Dynorm 1,0

Document: 17.10.2008 Fachinformation (deutsch) change

Fachinformation

Dynorm^®5,0 / Dynorm^®2,5

Dynorm^®1,0 / Dynorm^®0,5

1. BEZEICHNUNG DER ARZNEIMITTEL

Dynorm^® 5,0

5,22 mg Cilazapril 1 H₂O (entsprechend 5,0 mg Cilazapril) pro Filmtablette

Dynorm^® 2,5

2,61 mg Cilazapril 1 H₂O (entsprechend 2,5 mg Cilazapril) pro Filmtablette

Dynorm^® 1,0

1,044 mg Cilazapril 1 H₂O (entsprechend 1,0 mg Cilazapril) pro Filmtablette
Dynorm^® 0,5
0,522 mg Cilazapril 1 H₂O (entsprechend 0,5 mg Cilazapril) pro Filmtablette

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

1 Filmtablette Dynorm 5,0 (rotbraun, mit Bruchrille) enthält 5,22 mg Cilazapril 1 H₂O (entsprechend 5,0 mg Cilazapril).

1 Filmtablette Dynorm 2,5 (rosa, mit Bruchrille) enthält 2,61 mg Cilazapril 1 H₂O (entsprechend 2,5 mg Cilazapril).

1 Filmtablette Dynorm 1,0 (hellgelb, mit Bruchrille) enthält 1,044 mg Cilazapril 1 H₂O (entsprechend 1,0 mg Cilazapril).

1 Filmtablette Dynorm 0,5 (weiß, mit Bruchrille) enthält 0,522 mg Cilazapril 1 H₂O (entsprechend 0,5 mg Cilazapril).

Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Filmtabletten

4. KLINISCHE ANGABEN

Anwendungsgebiete

Essentielle Hypertonie.

Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Hinweis

Falls möglich, sollten Salz‑ und/oder Flüssigkeitsmängel vor Beginn der Cilazapril‑Therapie ausgeglichen bzw. eine bestehende Diuretika‑Therapie reduziert oder gegebenenfalls abgesetzt werden.

Insbesondere bei Patienten mit Salz‑ und/oder Flüssigkeitsmangel (z.B. Erbrechen/Durchfall, Diuretika‑Therapie), gleichzeitig vorhandener Herzinsuffizienz und schwerer Hypertonie kann es zu Beginn der Cilazapril‑Therapie zu einem übermäßigen Blutdruckabfall kommen.

Bei diesen Patienten ist die Therapie mit der geringsten Einzeldosis von

0,25 mg Cilazapril morgens (entsprechend ½ Filmtablette Dynorm 0,5) zu beginnen.

Nach Gabe der ersten Dosis, aber auch bei Erhöhung der Dosierung von Cilazapril und/oder Schleifendiuretika sind diese Patienten mindestens 8 Stunden ärztlich zu überwachen, um eine unkontrolliert auftretende hypotone Reaktion zu vermeiden.

Bei Patienten mit maligner Hypertonie oder bei gleichzeitigem Vorhandensein einer schweren Herzinsuffizienz soll die Einstellung der Cilazapril‑Therapie unter stationären Bedingungen erfolgen.

Ansonsten gelten, soweit nicht anders verordnet, folgende Dosierungsrichtlinien:

Essentielle Hypertonie

Üblicherweise beträgt die Anfangsdosis 1,25 mg Cilazapril morgens (entsprechend ½ Filmtablette Dynorm 2,5).

Wird mit dieser Dosis keine Blutdrucknormalisierung erreicht, kann die Dosis auf 2,5 mg Cilazapril (entsprechend 1 Filmtablette Dynorm 2,5) erhöht werden. Das zeitliche Intervall zwischen den Dosiserhöhungen sollte 3 Wochen nicht unterschreiten. Die Erhaltungsdosis beträgt in der Regel 2,5 mg Cilazapril (entsprechend 1 Filmtablette Dynorm 2,5), die Maximaldosis 5 mg Cilazapril pro Tag (entsprechend 1 Filmtablette Dynorm 5,0).

Dosierung bei mäßig eingeschränkter Nierenfunktion (Kreatinin‑Clearance 40 bis 60 ml/min bzw. Serum-Kreatininkonzentration > 1,2 < 1,8 mg/dl), bei älteren Patienten (über 65 Jahre)

Die Anfangsdosis beträgt 0,5 mg Cilazapril morgens (entsprechend 1 Filmtablette Dynorm 0,5), die Erhaltungsdosis in der Regel 1 mg Cilazapril pro Tag (entsprechend 1 Filmtablette Dynorm 1,0).

Die Maximaldosis von 2,5 mg Cilazapril pro Tag (entsprechend 1 Filmtablette Dynorm 2,5) sollte nicht überschritten werden.

Da die Nahrungsaufnahme keinen wesentlichen klinischen Einfluss auf die Absorption hat, kann die Einnahme von Cilazapril unabhängig von den Mahlzeiten erfolgen. Die angegebene Tagesmenge sollte auf einmal immer etwa zur gleichen Tageszeit (in der Regel morgens) eingenommen werden.

Durch Zugabe eines Diuretikums kann der blutdrucksenkende Effekt von Cilazapril verstärkt werden.

4.3 Gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der sonstigen Bestandteile. Cilazapril darf nicht angewendet werden bei:

Überempfindlichkeit gegen andere ACE-Hemmer;

anamnestisch bekanntem, angioneurotischem Ödem (z.B. infolge einer früheren ACE-Hemmer-Therapie);

Nierenarterienstenose (beidseitig oder bei Einzelniere);

Zustand nach Nierentransplantation;

hämodynamisch relevanter Aorten- oder Mitralklappenstenose bzw. hypertropher Kardiomyopathie;

primärem Hyperaldosteronismus;

Schwangerschaft (vorheriger Ausschluss sowie Verhütung des Eintritts einer Schwangerschaft!);

Stillzeit (Abstillen!).

Da keine ausreichenden Therapieerfahrungen vorliegen, darf Cilazapril nicht angewendet werden bei:

renaler Hypertonie;

schweren Nierenfunktionsstörungen, auch nicht unter Dialysebedingungen [Serum-Kreatinin größer als 1,8 mg/dl bzw. Kreatinin-Clearance kleiner als 40 ml/min, errechenbar nach der Formel:

_{CLKreat =} (140 ‑ Alter) x Körpergewicht (kg) ml / min]

72 x Serum-Kreatininkonzentration (mg/dl)

Dialyse;

primärer Lebererkrankung oder Leberinsuffizienz;

unbehandelter, dekompensierter Herzinsuffizienz;

obstruktiven Atemwegserkrankungen;

Kindern (mangels ausreichender Erfahrung).

Während der Therapie mit Cilazapril darf keine Dialyse oder Hämofiltration mit Polyacrylnitril-methallylsulfonat-high-flux-Membranen (z.B. „AN 69") erfolgen.

Im Falle einer notfallmäßigen Dialyse oder Hämofiltration muss deshalb vorher auf ein anderes Arzneimittel gegen Hypertonie - keine ACE-Hemmer - umgestellt oder eine andere Dialysemembran verwendet werden (siehe Abschnitt 4.4).

Während einer LDL(low density lipoprotein)-Apherese mit Dextransulfat können unter der Anwendung eines ACE-Hemmers lebensbedrohliche anaphylaktoide Reaktionen auftreten.

Während einer Desensibilisierungstherapie gegen Insektengifte (z.B. Bienen-, Wespenstich) und gleichzeitiger Anwendung eines ACE-Hemmers können z.T. lebensbedrohliche anaphylaktoide Reaktionen (z.B. Blutdruckabfall, Atemnot, Erbrechen, allergische Hautreaktionen) auftreten. Cilazapril darf in dieser Situation auch nicht durch einen Betablocker ersetzt werden.

Falls eine LDL-Apherese bzw. eine Desensibilisierungstherapie gegen Insektengifte notwendig ist, ist das Präparat vorübergehend durch andere Arzneimittel gegen hohen Blutdruck zu ersetzen (siehe Abschnitt 4.4).

Cilazapril darf nur nach sehr kritischer Nutzen-Risiko-Abwägung unter regelmäßiger Kontrolle repräsentativer, klinischer und laborchemischer Parameter angewendet werden bei:

klinisch relevanter Proteinurie (mehr als 1 g/Tag);

klinisch relevanten Elektrolytstörungen;

Vorliegen einer gestörten Immunreaktion oder Kollagenose (z.B. Lupus erythematodes, Sklerodermie);

gleichzeitiger systemischer Therapie mit Arzneimitteln, die die Abwehrreaktionen unterdrücken (z.B. Corticoide, Zytostatika, Antimetabolite), Allopurinol, Procainamid oder Lithium.

Hinweise (siehe auch Abschnitt 4.2)

Vor Anwendung von Cilazapril muss die Nierenfunktion überprüft worden sein. Ein Salz-/Flüssigkeitsmangel muss vor Beginn der Therapie ausgeglichen werden. Insbesondere zu Therapiebeginn sollte Cilazapril nur unter intensiver Überwachung von Blutdruck und/oder repräsentativen Laborparametern angewendet werden bei:

Patienten mit Salz- und/oder Flüssigkeitsmangel;

Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion (Serum-Kreatinin > 1,2 < 1,8 mg/dl bzw. Kreatinin-Clearance 40 bis 60 ml/min);

Patienten mit schwerer Hypertonie;

Patienten mit gleichzeitig vorhandener Herzinsuffizienz;

älteren Patienten (über 65 Jahre).

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Dynorm nicht zusammen mit Polyacrylnitril‑methallylsulfonat‑high‑flux‑

Membranen (z.B. „AN 69") während einer LDL‑Apherese mit Dextransulfat oder während einer Desensibilisierungstherapie mit Insektengiften anwenden (siehe Abschnitt 4.3 ).

Selten wurde unter ACE-Hemmer-Behandlung ein Syndrom beobachtet, beginnend mit cholestatischem Ikterus, fortschreitend bis zur fulminanten hepatischen Nekrose, manchmal mit letalem Ausgang. Der Zusammenhang ist unklar. Beim Auftreten von Ikterus oder bei einem deutlichen Anstieg der Leberenzyme ist die Therapie mit dem ACE-Hemmer abzubrechen, und die Patienten sind ärztlich zu überwachen (siehe Abschnitt 4.8).

Selten wurden unter Behandlung mit ACE-Hemmern Neutropenie und Agranulozytose gemeldet. Bei Patienten mit Kollagenose mit Gefäßbeteiligung, wie z.B. systemischem Lupus erythematodes und Sklerodermie oder Patienten, die eine immunsuppressive Therapie erhalten, sollte vor allem bei eingeschränkter Nierenfunktion eine regelmäßige Kontrolle der weißen Blutzellwerte in Betracht gezogen werden (siehe Abschnitt 4.8).

Eine Kombination mit Anästhetika, die ebenfalls einen blutdrucksenkenden Effekt haben, kann während eines chirurgischen Eingriffs zu arterieller Hypotonie führen (siehe Abschnitt 4.9).

Hypersensibilität/angioneurotisches Ödem: Bei Patienten, die mit Dynorm oder anderen ACE-Hemmern behandelt wurden, wurde über angioneurotisches Ödem berichtet (siehe Abschnitt 4.8).

Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten Dynorm nicht einnehmen.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Folgende Wechselwirkungen zwischen Cilazapril oder anderen ACE‑Hemmern sind beschrieben worden bei gleichzeitiger Anwendung von:

Kochsalz: Abschwächung der blutdrucksenkenden Wirkung von Cilazapril;

Antihypertensiva: Verstärkung des blutdrucksenkenden Effektes von Cilazapril, insbesondere durch Diuretika;

Analgetika, nichtsteroidale Antiphlogistika (NSAIDs z.B. Acetylsalicylsäure, Indometacin): Mögliche Abschwächung des blutdrucksenkenden Effektes von Cilazapril;

Kalium, kaliumsparenden Diuretika (z.B. Spironolacton, Amilorid, Triamteren) sowie anderen Arzneimitteln, die ihrerseits zu einer erhöhten Serum‑Kalium‑Konzentration führen (z.B. Heparin): Verstärkte Zunahme der Serum‑Kalium‑Konzentration. Die gleichzeitige Gabe von kaliumsparenden Diuretika oder Kalium‑Ergänzungsmitteln kann zu einer Erhöhung der Serum‑Kalium‑Werte führen, vor allem bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion. Falls eine gleichzeitige Gabe erforderlich ist, sollte deren Dosis zu Behandlungsbeginn mit Dynorm reduziert werden (siehe Abschnitt 4.2);

Lithium sollte nicht zusammen mit ACE-Hemmern verabreicht werden: Erhöhung der Serum‑Lithium‑Konzentration (regelmäßige Kontrolle!), somit Verstärkung der kardio- und neurotoxischen Wirkung von Lithium;

Alkohol: Verstärkte Alkoholwirkung;

Hypnotika, Narkotika, Anästhetika: Verstärkter Blutdruckabfall (Information des Narkosearztes bezüglich der Cilazapril‑Therapie!) (siehe Abschnitt 4.9);

Allopurinol, Zytostatika, Immunsuppressiva, systemischen Corticoiden, Procainamid: Abnahme der Leukozytenzahl im Blut, Leukopenie;

Oralen Antidiabetika, Insulin: In seltenen Fällen können ACE‑Hemmer bei Patienten mit Diabetes mellitus den blutzuckersenkenden Effekt von oralen Antidiabetika (z.B. Sulfonylharnstoff, Biguanide) und Insulin verstärken. In solchen Fällen kann eine Dosisreduktion der blutzuckersenkenden Arzneimittel bei gleichzeitiger Therapie mit ACE‑Hemmern erforderlich sein.
Allopurinol und Tetracycline: Erhöhung der Toxizität.

4.6 Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft:

Die Anwendung von Dynorm in der Schwangerschaft ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Für den Menschen liegen unzureichende Erfahrungen über die Sicherheit einer Anwendung in der Schwangerschaft vor. Für ACE‑Inhibitoren sind in den letzten Jahren Fälle eines fetalen Syndroms beschrieben worden, das durch schwere Hypoplasie der Schädelknochen, intrauterine Wachstumsretardierung, Oligohydramnie, neonatale Hypotonie, neonatale Anurie und Dysplasie der Nierentubuli gekennzeichnet ist und zum Tod des Neugeborenen führen kann. Als Ursache wird die hypotensive Wirkung auf den Feten während des 2. und 3. Trimenons der Schwangerschaft angenommen. Außerdem wird eine Anwendung von ACE-Hemmern im 1. Trimenon mit kardiovaskulären Missbildungen (atriale und ventrikuläre Septumdefekte, pulmonale Stenose, persistierender Ductus arteriosus), des Zentralnervensystems (Mikrozephalie, Spina bifida) und einem erhöhten Risiko für Missbildungen der Nieren in Verbindung gebracht.

Stillzeit:

Es liegen keine Erfahrungen beim Menschen mit der Anwendung in der Stillzeit vor. Die Anwendung von Dynorm in der Stillzeit ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Die Behandlung des Bluthochdrucks mit diesem Arzneimittel bedarf der regelmäßigen ärztlichen Kontrolle. Durch individuell auftretende unterschiedliche Reaktionen (z.B. Schwindel) kann die Fähigkeit zur aktiven Teilnahme am Straßenverkehr, zum Bedienen von Maschinen oder zum Arbeiten ohne sicheren Halt beeinträchtigt werden. Dies gilt im verstärkten Maße bei Behandlungsbeginn, Dosiserhöhung und Präparatewechsel sowie im Zusammenwirken mit Alkohol.

4.8. Nebenwirkungen

Bei der Bewertung von Nebenwirkungen werden folgende Häufigkeiten zugrunde gelegt:

Sehr häufig: (≥ 1/10)

Häufig: (≥ 1/100 bis < 1/10)

Gelegentlich: (≥ 1/1.000 bis < 1/100)

Selten: (≥ 1/10.000 bis < 1/1.000)

Sehr selten: (< 1/10.000)

Nicht bekannt: (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht
abschätzbar)

Folgende Nebenwirkungen wurden bei der Therapie mit Cilazapril oder anderen ACE-Hemmern beobachtet:

Untersuchungen

Häufig kann ein Absinken der Leukozytenzahl, gelegentlich der Hämoglobinkonzentration oder der Thrombozytenzahl und des Hämatokrits auftreten.

Selten kann es, insbesondere bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion, Kollagenosen oder gleichzeitiger Therapie mit Allopurinol, Procainamid oder bestimmten Arzneimitteln, die die Abwehrreaktionen unterdrücken, zu Anämie, Thrombozytopenie, Neutropenie, Eosinophilie, sehr selten zu Agranulozytose oder Panzytopenie kommen.

Sehr selten wurden Hämolyse/hämolytische Anämie, auch im Zusammenhang mit G‑6‑PDH‑Mangel, berichtet, ohne dass ein ursächlicher Zusammenhang mit dem ACE‑Hemmer gesichert werden konnte.

Gelegentlich, insbesondere bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen, können die Serumkonzentrationen von Harnstoff, Kreatinin und selten von Kalium (Hyperkaliämie) ansteigen sowie selten die Natriumkonzentration im Serum abfallen. Bei Patienten mit Diabetes mellitus wurde ein Serum‑Kalium‑Anstieg beobachtet. Im Urin kann eine vermehrte Eiweißausscheidung auftreten.

Sehr selten kann es zu einer Erhöhung der Bilirubin- und der Leberenzymkonzentrationen (Transaminasen, der alkalischen Phosphatase und des Gamma‑GT) kommen.

Hautveränderungen können mit Eosinophilie, Leukozytose und/oder erhöhten ANA‑Titern einhergehen.

Herzerkrankungen

Gelegentlich, insbesondere zu Beginn der Cilazapril-Therapie sowie bei Patienten mit Salz- und/oder Flüssigkeitsmangel (z.B. Erbrechen/Diarrhö, Diuretika-Vorbehandlung), Herzinsuffizienz, schwerer Hypertonie, aber auch bei Erhöhung der Diuretika- und/oder Cilazapril-Dosierung, kann eine übermäßige Blutdrucksenkung (Hypotonie, Orthostase) mit Symptomen wie Schwindel, Schwächegefühl, Sehstörungen, selten auch mit Bewusstseinsverlust (Synkope) auftreten.

Sehr selten: Tachykardie, Palpitationen, Herzrhythmusstörungen und Angina pectoris.

Bei Patienten mit ischämischer Herzerkrankung oder zerebrovaskulären Erkrankungen, kann ein übermäßiger Blutdruckabfall zu einem Myokardinfarkt oder zu einem zerebrovaskulären Ereignis führen. Außerdem wurden Fälle von TIA gemeldet.

Erkrankungen des Nervensystems

Häufig können Kopfschmerzen, Müdigkeit und Benommenheit, selten können Depressionen, Schlafstörungen, Parästhesien, Gleichgewichtsstörungen, Verwirrtheit, Ohrensausen, verschwommenes Sehen sowie Geschmacksveränderungen oder vorübergehender Geschmacksverlust, gelegentlich kann Impotenz auftreten.

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Häufig können trockener Reizhusten und Bronchitis, selten Atemnot, Sinusitis, Rhinitis, sehr selten Bronchospasmus, auftreten.

Selten verliefen durch ACE-Hemmer ausgelöste angioneurotische Ödeme mit Beteiligung von Gesicht, Lippen, Kehlkopf, Rachen und/oder Zunge (siehe Abschnitt 4.4).

Sehr selten können Glossitis und Mundtrockenheit auftreten.

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Häufig können Übelkeit und Dyspepsie, gelegentlich Oberbauchbeschwerden und Verdauungsstörungen, selten Appetitlosigkeit, Erbrechen, Durchfall und Verstopfung auftreten.

Bei mit Cilazapril behandelten Patienten traten, wie auch bei Patienten, die mit anderen ACE‑Hemmern behandelt wurden, sehr selten Pankreatitiden auf, die in einigen Fällen tödlich verliefen.

Sehr selten wurde ein Sub-Ileus beschrieben.

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Gelegentlich können Nierenfunktionsstörungen auftreten oder verstärkt werden, sehr selten bis zum akuten Nierenversagen. Selten wurde eine Proteinurie, teilweise mit gleichzeitiger Verschlechterung der Nierenfunktion, beobachtet.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Gelegentlich können allergische Hautreaktionen wie Exanthem, selten Urtikaria, Pruritus sowie ein angioneurotisches Ödem mit Beteiligung von Lippen, Gesicht und/oder Extremitäten auftreten (siehe Abschnitt 4.4). Da dieses Syndrom mit einem Larynxödem einhergehen kann, sollte die Behandlung mit Dynorm abgebrochen und unverzüglich eine geeignete Therapie eingeleitet werden, wenn Gesicht, Lippen, Zunge, Glottis oder Kehlkopf betroffen sind.

Sehr selten wurden psoriasiforme Hautveränderungen, Photosensibilität, Alopezie und Onycholyse unter ACE‑Hemmer‑Therapie beobachtet.

Sehr selten sind schwerwiegende Hautreaktionen wie Erythema multiforme und epidermale toxische Nekrolyse sowie andere Hypersensibilitätsreaktionen beschrieben worden.

Während einer Desensibilisierungstherapie gegen Insektengifte (z.B. Bienen‑, Wespenstich) und gleichzeitiger Anwendung eines ACE‑Hemmers können z.T. lebensbedrohliche anaphylaktoide Reaktionen (z.B. Blutdruckabfall, Atemnot, Erbrechen, allergische Hautreaktionen) auftreten.

Bei Verdacht auf eine schwerwiegende Hautreaktion muss sofort der behandelnde Arzt aufgesucht und gegebenenfalls die Therapie mit Cilazapril abgebrochen werden.

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Hautveränderungen können mit Myalgien, Arthralgien und Arthritis einhergehen.

Gefäßerkrankungen

Hautveränderungen können mit Vaskulitiden einhergehen. Sehr selten wurde eine Verstärkung einer Raynaud‑Symptomatik unter ACE-Hemmer-Therapie beobachtet.

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Hautveränderungen können mit Fieber einhergehen.

Leber- und Gallenerkrankungen

Gelegentlich kann, insbesondere bei vorbestehender Cholelithiasis, eine akute Cholezystitis auftreten.

Selten wurde unter ACE‑Hemmer‑Behandlung ein Syndrom beobachtet, beginnend mit cholestatischem Ikterus, fortschreitend bis zur fulminanten hepatischen Nekrose, manchmal mit letalem Ausgang. Der Zusammenhang ist unklar.

Sehr selten wurden Leberfunktionsstörungen, cholestatischer Ikterus und Hepatitis mit oder ohne Nekrose beschrieben.

Hinweise

Die oben genannten Laborparameter sollen vor und regelmäßig während der Behandlung mit Cilazapril kontrolliert werden. Insbesondere zu Behandlungsbeginn und bei Risikopatienten (Patienten mit Niereninsuffizienz, Kollagenosen, Behandlung mit Immunsuppressiva, Zytostatika, Allopurinol, Procainamid) sind Kontrollen der Serum‑Elektrolyt‑ und ‑Kreatininkonzentrationen sowie des Blutbildes kurzfristig angezeigt.

Sollten im Verlauf einer Cilazapril‑Therapie Symptome wie Fieber, Lymphknotenschwellungen und/oder Halsentzündung auftreten, muss umgehend beim behandelnden Arzt das weiße Blutbild untersucht werden.

4.9 Überdosierung

Dosierungen bis zu 160 mg Dynorm wurden gesunden Freiwilligen verabreicht, ohne dass es zu einem negativen Einfluss auf den Blutdruck kam. Zu Überdosierungen liegen sehr wenige Daten vor.

1) Symptome bei Überdosierung bzw. Intoxikation

Die wahrscheinlichsten Symptome einer Überdosierung sind Hypotonie, die schwer sein kann, Bradykardie, Kreislaufschock, Elektrolytstörungen und Beeinträchtigung der Nierenfunktion mit metabolischer Azidose (bis zum Nierenversagen).

2) Notfallmaßnahmen, Gegenmittel

a) Bei einem lebensbedrohlichen angioneurotischen Ödem mit Zungen‑, Glottis‑ und/oder Kehlkopfbeteiligung werden folgende Notfallmaßnahmen empfohlen: Sofortige subkutane Gabe von 0,3 bis 0,5 mg Epinephrin bzw. langsame intravenöse Gabe von 0,1 mg Epinephrin (Verdünnungsanweisung beachten!) unter EKG‑ und Blutdruckkontrolle, im Anschluss daran systemische Glucocorticoidgabe.

Ferner werden die intravenöse Gabe von Antihistaminika und H₂‑Rezeptorantagonisten empfohlen. Zusätzlich zur Epinephrin‑Anwendung kann bei bekanntem C₁‑Inaktivator‑Mangel die Gabe von C₁‑Inaktivator erwogen werden.

b) Bei Überdosierung bzw. Intoxikation richten sich die Therapiemaßnahmen nach Art und Zeitpunkt der Verabreichung sowie nach Art und Schwere der Symptome. Neben allgemeinen Maßnahmen, die der Elimination von Cilazapril dienen (z.B. Magenspülung, Verabreichung von Adsorbentien und Natriumsulfat innerhalb von 30 Minuten nach Cilazapril‑Einnahme), müssen unter intensivmedizinischen Bedingungen die vitalen Parameter überwacht bzw. korrigiert werden. Cilazapril und Cilazaprilat sind nur gering dialysabel (ca. 10 bis 15 %).

Eine Hämodialyse ist während der ersten Stunden nach Applikation der Überdosis am wirkungsvollsten, da dann die Plasma‑Konzentrationen des nicht proteingebundenen Pharmakons am höchsten sind.

Bei akuter Hypotonie sollte zunächst eine Kochsalz‑ und Volumensubstitution erfolgen, bei Nichtansprechen sollten dann zusätzlich Katecholamine intravenös gegeben werden. Eine Therapie mit Angiotensin II kann erwogen werden. Nach Volumensubstitution kann die Behandlung mit Dynorm fortgesetzt werden. Falls die Symptome bestehen bleiben, sollte die Dosis von Dynorm reduziert oder abgesetzt werden.

Bei therapierefraktärer Bradykardie sollte eine Schrittmachertherapie durchgeführt werden.

Elektrolyt‑ und Kreatininkonzentrationen im Serum sind ständig zu überwachen.

Hinweis

Bei Patienten, die sich einem größeren chirurgischen Eingriff unterziehen oder bei denen die Narkose mit blutdrucksenkenden Pharmaka durchgeführt wird, kann Dynorm die sekundär zu einer kompensatorischen Reninfreisetzung stattfindende Angiotensin‑II‑Bildung blockieren. Falls es zu einem Blutdruckabfall kommt, der auf diesen Mechanismus zurückgeführt wird, kann mit Plasmaexpandern behandelt werden.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe:

Angiotensin-Converting-Enzym (ACE)-Hemmer.

ATC-Code: C09AA08

Wirkungsmechanismus

Cilazapril wird in der Leber zu Cilazaprilat hydrolysiert, welches ein Hemmstoff des Angiotensin‑Converting‑Enzyms (ACE) ist. Das Angiotensin‑Converting‑ Enzym ist eine Peptidyldipeptidase, welche die Umwandlung von Angiotensin I zu der vasokonstriktorisch wirksamen Substanz Angiotensin II bewirkt.

Eine Hemmung von ACE führt zu einer verminderten Bildung des vasokonstriktorisch wirksamen Angiotensin II in Gewebe und Plasma, wodurch es zur Abnahme der Aldosteron‑Sekretion und somit zu einem Anstieg der Serum‑Kalium‑Konzentration kommen kann. Aus dem Fortfall der negativen Rückkopplung von Angiotensin II auf die Reninsekretion resultiert eine Erhöhung der Plasmareninaktivität.

Da ACE auch Bradykinin, ein vasodepressorisches Peptid, abbaut, resultiert aus der Hemmung von ACE eine erhöhte Aktivität zirkulierender und lokaler Kallikrein‑Kinin‑Systeme (und somit eine Aktivierung des Prostaglandin‑ Systems). Es ist möglich, dass dieser Mechanismus an der blutdrucksenkenden Wirkung der ACE‑Hemmer beteiligt und für bestimmte Nebenwirkungen mitverantwortlich ist.

Pharmakodynamik

Cilazapril führt bei Patienten mit Hypertonie zu einer Senkung des Blutdrucks im Liegen und im Stehen, ohne dass die Herzfrequenz kompensatorisch ansteigt.

Bei hämodynamischen Untersuchungen bewirkte Cilazapril eine deutliche Verringerung des peripheren arteriellen Widerstandes. In der Regel kam es zu keinen klinisch relevanten Veränderungen von renalem Plasmafluss und glomerulärer Filtrationsrate.

Bei den meisten Patienten zeigte sich der Beginn der antihypertensiven Wirkung ca. 1 Stunde nach oraler Gabe von Cilazapril, die maximale Wirkung wurde nach 3 bis 7 Stunden erreicht.

Der maximale blutdrucksenkende Effekt einer definierten Cilazapril‑Dosis war in der Regel nach 3 bis 4 Wochen ersichtlich.

Bei der empfohlenen täglichen Dosis bleibt die antihypertensive Wirkung auch während der Langzeittherapie erhalten. Kurzfristiges Absetzen von Cilazapril führt zu keinem schnellen, übermäßigen Blutdruckanstieg (Rebound).

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Resorption

Cilazapril wird gut resorbiert und rasch in der Leber in die aktive Form, Cilazaprilat, umgewandelt. Die maximalen Plasmaspiegel (C_max) und die Zeiten bis zum Erreichen der Plasmaspiegelmaxima (t_max) für Cilazapril und Cilazaprilat ergeben sich wie folgt:

Eingenommene Dosis Cilazapril (mg)

Cilazapril

Cilazaprilat

C_max
(ng/ml)

t_max
(h)

C_max
(ng/ml)

t_max
(h)

0,5

1,0

2,5

5,0

17,0

33,9

82,7

182,0

1,1

1,0

5,4

12,4

37,7

94,2

1,8

1,9

1,6

Die Maximalkonzentration von Cilazaprilat im Plasma stellt sich innerhalb von ca. 2 Stunden nach Verabreichung von Cilazapril ein und hängt direkt von der Dosis ab. Nimmt der Patient unmittelbar vor der Verabreichung von Cilazapril Nahrung zu sich, so wird die Resorption geringfügig verzögert und verringert, doch ist dies therapeutisch nicht von Belang.

Verteilung

Das Verteilungsvolumen von Cilazaprilat wurde zu ca. 0,5 bis 0,7 l/kg bestimmt. Die Plasmaeiweißbindung beträgt ca. 25 bis 30 %.

Metabolismus

Cilazapril wird als Ester fast vollständig zur freien Säure Cilazaprilat hydrolysiert. Im Urin werden weniger als 10 % unverändertes Cilazapril ausgeschieden. Als weitere Metaboliten finden sich im Urin in geringer Menge noch die Glucuronide von Cilazapril und von Cilazaprilat.

Elimination

Die Elimination von Cilazaprilat erfolgt anfangs rasch: Diese rasche Eliminationsphase entspricht der Clearance der nicht proteingebundenen Fraktion des Pharmakons (t_1/2 1,5 bis 2 Stunden). Anschließend folgt eine längere terminale Phase: Diese ist durch ein hohes Maß an spezifischer Bindung des Pharmakons an das Angiotensin‑I‑Converting‑Enzym gekennzeichnet (t_1/2 30 bis 50 Stunden); es resultiert eine effektive Halbwertszeit von 9 Stunden, welche die Akkumulation des Pharmakons bedingt. Cilazaprilat wird unverändert über die Nieren ausgeschieden: Die Clearance liegt geringfügig höher als die glomeruläre Filtrationsrate, was darauf hindeutet, dass sowohl eine Filtration als auch eine aktive Exkretion stattfinden. Bei Patienten mit Nierenschäden liegt die Plasmakonzentration von Cilazaprilat höher als bei Patienten mit normaler Nierenfunktion. Bei komplettem Nierenversagen kommt es zu keiner Eliminierung. Durch Hämodialyse kann jedoch eine limitierte Senkung der Plasmakonzentration von Cilazapril und Cilazaprilat erreicht werden.

Bei älteren Patienten, deren Nierenfunktion dem Alter entsprechend normal ist, kann die Plasmakonzentration von Cilazaprilat gegenüber jüngeren Patienten bis zu 40 % höher liegen und die Elimination bis um 20 % reduziert sein. Ähnliche pharmakokinetische Veränderungen kommen bei Patienten mit einer mäßigen bis schweren Leberzirrhose vor.

Bioverfügbarkeit:

Nach oraler Gabe von Cilazapril beträgt die absolute Bioverfügbarkeit von Cilazaprilat, gemessen im Urin, annähernd 60 %. Die Bioverfügbarkeit von Cilazapril selbst beträgt ca. 70 %.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

a) Akute Toxizität

Die mittlere Letaldosis von Cilazapril wurde bei oraler Gabe für Mäuse zu 2500 bis 4600 mg/kg Körpergewicht, für Ratten zu mehr als 5000 mg/kg Körpergewicht bestimmt.

b) Chronische Toxizität / Subchronische Toxizität

Die Toxizität wurde an Ratten und Affen geprüft. Die verwendeten Dosen lagen dabei weit über der klinisch therapeutischen Dosis, und entsprechend höher waren auch die kinetischen Kenndaten wie Plasmaspiegel und AUC‑Werte.

Bei allen verwendeten Tierarten beschränkten sich die wesentlichsten Befunde auf die Niere. Wie auch von anderen ACE‑Hemmern bekannt, kommt es in hohen Dosen zu erhöhten Plasma‑Harnstoff‑ und ‑Kreatininwerten, und histologisch ist eine Verdickung der glomerulären Arteriolen, gelegentlich verbunden mit einer Hyperplasie der juxtaglomerulären Zellen, augenfällig. Beide Befunde sind eine Folge der pharmakodynamischen Aktivität von Cilazapril. Die übrigen Befunde, wie z.B. ein leichtes Absinken der roten Blutwerte (Erythrozyten, Hämoglobin) oder eine Verminderung der Urinosmolarität in hohen Dosen, werden als toxikologisch nicht relevant betrachtet.

c) Mutagenes und tumorerzeugendes Potenzial

Verschiedene Mutagenitätstests, in vitro und in vivo (Maus, Mikronukleustest) durchgeführt, ergaben keinerlei Anzeichen für eine mutagene oder genotoxische Wirkung von Cilazapril.

Im Tierversuch (Maus, Ratte) konnten keine Hinweise auf eine Kanzerogenität festgestellt werden. Untersucht wurden Dosierungen bis zu 40 mg/kg Körpergewicht bei der Ratte bzw. bis zu 50 mg/kg Körpergewicht bei der Maus (entsprechend dem ca. 400‑ bzw. 500-Fachen der maximal empfohlenen klinischen Dosis für den Menschen).

d) Reproduktionstoxizität

Fertilität und allgemeines Fortpflanzungsverhalten

Bei Ratten, die Dosen von 50 mg/kg KG/Tag erhalten hatten, wurden verminderte Einnistung der Frucht, weniger lebensfähige Feten sowie Verringerung des Körpergewichtes und Erweiterung des Nierenbeckens bei den Jungtieren festgestellt. Diese Dosierung entspricht etwa dem 500-Fachen der für die Anwendung am Menschen maximal empfohlenen Dosis.

Embryotoxizität

Weder bei Ratten noch bei Cynomolgus‑Affen wurden teratogene Effekte oder eine negative Beeinflussung der postnatalen Entwicklung beobachtet. Bei Ratten trat jedoch unter Dosierungen von 400 mg/kg KG/Tag eine Nierenbeckenerweiterung bei den Jungtieren auf.

Bei Tieren wurde eine fetotoxische Wirkung von ACE-Hemmern beobachtet.

Peri‑ und postnatale Toxizität

Dosierungen von 50 mg/kg KG/Tag führten bei Ratten zu reduziertem Körpergewicht und erhöhter Sterblichkeit der Jungtiere sowie zu verzögerter Entfaltung der Ohrmuscheln.

Plazentagängigkeit

Nach Verabreichung von ¹⁴C‑markiertem Cilazapril an trächtige Mäuse, Ratten und Affen ließ sich auch in den Feten Radioaktivität nachweisen.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6. 1 Liste der sonstigen Bestandteile

Dynorm 5,0, Dynorm 2,5, Dynorm 1,0 und Dynorm 0,5
Lactose-Monohydrat; Maisstärke; Hypromellose; Octadecylhydrogenfumarat, Natriumsalz; Talkum; Titandioxid (E 171).
Dynorm 5,0
zusätzlich Eisen(III)-oxid (E 172)
Dynorm 2,5
zusätzlich Eisenoxidhydrat (E 172) und Eisen(III)-oxid (E 172)
Dynorm 1,0
zusätzlich Eisenoxidhydrat (E 172)

6.2 Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

3 Jahre.

Nach Ablauf des auf der Packung angegebenen Verfallsdatums soll das jeweilige Präparat nicht mehr angewendet werden.

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Nicht über + 25 °C lagern!

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Dynorm^® 5,0, Filmtabletten (entsprechend je 5 mg Cilazapril)

50 Filmtabletten N2

100 Filmtabletten N3

Dynorm^® 2,5, Filmtabletten (entsprechend je 2,5 mg Cilazapril)

50 Filmtabletten N2
100 Filmtabletten N3

Dynorm^® 1,0, Filmtabletten (entsprechend je 1 mg Cilazapril)

30 Filmtabletten N1
100 Filmtabletten N3

Dynorm^® 0,5, Filmtabletten (entsprechend je 0,5 mg Cilazapril)

30 Filmtabletten N1

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Keine besonderen Anforderungen.

7. INHABER DER ZULASSUNG

Pharmazeutischer Unternehmer und Hersteller:

Roche Pharma AG

Emil‑Barell‑Straße 1

79639 Grenzach‑Wyhlen

Telefon 07624/14‑0

Telefax 07624/1019

8. ZULASSUNGSNUMMERN

Dynorm 0,5, Filmtabletten: 26199.00.00

Dynorm 1,0, Filmtabletten: 26199.01.00

Dynorm 2,5, Filmtabletten: 26199.02.00

Dynorm 5,0, Filmtabletten: 26199.03.00

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG / VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG

Dynorm 0,5, Filmtabletten: 24.09.1991 / 06.02.2006

Dynorm 1,0, Filmtabletten: 24.09.1991 / 06.02.2006

Dynorm 2,5, Filmtabletten: 24.09.1991 / 06.02.2006

Dynorm 5,0, Filmtabletten: 24.09.1991 / 06.02.2006

10 STAND DER INFORMATION

Juli 2008

11. VERKAUFSABGRENZUNG

Verschreibungspflichtig.

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