensive Krise oder eine myokardiale Ischämie durch ein "Rebound-Phänomen" ausgelöst werden.

Gelegentlich kann es, insbesondere bei Beginn der Behandlung, zum Auftreten von Angina pectoris-Anfällen bzw. bei Patienten mit bestehender Angina pectoris zu einer Zunahme von Häufigkeit, Dauer und Schweregrad der Anfälle kommen. Vereinzelt ist das Auftreten eines Herzinfarktes beschrieben worden.

Gelegentlich können Tachykardie, Palpitationen sowie periphere Ödeme auftreten.

Durch Hypokaliämie können häufig EKG-Veränderungen sowie Herzrhythmusstörungen auftreten.

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Selten wurde eine abakterielle interstitielle Nephritis mit konsekutivem akutem Nierenversagenbeobachten.

Bei exzessiver Diurese kann es infolge Dehydratation und Hypovolämie zur Hämokonzentration und in seltenen Fällen zu einem akuten Nierenversagen kommen.

Bei einer Niereninsuffizienz kann es unter Nifedipin zu einer vorübergehenden Verschlechterung der Nierenfunktion sowie einem vermehrten Harndrang kommen.

Auch kann es in den ersten Behandlungswochen zu einer Mehrausscheidung der täglichen Urinmenge kommen.

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Äußerst selten kann es unter langer Behandlung zu Zahnfleischveränderungen (Gingiva-hyperplasie) kommen, die sich nach Absetzen völlig zurückbilden.

In seltenen Fällen wurde über das Auftreten einer akuten interstitiellen Pneumonie berichtet.

In Einzelfällen wurde ein plötzlich auftretendes Lungenödem mit Schocksymptomatik beschrieben. Eine allergische Reaktion auf Mefrusid wird angenommen.

Gelegentlich kann es zu Atemstörungen (Dyspnoe) kommen.

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Gelegentlich können Mundtrockenheit, Appetitlosigkeit, Übelkeit, Erbrechen, Oberbauchbeschwerden und Verdauungsstörungen, krampfartige Beschwerden im Bauchraum, Durchfall, Verstopfung, eine hämorrhagische Pankreatitis und insbesondere bei vorbestehender Cholelithiasis - eine akute Cholezystitis auftreten.

Einzelfälle von Leberfunktionsstörungen, cholestatischem Ikterus, Transaminasenanstiegen sind beschrieben worden.

Schwere Kaliumverluste können zu einem paralytischen Ileus führen.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Es kommt sehr häufig, meist vorübergehend, zu Kopfschmerzen und Gesichts- (Flush) bzw. Hautrötung mit Wärmegefühl (Erythem)und schmerzhafter Schwellung von Armen und Beinen (Erythromelalgie).

Selten können allergische Hautreaktionen wie photoallergisches Exanthem, Urtikaria, Pruritus, Purpura, Vaskulitis und Arzneimittelfieber auftreten.

In Einzelfällen sind schwer wiegende Hautreaktionen wie exfoliative Dermatitis sowie kutaner Lupus erythematodes beschrieben worden.

Gefäßerkrankungen

Selten kann es unter hohen Dosen infolge von Hämokonzentration - insbesondere bei älteren Patienten oder bei Vorliegen von Venenerkrankungen - zu Thrombosen und Embolien kommen.

Erkrankungen des Nervensystems

Gelegentlich können - z.T. durch Wasser- und Elektrolytstörungen - Kopfschmerzen, Müdigkeit, Schläfrigkeit, Schwäche, Apathie, Nervosität, Parästhesien, selten Depressionen, Schlafstörungen, verschwommenes Sehen, Schwachsichtigkeit, Konvulsionen, Verwirrtheitszustände, Benommenheit oder Bewusstseinsstörungen bis zum Koma auftreten.

Eine bestehende Kurzsichtigkeit kann sich verschlimmern.

Eine vorübergehende Änderung der optischen Wahrnehmung ist möglich.

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Selten kann es zu Muskelkrämpfen, Muskelverspannungen, Schwäche der Skelettmuskulatur sowie infolge einer Hypokaliämie zu Paresen kommen. Ebenso wurden in Einzelfällen, namentlich bei hoher Dosierung, Myalgie sowie Tremor beobachtet.

Endokrine Erkrankungen

In seltenen Fällen wurde vor allem bei älteren Patienten unter einer Langzeittherapie eine Gynäkomastie beobachtet, die sich bisher in allen Fällen nach Absetzen des Medikamentes zurückgebildet hat.

Es können Potenzstörungen auftreten. Sie wurden in Kombination mit Beta‑Blockern beobachtet.

Untersuchungen

Gelegentlich kann es zu Blutbildveränderungen wie Anämie, Thrombozytopenie und Leukopenie kommen. In Einzelfällen kann es zu thrombozytopenischer Purpura, Agranulozytose und aplastischer Anämie kommen.

Bei gleichzeitiger Gabe von Methyldopa wurde infolge der Bildung von Antikörpern gegen Mefrusid eine immunhämolytische Anämie beobachtet.

Der Bestandteil Mefrusid kann gelegentlich Hypokaliämie, Hypochlorämie, Hypomagnesiämie, Hypercalcämie und metabolische Alkalose hervorrufen. Erhöhungen von Blutzucker, Cholesterin, Triglyzeriden, Harnsäure und Amylase im Serum wurden beobachtet.

Bei Patienten mit manifestem Diabetes mellitus kann es zu einer Verschlechterung der Stoffwechsellage kommen. Ein latenter Diabetes mellitus kann in Erscheinung treten.

Gelegentlich, insbesondere bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen, können die Serumkonzentrationen von Harnstoff, Kreatinin und Kalium ansteigen (Hyperkaliämie) sowie die Natriumkonzentration im Serum abfallen. Bei Patienten mit Diabetes mellitus wurde ein Serum-Kalium-Anstieg beobachtet.

Häufig kommt es zu einer Hyperurikämie. Dies kann bei prädisponierten Patienten zu Gichtanfällen führen.

Kontrollen von Harnstoff, Kreatinin sowie Blutzucker, Harnsäure, Blutfetten und Elektrolyten sollten regelmäßig erfolgen.

Unter alleiniger Behandlung mit Nifedipin wurden in Einzelfällen akute allergische Allgemeinreaktionen wie z. B. Fieber, Schwellung von Haut und Schleimhaut (Angioödem, Gesichtsödem), Schwellung des Kehlkopfes (Kehlkopfödem) beobachtet, die sich nach Absetzen zurückbildeten. In Einzelfällen kam es zu Krampfzuständen der Atemmuskulatur bis hin zu lebensbedrohlicher Atemnot. Vereinzelt wurden auch schwere Überempfindlichkeitsreaktionen (anaphylaktische Reaktionen) beobachtet. Selten sind Völlegefühl, Blähungen, Aufstoßen, Unwohlsein, Hypästhesien sowie Photodermatitis im Zusammenhang mit der Einnahme von Nifedipin beschrieben worden. Selten wurden Schwitzen, Myalgie, Arthralgie beobachtet.

4.9 Überdosierung

In Abhängigkeit vom Ausmaß der Überdosierung sind folgende Symptome möglich: Kopfschmerzen, Gesichtsrötung (Flush), anhaltende Diurese, Elektrolytstörungen, stärkere Flüssigkeits- und Mineralstoffverluste, Hyperglykämie, metabolische Acidose, schwere Hypotonie, Bewusstseinsstörungen (bis zum Koma), Minderdurchblutung wichtiger Organe, Konvulsionen, Paresen, Herzrhythmusstörungen, Brady- oder Tachykardie, Kreislaufschock, kardiogener Schock mit Lungenödem, Hypoxie, Nierenversagen, paralytischer Ileus.

Bei Anzeichen einer Überdosierung muss die Behandlung mit duranifin Saliumgehend abgesetzt werden.

Therapeutisch stehen die Giftelimination und die Wiederherstellung stabiler Herz-Kreislauf-Verhältnisse im Vordergrund.

Bei Überdosierung bzw. Intoxikation richten sich die Therapiemaßnahmen nach Art und Zeitpunkt der Verabreichung sowie nach Art und Schwere der Symptome.

Durch allgemeine Maßnahmen, die der Giftelimination dienen (z.B. Magenspülung, Verabreichung von Adsorbentien und Natriumsulfat innerhalb von 30 Minuten nach der Einnahme) muss die systemische Aufnahme von duranifin Salivermindert werden.

Bei der Gabe von Laxantien ist allerdings die Hemmung der Darmmuskulatur bis zur Darmatonie unter Calciumantagonisten zu beachten. Eine Hämodialyse ist wegen fehlender Dialysierbarkeit von Nifedipin nicht sinnvoll, eine Plasmapherese (hohe Plasmaeiweißbindung, relativ kleines Verteilungsvolumen) wird jedoch empfohlen.

Bradykarde Herzrhythmusstörungen werden symptomatisch mit Atropin und/oder Beta-Sympathomimetika behandelt, bei bedrohlichen bradykarden HRST ist eine temporäre Schrittmachertherapie erforderlich.

Die Hypotonie als Folge von kardiogenem Schock und arterieller Vasodilatation wird mit Calcium (1-2 g Calciumgluconat intravenös), Dopamin (bis 25 g/kg KG/min), Dobutamin (bis 15 g/kg KG/min), Adrenalin bzw. Noradrenalin behandelt. Die Dosierung dieser Medikamente orientiert sich alleine an der erzielten Wirkung. Der Serum-Calcium-Spiegel sollte hochnormal bis leicht erhöht gehalten werden.

Die zusätzliche Flüssigkeits- oder Volumenzufuhr sollte wegen der drohenden kardialen Überlastung unter hämodynamischer Kontrolle zurückhaltend erfolgen.

Neben der Überwachung der vitalen Parameter müssen wiederholt Kontrollen des Wasser- und Elektrolythaushalts, des Säure-Basen-Haushalts, des Blutzuckers und der harnpflichtigen Substanzen durchgeführt werden und Abweichungen gegebenenfalls korrigiert werden.

Therapeutische Maßnahmen bei:

- Hypovolämie: Volumensubstitution

- Hypokaliämie: Kaliumsubstitution

- Kreislaufkollaps: Schocklagerung, ggf. Schocktherapie

Darüber hinaus richtet sich die Therapie nach den im Vordergrund stehenden Symptomen.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

Pharmakotherapeutische Gruppe: Kardiovaskuläres System, Calciumkanalblocker, Calciumkanalblocker + Diuretikum in Kombination

Nifedipin + Diuretikum

ATC-Code: C08GA01

Nifedipin

Nifedipin ist ein Calciumantagonist von 1,4-Dihydropyridintyp. Calciumantagonisten hemmen den Calciumionen-Einstrom durch den langsamen Calciumkanal in der Zelle. Nifedipin wirkt vor allem an den glatten Muskelzellen der Koronararterien und an den peripheren Widerstandsgefäßen. Dieser Effekt hat eine Vasodilatation zur Folge. In therapeutischen Dosen hat Nifedipin praktisch keine direkte Wirkung auf das Myokard.

Am Herzen erweitert Nifedipin vor allem die großen Koronararterien. Weiterhin erniedrigt Nifedipin den Muskeltonus der Koronararterien, wodurch die Durchblutung verbessert werden kann. Gleichzeitig wird durch Nifedipin infolge der Vasodilatation der periphere Widerstand (Nachlast) gesenkt.

Zu Beginn der Behandlung mit dem Calciumantagonisten kann es reflektorisch zu einer Zunahme der Herzfrequenz und des Herzminutenvolumens kommen. Diese Zunahme ist jedoch nicht ausgeprägt genug, um die Vasodilatation zu kompensieren.

Bei Langzeitbehandlung mit Nifedipin kehrt das anfangs erhöhte Herzminutenvolumen wieder auf den Ausgangswert zurück. Eine besonders deutliche Blutdruckabnahme nach Nifedipin ist beim Hypertoniker zu beobachten.

Mefrusid

Mefrusid ist ein Diuretikum vom Benzothiadiazintyp, das primär eine Mehrausscheidung von Elektrolyten bewirkt und sekundär durch das osmotisch gebundene Wasser den Harnfluss vergrößert.

Mefrusid hemmt vorwiegend im distalen Tubulus die Natriumresorption, wobei maximal etwa 15 % des glomerulär filtrierten Natriums ausgeschieden werden können. Das Ausmaß der Chloridausscheidung entspricht in etwa dem der Natriumausscheidung.

Durch Mefrusid nimmt auch die Kaliumausscheidung zu, die im wesentlichen durch die Kaliumsekretion im distalen Tubulus und im Sammelrohr bestimmt wird (vermehrter Austausch zwischen Natrium- und Kalium-Ionen). Durch hohe Mefrusid-Dosen kann Bikarbonat infolge einer Hemmung der Carboanhydrase vermehrt ausgeschieden werden, wodurch der Harn alkalisiert wird.

Durch Azidose oder Alkalose wird die saluretische bzw. diuretische Wirkung des Mefrusids nicht wesentlich beeinflusst.

Die glomeruläre Filtrationsrate wird initial geringgradig vermindert.

Während einer Langzeittherapie mit Mefrusid wird die Calciumausscheidung über die Nieren vermindert, so dass eine Hypercalcämie resultieren kann.

Bei hypertensiven Patienten hat Mefrusid einen blutdrucksenkenden Effekt. Der Mechanismus ist bislang nicht ausreichend geklärt. Diskutiert wird u.a., dass die gefäßtonusmindernde Wirkung von Mefrusid durch Abnahme der Natriumkonzentration in der Gefäßwand und damit durch eine verringerte Ansprechbarkeit auf Noradrenalin bedingt ist.

Bei chronisch niereninsuffizienten Patienten (Kreatinin-Clearance unter 30 ml/min und/oder Serum-Kreatinin über 1,8 mg/100 ml) ist Mefrusid praktisch unwirksam.

Bei Patienten mit renalem und ADH-sensiblem Diabetes insipidus wirkt Mefrusid antidiuretisch.

Die diuretische Wirkdauer beträgt dosisabhängig bis zu 24 Stunden, die antihypertensive Wirkdauer 6 - 12 Stunden und mehr.

Nifedipin

Der Wirkstoff Nifedipin wird nach peroraler Nüchterneinnahme rasch und nahezu vollständig resorbiert. Nifedipin unterliegt einem "first-pass-Effekt" in der Leber, so dass die systemische Verfügbarkeit oral verabreichten Nifedipins bei 50 - 70 % liegt. Maximale Plasma- bzw. Serumkonzentrationen werden bei Gabe einer nifedipinhaltigen Lösung nach ca. 15 Minuten, bei Gabe anderer Zubereitungen mit nicht retardierter Freisetzung nach 15 bis 75 Minuten erreicht.

Nifedipin wird zu ca. 95 % an Plasmaeiweiß (Albumin) gebunden.

Nifedipin wird in der Leber nahezu vollständig vor allem über oxidative und hydrolytische Prozesse metabolisiert. Diese Metabolite zeigen keine pharmakodynamische Aktivität.

Nifedipin wird in Form seiner Metabolite vorwiegend renal ausgeschieden, wobei der Hauptmetabolit (M-I) 60 - 80 % der applizierten Nifedipin-Dosis ausmacht. Der Rest wird in Form von Metaboliten mit den Fäces ausgeschieden. Die unveränderte Substanz wird im Urin nur in Spuren (unter 0,1 %) wieder gefunden.

Die Eliminationshalbwertzeit liegt bei 2 - 5 Stunden.

Eine Kumulation der Substanz bei Dauertherapie nach üblicher Dosierung wurde nicht beschrieben.

Bei eingeschränkter Leberfunktion kommt es zu einer deutlichen Verlängerung der Eliminationshalbwertszeit und zu einer Verminderung der Gesamt-Clearance. Eine Dosisreduzierung kann gegebenenfalls erforderlich sein.

Mefrusid

Mefrusid wird nach oraler Applikation fast vollständig aus dem Gastrointestinaltrakt resorbiert. Die systemische Verfügbarkeit beträgt ca. 100 %. Maximale Plasmaspiegel werden in der Regel nach 2 - 3 Stunden gemessen.

Die Plasmaproteinbindung von Mefrusid beträgt 64 %. Sowohl Mefrusid als auch der Hauptmetabolit Oxomefrusid binden an Plasmaproteine.

Mefrusid wird nach oraler Gabe als diuretisch wirksames Oxomefrusid zu etwa zwei Drittel (70%) über die Niere und zu einem Drittel über die Galle mit den Faeces ausgeschieden. Nur 0,5 % der applizierten Dosis wurden unverändert renal eliminiert. Die renale Clearance für Mefrusid beträgt 3,8 ml/min. Die totale (systemische) Clearance CL/f liegt bei 48 l/h (= 11 ml/min/kg KG).

Die Eliminationshalbwertszeit beträgt bei normaler Nierenfunktion 7 Stunden. Eine Kumulation (auch unter Langzeittherapie) wurde bisher nicht beobachtet.

Diuretische Wirkung:

Bei Ödempatienten nach 12,5 - 50 mg

Beginn: nach 1 - 2 Stunden

Maximum: nach 4 - 12 Stunden

Dauer: bis 24 Stunden

Hypotensive Wirkung:

Bei Hypertonikern nach 25 - 50 mg/Tag

Beginn: innerhalb von 7 - 10 Tagen konnte der SBP gesenkt werden

Maximum: ca. nach dem 5. Tag

Dauer: fortgesetzte Dosierung sicherte die Blutdrucksenkung. 6 - 12 Std. und mehr, J. Möller 1968

Mefrusid geht in die Muttermilch über und zeigte sich im Tierversuch (Ratte) plazentagängig.

Die Prüfung der akuten Toxizität von Nifedipin und Mefrusid an verschiedenen Tierarten hat keine besondere Empfindlichkeit ergeben (s.a. Punkt 12). Eine leichte überadditive Wirkung des Kombinationspräpartes lässt sich nicht ausschließen.

Untersuchungen an Ratten und Hunden zeigten keine besondere Empfindlichkeit gegenüber Nifedipin, Mefrusid sowie dem Kombinationspräparat. (Siehe auch Punkt 4.8 Nebenwirkungen)

Nifedipin

In vivo- und in vitro-Untersuchungen verliefen durchweg negativ, so dass eine mutagene Wirkung im Menschen hinreichend ausgeschlossen werden kann.

Eine Langzeituntersuchung (2 Jahre) an der Ratte ergab keine Hinweise auf tumorerzeugende Effekte von Nifedipin.

Mefrusid

Untersuchungen an Tieren auf mutagenes und tumorerzeugendes Potential von Mefrusid wurden nicht durchgeführt.

Untersuchungen zum mutagenen und tumorerzeugenden Potential der Kombination Nifedipin/Mefrusid liegen nicht vor.

Nifedipin

Experimentelle Studien, die mit drei Tierspezies durchgeführt wurden, haben bei zwei Tierarten Hinweise auf teratogene Effekte (Gaumenspalten, kardiovaskuläre Anomalien) ergeben. Erfahrungen mit der Anwendung beim Menschen in den ersten sechs Monaten der Schwangerschaft liegen nicht vor. Eine Anwendung von Nifedipin ohne nachteilige Folgen in den letzten drei Monaten der Schwangerschaft ist für eine geringe Zahl von Fällen beschrieben worden. Nifedipin hat eine tokolytische Wirkung.

Nifedipin geht in die Muttermilch über. Zur Anwendung in der Stillzeit liegen keine ausreichenden Erfahrungen vor.

Mefrusid

Bei Ratten und Kaninchen wurden bis in maternal toxische Dosierungen hinein weder embryotoxische noch teratogene Effekte beobachtet.

Die Fertilität männlicher und weiblicher Ratten wurde bis zur höchsten geprüften Dosis von 500 mg/kg KG/Tag nicht beeinträchtigt.

Mefrusid passiert im Tierversuch die Plazenta. Untersuchungen an drei Tierarten (Ratte, Maus, Kaninchen) ergaben keine Hinweise auf eine teratogene Wirkung.

Beim Menschen liegen Erfahrungen mit der Anwendung in der Schwangerschaft von über 7500 Mutter-Kind-Paaren vor. Davon wurden 107 im ersten Trimester exponiert. Es besteht der Verdacht, dass bei Verwendung in der 2. Hälfte der Schwangerschaft bei Neugeborenen eine Thrombozytopenie ausgelöst werden kann. Auswirkungen von Störungen des Elektrolythaushaltes der Schwangeren auf den Feten sind möglich. Für Thiazid-Diuretika ist bekannt, dass sie die Laktation hemmen können.

Reproduktionstoxikologische Untersuchungen zur Kombination Nifedipin/Mefrusid liegen nicht vor.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Vorverkleisterte Maisstärke; mikrokristalline Cellulose; Maisstärke; Lactose-Monohydrat; Polysorbat 80; Magnesiumstearat (Ph.Eur.); Hypromellose; Macrogol 4000; Titandioxid (E 171); Eisen(III)-oxid (E 172).

Nicht zutreffend.

3 Jahre

Die lichtempfindliche Wirksubstanz (Nifedipin) der Filmtablette ist innerhalb und außerhalb der Verpackung lichtgeschützt; dennoch sollten die Filmtabletten nur zum Gebrauch aus der Folie entnommen und nicht zerbrochen werden.

PVC/Aluminium-Blister

30 Filmtabletten (N1)

50 Filmtabletten (N2)

100 Filmtabletten (N3)

Anstaltspackung mit 500 (5 x 100) und 1000 (10 x 100) Filmtabletten

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Keine besonderen Anforderungen.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu entsorgen.

7. Inhaber der Zulassung

Mylan dura GmbH

Postfach 10 06 35

64206 Darmstadt

8. Zulassungsnummer

24194.00.00

9. Datum der Erteilung der Zulassung

06. Januar 1994

10. Stand der Information

November 2008

11. Verkaufsabgrenzung

Verschreibungspflichtig

Zusätzliche Angaben der Firma Mylan dura GmbH zur Bioverfügbarkeit von duranifin Sali

Eine im Jahr 1989 durchgeführte Bioverfügbarkeitsuntersuchung an 20 Probanden ergab im Vergleich zum Referenzpräparat:

Nifedipin:

	duranifin Sali	Referenzpräparat
Maximale Plasmakonzentration (cmax) in ng / ml:	49,0 23,3	48,2 22,6
Zeitpunkt der maximalen Plasmakonzentration (tmax) in h:	2,0	2,0
Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve (AUC0-36h) in ng / ml x h:	284 250	307 262

Angabe der Werte als geometrische Mittelwerte und Standardabweichung bzw. t_maxals Median.

siehe Abbildung 1:

Mefrusid:

	duranifin Sali	Referenzpräparat
Maximale Plasmakonzentration (cmax) in ng / ml:	268,0 73,0	359,1 83,2
Zeitpunkt der maximalen Plasmakonzentration (tmax) in h:	1,75	1,25
Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve (AUC0-36h) in ng / ml x h:	2440 1997	2653 2161

Angabe der Werte als geometrische Mittelwerte und Standardabweichung bzw. t_maxals Median.

siehe Abbildung 2: