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• 16.11.2010   Fachinformation (deutsch)
• 05.10.2015   Fachinformation (deutsch)

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Fachinformation duratenol^® comp mite/ - comp

1. Bezeichnung der Arzneimittel

duratenol^® comp mite, Filmtabletten

50 mg Atenolol und 12,5 mg Chlortalidon

duratenol^® comp, Filmtabletten

100 mg Atenolol und 25 mg Chlortalidon

2. Qualitative und quantitative Zusammensetzung

1 Filmtablette duratenol comp miteenthält:

50 mg Atenolol und 12,5 mg Chlortalidon.

1 Filmtablette duratenol compenthält:

100 mg Atenolol und 25 mg Chlortalidon.

Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

Filmtabletten

duratenol comp mitesind ockergelbe, runde, facettierte, leicht bikonvex gewölbte Filmtabletten mit einseitiger Bruchkerbe.

duratenol comp sind ockergelbe, runde, facettierte, leicht bikonvex gewölbte Filmtabletten mit einseitiger Bruchkerbe.

4. Klinische Angaben

4.1 Anwendungsgebiete

duratenol comp mite/- compist indiziert bei Patienten, deren Blutdruck mit Atenolol oder Chlortalidon allein nicht ausreichend gesenkt werden konnte.

4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Grundsätzlich sollte die Behandlung des Bluthochdrucks mit einem Einzelwirkstoff in niedriger Dosierung (einschleichend) begonnen werden.

Die Gabe der fixen Kombination duratenol comp mite/- comp wird erst nach vorangegangener individueller Dosiseinstellung (Dosistitration) mit den Einzelsubstanzen (d. h. Atenolol und Chlortalidon) empfohlen. Wenn klinisch vertretbar, kann eine direkte Umstellung von der Monotherapie auf die fixe Kombination in Erwägung gezogen werden.

duratenol comp mite:

Die übliche Dosierung beträgt bei Patienten, für die eine Kombinationsbehandlung angezeigt ist, 1-mal täglich 1 Filmtablette duratenol comp mite(entsprechend 50 mg Atenolol und 12,5 mg Chlorthalidon).

duratenol comp:

Die übliche Dosierung beträgt bei Patienten, für die eine Kombinationsbehandlung angezeigt ist, 1-mal täglich 1 Filmtablette duratenol comp(entsprechend 100 mg Atenolol und 25 mg Chlorthalidon).

Die Filmtabletten werden mit ausreichend Flüssigkeit unzerkaut vor der Mahlzeit eingenommen.

Über die Dauer der Anwendung entscheidet der behandelnde Arzt.

Eine Unterbrechung oder Beendigung der Behandlung darf nur auf ärztliche Anordnung erfolgen.
Ein Absetzen der Therapie mit duratenol comp mite/- comp sollte besonders bei Patienten mit Erkrankungen der Herzkranzgefäße nicht abrupt sondern ausschleichend erfolgen.

4.3 Gegenanzeigen

duratenol comp mite/- comp darf nicht eingenommen werden bei:

• Überempfindlichkeit gegen Atenolol oder andere Betarezepotorenblocker, Chlortalidon sowie andere Thiazide oder Sulfonamide (mögliche Kreuzreaktion beachten) oder einen der sonstigen Bestandteile

• manifester Herzinsuffizienz

• akutem Herzinfarkt

• Schock

• AV-Block 2. oder 3. Grades

• Sinusknoten-Syndrom (sick sinus syndrome)

• sinuatrialem Block

• Bradykardie (Ruhepuls kleiner als 50 Schläge pro Minute vor Behandlungsbeginn)

- Hypotonie

- Azidose

- bronchialer Hyperreagibilität (z. B. bei Asthma bronchiale)

- Spätstadien peripherer Durchblutungsstörungen

- gleichzeitiger Gabe von MAO-Hemmstoffen (Ausnahme MAO-B-Hemmstoffe)

- schweren Nierenfunktionsstörungen (Niereninsuffizienz mit Oligurie oder Anurie; Kreatinin-Clearance kleiner als 30 ml/min und/oder Serum-Kreatinin über 1,8 mg/ 100 ml)

- schweren Leberfunktionsstörungen (einschließlich Coma hepaticum)

- klinisch relevanten Elektrolytstörungen (Hypokaliämie, Hyponatriämie, Hypercalciämie)

- Gicht

- Schwangerschaft

- Stillzeit

- Kinder (mangels ausreichender Erfahrungen).

Die intravenöse Applikation von Calciumantagonisten vom Verapamil- und Diltiazem-Typ oder anderen Antiarrhythmika (wie Disopyramid) bei Patienten, die mit duratenol comp mite/- comp behandelt werden, ist kontraindiziert (Ausnahme Intensivmedizin).

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Eine besonders sorgfältige ärztliche Überwachung ist erforderlich bei:

- AV-Block 1. Grades

- Diabetikern mit stark schwankenden Blutzuckerwerten (wegen möglicher schwerer hypoglykämischer Zustände; die hypoglykämische Tachykardie kann modifiziert werden)

- längerem strengen Fasten oder schwerer körperlicher Belastung (wegen möglicher schwerer hypoglykämischer Zustände)

- Patienten mit Phäochromozytom (Nebennierenmarktumor; vorherige Therapie mit Alpha-Rezeptorenblockern erforderlich)

- Patienten, die gleichzeitig mit Digitalispräparaten, Glukokortikoiden oder Laxantien behandelt werden

- eingeschränkter Leberfunktion

- eingeschränkter Nierenfunktion leichteren Grades.

Hinweis:

Die Verordnung von Betarezeptorenblockern sollte nur nach sorgfältiger Nutzen-Risiko-Abwägung erfolgen bei Patienten mit einer Psoriasis in der Eigen- oder Familienanamnese und bei Patienten mit Prinzmetal-Angina, da vermehrt z.T. verstärkte Angina pectoris-Anfälle auftreten können.

Betarezeptorenblocker können die Empfindlichkeit gegenüber Allergenen und die Schwere anaphylaktischer Reaktionen erhöhen. Deshalb ist eine strenge Indikationsstellung bei Patienten mit schweren Überempfindlichkeitsreaktionen in der Vorgeschichte und bei Patienten unter Desensibilisierungstherapie geboten (Vorsicht, überschießende anaphylaktische Reaktionen). Diese Patienten sprechen eventuell auf die üblichen Adrenalindosen zur Behandlung der allergischen Reaktionen nicht an.

Leichtere periphere Durchblutungsstörungen können durch die Anwendung von Betarezeptorenblockern verschlimmert werden.

Betarezeptorenblocker können die Anzeichen einer Thyreotoxikose maskieren.

Die Herzfrequenz wird durch die Anwendung von Betarezeptorenblockern reduziert. In dem seltenen Fall, dass ein Patient klinische Symptome entwickelt, die auf einer langsamen Herzfrequenz beruhen, kann die Dosis reduziert werden.

Betarezeptorenblocker sollten nicht abrupt abgesetzt werden, wenn der Patient an einer ischämischen Herzerkrankung leidet.

Bei Patienten mit obstruktiven Atemwegserkrankungen kann es auch bei Anwendungen eines kardioselektiven Betarezeptorenblockers wie Atenolol zur Beeinflussung des Atemwegswiderstandes kommen. Die Anwendung sollte daher mit Vorsicht erfolgen. Wenn eine Erhöhung des Atemwegswiderstandes auftritt, sollte duratenol comp mite/- compabgesetzt werden. Eventuelle Bronchospasmen können – wirksamer als bei nichtselektiven Betarezeptorenblockern – mit den üblichen Bronchodilatatoren wie Salbutamol oder Fenoterol rasch aufgehoben werden.

Die Chlortalidonkomponente kann eine Hypokaliämie hervorrufen. Eine Kontrolle des Serumkaliumspiegels ist angebracht, insbesondere bei älteren Patienten, bei Patienten, die Digitalis einnehmen, eine kaliumarme Diät einhalten oder unter gastrointestinalen Beschwerden leiden. Eine Hypokaliämie kann bei Patienten, die mit Digitalis behandelt werden, Arrhythmien hervorrufen.

Der Einfluss von Atenolol als ausgeprägt kardioselektiven Betarezeptorenblocker auf den Blutglucosespiegel ist gering. Unter Chlortalidon kann es, wie bei jedem Thiaziddiuretikum, zur Erhöhung des Blutzuckerspiegels kommen. In den bisher vorliegenden Untersuchungen mit duratenol comp mite/ - compwurden keine signifikanten Änderungen des Blutglucosespiegels bei Patienten ohne KH-Stoffwechselstörungen beobachtet. Die Verabreichung von Chlortalidon an Patienten, die eine bekannte Prädisposition für eine Diabetes mellitus-Erkrankung haben, muss mit Vorsicht erfolgen.

Chlortalidon kann, wie andere Thiaziddiuretika, zu einer Erhöhung der Harnsäurewerte führen. Dieser Effekt ist dosisabhängig und kann durch Anwendung niedriger Chlortalidonmengen, wie sie in duratenol comp mite/- compenthalten sind, minimal gehalten werden. Zur Kontrolle sollten gelegentlich Messungen des Harnsäurespiegels durchgeführt werden.

Die Anwendung von duratenol comp mite/- compkann bei Dopingkontrollen zu positiven Ergebnissen führen. Die Anwendung von duratenol comp mite/- compals Dopingmittel kann zu einer Gefährdung der Gesundheit führen.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Folgende Wechselwirkungen sind beschrieben worden:

Beeinflussung der Wirkung nachfolgend genannter Arzneistoffe bzw. Präparategruppen:

- orale Antidiabetika (z.B. Sulfonylharnstoffe, Biguanide), Insulin:
Verstärkung des blutzuckersenkenden Effektes, Warnzeichen einer Hypoglykämie - insbesondere Tachykardie und Tremor - sind verschleiert oder abgemildert.

- harnsäuresenkende Arzneimittel:
Deren Wirkung kann abgeschwächt sein.

- Digitalisglykoside:
Verzögerung der AV-Überleitungszeit; Wirkungen und Nebenwirkungen von Digitalisglykosiden können bei Hypokaliämie und Hypomagnesiämie verstärkt werden.

- hochdosiertes Salicylat:
Verstärkung der toxischen Wirkung auf das zentrale Nervensystem.

- Muskelrelaxantien vom Curaretyp:
Verstärkung und Verlängerung der muskelrelaxierenden Wirkung (Information des Anästhesisten über die Therapie mit duratenol comp mite/- comp).

- Lithium:
Erhöhung der Serum-Lithium-Konzentration (regelmäßige Kontrolle!), somit Verstärkung der kardio- und neurotoxischen Wirkung von Lithium.

- kaliuretische Arzneimittel (z.B. Furosemid), Glukokortikoide, ACTH, Carbenoxolon, Amphotericin B oder Abführmittel:
erhöhte Kaliumverluste und/oder Magnesiumverluste.

- Vitamin D, Calciumsalze:
Anstieg des Serumcalciums.

- Zytostatika (z. B. Cyclophosphamid, Fluorouracil, Methotrexat):
verstärkte Knochenmarkstoxizität (insbesondere Granulozytopenie).

Verstärkung der antihypertensiven Wirkung bzw. Erhöhung des Nebenwirkungsrisikos:

- andere Antihypertensiva, Diuretika, Vasodilatatoren, Barbiturate, Phenothiazine, trizyklische Antidepressiva, Alkohol:

- ACE-Hemmer (z. B. Captopril, Enalapril):
zu Behandlungsbeginn Risiko eines massiven Blutdruckabfalls.

- Calciumantagonisten vom Nifedipin-Typ:
verstärkte Blutdrucksenkung, in Einzelfällen Ausbildung einer Herzinsuffizienz.

- Calciumantagonisten vom Verapamil- oder Diltiazem-Typ:
schwere Hypotonie, Bradykardie, Herzrhythmusstörungen und Herzversagen. Diese Calciumantagonisten dürfen frühestens 48 Stunden nach dem Absetzen von duratenol comp mite/- compverabreicht werden (siehe auch 4.3).
Hinweis:
Die intravenöse Applikation von Calciumantagonisten vom Verapamil- und Diltiazem-Typ oder anderen Antiarrhythmika (wie Disopyramid) bei Patienten, die mit duratenol comp mite/- comp behandelt werden, sollte unterbleiben (Ausnahme Intensivmedizin).

- Klasse-I-Antiarrhythmika (z.B. Disopyramid) und Amiodaron:

die Wirkung auf die atrioventrikuläre Überleitungszeit kann potenziert und eine negativ inotrope Wirkung kann induziert werden.

- Reserpin, alpha-Methyldopa, Guanfacin oder Clonidin:
neben Verstärkung der antihypertensiven Wirkung auch Bradykardie.

- Narkotika, Anästhetika:
verstärkter Blutdruckabfall, Verstärkung der negativ inotropen Wirkung (Information des Anästhesisten über die Therapie mit duratenol comp mite/- comp: Das Anästhetikum der Wahl sollte so negativ inotrop wie möglich sein. Die gleichzeitige Anwendung von Betarezeptorenblockern und Anästhetika kann die reflektorische Tachykardie abschwächen und das Risiko der Hypotonie erhöhen. Anästhetika mit einer depressiven Wirkung auf das Herz sollten vermieden werden).

Abschwächung der antihypertensiven Wirkung:

- Analgetika, nichtsteroidale Antiphlogistika (z.B. Salicylsäurederivate, Indometacin, Ibuprofen):

Abschwächung der blutdrucksenkenden Wirkung, in Einzelfällen Verschlechterung der Nierenfunktion.

- Cholestyramin oder Colestipol:
verminderte Resorption von duratenol comp mite/- comp.

- Norepinephrin, Epinephrin:
beträchtlicher Blutdruckanstieg möglich.

- Monoaminoxidase (MAO)-Hemmer (Ausnahme MAO-B-Hemmer):
überschießender Bluthochdruck.

- Clonidin:
überschießender Blutdruckanstieg (hypertensive Krise) beim Absetzen von Clonidin, wenn nicht zuvor duratenol comp mite/- comp abgesetzt wurde. Behandlung mit duratenol comp mite/- comp erst mehrere Tage nach dem Absetzen von Clonidin beginnen.

4.6 Schwangerschaft und Stillzeit

duratenol comp mite/- comp darf in der Schwangerschaft nicht angewendet werden (s. 5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit c) Reproduktionstoxikologie).

In der Stillzeit ist duratenol comp mite/- comp kontraindiziert, da beide Wirkstoffe in erheblichen Mengen in die Muttermilch übergehen und mit pharmakologischen Wirkungen beim Säugling zu rechnen ist.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Die Behandlung des Bluthochdrucks mit diesen Arzneimitteln bedarf der regelmäßigen ärztlichen Kontrolle.

Durch individuell auftretende unterschiedliche Reaktionen kann das Reaktionsvermögen soweit verändert sein, dass die Fähigkeit zur aktiven Teilnahme am Straßenverkehr, zum Bedienen von Maschinen oder zum Arbeiten ohne sicheren Halt beeinträchtigt wird. Dies gilt im verstärktem Maße bei Behandlungsbeginn, Dosiserhöhung und Präparatewechsel sowie im Zusammenwirken mit Alkohol.

4.8 Nebenwirkungen

Bei den Häufigkeitsangaben zu Nebenwirkungen werden folgende Kategorien zugrunde gelegt:

Sehr häufig (≥ 1/10)

Häufig (≥ 1/100 bis < 1/10)

Gelegentlich (≥ 1/1.000 bis < 1/100)

Selten (≥ 1/10.000 bis < 1/1.000)

Sehr selten (< 1/10.000)

Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar.)

Herzerkrankungen

Häufig: Bradykardie.

Gelegentlich: Atrioventrikuläre Überleitungsstörungen, Verschlechterung einer Herzinsuffizienz, Herzklopfen .
Sehr selten: Bei Patienten mit Angina pectoris ist eine Verstärkung der Anfälle nicht auszuschließen.

Gefäßerkrankungen

Häufig: Kältegefühl an den Extremitäten.

Gelegentlich: Hypotonie, Synkopen, orthostatische Beschwerden.

Selten: Verstärkung einer bereits vorhandenen Claudicatio intermittens ist möglich, Raynaud-Syndrom bei anfälligen Patienten, Vaskulitis.

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Selten: Anämie, Thrombozytopenie, Leukopenie (durch Chlortalidon).

Sehr selten: Agranulozytose.

Erkrankungen des Nervensystems

Gelegentlich: Schwindel, Kopfschmerzen, Parästhesien, Schwitzen, Benommenheit.

Psychiatrische Erkrankungen

Gelegentlich: Schlafstörungen der Art, wie sie auch bei anderen Betarezeptorenblockern beobachtet werden, Albträume oder verstärkte Traumaktivität, depressive Verstimmungen, Verwirrtheit, Psychosen und Halluzinationen.

Selten: Stimmungsschwankungen.

Augenerkrankungen

Selten: Trockene Augen (dies ist beim Tragen von Kontaktlinsen zu beachten), Sehstörungen (z.B. verschwommenes Sehen), Konjunktivitis.

Eine bestehende Kurzsichtigkeit kann sich verschlimmern.

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Selten: Bronchospasmen können auftreten bei Patienten mit Bronchialasthma oder mit asthmatischen Beschwerden in der Vorgeschichte.

In Einzelfällen: Plötzlich auftretendes Lungenödem durch Idiosynkrasie.

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Selten: Akute interstitielle Nephritis.

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Häufig: Gastrointestinale Störungen (Erbrechen, Schmerzen und Krämpfe im Bauchraum, Obstipation, Diarrhoe, Übelkeit durch Chlortalidon).

Gelegentlich: Mundtrockenheit.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Gelegentlich: Allergische Hautreaktionen wie Erythem, Pruritus, photoallergisches Exanthem, Purpura, Urtikaria, Arzneimittelfieber.

Selten: Alopezie, psoriasiforme Hautreaktionen, Verschlimmerung einer Psoriasis, Hautausschläge.

In Einzelfällen: Auslösung einer Psoriasis.

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Gelegentlich: Muskelschwäche, Muskelkrämpfe.

Leber- und Gallenerkrankungen

Selten: Lebertoxizität inklusive intrahepatischer Cholestase, cholestatischer Ikterus (Gelbsucht), Pankreatitis (durch Chlortalidon).

Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse

Selten: Potenzstörungen.

Sehr selten: Libidostörungen.

Allgemeine Störungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Häufig: Müdigkeit.

Gelegentlich: Durst, Schwächegefühl.

Untersuchungen

Häufig: Störungen im Flüssigkeits- und Elektrolythaushalt bei langfristiger, kontinuierlicher Anwendung von duratenol comp mite/- comp, insbesondere Hypokaliämie und Hyponatriämie, ferner Hypomagnesiämie und Hypochlorämie sowie Hypercalciämie, Hyperurikämie (dies kann bei prädisponierten Patienten zu Gichtanfällen führen), verminderte Glucosetoleranz. Hyperglykämie und Glukosurie bei Stoffwechselgesunden, bei Patienten mit latentem oder manifestem Diabetes mellitus. Bei Patienten mit manifestem Diabetes mellitus kann es zu einer Verschlechterung der Stoffwechsellage kommen. Ein latenter Diabetes mellitus kann in Erscheinung treten.

Gelegentlich: Erhöhte Transaminasenspiegel, Hypermagnesiurien (sie äußern sich nicht immer als Hypomagnesiämien, weil Magnesium aus dem Knochen mobilisiert wird), reversibler Anstieg der harnpflichtigen Substanzen (Kreatinin, Harnstoff) im Serum.

Selten: Erhöhte Amylasewerte.

Sehr selten: Ein Anstieg der antinukleären Antikörper wurde beobachtet, die klinische Relevanz ist jedoch unklar.

Besondere Hinweise:

Begleiterscheinungen wie Mundtrockenheit und Durst, Schwäche- und Schwindelgefühl, Herzklopfen, Hypotonie und orthostatische Beschwerden sind auf verstärkte Diurese zurückzuführen.

Beta-Rezeptorenblocker können die Empfindlichkeit gegenüber Allergenen und die Schwere anaphylaktischer Reaktionen erhöhen. Bei Patienten mit schweren Überempfindlichkeitsreaktionen in der Vorgeschichte und bei Patienten unter Desensibilisierungstherapie kann es daher zu überschießenden anaphylaktischen Reaktionen kommen.

Eine Verstärkung der Beschwerden bei Patienten mit peripheren Durchblutungsstörungen (einschließlich Patienten mit Raynaud-Syndrom) wurde beobachtet.

Infolge einer möglichen Erhöhung des Atemwegswiderstandes kann es bei Patienten mit Neigung zu bronchospastischen Reaktionen (insbesondere bei obstruktiven Atemwegserkrankungen) zu Atemnot kommen.

Nach längerem strengen Fasten oder schwerer körperlicher Belastung kann es bei gleichzeitiger Therapie mit duratenol comp mite/- comp zu hypoglykämischen Zuständen kommen.
Warnzeichen einer Hypoglykämie (insbesondere Tachykardie und Tremor) können verschleiert werden.

Es kann unter der Therapie mit duratenol comp mite/- comp zu Störungen im Fettstoffwechsel kommen. Ein Anstieg der Serumlipide (Cholesterin, Triglyzeride) kann auftreten.

Bei Patienten mit Hyperthyreose können unter der Therapie mit duratenol comp mite/- comp die klinischen Zeichen einer Thyreotoxikose (z. B. Tachykardie, Tremor) verschleiert werden.

Infolge einer Hypokaliämie können Müdigkeit, Schläfrigkeit, Muskelschwäche, Parästhesien, Paresen, Apathie, oder Herzrhythmusstörungen auftreten. Schwere Kaliumverluste können zu einem Subileus bis hin zu einem paralytischen Ileus oder zu Bewusstseinsstörungen bis zum Koma führen. EKG-Veränderungen und gesteigerte Glykosidempfindlichkeit können auftreten.

Als Folge der Elektrolyt- und Flüssigkeitsverluste kann sich eine metabolische Alkalose entwickeln bzw. eine bereits bestehende metabolische Alkalose verschlechtern.

Wegen des Auftretens schwerer Leberschäden sollten unter Therapie mit duratenol comp mite/- comp in regelmäßigen Abständen die Leberwerte überprüft werden.

Während der Behandlung mit duratenol comp mite/- comp sollten die Patienten auf eine ausreichende Flüssigkeitsaufnahme achten und wegen des Kaliumverlustes kaliumreiche Nahrungsmittel zu sich nehmen (Bananen, Gemüse, Nüsse).

Während der Therapie mit duratenol comp mite/- comp sollten die Serumelektrolyte (insbesondere Kalium-, Natrium-, Calcium-Ionen), Kreatinin und Harnstoff, die Serumlipide (Cholesterin und Triglyzeride), Harnsäure, sowie der Blutzucker regelmäßig kontrolliert werden.

4.9 Überdosierung

a) Symptome einer Überdosierung

Atenolol
Das klinische Bild ist in Abhängigkeit vom Ausmaß der Intoxikation im wesentlichen von kardiovaskulären und zentralnervösen Symptomen geprägt. Überdosierung kann zu schwerer Hypotonie, Bradykardie bis zum Herzstillstand, Herzinsuffizienz und kardiogenem Schock führen. Zusätzlich können Atembeschwerden, Bronchospasmen, Erbrechen, Bewusstseinsstörungen, gelegentlich auch generalisierte Krampfanfälle auftreten.

Chlortalidon
Die Intoxikation mit einem Thiaziddiuretikum ist abhängig vom Ausmaß des Flüssigkeits- und Elektrolytverlustes. Bei ausgeprägten Flüssigkeits- und Natriumverlusten können Schwäche- und Schwindelgefühl, Muskelkrämpfe, Tachykardie, Hypotonie und orthostatische Regulationsstörungen auftreten. Dehydratation und Hypovolämie kann zur Hämokonzentration, zu Konvulsionen, Verwirrtheitszuständen, Kreislaufkollaps und zu einem akuten Nierenversagen führen. Infolge einer Hypokaliämie kann es zu Herzrhythmusstörungen kommen. Schwere Kaliumverluste können zu einem paralytischen Ileus oder zu Bewusstseinsstörungen bis zum hypokaliämischen Koma führen.

b) Therapiemaßnahmen bei Überdosierung

Bei Anzeichen einer Überdosierung muss die Behandlung mit duratenol comp mite/- comp umgehend abgebrochen werden.

Neben allgemeinen Maßnahmen der primären Giftelimination müssen unter intensivmedizinischen Bedingungen die vitalen Parameter überwacht und gegebenenfalls korrigiert werden.

Therapeutische Maßnahmen bei Überdosierung des Betarezeptorenblockers:
Bei bedrohlichem Abfall von Blutdruck und Puls:

Atropin: 0,5 - 2,0 mg intravenös als Bolus

Glukagon: initial 1 - 10 mg intravenös anschließend 2 - 2,5 mg pro Std. als Dauerinfusion

Sympathomimetika in Abhängigkeit vom Körpergewicht und Effekt:
Dopamin, Dobutamin, Isoprenalin, Orciprenalin und Epinephrin.

Bei therapierefraktärer Bradykardie sollte eine temporäre Schrittmachertherapie durchgeführt werden.

Bei Bronchospasmus können ß₂-Sympathomimetika als Aerosol (bei ungenügender Wirkung auch intravenös) oder Aminophyllin i. v. gegeben werden.

Bei generalisierten Krampfanfällen empfiehlt sich die langsame intravenöse Gabe von Diazepam.

Atenolol ist dialysierbar.

Therapeutische Maßnahmen bei Überdosierung des Thiaziddiuretikums bei:

- Hypovolämie: Volumensubstitution

- Hypokaliämie: Kaliumsubstitution

- Kreislaufkollaps: Schocklagerung, ggf. Schocktherapie.

5. Pharmakologische Eigenschaften

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Kombination aus Betarezeptorenblocker und Diuretikum

ATC-Code: C07CB03

duratenol comp mite/- comp sind Kombinationspräparate mit Atenolol und Chlortalidon als wirksame Bestandteile.

Atenolol

Atenolol ist ein hydrophiler Betarezeptorenblocker mit relativer ß₁-Selektivität ("Kardioselektivität"), ohne intrinsische sympathomimetische Aktivität (ISA) und ohne membranstabilisierende Wirkung.
Die Substanz senkt in Abhängigkeit von der Höhe des Sympathikotonus die Frequenz und die Kontraktionskraft des Herzens, die AV-Überleitungsgeschwindigkeit und die Plasma-Renin-Aktivität. Atenolol kann durch Hemmung von ß₂-Rezeptoren eine Erhöhung des Tonus der glatten Muskulatur bewirken.

Chlortalidon

Chlortalidon ist ein Benzothiadiazin-Derivat mit langanhaltender Wirksamkeit.

Thiazide wirken direkt an den Nieren, indem sie die Natriumchlorid- und die damit verbundene Wasserausscheidung vermehren. Ihr klinisch relevanter Hauptangriffsort ist der frühdistale Tubulus. Dort hemmen sie den elektroneutralen Na-Cl-Cotransport in der luminalen Zellmembran. Kalium und Magnesium werden vermehrt ausgeschieden, Calcium wird vermindert ausgeschieden.

Durch hohe Chlortalidon-Dosen kann Bikarbonat infolge einer Hemmung der Karboanhydratase vermehrt ausgeschieden werden, so dass der Urin alkalisiert wird.

Durch Azidose oder Alkalose wird die saluretische bzw. diuretische Wirkung des Chlortalidons nicht wesentlich beeinflusst.

Während der Langzeittherapie mit Chlortalidon wird die Calciumausscheidung über die Niere reduziert, so dass eine Hypercalciämie resultieren kann.

Als Mechanismen der antihypertensiven Wirkung von Chlortalidon werden ein veränderter Natriumhaushalt, eine Reduktion des extrazellulären Wasser- und Plasmavolumens, eine Änderung des renalen Gefäßwiderstandes sowie eine reduzierte Ansprechbarkeit auf Norepinephrin und Angiotensin II diskutiert.

Bei chronisch niereninsuffizienten Patienten (Kreatinin-Clearance unter 30 ml/min und/oder Serum-Kreatin über 1,8 mg/100 ml) ist Chlortalidon unwirksam.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Atenolol

Nach oraler Applikation wird Atenolol zu ca. 50 % aus dem Gastrointestinaltrakt resorbiert. Da Atenolol keinem First-pass-Metabolismus unterliegt, beträgt die systemische Verfügbarkeit ebenfalls ca. 50 %. Maximale Plasmaspiegel werden nach 2 - 4 Stunden erreicht. Die Plasmaproteinbindung liegt bei ca. 3 %; das relative Verteilungsvolumen beträgt 0,7 l/kg.

Atenolol wird in sehr geringem Maße metabolisiert. Es entstehen keine aktiven Metaboliten mit klinischer Relevanz.

Etwa 90 % des systemisch verfügbaren Atenolols werden innerhalb 48 Stunden unverändert über die Nieren eliminiert. Die Eliminationshalbwertszeit von Atenolol beträgt bei normaler Nierenfunktion 6 - 10 Stunden. Bei terminaler Niereninsuffizienz kann die Eliminationshalbwertszeit auf bis zu 140 Stunden ansteigen.

Chlortalidon

Chlortalidon wird relativ langsam aus dem Gastrointestinaltrakt resorbiert (t₅₀der Resorption ca. 2,6 h). Die systemische Verfügbarkeit beträgt ca. 64 10 % nach oraler Aufnahme. Die Plasmaeiweißbindung liegt bei 75 %, das Verteilungsvolumen bei 4 l/kg.

Chlortalidon wird hauptsächlich renal als vorwiegend unveränderte Substanz eliminiert. Die Eliminationshalbwertszeit beträgt ca. 50 Stunden.

Die relative Bioverfügbarkeit von Atenolol liegt bei oraler Gabe bei ca. 50 % und ändert sich auch durch eine gleichzeitige Verabreichung von Chlortalidon – wie in duratenol comp mite/-comp – nicht. Für Chlortalidon wird die relative Bioverfügbarkeit mit 60 - 70 % angegeben, in fixer Kombination mit Atenolol wird eine etwas höhere biologische Verfügbarkeit erreicht als bei Gabe von Chlortalidon allein.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

s. 4.9. Überdosierung

Tierexperimentelle Untersuchungen zur chronischen Toxizität mit der Kombination Atenolol und Chlortalidon liegen nicht vor.

Chlortalidon induziert in Säugerzellen in vitro Chromosomenmutationen. In vivo Experimente an Mäusen erbrachten keine derartigen Hinweise im Knochenmark und in Hepatozyten. Die Bedeutung der positiven in vitro Befunde ist nicht ausreichend geklärt. Langzeituntersuchungen am Tier auf ein tumorerzeugendes Potential von Chlortalidon liegen nicht vor.

Atenolol wurde keiner ausführlichen Mutagenitätsprüfung unterzogen. Bisherige Tests verliefen negativ. In Langzeituntersuchungen an Ratten und Mäusen ergaben sich keine Hinweise auf ein tumorerzeugendes Potential von Atenolol.

c) Reproduktionstoxikologie

Beide Wirkstoffe passieren die Plazenta. Atenolol erreicht im fetalen Blut ähnliche Konzentrationen wie im maternalen.

Für Chlortalidon liegen unzureichende Erfahrungen am Menschen vor. Eine Studie mit 20, in der Frühschwangerschaft Chlortalidon-exponierten Frauen, hat Anhaltspunkte für ein erhöhtes Fehlbildungsrisiko gegeben.

Für Atenolol liegen unzureichende Erfahrungen mit einer Exposition in der Frühschwangerschaft vor. Neugeborene von Frauen, die während der Schwangerschaft mit Atenolol behandelt wurden, zeigten in mehreren Studien ein deutlich niedrigeres Geburtsgewicht als Neugeborene unbehandelter Mütter bzw. als Neugeborene, deren Mütter mit anderen ß-Blockern behandelt wurden, wobei möglicherweise auch die Schwere der mütterlichen Erkrankung ein ursächlicher Faktor war. Auch wurde eine Erniedrigung der Herzfrequenz bei exponierten Feten, respektive Neugeborenen, beobachtet. Ein Fall von ß-Blockade bei einem Neugeborenen wurde beschrieben.

Beide Wirkstoffe gehen in die Muttermilch über, Atenolol reichert sich in der Milch an. Aufgrund der hohen Konzentrationen beider Wirkstoffe ist beim gestillten Säugling eine pharmakologische Wirkung zu erwarten.

Ergebnisse aus Tierversuchen:

Reproduktionstoxikologische Untersuchungen an Ratten und Kaninchen haben keine Hinweise auf ein teratogenes Potential der Kombination von Atenolol und Chlortalidon ergeben. Ab einer Dosis von 8 mg/ kg/Tag Atenolol plus 2 mg/kg/Tag Chlortalidon wurden beim Kaninchen embryoletale Wirkungen beobachtet.

Nach Verabreichung von Atenolol allein kam es bei der Ratte zu einem Anstieg der Embryoletalität bereits unterhalb einer maternal toxischen Dosis.

6. Pharmazeutische Angaben

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Maisstärke; mikrokristalline Cellulose; hochdisperses Siliciumdioxid; Crospovidon; Magnesium­stearat (Ph. Eur.); Talkum; Macrogol 6000; Hypromellose; Simeticon - -Hydro--(octadecyloxy)poly(oxyethylen)-5 – Sorbinsäure (Ph. Eur.) - Wasser; Poly(ethylacrylat-co-methyl­methacrylat) (2:1); Titandioxid (E 171); Eisenoxidhydrat (E 172).

6.2 Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

Die Dauer der Haltbarkeit beträgt 5 Jahre.

Diese Arzneimittel sollen nach Ablauf des Verfallsdatums nicht mehr angewendet werden.

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

duratenol comp mite:

Nicht über 30 °C lagern!

duratenol comp:

Nicht über 25 °C lagern!

In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht und Feuchtigkeit zu schützen.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Aluminium-PVC-Blister

30 Filmtabletten (N1)

50 Filmtabletten (N2)

100 Filmtabletten (N3)

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Keine besonderen Anforderungen.

7. Inhaber der Zulassung

Mylan dura GmbH

Postfach 10 06 35

64206 Darmstadt

8. Zulassungsnummern

duratenol comp mite: 21958.01.00

duratenol comp: 21958.00.00

9. Datum der Erteilung der Zulassung/Verlängerung der Zulassung

duratenol comp mite: 05.01.1993/22.12.2000

duratenol comp: 05.01.1993/22.12.2000

10. Stand der Information

Juli 2008

11. Verkaufsabgrenzung

Verschreibungspflichtig.

Zusätzliche Angaben der Firma Mylan dura GmbH

zur Bioverfügbarkeit von duratenol comp mite, Filmtabletten und duratenol comp, Filmtabletten

Bioverfügbarkeit

duratenol comp mite

Eine im Jahr 1989 durchgeführte Bioverfügbarkeitsuntersuchung an 24 Probanden ergab im Vergleich zu einem Referenzpräparat:

Atenolol

	Testpräparat	Referenzpräparat
Maximale Plasmakonzentration (cmax) in ng/ml:	420,1 87,5	431,0 115,3
Zeitpunkt der maximalen Plasmakonzentration (tmax) in h:	2,4 0,8	2,4 0,8
Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve (AUC 0- ) in ng/ml*h:	4575,6 1117,2	4422,2 1230,3

Angabe der Werte als Mittelwert und Streubreite

Siehe Abbildung 1. spcde-pic001-duratenolcomp-compmite-200310.pdf

Chlortalidon

	Testpräparat	Referenzpräparat
Maximale Plasmakonzentration (cmax) in µg/ml:	2,0 0,4	1,9 0,4
Zeitpunkt der maximalen Plasmakonzentration (tmax) in h:	9,8 2,2	9,7 4,9
Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve (AUC 0- ) in µg/ml*h:	180,2 36,3	173,2 31,1

Angabe der Werte als Mittelwert und Streubreite

Siehe Abbildung 2. spcde-pic002-duratenolcomp-compmite-200310.pdf