Duranifin Uno

Document: 03.02.2014 Fachinformation (deutsch) change

Fachinformation

(Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels / SPC)

1. Bezeichnung des Arzneimittels

duranifin® uno, 40 mg Retardtabletten

2. Qualitative und quantitative Zusammensetzung

Wirkstoff: Nifedipin

1 Retardtablette duranifin uno enthält 40 mg Nifedipin.

Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung:

1 Retardtablette duranifin uno enthält 28,5 mg Lactose.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3. Darreichungsform

Retardtabletten

duranifin uno sind rotbraune, runde, beidseitig gewölbte Retardtabletten.

4. Klinische Angaben

4.1 Anwendungsgebiet

- Essentielle Hypertonie.

4.2 Dosierung und Art der Anwendung

duranifin uno sollte nur dann eingesetzt werden, wenn mit niedrigeren Nifedipin-Dosen kein ausreichender Behandlungserfolg erzielt wurde.

Die Behandlung sollte möglichst individuell nach dem Schweregrad der Erkrankung und dem Ansprechen des Patienten durchgeführt werden.

In Abhängigkeit vom jeweiligen Krankheitsbild sollte die Richtdosis einschleichend erreicht werden.

Bei gleichzeitiger Gabe von CYP3A4-Inhibitoren oder Induktoren sollte beachtet werden, dass die Dosis von Nifedipin zu verringern ist. Eventuell muss ganz auf die Behandlung mit Nifedipin verzichtet werden (siehe Abschnitt 4.4 und 4.5).

Dosierung

Essentielle Hypertonie

Erwachsene:
Essentielle Hypertonie	1-mal täglich 1 Retardtablette duranifin uno (entsprechend 40 mg Nifedipin)

Kinder und Jugendliche

Wirksamkeit und Unbedenklichkeit von Nifedipin bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren wurden nicht untersucht. Derzeit verfügbare Daten zur Anwendung von Nifedipin bei Hypertonie werden in Abschnitt 5.1. beschrieben.

Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion

Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion sollten sorfältig überwacht werden, ggf. kann eine Dosisreduktion notwendig sein.

Ältere Patienten und Patienten mit Nierenfunktionsstörungen

Auf Grundlage pharmakokinetischer Daten ist keine Dosisanpassung notwendig.

Patienten mit schwerer zerebrovaskulärer Erkrankung sollten mit einer niedrigen Dosis behandelt werden.

Art der Anwendung

duranifin uno sollte morgens zu einer Mahlzeit unzerkaut mit ausreichend Flüssigkeit (kein Grapefruitsaft, siehe Abschnitt 4.5) eingenommen werden.

Die Nahrungsaufnahme erhöht die Bioverfügbarkeit und die maximalen Plasmaspiegel.

Die Retardtabletten sollten in einem 24 stündigen Abstand eingenommen werden, d.h. immer zu derselben Tageszeit.

Nach Einnahme der Retardtabletten unmittelbar im Anschluss an eine fettreiche Mahlzeit kann es zu erhöhten Plasmakonzentrationen kommen.

Wegen der Lichtempfindlichkeit des Wirkstoffes Nifedipin sollen die Retardtabletten nicht geteilt werden, da sonst der durch die Lackierung erreichte Lichtschutz nicht mehr gewährleistet ist.

4.3

Gegenanzeigen

Nifedipin darf nicht eingenommen werden bei:

- Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile

- Herz-Kreislauf-Schock

- instabiler Angina pectoris

- akutem Myokardinfarkt (innerhalb der ersten 4 Wochen)

- gleichzeitiger Anwendung mit Rifampicin (siehe Abschnitt 4.5)

sowie von Patienten mit Ileostoma nach einer Proktokolektomie (Kock-Pouch).

4.4

Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Eine besonders sorgfältige ärztliche Überwachung ist erforderlich bei:

- schwerer Hypotension mit weniger als 90 mmHg systolisch

- dekompensierter Herzinsuffizienz

- höhergradiger Aortenstenose

- Dialysepatienten mit maligner Hypertonie und Hypovolämie (ein deutlicher Blutdruckabfall durch Vasodilatation kann entstehen).

Nifedipin sollte nicht während der Schwangerschaft angewendet werden und nur dann in Betracht gezogen werden, wenn der klinische Zustand der Patientin dies erforderlich macht. Nifedipin sollte nur bei Patientinnen mit schwerem Bluthochdruck angewendet werden, die nicht auf die Standardtherapie ansprechen (siehe Abschnitt 4.6).

Nifedipin sollte nicht während der Stillzeit eingenommen werden, da Nifedipin in die Muttermilch übergeht und die Auswirkungen von oraler Aufnahme von Nifedipin nicht bekannt sind (siehe Abschnitt 4.6).

Wenn Nifedipin zusammen mit intravenös verabreichtem Magnesiumsulfat angewendet wird, muss der Blutdruck sorgfältig überwacht werden, da ein übermäßiger, sowohl die Mutter wie auch den Fetus schädigender Blutdruckabfall auftreten kann.

Bei Patienten mit bestehenden schweren Verrengungen im Magen-Darm-Bereich sollte duranifin uno wie andere nicht-deformierbare Materialien nur mit Vorsicht angewendet werden. In seltenen Fällen können Bezoare auftreten und einen operativen Eingriff erforderlich machen.

In Einzelfällen traten Symptome einer Verstopfung auf, ohne das in der Anamnese gastrointestinale Störungen vorlagen.

Bei Röntgenuntersuchungen mit Barium als Kontrastmittel können falsch-positive Ergebnisse erzielt werden (z.B. Füllungsdefekte, die als Polyp interpretiert werden).

Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion sollten sorgfältig überwacht werden. In schweren Fällen kann eine Dosisreduktion notwendig sein (siehe Abschnitt 5.2).

Nifedipin wird über das Cytochrom P450 3A4 System metabolisiert. Daher können Wirkstoffe, von denen bekannt ist, dass sie dieses Enzymsystem beeinflussen, den First-Pass-Metabolismus oder die Ausscheidung von Nifedipin verändern (siehe Abschnitt 4.5).

Die Plasmaspiegel von Nifedipin können z.B. durch folgende Arzneimittel, die als schwache bis moderate Inhibitoren dieses Enzymsystems bekannt sind, erhöht werden:

- Makrolid-Antibiotika (z.B. Erythromycin)

- Anti-HIV-Arzneimittel, Proteaseinhibitoren (z.B. Ritonavir)

- Antimykotika vom Imidazol-Typ (z.B. Ketoconazol)

- Antidepressiva: Nefazodon und Fluoxetin

- Quinupristin/Dalfopristin

- Valproinsäure

- Cimetidin

Wenn duranifin uno gleichzeitig mit einem dieser Arzneimittel angewendet wird, sollte der Blutdruck überwacht werden und, falls erforderlich, eine Verringerung der NifedipinDosis in Betracht gezogen werden.

Zur Anwendung bei besonderen Patientengruppen, siehe Abschnitt 4.2.

Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten duranifin uno nicht einnehmen.

4.5

Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen Arzneimittel, die Nifedipin beeinflussen:

Nifedipin wird über das in intestinaler Mucosa und Leber lokalisierten Cytochrom P450 3A4-System metabolisiert. Daher kann die gleichzeitige Anwendung von Arzneimitteln, die dieses System induzieren oder hemmen, den First-Pass-Metabolismus oder die Ausscheidung von Nifedipin beeinflussen (siehe Abschnitt 4.4).

Sowohl das Ausmaß wie auch die Dauer der Interaktionen sollten in Betracht gezogen werden, wenn duranifin uno zusammen mit den nachfolgend aufgeführten Arzneimitteln verabreicht werden soll.

Rifampicin

Rifampicin ist ein starker Aktivator des Cytochrom P450 3A4-System. Bei gleichzeitiger Anwendung mit Rifampicin ist die Bioverfügbarkeit von Nifendipin deutlich verringert und es werden keine wirksamen Blutspiegel von Nifedipin erreicht. Rifampicin darf daher nicht gemeinsam mit duranifin uno angewendet werden (siehe Abschnitt 4.3).

Bei gleichzeitiger Anwendung von Nifedipin und den nachfolgend aufgeführten Wirkstoffen, die als schwache oder moderate Inhibitoren dieses Enzymsystems bekannt sind, sollte der Blutdruck überwacht und ggf. die Nifedipin-Dosis angepasst werden (siehe Abschnitt 4.2):

Makrolid-Antibiotika (z.B. Erythromycin)

Es wurden keine Interaktionsstudien mit Nifedipin und Makrolid-Antibiotika durchgeführt. Da aber bekannt ist, dass bestimmte Makrolid-Antibiotika das Cytochrom P450 3A4-System hemmen, kann ein Anstieg der Plasmakonzentration von Nifedipin bei gleichzeitiger Anwendung nicht ausgeschlossen werden (siehe Abschnitt 4.4).

Azithromycin (obwohl strukturell verwandt mit den Makrolid-Antibiotika) zeigt keine enzyminhibierende Wirkung.

Anti-HIV-Protease-Inhibitoren (z.B. Ritonavir)

Klinische Studien mit Nifedipin und bestimmten Anti-HIV-Protease-Inhibitoren wurden nicht durchgeführt. Arzneimittel dieser Klasse hemmen das Cytochrom P450 3A4-Systems. Außerdem wurde bei Arzneimitteln dieser Klasse nachgewiesen, dass sie in vitro den durch das Cytochrom P450 3A4-System vermittelten Stoffwechsel von Nifedipin inhibieren. Wenn Anti-HIV-Protease-Inhibitoren zusammen mit Nifedipin verabreicht werden, kann nicht ausgeschlossen werden, dass durch den verringerten First-Pass-Metabolismus und die verringerte Ausscheidung, substanziell erhöhte Plasmakonzentrationen von Nifedipin erreicht werden (siehe Abschnitt 4.4).

Antimykotika vom Imidazol-Typ (z.B. Ketoconazol)

Eine formale Interaktionsstudie mit bestimmten Antimykotika vom Azol-Typ wurde nicht durchgeführt. Wirkstoffe dieser Substanzklasse inhibieren das Cytochrom P450 3A4-System. Es kann nicht ausgeschlossen werden, dass diese Stoffe bei oraler Gabe zusammen mit Nifedipin die systemische Bioverfügbarkeit von Nifedipin aufgrund des verringerten First-Pass-Metabolismus deutlich erhöhen (siehe Abschnitt 4.4).

Fluoxetin

Eine klinische Studie über mögliche Wechselwirkugen von Nifedipin und Flouxetin wurde nicht durchgeführt. Fluoxetin inhibiert in vitro den durch Cytochrom P450 3A4-System

vermittelten Stoffwechsel von Nifedipin. Daher ist ein Anstieg der Plasmakonzentration von Nifedipin nach Verabreichung von Flouxetin zusammen mit Nifedipin nicht auszuschließen (siehe Abschnitt 4.4).

Nefazodon

Eine klinische Studie über mögliche Wechselwirkugen von Nifedipin und Nefazodon wurde nicht durchgeführt. Wegen der bekannten Hemmwirkung dieses Antidepressivums auf das Cytochrom P450 3A4-System, kann bei gleichzeitiger Anwendung die eine Erhöhung der Nifedipin-Plasmakonzentration nicht ausgeschlossen werden (siehe Abschnitt 4.4).

Quinupristin/Dalfopristin

Die gleichzeitige Anwendung von Quinupristin/Dalfopristin und Nifedipin kann erhöhte Plasmakonzentrationen von Nifedipin bewirken (siehe Abschnitt 4.4).

Valproinsäure

Es wurden keine formalen Studien durchgeführt, um mögliche Interaktionen zwischen Nifedipin und Valproinsäure zu untersuchen. Bei gleichzeitiger Anwendung von Nifedipin mit Valproinsäure ist aufgrund von Erfahrungen mit Nimodipin, einem Kalziumkanalblocker mit ähnlicher Struktur wie Nifedipin, eine Erhöhung der Plasmakonzentration und damit eine verstärkte Wirkung von Nifedipin zu erwarten (siehe Abschnitt 4.4).

Cimetidin

Cimetidin kann aufgrund seiner hemmenden Wirkung auf das Cytochrom P450 3A4-System zu einer Erhöhung des Nifedipin-Plasmaspiegels und somit zu einer verstärkten Nifedipin-Wirkung führen (siehe Abschnitt 4.4).

Trizyklische Antidepressiva, Vasodilatatoren

Der antihypertensive Effekt kann verstärkt werden.

Diltiazem

Diltiazem vermindert den Abbau von Nifedipin, eventuell ist eine Dosisreduktion von Nifedipin notwendig.

Arzneimittel, die das Cytochrom P450 3A4-System induzieren, wie Phenobarbital, Phenytoin und Carbamazepin

Phenytoin induziert das Cytochrom P450 3A4-System. Bei gleichzeitiger Anwendung von Phenytoin und Nifedipin wird die Bioverfügbarkeit von Nifedipin vermindert und so seine Wirksamkeit geschwächt. Wenn beide Präparate gleichzeitig angewendet werden, sollte die klinische Reaktion auf Nifedipin beobachtet und gegebenenfalls eine Steigerung der Nifedipin-Dosis erwogen werden. Eine Dosisanpassung nach Beendigung der Phenytoin-Therapie kann erforderlich sein.

Formale Studien zur Untersuchung möglicher Interaktionen zwischen Nifedipin und Carbamazepin oder Phenobarbital wurden nicht durchgeführt. Nach Erfahrungen mit dem strukturell ähnlichen Calciumantagonisten Nimodipin kann jedoch nicht ausgeschlossen werden, dass die gleichzeitige Anwendung von Carbamazepin oder Phenobarbital, aufgrund deren enzyminduzierender Wirkung, zu verringerten Plasmakonzentrationen und damit zu einer abgeschwächten Wirkung von Nifedipin führen kann.

Wirkungen von Nifedipin auf andere Arzneimittel Blutdrucksenkende Arzneimittel

Durch Nifedipin kann der blutdrucksenkende Effekt von gleichzeitig verabreichten Antihypertensiva verstärkt werden, wie z.B.:

- Diuretika

- Beta-Rezeptorenblocker

- ACE-Inhibitoren

- Angiotensin 1 (AT1)-Rezeptorantagonisten

- andere Calciumantagonisten

- Alpha-Rezeptorenblocker

- PDE 5 Inhibitoren

- Alpha-Methyldopa

Bei gleichzeitiger Behandlung mit Beta-Rezeptorenblockern wurde gelegentlich das Auftreten bzw. eine Verschlechterung einer Herzinsuffizienz beobachtet. Die Patienten sollten deshalb sorgfältig überwacht werden.

Digoxin, Theophyllin

Nifedipin kann eine Erhöhung des Digoxin- und Theophyllin-Plasmaspiegels bewirken. Der Patient soll auf Symptome einer Digoxin-Überdosierung überwacht und der Plasmaspiegel kontrolliert werden, ggf. ist die Glykosiddosis zu verringern.

Chinidin

In Einzelfällen bewirkt Nifedipin einen Abfall des Chinidin-Plasmaspiegels bzw. das Absetzen von Nifedipin einen deutlichen Anstieg des Chinidin-Plasmaspiegels, so dass bei kombinierter Therapie die Kontrolle des Chinidin-Plasmaspiegels empfohlen wird und eine Dosisanpassung von Chinidin erwogen werden sollte. In anderen Fällen wurde über einen Anstieg der Nifedipin-Plasmakonzentration infolge von Chinidin berichtet. Bei der gleichzeitigen Anwendung der beiden Arzneimittel wird deshalb empfohlen, den Blutdruck sorgfältig zu überwachen und ggf. die Nifedipin-Dosis zu verringern.

Tacrolimus

Tacrolimus wird durch das Cytochrom P450 3A4-System metabolisiert. Die gleichzeitige Anwendung von Tacrolimus und Nifedipin kann zu erhöhten Tacrolimus-Plasmaspiegeln führen, so dass die Tacrolimus-Dosis im Einzelfall reduziert werden sollte. Eine regelmäßige Plasmaspiegelkontrolle von Tacrolimus wird empfohlen.

Vincristin

Nifedipin vermindert die Ausscheidung von Vincristin, wodurch die Nebenwirkungen von Vincristin zunehmen können. Eine Dosisverminderung von Vincristin sollte daher in Betracht gezogen werden.

Cephalosporine

Bei gleichzeitiger Gabe von Cephalosporinen (z.B. Cefixim) und Nifedipin wurden erhöhte Cephalosporin-Plasmaspiegel beobachtet.

Andere Arten von Wechselwirkungen

Die spektrophotometrische Bestimmung von Vanillinmandelsäure im Urin kann unter Nifedipin zu falsch erhöhten Werten führen; die Bestimmung mittels HPLC bleibt unbeeinflusst.

Interaktionen mit Nahrungsmitteln und Getränken:

Grapefruitsaft

Durch Grapefruitsaft wird das Cytochrom P450 3A4-System gehemmt. Aufgrund eines verringerten First-Pass-Metabolismus und einer verlangsamten Ausscheidung kann der Blutspiegel von Nifedipin erhöht und die Wirkungsdauer verlängert sein, wodurch die blutdrucksenkende Wirkung verstärkt sein kann. Dieser Effekt hält über mindestens 3 Tage nach der letzten Einnahme von Grapefruitsaft an. Im zeitlichen Zusammenhang mit der Nifedipin-Behandlung ist deshalb der Genuss von Grapefruit bzw. Grapefruitsaft zu vermeiden (siehe Abschnitt 4.2).

4.6

Schwangerschaft, Stillzeit und Fertilität

Schwangerschaft

Es gibt keine ausreichenden und gut kontrollierten Studien zur Anwendung von Nifedipin bei schwangeren Frauen. Die verfügbaren Daten sind nicht ausreichend, um unerwünschte Arzneimittelwirkungen bei ungeborenen Kindern und Säuglingen auszuschließen.

In Tierversuchen hatte Nifedipin embryotoxische, fetotoxische und teratogene Effekte.

Aus der klinischen Erfahrung ist kein spezifisches pränatales Risiko erkennbar, obwohl über eine Zunahme von Fällen mit perinataler Asphyxie, Kaiserschnittentbindung sowie Frühreife und intrauterine Wachstumsverzögerung berichtet wurde. Es ist unklar, ob diese Beobachtungen auf den zugrunde liegenden Bluthochdruck, seine Behandlung oder auf einen spezifischen Effekt des Wirkstoffs zurückzuführen sind.

Stillzeit

Nifedipin geht in die Muttermilch über. Die Konzentration in der Muttermilch ist nahezu vergleichbar mit der mütterlichen Serumkonzentration. Bei der Anwendung schnellfreisetzender Darreichungsformen sollte erst 3-4 Stunden nach der Einnahme von Nifedipin gestillt werden, um die Nifedipinbelastung des Neugeborenen so gering wie möglich zu halten (siehe Abschnitt 4.4).

Fertilität

In Einzelfällen von I n-vitro-Fertilisation wurden Calciumantagonisten wie Nifedipin mit reversiblen biochemischen Veränderungen in der Kopfregion von Spermatozoen in Verbindung gebracht, die zu einer Beeinträchtigung der Spermienfunktion führen können. In Fällen, bei denen wiederholte In-vitro-Fertilisationen erfolglos blieben, ohne dass eine andere Erklärung dafür gefunden werden kann, sollten Calciumantangonisten wie Nifedipin als mögliche Ursache in Betracht gezogen werden.

4.7

Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Die Behandlung mit diesem Arzneimittel bedarf der regelmäßigen ärztlichen Kontrolle. Durch individuell auftretende unterschiedliche Reaktionen kann das Reaktionsvermögen so weit verändert sein, dass die Fähigkeit zur aktiven Teilnahme am Straßenverkehr, zum Bedienen von Maschinen oder zum Arbeiten ohne sicheren Halt beeinträchtigt wird (siehe Abschnitt 4.8). Dies gilt in verstärktem Maße bei Behandlungsbeginn, Dosiserhöhung und Präparatewechsel sowie im Zusammenwirken mit Alkohol.

4.8

Nebenwirkungen

Bei den Häufigkeitsangaben zu Nebenwirkungen werden folgende Kategorien zugrunde gelegt:

Sehr häufig Häufig Gelegentlich Selten Sehr selten Nicht bekannt

(> 1/10)

(> 1/100 bis < 1/10)

(> 1/1.000 bis < 1/100)

(> 1/10.000 bis < 1/1.000)

(< 1/10.000)

(Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Systemorgan klasse (MedDRA)	Häufig	Gelegentlich	Selten	Sehr selten	Nicht bekannt
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystem s			Anämie, Thrombopenie, Thrombozytope nische Purpura		Agranulozytose, Leukopenie
Erkrankungen des Immunsystem s		Allergische Reaktionen, Allergisches Ödem/Angio- ödem (einschließlich Larynxödem¹)	Pruritus, Urtikaria, Exanthem		Anaphylak- tische/ana- phylaktoide Reaktionen
Psychiatrische Erkrankungen		Angstreaktionen Schlafstörungen
Stoffwechsel- und Ernährungs störungen					Hyperglykämie
Erkrankungen des Nervensystem s	Kopfschmerzen, Schwächegefüh l	Schwindel, Migräne, Benommenheit, Tremor, Nervosität	Par- /Dysästhesie,		Hypästhesie, Schläfrigkeit/ Müdigkeit
Augen erkrankungen		Sehstörungen	Schwachsichtig keit		Augenschmerz en
Herz erkrankungen		Tachykardie, Palpitationen		Myokardinfarkt	Schmerzen im Brustraum (Angina pectoris²)
Gefäß erkrankungen	Periphere Ödeme, Vasodilatation (z. B. Flush)	Hypotonie, Synkope

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums		Nasenbluten, Verstopfte Nase			Dyspnoe
Erkrankungen des Gastrointestin altrakts	Obstipation	Gastrointestinal e Schmerzen und Bauchschmerze n, Nausea, Diarrhoe, Dyspepsie, Flatulenz, Mundtrockenheit	Gingivahyper plasie, Anorexie, Völlegefühl, Aufstoßen		Bezoar, Dysphagie, Darmverschluss Darmgeschwür, Erbrechen, Insuffizienz des proximalen Ösophagussphi nkter
Leber- und Gallenerkrankungen		Vorübergehend er Anstieg der Leberenzymwer te, intrahepatische Cholestase			Ikterus
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzell gewebes	Erythromelalgie	Erythem, Schwitzen		Exfoliative Dermatitis	Toxische epidermale Nekrolyse, allergische Reaktion durch Lichtempfindlich keit, Palpable Purpura
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs-und Knochenerkrankungen		Muskelkrämpfe, Geschwollene Gelenke			Arthralgie, Myalgie
Erkrankungen der Nieren und Harnwege		Polyurie, Dysurie, Bei Niereninsuffizienz vorübergehend e Verschlechterun g der Nierenfunktion möglich.
Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse		Erektile Dysfunktion	Gynäkomastie, die nach Absetzen von Nifedipin reversibel ist.

Allgemeine

Allgemeines

Unspezifische

Erkrankungen

Unwohlsein

Schmerzen,

und

Beschwerden

Verabreichung

sort

Schüttelfrost

1 = kann zu lebensbedrohlichem Verlauf führen

2 = Gelegentlich kann es insbesondere zu Beginn der Behandlung zum Auftreten von Angina pectoris-Anfällen bzw. bei Patienten mit bestehender Angina pectoris zu einer Zunahme von Häufigkeit, Dauer und Schweregrad der Anfälle kommen.

Bei Dialysepatienten mit maligner Hypertonie und Hypovolämie kann auf Grund der Vasodilatation ein ausgeprägter Blutdruckabfall auftreten.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-RisikoVerhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website: www.bfarm.de, anzuzeigen.

4.9 Überdosierung

Symptome der Intoxikation

Folgende Symptome werden bei einer schweren Vergiftung mit Nifedipin beobachtet:

Bewusstseinstrübung bis zum Koma, Blutdruckabfall, tachykarde/bardykarde Herzrhythmusstörungen, Hyperglykämie, metabolische Azidose, Hypoxie, kardiogener Schock mit Lungenödem.

Therapie von Intoxikationen

Therapeutisch stehen die Giftelimination und die Wiederherstellung stabiler HerzKreislauf-Verhältnisse im Vordergrund.

Nach oraler Ingestion ist eine ausgiebige Magenspülung - evtl. in Kombination mit einer Darmspülung - indiziert.

Insbesondere bei einer Vergiftung mit Retard-Präparaten ist eine möglichst vollständige Elimination, auch aus dem Dünndarm, anzustreben, um die sonst unvermeidliche Nachresorption der Wirksubstanz zu verhindern.

Bei der Gabe von Laxanzien ist allerdings die Hemmung der Darmmuskulatur bis zur Darmatonie unter Calciumantagonisten zu beachten. Nifedipin ist nicht dialysierbar; eine Plasmapherese (hohe Plasmaeiweißbindung, relativ kleines Verteilungsvolumen) wird jedoch empfohlen.

Bradykarde Herzrhythmusstörungen werden symptomatisch mit Atropin und/oder Beta-Sympathikomimetika behandelt, bei bedrohlichen bradykarden Herzrhythmusstörungen ist eine temporäre Schrittmachertherapie erforderlich.

Die Hypotonie als Folge von kardiogenem Schock und arterieller Vasodilatation wird mit Calcium (10-20 ml einer 10 %igen Calciumgluconatlösung intravenös, wiederholt, falls notwendig) behandelt. Dadurch kann die Serumcalciumkonzentration in den hochnormalen bis leicht erhöhten Bereich steigen. Sollte die Blutdruckerhöhung durch

die Calciumgabe nicht ausreichend sein, sollten vasokonstriktive Sympathomimetika wie Dopamin oder Noradrenalin verabreicht werden. Die Dosierung dieser Arzneimittel orientiert sich allein an der erzielten Wirkung.

Die zusätzliche Flüssigkeits- und Volumenzufuhr sollte zurückhaltend und wegen der drohenden kardialen Überlastung unter hämodynamischer Kontrolle erfolgen.

5. Pharmakologische Eigenschaften

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Stoff- und Indikationsgruppe: 1,4-Dihydropyridin-Derivat; Calciumantagonist ATC-Code: C08CA05

Nifedipin ist ein Calciumantagonist vom 1,4-Dihydro-Pyridintyp. Calciumantagonisten hemmen den Calciumionen-Einstrom durch den langsamen Calciumkanal in der Zelle. Nifedipin wirkt vor allem an den glatten Muskelzellen der Koronararterien und an den peripheren Widerstandsgefäßen. Dieser Effekt hat eine Vasodilatation zur Folge. In therapeutischen Dosen hat Nifedipin praktisch keine direkte Wirkung auf das Myokard.

Am Herzen erweitert Nifedipin vor allem die großen Koronararterien durch Erniedrigung des Muskeltonus, wodurch die Durchblutung verbessert werden kann. Der periphere Widerstand wird gesenkt.

Zu Beginn der Behandlung mit dem Calciumantagonisten kann es reflektorisch zu einer Zunahme der Herzfrequenz und des Herzminutenvolumens kommen. Diese Zunahme ist jedoch nicht ausgeprägt genug, um die Vasodilatation zu kompensieren.

Bei Langzeitbehandlung mit Nifedipin kehrt das anfangs erhöhte Herzminutenvolumen wieder auf den Ausgangswert zurück. Beim Hypertoniker ist eine besonders deutliche Blutdruckabnahme nach Nifedipin zu beobachten.

Kinder und Jugendliche

Es liegen begrenzte Informationen zu Nifedipin in verschiedenen Darreichungsformen und Dosierungen sowohl für akute als auch für chronische Hypertonie im Vergleich zu anderen Antihypertensiva vor. Es wurden antihypertensive Wirkungen von Nifedipin gezeigt, aber Dosierungsempfehlungen, Langzeitdaten zur Unbedenklichkeit und zu Auswirkungen auf das kardiovaskuläre System wurden nicht untersucht. Pädiatrische Darreichungsformen fehlen.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Der Wirkstoff Nifedipin wird nach peroraler Nüchterneinnahme rasch und nahezu vollständig resorbiert. Nifedipin unterliegt einem "First-pass-Effekt" in der Leber, so dass die systemische Verfügbarkeit oral verabreichten Nifedipins bei 50-70% liegt. Maximale Plasma- bzw. Serumkonzentrationen werden bei Gabe einer Nifedipin-haltigen Lösung nach ca. 15 Minuten, bei Gabe anderer Zubereitungen mit nicht retardierter Freisetzung nach 30-85 Minuten erreicht.

Nifedipin wird zu 95-98% an Plasmaeiweiß (Albumin) gebunden. Für Nifedipin wurde ein mittleres Verteilungsvolumen V_ss von 0,77-1,12 l/kg gefunden.

Nifedipin wird in der Leber nahezu vollständig (hoher "first-pass-Effekt") vor allem über oxidative Prozesse metabolisiert. Diese Metabolite zeigen keine pharmakodynamischen Aktivitäten. Weder die unveränderte Substanz noch der Metabolit M-1 werden in nennenswertem Maße renal eliminiert (<0,1% der Dosis). Die polaren Metaboliten M-2 und M-3 werden zu etwa 50% der Dosis im Urin gefunden (zum Teil in konjugierter

Form), wobei der überwiegende Teil innerhalb von 24 h ausgeschieden wird. Der Rest wird mit den Faeces ausgeschieden.

Die Eliminationshalbwertszeit liegt bei 1,7-3,4 Stunden (nicht retardierte Zubereitung).

Eine Kumulation der Substanz bei Dauertherapie nach üblicher Dosierung wurde nicht beschrieben.

Bei eingeschränkter Leberfunktion kommt es zu einer deutlichen Verlängerung der Eliminationshalbwertszeit und zu einer Verminderung der Gesamt-Clearance. Eine Dosis-reduzierung kann gegebenenfalls erforderlich sein.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

In vivo- und In-vitro-Untersuchungen zur Mutagenität verliefen negativ, so dass eine mutagene Wirkung im Menschen hinreichend sicher ausgeschlossen werden kann.

Eine Langzeituntersuchung (2 Jahre) an der Ratte ergab keine Hinweise auf tumorerzeugende Effekte von Nifedipin.

Experimentelle Studien haben bei drei Tierspezies (Ratte, Kaninchen, Maus) Hinweise auf teratogene Effekte (Gaumenspalten, kardiovaskuläre und digitale Anomalien) ergeben. Die Behandlung von Affen führte zu kleinen Plazenten und einer Unterentwicklung der Chorionzotten. Hypoxien und Azidosen wurden bei dieser Tierart ebenfalls beobachtet.

6. Pharmazeutische Angaben

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Mikrokristalline Cellulose; Cellulosepulver; Lactose-Monohydrat; Magnesiumstearat (Ph. Eur.), Hypromellose; hochdisperses Siliciumdioxid; Macrogol 6000; Macrogol 400; Talkum; Titandioxid (E 171); Eisen(III)-oxid (E 172).

6.2 Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

Die Dauer der Haltbarkeit beträgt 4 Jahre.

Das Arzneimittel soll nach Ablauf des Verfallsdatums nicht mehr angewendet werden.

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Nicht über 30° C lagern.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Blisterpackungen (Alu/PVC/PVDC) mit 20, 50 und 100 Retardtabletten.

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Keine besonderen Anforderungen.

7. Inhaber der Zulassung

Mylan dura GmbH Postfach 10 06 35 64206 Darmstadt

8. Zulassungsnummer

13189.00.00

9. Datum der Erteilung der Zulassung/Verlängerung der Zulassung

29.03.1990/29.05.2000

10. Stand der Information

November 2013

10. Verkaufsabgrenzung

Verschreibungspflichtig

Zusätzliche Angaben der Firma Mylan dura GmbH zur Bioverfügbarkeit von duranifin uno

Bioverfügbarkeit

Im Jahre 1992 wurden für duranifin uno Bioverfügbarkeitsstudien unter Single-Dose und Steady-State-Gabe durchgeführt (18 Probanden). Daneben erfolgte auch eine Nahrungsmittelinteraktionsstudie (20 Probanden).

a) Multiple Dose Studie:

	duranifin uno
maximale Plasmakonzentration Cmax (ng/ml)	29,4 ± 12,0
Zeitpunkt der maximalen Plasmakonzentration t max (h)	5,0 ± 2,7
Fläche unter der Konzentrationszeitkurve AUC (ng/ml x h)	397±167

Angabe der Werte als Mittelwert und Streubreite

b) Nahrungsmittelinteraktionsstudie:

Gleichzeitige Nahrungsaufnahme resultiert in einer deutlichen Erhöhung von Cmax und einem kürzeren tmax. Ein Dose-Dumping wurde nicht beobachtet und ist bei einer Matrixtablette, wie bei duranifin uno, auch nicht zu erwarten.

Pharmakokinetische Parameter von duranifin uno bei Nahrungsmittelaufnahme (SingleDose):

nüchtern

fettarm

fettreich

maximale Plasmakonzentration Cmax (ng/ml)

20,9 ± 8,6

36,6 ± 21,4

49,3 ± 16,0

Zeitpunkt der maximalen Plasmakonzentration

tmax (h)

7,4 ± 6,5

4,8 ± 2,5

4,0 ± 1,4

Fläche unter der Konzentrationszeitkurve	472± 211	559 ± 323	585 ± 216
AUC (ng/ml x h)

Angabe der Werte als Mittelwert und Streubreite

Aufgrund der obengenannten Befunde empfiehlt sich die Gabe von duranifin uno gleichzeitig mit oder kurz nach der Einnahme einer Mahlzeit.