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Ebefolinat "ebewe" 350 mg, injektionslösung



Gebrauchsinformation Ebefolinat "ebewe" 350 mg, injektionslösung

Wortlaut der fur die Packungsbeilage vorgesehenen Angaben

GEBRAUCHSINFORMATION: INFORMATION FUR DEN ANWENDER

Ebefolinat "Ebewe" 350 mg, Injektionslosung

Wirkstoff: Calciumfolinat

Lesen Sie die gesamte Packungsbeilage / Gebrauchsinformation sorgfaltig durch, bevor Sie mit der Einnahme / Anwendung dieses Arzneimittels beginnen.

   Heben Sie die Packungsbeilage auf. Vielleicht mochten Sie diese spater nochmals lesen.

   Wenn Sie weitere Fragen haben, wenden Sie sich bitte an Ihren Arzt oder Apotheker.

   Dieses Arzneimittel wurde Ihnen personlich verschrieben. Geben Sie es nicht an Dritte weiter. Es kann anderen Menschen schaden, auch wenn diese dieselben Symptome haben wie Sie.

•    Wenn eine der angefuhrten Nebenwirkungen Sie erheblich beeintrachtigt oder Sie Nebenwirkungen bemerken, die nicht in dieser Gebrauchsinformation angegeben sind, informieren Sie bitte Ihren Arzt oder Apotheker.


Diese Packungsbeilage beinhaltet:

1.    Was ist Ebefolinat "Ebewe" und wofur wird es angewendet?

2.    Was mussen Sie vor der Anwendung von Ebefolinat "Ebewe" beachten?

3.    Wie ist Ebefolinat "Ebewe" anzuwenden?

4.    Welche Nebenwirkungen sind moglich?

5.    Wie ist Ebefolinat "Ebewe" aufzubewahren?

6.    Weitere Informationen

1. WAS IST Ebefolinat "Ebewe" UND WOFUR WIRD ES ANGEWENDET?

1.1    Ebefolinat "Ebewe" gehort zu der Arzneimittelgruppe der Antidote (Substanz, die der Toxizitat einer zytostatischen Behandlung entgegenwirkt). Ebefolinat "Ebewe" wird ferner in Kombination mit 5-Fluorouracil in der Behandlung von Dickdarmkrebs eingesetzt.

1.2    Ebefolinat "Ebewe" wird angewendet:

• um die Toxizitat und der Wirkung von Folsaure-Antagonisten wie Methotrexat bei der zytotoxischen Therapie oder Uberdosierung bei Erwachsenen und Kindern zu verringern oder ihnen entgegenzuwirken. In der zytotoxischen Therapie ist dieses Vorgehen allgemein bekannt als “Calciumfolinat-Rescue”

• in Kombination mit 5-Fluorouracil in der Therapie von Krebserkrankungen

-    bei fortgeschrittener oder metastasierter Krebserkrankung des Dick- und Enddarms (kolorektales Karzinom)

-    als unterstutzende ( adjuvante) Chemotherapie von Krebserkrankung des Dickdarms (Kolonkarzinom) im Stadium III nach vorausgegangener kurativer operativer Entfernung des Primartumors

2. WAS MUSSEN SIE VOR DER ANWENDUNG VON Ebefolinat "Ebewe" BEACHTEN?

Ebefolinat "Ebewe" darf nicht angewendet werden

-    Bekannte Uberempfindlichkeit gegenuber Calciumfolinat oder einem der anderen Bestandteile.

-    Perniziose Anamie oder andere Anamien durch Vitamin B12-Mangel.

Hinsichtlich der Behandlung schwangerer oder stillender Frauen durch Calciumfolinat und Methotrexat oder 5-Fluorouracil siehe Abschnitt “Schwangerschaft und Stillzeit” und die Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels von Methotrexat- und 5-Fluorouracil-haltigen Arzneimitteln.

Besondere Vorsicht bei der Einnahme/Anwendung von Ebefolinat "Ebewe" ist erforderlich

Calciumfolinat darf nur als intramuskulare oder intravenose Injektion gegeben werden und darf nicht intrathekal angewandt werden. Nach der intrathekalen Gabe von Folinsaure nach vorheriger intrathekaler Uberdosierung von Methotrexat wurden Todesfalle berichtet.

Allgemein

Calciumfolinat sollte zusammen mit Methotrexat oder 5-Fluorouracil nur unter der direkten Aufsicht eines Arztes, der Erfahrung mit der Anwendung von Chemotherapeutika bei Krebserkrankungen hat, angewandt werden.

Eine Behandlung mit Calciumfolinat kann eine perniziose Anamie oder andere Anamien, die durch Vitamin B12-Mangel verursacht sind, maskieren.

Viele zytotoxische Arzneimittel - direkte oder indirekte Hemmer der DNS-Synthese -fuhren zu einer Makrozytose (Hydroxycarbamid, Cytarabin, Mercaptopurin, Thioguanin). Eine solche Makrozytose sollte nicht mit Folinsaure behandelt werden.

Bei Epileptikem, die mit Phenobarbital, Phenytoin, Primidon und Succinimiden behandelt werden, besteht das Risiko, dass die Frequenz der Anfalle, bedingt durch eine Abnahme der Plasmakonzentrationen der anti-epileptischen Arznei mittel, zunimmt. Wahrend der Anwendung von Calciumfolinat und nach dem Absetzen wird eine klinische Uberwachung, moglicherweise eine Uberwachung der Plasmaspiegel, und, falls notwendig, eine Dosisanpassung der des Antiepilektikums empfohlen (siehe auch Abschnitt “Wechselwirkungen”).

Calciumfolinat/5 - Fluorouracil

Calciumfolinat kann das Toxizitatsrisiko von 5-Fluorouracil, besonders bei alteren oder geschwachten Patienten, verstarken. Die haufigsten Anzeichen, die dosislimitierend sein konnen, sind Leukopenie, Mukositis, Stomatitis und/oder Diarrhoe. Wenn Calciumfolinat und 5-Fluorouracil in Kombination angewandt werden, muss die 5-Fluorouracil-Dosierung beim Auftreten von Toxizitat starker reduziert werden, als bei alleiniger Gabe von 5-Fluorouracil.

Die Kombinationsbehandlung mit 5-Fluorouracil und Calciumfolinat sollte bei Patienten mit Symptomen einer gastrointestinalen Toxizitat, unabhangig vorn Schweregrad, weder eingeleitet noch aufrechterhalten werden, bis der Patient keine Symptome mehr zeigt.

Da Diarrhoe ein Zeichen gastrointestinaler Toxizitat sein kann, mussen Patienten, die sich mit einer Diarrhoe vorstellen, sorgfaltig uberwacht werden, bis der Patient keine Symptome mehr zeigt, da eine rasche klinische zum Tod fuhrende Verschlechterung, auftreten kann. Wenn Diarrhoe und/oder Stomatitis auftritt, ist es ratsam, die Dosis von 5-FU zu reduzieren, bis die Symptome vollstandig abgeklungen sind. Besonders Áltere und Patienten, die aufgrund ihrer Erkrankung in einem schlechten Allgemeinzustand sind, unterliegen einem erhohten Risiko fur das Auftreten dieser Toxizitaten. Daher ist bei der Behandlung dieser Patienten besondere Vorsicht geboten.

Bei alteren Patienten und Patienten, die sich einer vorgehenden Strahlentherapie unterzogen haben, wird empfohlen, mit einer reduzierten Dosierung von 5-Fluorouracil zu beginnen.

Bei Patienten, die eine kombinierte 5-Fluorouracil/Calciumfolinat-Behandlung erhalten, sollte der Calciumspiegel kontrolliert und zusatzlich Calcium gegeben werden, falls der Calciumspiegel niedrig ist.

Calciumfolinat/Methotrexat

Fur spezielle Einzelheiten zur Reduktion der Methotrexat-Toxizitat beachten Sie bitte die Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels (SPC/Fachinformation) von Methotrexat.

Calciumfolinat hat keinen Einfluss auf die nicht-hamatologischen Toxizitaten von Methotrexat, wie die Nephrotoxizitat als Folge von Methotrexat und/oder der Ausfallung von Metaboliten in der Niere. Bei Patienten, mit einer verzogerten fruhen Methotrexat-Elimination, besteht eine hohe Wahrscheinlichkeit, dass sie ein reversibles Nierenversagen und alle mit Methotrexat verbundenen Toxizitaten entwickeln (bitte beachten Sie die SPC/Fachinformation fur Methotrexat). Das Vorhandensein einer vorbestehenden oder methotrexat-induzierten Niereninsuffizienz ist moglicherweise mit einer verzogerten Exkretion von Methotrexat verbunden und kann die Notwendigkeit

hoherer Dosen oder einer langer dauernden Anwendung von Calciumfolinat notwendig machen.

Zu hohe Calciumfolinat-Dosen mussen vermieden werden, da diese die Antitumor-Aktivitat von Methotrexat herabsetzen konnen. Dies gilt besonders bei ZNS-Tumoren, in denen sich Calciumfolinat nach wiederholten Behandlungszyklen anreichert.

Methotrexat-Resistenz als Folge eines verminderten Membrantransportes legt auch eine Resistenz gegen die Folinsaure-Rescue nahe, da beide Arzneimittel den gleichen Transportmechanismus haben.

Eine versehentliche Uberdosierung eines Folsaure-Antagonisten wie Methotrexat sollte als medizinischer Notfall behandelt werden. Je langer das Zeitintervall zwischen der Methotrexat-Anwendung und der Calciumfolinat-Rescue ist, desto geringer ist die Wirksamkeit von Calciumfolinat als GegenmaBnahme zur Verminderung der Toxizitat.

Die Moglichkeit, dass der Patient andere Medikamente einnimmt, die mit Methotrexat interagieren, (z.B. Medikamente, die mit der Methotrexat-Elimination oder der Bindung an Serumalbumin interagieren), sollte immer in Betracht gezogen werden, wenn Laborabweichungen oder klinische Toxizitaten beobachtet werden.

Bei Anwendung mit anderen Arzneimitteln

Bitte informieren Sie Ihren Arzt oder Apotheker, wenn Sie andere Arzneimittel einnehmen/anwenden bzw. vor kurzem eingenommen/angewendet haben, auch wenn es sich um nicht verschreibungspflichtige Arzneimittel handelt.

Wenn Calciumfolinat in Verbindung mit einem Folsaure-Antagonisten (z.B. Cotrimoxazol, Pyrimethamin) gegeben wird, kann die Wirksamkeit des Folsaure-Antagonisten reduziert oder vollstandig aufgehoben sein.

Calciumfolinat kann die Effekte antiepileptischer Arzneimittel: Phenobarbital,

Primidon, Phenytoin und Succinimid vermindern und so zu einem Anstieg der Anfallshaufigkeit fuhren (eine Abnahme der Plasmaspiegel der enzymatischen Induktoren antikonvulsiver Arzneimittel kann beobachtet werden, da der Lebermetabolismus erhoht ist, weil Folate einer der Co-Faktoren sind) (siehe auch die Abschnitte ”VorsichtsmaBnahmen . . .” und ”Nebenwirkungen”).

Die gleichzeitige Anwendung von Calciumfolinat mit 5-Fluorouracil hat gezeigt, dass dadurch die Wirksamkeit und Toxizitat von 5-Fluorouracil verstarkt wird.

Inkompatibilitaten

Uber Inkompatibilitaten zwischen den injizierbaren Formen von Calciumfolinat und den injizierbaren Formen von Droperidol, Foscarnet und Methotrexat wurde berichtet.

Droperidol

1.    Droperidol 1,25 mg/0,5 ml mit Calciumfolinat 5 mg/0,5 ml: sofortige Ausfallung bei Mischung in einer Spritze uber 5 Minuten bei 25 °C, gefolgt von 8 Minuten Zentrifugation.

2.    Droperidol 2,5 mg/0,5 ml mit Calciumfolinat 10 mg/0,5 ml: sofortige Ausfallung, wenn die Arzneimittel unmittelbar nacheinander in ein Y-Adapter injiziert werden,

ohne den Y-Adapter zwischen den Injektionen zu spulen.

5-Fluorouracil

Calciumfolinat darf mit 5-Fluorouracil nicht in der gleichen Infusion gemischt werden, da sich ein Prazipitat bilden kann. Es wurde gezeigt, dass 5-Fluorouracil 50 mg/ml mit Calicumfolinat 20 mg/ml, mit oder ohne Dextrose 5% in Wasser inkompatibel ist, wenn es in verschiedenen Mengen gemischt und in Behaltern aus Polyvinylchlorid bei 4°C, 23°C oder 32°C gelagert wurde.

Eine Mischung von 1000 mg Calciumfolinat "Ebewe" (100 ml Calciumfolinat 10 mg/ml) mit 5000 mg 5-Fluorouracil "Ebewe" (100 mg zu 50 mg/ml) und 40 ml physiologischer Kochsalzlosung erwies sich in Infusionspumpen (z.B. Typ "Easy Pump") unter Raumbedingungne uber 48 Stunden stabil. Zu anderen Mischungen liegen derzeit keine Werte vor. Die Calciumfolinat "Ebewe" Losung zur Injektion/Infusion darf daher nicht mit anderen Arzneimitteln, auch nicht mit Oxaliplatin oder Irinotecan, gemischt werden.

Foscarnet

Foscarnet 24 mg/ml mit Calciumfolinat 20 mg/ml: Bildung einer truben gelben Losung berichtet.

Kinder

Zur Wirksamkeit und Unbedenklichkeit von Ebefolinat "Ebewe" in Kombination mit 5-Fluorouracil bei Kindern mit Darmkrebs liegen keine Untersuchungen vor. Eine Anwendung bei Kindern in dieser Indikation wird daher nicht empfohlen.

Schwangerschaft und Stillzeit

Fragen Sie vor der Anwendung von allen Arzneimitteln Ihren Arzt oder Apotheker um Rat.

Es wurden keine adaquaten und gut kontrollierten Studien mit Schwangeren oder Stillenden durchgefuhrt. Es wurden keine Tierstudien zur Reproduktionstoxikologie von Calciumfolinat durchgefuhrt. Es gibt keine Hinweise, dass Folinsaure schadliche Wirkungen verursacht, wenn sie wahrend der Schwangerschaft gegeben wird Wahrend einer Schwangerschaft sollte Methotrexat nur nach strenger Indikationsstellung, bei der der Nutzen des Arzneimittels fur die Mutter gegen das mogliche Risiko fur den Fotus abgewogen wird, angewandt werden. Sollte trotz Schwangerschaft oder Stillzeit eine Behandlung mit Methotrexat oder anderen Folsaure-Antagonisten erfolgen, gibt es hinsichtlich der Anwendung von Calciumfolinat zur Verringerung der Toxizitat oder um den Effekten entgegenzuwirken, keine Beschrankungen.

Die Anwendung von 5-Fluorouracil ist generell wahrend der Schwangerschaft und wahrend der Stillzeit kontraindiziert; dies gilt auch fur die kombinierte Anwendung von Calciumfolinat mit 5-Fluorouracil.

Beachten Sie auch die Zusammenfassungen der Merkmale des Arzneimittels (SPC/Fachinformation) fur Methotrexat- und andere Folsaure-Antagonisten- und 5-Fluorouracil-enthaltende Arzneimittel.

Es ist nicht bekannt, ob Calciumfolinat in die menschliche Muttermilch ubergeht. Calciumfolinat kann wahrend der Stillzeit angewandt werden, wenn dies im Rahmen der therapeutischen Indikationen als notwendig erachtet wird.

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Verkehrstuchtigkeit und das Bedienen von Maschinen

Es gibt keinen Hinweis darauf, dass Calciumfolinat die Fahigkeit zu fahren oder Maschinen zu bedienen, beeinflusst.

3. WIE 1ST Ebefolinat "Ebewe" ANZUWENDEN?

Wenden Sie Ebefolinat "Ebewe" immer genau nach der Anweisung des Arztes an. Bitte fragen Sie bei Ihrem Arzt oder Apotheker nach, wenn Sie sich nicht ganz sicher sind.

Calciumfolinat darf nur intravenos oder intramuskular angewendet werden.

Zur intravenosen Injektion oder Infusion kann Calciumfolinat vor Gebrauch mit 0,9 % Natriumchlorid-Losung oder 5 % Glucose-Losung verdunnt werden.

Im Falle der intravenosen Anwendung sollten wegen des Calciumgehaltes der Losung nicht mehr als 160 mg pro Minute injiziert werden.

Falls vom Arzt nicht anders verordnet, ist die ubliche Dosis:

Calciumfolinat-Rescue in der Methotrexat-Therapie:

Da das Dosierungsschema der Calciumfolinat-Rescue stark von der Anwendungsart und -methode der mittel- oder hochdosierten Methotrexat-Anwendung abhangt, gibt das Methotrexat-Protokoll das Dosierungsschema der Calciumfolinat-Rescue vor. Daher ist es das Beste, sich hinsichtlich der Anwendungsart und -methode von Calciumfolinat auf das angewandte Mittel- oder Hochdosismethotrexat-Protokoll zu beziehen.

Die folgenden Richtlinien konnen zur Illustration der Protokolle, die bei Erwachsenen, Álteren und Kindern angewandt werden, dienen:

Die parenterale Anwendung der Calciumfolinat-Rescue muss bei Patienten mit Malabsorptionssyndromen oder anderen gastrointestinalen Storungen erfolgen, wenn die enterale Absorption nicht sichergestellt ist. Wegen der sattigbaren enteralen Absorption von Calciumfolinat sollten Dosierungen von uber 25 - 50 mg parenteral verabreicht werden.

Die Calciumfolinat-Rescue wird notwendig, wenn Methotrexat in Dosen uber 500 mg/m2 Korperoberflache gegeben wird, und sollte bei Dosen von 100 mg bis 500 mg/m2 Korperoberflache in Erwagung gezogen werden.

Die Dosierung und Dauer der Calciumfolinat-Rescue hangen in erster Linie von der Art und Dosierung der Methotrexat-Therapie, dem Auftreten von Symptomen der Toxizitat und der individuellen Exkretionskapazitat fur Methotrexat ab. Als eine Regel sollte die erste Dosis Calciumfolinat 15 mg (6 - 12 mg/m2) 12 - 24 Stunden (spatestens 24 Stunden) nach dem Beginn der Methotrexat-Infusion gegeben werden. Die gleiche Dosis wird wahrend der folgenden 72 Stunden alle 6 Stunden verabreicht. Nach mehreren parenteralen Dosen kann auf die orale Form ubergegangen werden.

Zusatzlich zur Anwendung von Calciumfolinat sind MaBnahmen, die eine prompte

Ausscheidung von Methotrexat sicherstellen (Aufrechterhaltung eines hohen Urinflusses und Alkalisierung des Urins), integrále Bestandteile der Calciumfolinat-Rescue. Die Nierenfunktion sollte durch tagliche Messungen des Serumkreatinins uberwacht werden.

48 Stunden nach dem Start der Methotrexat-Infusion sollte der verbliebene Methotrexat-Spiegel gemessen werden. Wenn der verbliebene Methotrexat-Spiegel > 0,5 pmol/l ist, sollten die Calciumfolinat-Dosierungen nach der folgenden Tabelle angepasst werden:

Verbliebener Methotrexat-Blutspiegel 48 Stunden nach dem Start der Methotrexat-Anwendung:

Calciumfolinat, das zusatzlich alle 6 Stunden uber 48 Stunden angewandt werden sollte oder bis der Methotrexat-Spiegel niedriger ist als 0,05 umol/l:

> 0,5 umo1/l

15 mg/m2

> 1,0 umol/l

100 mg/m2

> 2,0 umol/l

200 mg/m2

In Kombination mit 5-Fluorouracil in der Therapie von Krebserkrankungen:

Fortgeschrittenes oder metastasiertes kolorektales Karzinom:

Verschiedene Therapieprotokoll und Dosierungen werden verwendet, ohne dass eine Dosierung als die optimale Dosierung nachgewiesen wurde.

Die folgenden Schemata wurden bei Erwachsenen und Álteren zur Therapie des fortgeschrittenen oder metastasierten kolorektalen Karzinoms angewendet und werden als Beispiele genannt. Es liegen keine Daten uber die Anwendung dieser Kombinationen bei Kindern vor:

Zweimonatiges Therapieprotokoll: Calciumfolinat mit 200 mg/m2 als intravenose Infusion uber 2 Stunden, gefolgt von 5-Fluorouracil als Bolus mit 400 mg/m und 22 Stunden Infusion von 5-Fluorouracil (600 mg/m2) an 2 aufeinanderfolgenden Tagen, alle 2 Wochen an den Tagen 1 und 2.

Wochentliches Therapieprotokoll:

Calciumfolinat 500 mg/m2 als i.v. Infusion uber 2 Stunden mit 500 mg/m2 5-Fluorouracil als i.v. Bolusinjektion eine Stunde nach Beginn der Calciumfolinat-Infusion. Ein Zyklus besteht aus 6 wochentlichen Therapien mit anschlieBend 2 Wochen Pause.

Monatliche Therapieprotokolle:

Calciumfolinat in einer Dosierung von 20 mg/m2 als i.v. Bolusinjektion unmittelbar gefolgt von 5-Fluorouracil in einer Dosierung von 425 mg/m als i.v. Bolusinjektion wahrend 5 aufeinanderfolgenden Tagen; Wiederholung nach 4 bis 5 Wochen.

Calciumfolinat in einer Dosierung von 200 mg/m i.v. Bolusinjektion unmittelbar gefolgt von 5-Fluorouracil in einer Dosierung von 370 mg/m als i.v. Bolusinjektion wahrend 5 aufeinanderfolgenden Tagen; Wiederholung alle 4 Wochen.

Die Anzahl der Wiederholungszyklen liegt im Ermessen des behandelnden Arztes und ist abhangig vom Ansprechen der Therapie und/oder dem Auftreten inakzeptabler Nebenwirkungen. Beim wochentlichen bzw. monatlichen Therapieprotokoll wird die Kombinationstherapie ublicherweise fur 6 Zyklen angewendet.

Modifizierung der 5-Flugrpurac.il.-Dos.en;.

Unter der Kombinationstherapie mit 5-Fluorouracil kann eine Modifizierung der 5-Fluorouracil-Dosen und der Behandlungsintervalle in Abhangigkeit vom Zustand des Patienten, des klinischen Ansprechens und der dosislimitierenden Toxizitat, wie in der Produktinformation zu 5-Fluorouracil angegeben, notwendig werden. Eine Reduzierung der Calciumfolinat-Dosierung ist nicht notwendig.

Adjuvante Chemotherapie des Kolonkarzinoms Stadium III (T1-4 N1-2) nach vorausgegangener kurativer Resektion des Primartumors:

Die nachfolgenden Dosierungsschemata konnen derzeit empfohlen werden;

Wpchen.tliches. .Ther.ap.i.ep.ro.tok.o.l.l.:.

...................................    ....    ..2-------------

Calciumfolinat 500 mg/m KOF als Infusion intravenos uber 2 Stunden verabreicht, gefolgt von 500 mg/m2 KOF 5-Fluorouracil intravenos als Bolus 1 Stunde nach Beginn der Calciumfolinat-Infusion 1mal wochentlich uber 6 Wochen. Es werden 6 Zyklen mit 2 Wochen Pause zwischen den Therapiekursen empfohlen. Unabhangig von Dosisanpassungen oder Therapieunterbrechungen sollte die Therapie nicht langer als ein Jahr andauern.

Therapieprotokoll .mi.t. "low-dospV-Fglinsaure.

......... ... ............................................................    2

Calciumfolinat 20 mg/m KOF intravenos als Bolus, gefolgt von 425 mg/m KOF 5-

Fluorouracil intravenos als Bolus an den Tagen 1 bis 5 eines Therapiezyklus‘ fur insgesamt 6 Therapiezyklen. Die Therapiezyklen werden nach 4 und 8 Wochen sowie anschlieBend alle 5 Wochen wiederholt.

Dosisanpassungen konnen in Abhangigkeit vom Auftreten toxischer Nebenwirkungen notwendig werden.

Therapieunterbrechung bei Auftreten hamatologischer Toxizitat:

Leukozyten <3.500 oder

Thrombozyten

<100.000

Therapie unterbrechen bis Anstieg der Leukozyten (>3.500) und Thrombozyten (>100.000)

Leukozyten <2.500 oder

Thrombozyten <75.000

Therapie unterbrechen bis Anstieg der Leukozyten (>3.500) und Thrombozyten (>100.000) jedoch fur mindestens 3 Wochen

Therapieunterbrechung bei Auftreten gastrointestinaler (GI) Toxizitat:

Leichte bis mittelschwere Stomatitis u./o. leichte Diarrhoe (2 Stuhle/Tag)

Therapie unterbrechen bis Normalisierung eintritt

Schwere Stomatitis u./o. mittelschwere bis schwere Diarrhoe (3-6 Stuhle/Tag)

Therapie unterbrechen bis Normalisierung eintritt jedoch fur mindestens 3 Wochen

Gastrointestinale Blutungen, behindernde Diarrhoe (>7

Therapie absetzen !

Stuhle/Tag) ± exfoliative Dermatitis


Antidot gegen die Folsaure-Antagonisten Trimetrexat, Trimethoprim und Pyrimethamin:

T rimetrexat-Toxizitat:

Pravention: Calciumfolinat sollte wahrend einer Behandlung mit Trimetrexat und wahrend der 72 Stunden nach der letzten Trimetrexat-Dosis taglich gegeben werden. Calciumfolinat kann entweder intravenos in einer Dosierung von 20 mg/m2 uber 5 bis 10 Minuten alle 6 Stunden bis zum Erreichen einer taglichen Gesamtdosis von 80 mg/m gegeben werden oder oral aufgeteilt auf taglich 4 Dosen von je 20 mg/m in gleichen Zeitabstanden. Die taglichen Calciumfolinat-Dosen sollten in Abhangigkeit von der hamatologischen Toxizitat von Trimetrexat angepasst werden.

2

Uberdosierung (moglicherweise auftretend bei Trimetrexat-Dosen von uber 90 mg/m ohne begleitende Calciumfolinat-Anwendung): nach dem Absetzen von Trimetrexat: Gabe von Calciumfolinat 40 mg/m i.v. alle 6 Stunden fur 3 Tage.

Trimethoprim-Toxizitat:

nach dem Absetzen von Trimethoprim: Gabe von Calciumfolinat 3 - 10 mg/Tag bis zur Wiederherstellung eines normalen Blutbildes.

Pyrimethamin-Toxizitat:

Im Falle einer Hochdosis-Therapie mit Pyrimethamin oder bei langerer Behandlung mit niedrigen Dosen sollte zeitgleich Calciumfolinat mit 5 bis 50 mg/Tag, basierend auf den Ergebnissen des peripheren Blutbildes, angewandt werden.

Wenn Sie eine groBere Menge Ebefolinat "Ebewe" angewendet haben als Sie sollten

Es liegen bisher keine Berichte vor uber Folgen bei Patienten, die wesentlich mehr als die empfohlene Dosis Calciumfolinat erhalten haben. Jedoch konnen exzessive Mengen von Calciumfolinat den chemotherapeutischen Effekt von Folsaure-Antagonisten aufheben.

Im Falle einer Uberdosierung der Kombination von 5-Fluorouracil und Calciumfolinat sollten die Hinweise zu MaBnahmen bei Uberdosierung von 5-Fluorouracil befolgt werden.

Wenn Sie weitere Fragen zur Anwendung des Arzneimittels haben, fragen Sie Ihren Arzt oder Apotheker.

4. WELCHE NEBENWIRKUNGEN SIND MOGLICH?

Wie alle Arzneimittel kann Ebefolinat "Ebewe" Nebenwirkungen haben, die aber nicht bei jedem auftreten mussen.

Bei der Bewertung von Nebenwirkungen werden folgende Haufigkeitsangaben zugrunde gelegt:

Sehr haufig: Mehr als 1 von 10 Behandelten_

Haufig: Weniger als 1 von 10, aber mehr als 1 von 100 Behandelten_

Gelegentlich: Weniger als 1 von 100, aber mehr als 1 von 1000 Behandelten Selten: Weniger als 1 von 1000, aber mehr als 1 von 10.000 Behandelten Sehr selten: Weniger als 1 von 10.000 Behandelten, oder unbekannt_


Mogliche Nebenwirkungen:

Alle therapeutischen Indikationen.

Storungen des Immunsystems:

Sehr selten: allergische Reaktionen, einschlieBlich anaphylaktoider Reaktionen und Urticaria

Psychiatrische Storungen:

Selten: Schlaflosigkeit, Unruhe und Depression nach hohen Dosen Gastrointestinale Storungen:

Selten: gastrointestinale Storungen nach hohen Dosen Neurologische Storungen:

Selten: Anstieg der Anfallshaufigkeit bei Epileptikem (siehe auch Abschnitt “Wechselwirkungen”)

Allgemeine Storungen und Veranderungen an der Applikationsstelle:

Gelegentlich: Nach der Anwendung von Calciumfolinat als Injektionslosung wurde Fieber beobachtet.

Kombinationstherapie mit 5-Fluorouracil

Im Allgemeinen hangt das Sicherheitsprofil von dem fur 5-Fluorouracil angewendeten Therapieschema ab, bedingt durch die Verstarkung der durch 5-Fluorouracil induzierten Toxizitaten

Mpnatliches .Therapieprotokoll.:

Gastrointestinale Storungen:

Sehr haufig: Erbrechen und Ubelkeit

Allgemeine Storungen und Veranderungen an der Applikationsstelle:

Sehr haufig: (schwere) mukose Toxizitat

Keine Verstarkung der anderen durch 5-Fluorouracil induzierten Toxizitaten (z.B. Neurotoxizitat).

Wochentliches Therapieprotokoll:

Gastrointestinale Storungen:

Sehr haufig: Durchfall hoheren Schweregrades und Dehydrierung, die eine stationare Einweisung fur die Behandlung erforderlich machen und sogar zum Tod fuhren konnen.

Informieren Sie bitte Ihren Arzt oder Apotheker, wenn eine der aufgefuhrten Nebenwirkungen Sie erehablich beeintrachtigt oder Sie Nebenwirkungen bemerken, die nicht in dieser Gebrauchsinformation angegeben sind.

5.    WIE 1ST Ebefolinat "Ebewe" AUFZUBEWAHREN?

Sie durfen das Arzneimittel nach dem auf der Durchstechflasche und der Faltschachtel aufgedruckten Verfalldatum nicht mehr verwenden.

Aufbewahrungsbedingungen:

Im Kuhlschrank lagern (2°C - 8°C) Die Durchstichflasche im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schutzen.

Hinweis auf Haltbarkeit nach Anbruch oder Zubereitung

Fur Calciumfolinat "Ebewe" ist die Stabilitat unter LichteinfluB bei Raumtemperatur uber 24 Stunden fur folgende Losungen untersucht und belegt: 5%ige Glucoselosung 0,9%ige Natriumchloridlosung

Vor der Anwendung sollte Calciumfolinat visuell gepruft werden. Die Losung zur Injektion oder Infusion sollte eine klare und gelbliche Losung sein. Wenn eine Trubung oder Partikel beobachtet werden, sollte die Losung verworfen werden. Calciumfolinat Losung zur Injektion oder Infusion ist nur fur den Einmalgebrauch vorgesehen.

Das Arzneimittel darf nicht im Abwasser oder Haushaltsabfall entsorgt werden. Fragen Sie Ihren Apotheker wie das Arzneimittel zu entsorgen ist, wenn Sie es nicht mehr benotigen. Diese MaBnahme hilft die Umwelt zu schutzen.

6.    WEITERE INFORMATIONEN Was Ebefolinat "Ebewe"enthalt:

Der Wirkstoff ist Calciumfolinat.

Die sonstigen Bestandteile sind Natriumchlorid und Wasser fur Injektionszwecke Wie Ebefolinat "Ebewe"aussieht und Inhalt der Packung

klare und gelbliche Losung

Durchstechflaschen aus Braunglas, verpackt in einem Karton.

Packung mit 1 Durchstechflasche mit 35ml Injektionslosung.

Pharmazeutischer Unternehmer und Hersteller

EBEWE Pharma Ges.m.b.H. Nfg. KG Mondseestrasse 11 A-4866 Unterach Tel: 0043/7665/8123-0 Fax: 0043/7665/8123-129

Mitvertreiber

Abakus Pharma Trading GmbH

Am Weidenbach 6

82362 Weilheim

Tel.: 088 1924890

Fax: 088 19248929

E-mail: info@abakus-pharma.de

Diese Gebrauchsinformation wurde zuletzt uberarbeitet im 01/2009

n:\abteilung\BRD97\ebefol_350bfarmz 04-05-2005.doc

Ebefolinat "Ebewe" 350 mg, Injektionslösung

Fachinformation Ebefolinat "ebewe" 350 mg, injektionslösung

FACHINFORMATION

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Ebefolinat "Ebewe" 350 mg, Injektionslosung

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZU SAMMEN SETZUN G

Folinsaure, als Calciumfolinat. 10,80 mg Calciumfolinat entsprechen 10,0 mg Folinsaure in wassriger Losung.

Die vollstandige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Losung zur Injektion

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1 Anwendungsgebiete

Calciumfolinat ist indiziert:

• um die Toxizitat und die Wirkung von Folsaure-Antagonisten wie Methotrexat bei der zytotoxischen Therapie oder Uberdosierung bei Erwachsenen und Kindern zu verringern oder ihnen entgegenzuwirken. In der zytotoxischen Therapie ist dieses Vorgehen allgemein bekannt als “Calciumfolinat-Rescue”

• in Kombination mit 5-Fluorouracil in der zytotoxischen Therapie

-    bei fortgeschrittenem oder metastasiertem kolorektalem Karzinom

-    als adjuvante Chemotherapie des Kolonkarzinoms Stadium III (T1-4 N1-2) nach vorausgegangener kurativer Resektion des Primartumors

4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Calciumfolinat darf nur intravenos oder intramuskular angewendet werden. Im Falle der intravenosen Anwendung sollten wegen des Calciumgehaltes der Losung nicht mehr als 160 mg pro Minute injiziert werden.

Zur intravenosen Infusion kann Calciumfolinat vor Gebrauch mit 0,9 %

- 2 -

Natriumchlorid-Losung oder 5 % Glucose-Losung verdunnt werden. Siehe auch Abschnitte 6.3 und 6.6.

Calciumfolinat-Rescue in der Methotrexat-Therapie:

Da das Dosierungsschema der Calciumfolinat-Rescue stark von der Anwendungsart und -methode der mittel- oder hochdosierten Methotrexat-Anwendung abhangt, gibt das Methotrexat-Protokoll das Dosierungsschema der Calciumfolinat-Rescue vor. Daher ist es das Beste, sich hinsichtlich der Anwendungsart und -methode von Calciumfolinat auf das angewandte Mittel- oder Hochdosismethotrexat-Protokoll zu beziehen.

Die folgenden Richtlinien konnen zur Illustration der Protokolle, die bei Erwachsenen, Álteren und Kindern angewandt werden, dienen:

Die parenterale Anwendung der Calciumfolinat-Rescue muss bei Patienten mit Malabsorptionssyndromen oder anderen gastrointestinalen Storungen erfolgen, wenn die enterale Absorption nicht sichergestellt ist. Wegen der sattigbaren enteralen Absorption von Calciumfolinat sollten Dosierungen von uber 25 - 50 mg parenteral verabreicht werden.

Die Calciumfolinat-Rescue wird notwendig, wenn Methotrexat in Dosen uber 500 mg/m2 Korperoberflache gegeben wird, und sollte bei Dosen von 100 mg bis 500 mg/m2 Korperoberflache in Erwagung gezogen werden.

Die Dosierung und Dauer der Calciumfolinat-Rescue hangen in erster Linie von der Art und Dosierung der Methotrexat-Therapie, dem Auftreten von Symptomen der Toxizitat und der individuellen Exkretionskapazitat fur Methotrexat ab. Als eine Regel sollte die erste Dosis Calciumfolinat 15 mg (6 - 12 mg/m2) 12 - 24 Stunden (spatestens 24 Stunden) nach dem Beginn der Methotrexat-Infusion gegeben werden. Die gleiche Dosis wird wahrend der folgenden 72 Stunden alle 6 Stunden verabreicht. Nach mehreren parenteralen Dosen kann auf die orale Form ubergegangen werden.

Zusatzlich zur Anwendung von Calciumfolinat sind MaBnahmen, die eine prompte Ausscheidung von Methotrexat sicherstellen (Aufrechterhaltung eines hohen Urinflusses und Alkalisierung des Urins), integrale Bestandteile der Calciumfolinat-Rescue. Die Nierenfunktion sollte durch tagliche Messungen des Serumkreatinins uberwacht werden.

48 Stunden nach dem Start der Methotrexat-Infusion sollte der verbliebene Methotrexat-Spiegel gemessen werden. Wenn der verbliebene Methotrexat-Spiegel >

0,5 pmol/l ist, sollten die Calciumfolinat-Dosierungen nach der folgenden Tabelle angepasst werden:

Verbliebener Methotrexat-Blutspiegel 48 Stunden nach dem Start der Methotrexat-Anwendung:

Calciumfolinat, das zusatzlich alle 6 Stunden uber 48 Stunden angewandt werden sollte oder bis der Methotrexat-Spiegel niedriger ist als 0,05 umo1/l:

> 0,5 umo1/l

15 mg/m2

> 1,0 umol/l

100 mg/m2

> 2,0 umol/l

200 mg/m2

In Kombination mit 5-Fluorouracil in der zytotoxischen Therapie:

Fortgeschrittenes oder metastasiertes kolorektales Karzinom:

Verschiedene Therapieprotokoll und Dosierungen werden verwendet, ohne dass eine Dosierung als die optimale Dosierung nachgewiesen wurde.

Die folgenden Schemata wurden bei Erwachsenen und Álteren zur Therapie des fortgeschrittenen oder metastasierten kolorektalen Karzinoms angewendet und werden als Beispiele genannt. Es liegen keine Daten uber die Anwendung dieser Kombinationen bei Kindern vor:

Zweimonatiges Therapieprotokoll: Calciumfolinat mit 200 mg/m2 als intravenose Infusion uber 2 Stunden, gefolgt von 5-Fluorouracil als Bolus mit 400 mg/m2 und 22 Stunden Infusion von 5-Fluorouracil (600 mg/m ) an 2 aufeinanderfolgenden Tagen, alle 2 Wochen an den Tagen 1 und 2.

Wochentliches Therapieprotokoll:

Calciumfolinat 500 mg/m als i.v. Infusion uber 2 Stunden mit 500 mg/m 5-Fluorouracil als i.v. Bolusinjektion eine Stunde nach Beginn der Calciumfolinat-Infusion. Ein Zyklus besteht aus 6 wochentlichen Therapien mit anschlieBend 2 Wochen Pause.

Monatliche Therapieprotokolle:

Calciumfolinat in einer Dosierung von 20 mg/m2 als i.v. Bolusinjektion unmittelbar gefolgt von 5-Fluorouracil in einer Dosierung von 425 mg/m als i.v. Bolusinjektion wahrend 5 aufeinanderfolgenden Tagen; Wiederholung alle 4-5 Wochen.

Calciumfolinat in einer Dosierung von 200 mg/m2 i.v. Bolusinjektion unmittelbar gefolgt von 5-Fluorouracil in einer Dosierung von 370 mg/m2 als i.v. Bolusinjektion wahrend 5 aufeinanderfolgenden Tagen; Wiederholung alle 4 Wochen.

Die Anzahl der Wiederholungszyklen liegt im Ermessen des behandelnden Arztes und ist abhangig vom Ansprechen der Therapie und/oder dem Auftreten inakzeptabler Nebenwirkungen. Beim wochentlichen bzw. monatlichen Therapieprotokoll wird die Kombinationstherapie ublicherweise fur 6 Zyklen angewendet.

Modifizierung .der. _5-Flu.orourac.il.-.D.o_s_en:.

Unter der Kombinationstherapie mit 5-Fluorouracil kann eine Modifizierung der 5-Fluorouracil-Dosen und der Behandlungsintervalle in Abhangigkeit vom Zustand des Patienten, des klinischen Ansprechens und der dosislimitierenden Toxizitat, wie in der Produktinformation zu 5-Fluorouracil angegeben, notwendig werden. Eine Reduzierung der Calciumfolinat-Dosierung ist nicht notwendig.

Adjuvante Chemotherapie des Kolonkarzinoms Stadium III (T1-4 N1-2) nach vorausgegangener kurativer Resektion des Primartumors:

Die nachfolgenden Dosierungsschemata konnen derzeit empfohlen werden:

Wochentliches. Therapieprotokoll:

Calciumfolinat 500 mg/m2 KOF als Infusion intravenos uber 2 Stunden verabreicht, gefolgt von 500 mg/m KOF 5-Fluorouracil intravenos als Bolus 1 Stunde nach Beginn der Calciumfolinat-Infusion 1mal wochentlich uber 6 Wochen. Es werden 6 Zyklen mit 2 Wochen Pause zwischen den Therapiekursen empfohlen. Unabhangig von

Dosisanpassungen oder Therapieunterbrechungen sollte die Therapie nicht langer als ein Jahr andauern.

Therapieprotokpll mit "lpw-dose"-Folinsaure

Calciumfolinat 20 mg/m2 KOF intravenos als Bolus, gefolgt von 425 mg/m2 KOF 5-Fluorouracil intravenos als Bolus an den Tagen 1 bis 5 eines Therapiezyklus‘ fur insgesamt 6 Therapiezyklen. Die Therapiezyklen werden nach 4 und 8 Wochen sowie anschlieBend alle 5 Wochen wiederholt.

Dosisanpassungen konnen in Abhangigkeit vom Auftreten toxischer Nebenwirkungen notwendig werden.

Therapieunterbrechung bei Auftreten hamatologischer Toxizitat:

Leukozyten <3.500 oder

Thrombozyten

<100.000

Therapie unterbrechen bis Anstieg der Leukozyten (>3.500) und Thrombozyten (>100.000)

Leukozyten <2.500 oder

Thrombozyten <75.000

Therapie unterbrechen bis Anstieg der Leukozyten (>3.500) und Thrombozyten (>100.000) jedoch fur mindestens 3 Wochen

Therapieunterbrechung bei Auftreten gastrointestinaler (GI) Toxizitat:

Leichte bis mittelschwere Stomatitis u./o. leichte Diarrhoe (2 Stuhle/Tag)

Therapie unterbrechen bis Normalisierung eintritt

Schwere Stomatitis u./o. mittelschwere bis schwere Diarrhoe (3-6 Stuhle/Tag)

Therapie unterbrechen bis Normalisierung eintritt jedoch fur mindestens 3 Wochen

Gastrointestinale Blutungen, behindernde Diarrhoe (>7 Stuhle/Tag) ± exfoliative Dermatitis

Therapie absetzen !

Antidot gegen die Folsaure-Antagonisten Trimetrexat, Trimethoprim und Pyrimethamin:

T rimetrexat-Toxizitat:

Pravention: Calciumfolinat sollte wahrend einer Behandlung mit Trimetrexat und wahrend der 72 Stunden nach der letzten Trimetrexat-Dosis taglich gegeben werden. Calciumfolinat kann entweder intravenos in einer Dosierung von 20 mg/m2 uber 5 bis 10 Minuten alle 6 Stunden bis zum Erreichen einer taglichen Gesamtdosis von 80 mg/m gegeben werden oder oral aufgeteilt auf taglich 4 Dosen von je 20 mg/m in gleichen Zeitabstanden. Die taglichen Calciumfolinat-Dosen sollten in Abhangigkeit von der hamatologischen Toxizitat von Trimetrexat angepasst werden.

2

Uberdosierung (moglicherweise auftretend bei Trimetrexat-Dosen von uber 90 mg/m ohne begleitende Calciumfolinat-Anwendung): nach dem Absetzen von Trimetrexat: Gabe von Calciumfolinat 40 mg/m i.v. alle 6 Stunden fur 3 Tage.

Trimethoprim-Toxizitat:

nach dem Absetzen von Trimethoprim: Gabe von Calciumfolinat 3 - 10 mg/Tag bis zur

Wiederherstellung eines normalen Blutbildes.

Pyrimethamin-Toxizitat:

Im Falle einer Hochdosis-Therapie mit Pyrimethamin oder bei langerer Behandlung mit niedrigen Dosen sollte zeitgleich Calciumfolinat mit 5 bis 50 mg/Tag, basierend auf den Ergebnissen des peripheren Blutbildes, angewandt werden.

4.3 Gegenanzeigen

-    Bekannte Uberempfindlichkeit gegenuber Calciumfolinat oder einem der anderen Bestandteile.

-    Perniziose Anamie oder andere Anamien durch Vitamin B12-Mangel.

Hinsichtlich der Behandlung schwangerer oder stillender Frauen durch Calciumfolinat und Methotrexat oder 5-Fluorouracil siehe Abschnitt 4.6 “Schwangerschaft und Stillzeit” und die Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels von Methotrexat-und 5-Fluorouracil-haltigen Arzneimitteln.

4.4. Besondere Warnhinweise und VorsichtsmaBnahmen fur die Anwendung

Calciumfolinat darf nur als intramuskulare oder intravenose Injektion gegeben werden und darf nicht intrathekal angewandt werden. Nach der intrathekalen Gabe von Folinsaure nach vorheriger intrathekaier Uberdosierung von Methotrexat wurden Todesfalle berichtet.

Allgemein

Calciumfolinat sollte zusammen mit Methotrexat oder 5-Fluorouracil nur unter der direkten Aufsicht eines Arztes, der Erfahrung mit der Anwendung von Chemotherapeutika bei Krebserkrankungen hat, angewandt werden.

Eine Behandlung mit Calciumfolinat kann eine perniziose Anamie oder andere Anamien, die durch Vitamin B12-Mangel verursacht sind, maskieren.

Viele zytotoxische Arzneimittel - direkte oder indirekte Hemmer der DNS-Synthese -fuhren zu einer Makrozytose (Hydroxycarbamid, Cytarabin, Mercaptopurin, Thioguanin). Eine solche Makrozytose sollte nicht mit Folinsaure behandelt werden.

Bei Epileptikem, die mit Phenobarbital, Phenytoin, Primidon und Succinimiden behandelt werden, besteht das Risiko, dass die Frequenz der Anfalle, bedingt durch eine Abnahme der Plasmakonzentrationen der anti-epileptischen Arznei mittel, zunimmt. Wahrend der Anwendung von Calciumfolinat und nach dem Absetzen wird eine klinische Uberwachung, moglicherweise eine Uberwachung der Plasmaspiegel, und, falls notwendig, eine Dosisanpassung der des Antiepilektikums empfohlen (siehe auch Abschnitt 4.5 Wechselwirkungen).

Calciumfolinat/5 -Fluorouracil

Calciumfolinat kann das Toxizitatsrisiko von 5-Fluorouracil, besonders bei alteren oder geschwachten Patienten, verstarken. Die haufigsten Anzeichen, die dosislimitierend sein konnen, sind Leukopenie, Mukositis, Stomatitis und/oder Diarrhoe. Wenn Calciumfolinat und 5-Fluorouracil in Kombination angewandt werden, muss die 5-Fluorouracil-Dosierung beim Auftreten von Toxizitat starker reduziert werden, als bei alleiniger Gabe von 5-Fluorouracil.

Die Kombinationsbehandlung mit 5-Fluorouracil und Calciumfolinat sollte bei Patienten mit Symptomen einer gastrointestinalen Toxizitat, unabhangig vorn Schweregrad, weder eingeleitet noch aufrechterhalten werden, bis der Patient keine Symptome mehr zeigt.

Da Diarrhoe ein Zeichen gastrointestinaler Toxizitat sein kann, mussen Patienten, die sich mit einer Diarrhoe vorstellen, sorgfaltig uberwacht werden, bis der Patient keine Symptome mehr zeigt, da eine rasche klinische zum Tod fuhrende Verschlechterung, auftreten kann. Wenn Diarrhoe und/oder Stomatitis auftritt, ist es ratsam, die Dosis von 5-FU zu reduzieren, bis die Symptome vollstandig abgeklungen sind. Besonders Áltere und Patienten, die aufgrund ihrer Erkrankung in einem schlechten Allgemeinzustand sind, unterliegen einem erhohten Risiko fur das Auftreten dieser Toxizitaten. Daher ist bei der Behandlung dieser Patienten besondere Vorsicht geboten.

Bei alteren Patienten und Patienten, die sich einer vorgehenden Strahlentherapie unterzogen haben, wird empfohlen, mit einer reduzierten Dosierung von 5-Fluorouracil zu beginnen.

Bei Patienten, die eine kombinierte 5-Fluorouracil/Calciumfolinat-Behandlung erhalten, sollte der Calciumspiegel kontrolliert und zusatzlich Calcium gegeben werden, falls der Calciumspiegel niedrig ist.

Calciumfolinat darf nicht mit 5-Fluorouracil in der gleichen i.v. Injektion oder Infusion gemischt werden.

Calciumfolinat/Methotrexat

Fur spezielle Einzelheiten zur Reduktion der Methotrexat-Toxizitat beachten Sie bitte die Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels (SPC/Fachinformation) von Methotrexat.

Calciumfolinat hat keinen Einfluss auf die nicht-hamatologischen Toxizitaten von Methotrexat, wie die Nephrotoxizitat als Folge von Methotrexat und/oder der Ausfallung von Metaboliten in der Niere. Bei Patienten, mit einer verzogerten fruhen Methotrexat-Elimination, besteht eine hohe Wahrscheinlichkeit, dass sie ein reversibles Nierenversagen und alle mit Methotrexat verbundenen Toxizitaten entwickeln (bitte beachten Sie die SPC/Fachinformation fur Methotrexat). Das Vorhandensein einer vorbestehenden oder methotrexat-induzierten Niereninsuffizienz ist moglicherweise mit einer verzogerten Exkretion von Methotrexat verbunden und kann die Notwendigkeit hoherer Dosen oder einer langer dauernden Anwendung von Calciumfolinat notwendig machen.

Zu hohe Calciumfolinat-Dosen mussen vermieden werden, da diese die Antitumor-Aktivitat von Methotrexat herabsetzen konnen. Dies gilt besonders bei ZNS-Tumoren, in denen sich Calciumfolinat nach wiederholten Behandlungszyklen anreichert.

Methotrexat-Resistenz als Folge eines verminderten Membrantransportes legt auch eine Resistenz gegen die Folinsaure-Rescue nahe, da beide Arzneimittel den gleichen Transportmechanismus haben.

Eine versehentliche Uberdosierung eines Folsaure-Antagonisten wie Methotrexat sollte als medizinischer Notfall behandelt werden. Je langer das Zeitintervall zwischen der Methotrexat-Anwendung und der Calciumfolinat-Rescue ist, desto geringer ist die Wirksamkeit von Calciumfolinat als GegenmaBnahme zur Verminderung der Toxizitat.

Die Moglichkeit, dass der Patient andere Medikamente einnimmt, die mit Methotrexat interagieren, (z.B. Medikamente, die mit der Methotrexat-Elimination oder der Bindung an Serumalbumin interagieren), sollte immer in Betracht gezogen werden, wenn

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Laborabweichungen oder klinische Toxizitaten beobachtet werden.

4.5 Weehselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Weehselwirkungen

Wenn Calciumfolinat in Verbindung mit einem Folsaure-Antagonisten (z.B. Cotrimoxazol, Pyrimethamin) gegeben wird, kann die Wirksamkeit des Folsaure-Antagonisten reduziert oder vollstandig aufgehoben sein.

Calciumfolinat kann die Effekte antiepileptischer Arzneimittel: Phenobarbital, Primidon, Phenytoin und Succinimid vermindern und so zu einem Anstieg der Anfallshaufigkeit fuhren (eine Abnahme der Plasmaspiegel der enzymatischen Induktoren antikonvulsiver Arzneimittel kann beobachtet werden, da der Lebermetabolismus erhoht ist, weil Folate einer der Co-Faktoren sind) (siehe auch die Abschnitte 4.4. und 4.8).

Die gleichzeitige Anwendung von Calciumfolinat mit 5-Fluorouracil hat gezeigt, dass dadurch die Wirksamkeit und Toxizitat von 5-Fluorouracil verstarkt wird (siehe die Abschnitte 4.2, 4.4 und 4.8).

4.6 Sehwangersehaft und Stillzeit Sehwangersehaft

Es wurden keine adaquaten und gut kontrollierten Studien mit Schwangeren oder Stillenden durchgefuhrt. Es wurden keine Tierstudien zur Reproduktionstoxikologie von Calciumfolinat durchgefuhrt.

Es gibt keine Hinweise, dass Folinsaure schadliche Wirkungen verursacht, wenn sie wahrend der Schwangerschaft gegeben wird.

Wahrend einer Schwangerschaft sollte Methotrexat nur nach strenger Indikationsstellung, bei der der Nutzen des Arzneimittels fur die Mutter gegen das mogliche Risiko fur den Fotus abgewogen wird, angewandt werden. Sollte trotz Schwangerschaft oder Stillzeit eine Behandlung mit Methotrexat oder anderen Folsaure-Antagonisten erfolgen, gibt es hinsichtlich der Anwendung von Calciumfolinat zur Verringerung der Toxizitat oder um den Effekten entgegenzuwirken, keine Beschrankungen.

Die Anwendung von 5-Fluorouracil ist generell wahrend der Schwangerschaft und wahrend der Stillzeit kontraindiziert; dies gilt auch fur die kombinierte Anwendung von Calciumfolinat mit 5-Fluorouracil.

Beachten Sie auch die Zusammenfassungen der Merkmale des Arzneimittels (SPC/Fachinformation) fur Methotrexat- und andere Folsaure-Antagonisten- und 5-Fluorouracil-enthaltende Arzneimittel.

Stillzeit:

Es ist nicht bekannt, ob Calciumfolinat in die menschliche Muttermilch ubergeht. Calciumfolinat kann wahrend der Stillzeit angewandt werden, wenn dies im Rahmen der therapeutischen Indikationen als notwendig erachtet wird.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstuehtigkeit und die Fahigkeit zum Bedienen von Masehinen

Calciumfolinat hat keinen Einfluss auf die Verkehrstuchtigkeit und die Fahigkeit zum Bedienen von Maschinen.

4.8 Nebenwirkungen

Bei der Bewertung von Nebenwirkungen werden folgende Haufigkeiten zugrunde gelegt:

Sehr haufig (> 10%)

Haufig (>1% - < 10%)

Gelegentlich (>0,1% - < 1%)

Selten (>0,01% - < 0,1%)

Sehr selten (< 0,01% oder unbekannt)

Beide therapeutische Indikationen.

Erkrankungen des Nervensystems:

Selten : Anstieg der Anfallshaufigkeit bei Epileptikem (siehe auch Abschnitt 4.5 Wechselwirkungen)

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts:

Selten: gastrointestinale Storungen nach hohen Dosen

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort:

Gelegentlich : Nach der Anwendung von Calciumfolinat als Injektionslosung wurde Fieber beobachtet.

Erkrankungen des Immunsystems:

Sehr selten : allergische Reaktionen, einschlieBlich anaphylaktoider Reaktionen und Urticaria

PsychiatrischeErkrankungen:

Selten : Schlaflosigkeit, Unruhe und Depression nach hohen Dosen

Kombinationstherapie mit 5-Fluorouracil

Tm Allgemeinen hangt das Sicherheitsprofil von dem fur 5-Fluorouracil angewendeten Therapieschema ab, bedingt durch die Verstarkung der durch 5-Fluorouracil induzierten Toxizitaten

Monatliches Therapieprotokoll:.

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts:

Sehr haufig : Erbrechen und Ubelkeit

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort::

Sehr haufig : (schwere) mukose Toxizitat

Keine Verstarkung der anderen durch 5-Fluorouracil induzierten Toxizitaten (z.B.

Neurotoxizitat).

Wochentliches Therapieprotokoll:

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts:

Sehr haufig : Durchfall hoheren Schweregrades und Dehydrierung, die eine stationare Einweisung fur die Behandlung erforderlich machen und sogar zum Tod fuhren konnen.

4.9 Uberdosierung

Es liegen bisher keine Berichte vor uber Folgen bei Patienten, die wesentlich mehr als die empfohlene Dosis Calciumfolinat erhalten haben. Jedoch konnen exzessive Mengen von Calciumfolinat den chemotherapeutischen Effekt von Folsaure-Antagonisten aufheben.

Im Falle einer Uberdosierung der Kombination von 5-Fluorouracil und Calciumfolinat sollten die Hinweise zu MaBnahmen bei Uberdosierung von 5-Fluorouracil befolgt werden.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Substanz, die der Toxizitat einer zytostastischen Behandlung entgegenwirkt, ATC-Code: V03AF03

Calciumfolinat ist das Calciumsalz der 5-Formyltetrahydrofo1saure. Es ist ein aktiver Metabolit der Folinsaure und ein essentielles Koenzym der Nukleinsauresynthese in der zytotoxischen Therapie.

Calciumfolinat wird haufig angewendet, um die Toxizitat von Folat-Antagonisten wie Methotrexat herabzusetzen und ihrer Wirkung entgegenzuwirken. Calciumfolinat und Folat-Antagonisten teilen sich den selben Membrantransport-Carrier und konkurrieren um den Transport in die Zellen, was den Efflux des Folat-Antagonisten stimuliert. Es schutzt die Zellen vor den Effekten der Folat-Antagonisten auch durch die Fullung des Pools reduzierter Folate. Calciumfolinat dient als vorreduzierte Quelle von H4-Folat; es kann daher die Blockade durch den Folat-Antagonisten umgehen und eine Quelle fur die verschiedenen Koenzym-Formen der Folsaure darstellen.

Calciumfolinat wird auch haufig zur biochemischen Modulation von Fluoropyridin (5-FU) genutzt, um dessen zytotoxische Aktivitat zu erhohen. 5-FU hemmt die Thymidilat-Synthase (TS), ein Schlusselenzym, das an der Pyrimidin-Biosynthese beteiligt ist, und Calciumfolinat verstarkt die Hemmung von TS durch die Erhohung des intrazellularen Folatpools, was den 5-FU/TS-Komplex stabilisiert und dessen Aktivitat erhoht. SchlieBlich kann intravenoses Calciumfolinat zur Pravention und Behandlung des Folatmangels angewandt werden, wenn diesem nicht durch die orale Anwendung von Folsaure vorgebeugt bzw. dieser nicht korrigiert werden kann. Dies kann bei vollstandiger parenteraler Ernahrung und schweren Malabsorptionsstorungen der Fall sein. Es ist auch angezeigt zur Behandlung der Megaloblasten-Anamie durch Folsauremangel, wenn die orale Anwendung nicht moglich ist.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Absorption

Nach intramuskularer Anwendung der wassrigen Losung ist die systemische Verfugbarkeit der der intravenosen Anwendung vergleichbar. Jedoch werden niedrigere Spitzen-Serumwerte (Cmax) erreicht.

Metabolismus

Calciumfolinat ist ein Racemat, in dem die L-Form (L-5-Formyl-tetrahydrofolsaure, L-5-formyl-THF) das aktive Enantiomer ist.

Das metabolische Hauptprodukt der Folinsaure ist 5-Methyl-tetrahydrofolsaure (5-Methyl-THF), die vorwiegend in der Leber und der intestinalen Mukosa produziert wird.

Verteilung

Das Verteilungsvolumen von Folinsaure ist nicht bekannt.

Die Spitzen-Serumspiegel der Muttersubstanz (D/L-5-Formyl-tetrahydrofolsaure, Folinsaure) werden 10 Minuten nach i.v. Anwendung erreicht.

Die AUC fur L-5-Formyl-THF und 5-Methyl-THF betrugen nach einer Dosis von 25mg 28,4 ± 3,5mg-min/l und 129 ± 112 mg-min/l. Das inaktive D-Isomer liegt in hoheren Konzentrationen vor als L-5-Formyl-tetrahydrofolat.

Elimination

Die Eliminationshalbwertszeit ist 32 - 35 Minuten fur die aktive L-Form und 352 - 485 Minuten fur die inaktive D-Form.

Die gesamte terminale Eliminationshalbwertszeit fur den aktiven Metaboliten betragt etwa 6 Stunden (nach intravenoser oder intramuskularer Anwendung).

Ausscheidung

Zu 80 - 90% mit dem Urin (5- und 10-Formyl-tetrahydrofolat, inaktive Metaboliten), 5 -8 % mit den Faces.

5.3 Praklinische Daten zur Sicherheit

Es gibt keine praklinischen Daten, die uber die Daten, die in anderen Abschnitten der SPC/Fachinformation genannt sind, hinausgehen und als relevant fur die klinische Sicherheit angesehen werden.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1    Liste der sonstigen Bestandteile

Natriumchlorid und Wasser fur Injektionszwecke

6.2    Inkompatibilitaten

Uber Inkompatibilitaten zwischen den injizierbaren Formen von Calciumfolinat und den injizierbaren Formen von Droperidol, Foscarnet und Methotrexat wurde berichtet.

Droperidol

1.    Droperidol 1,25 mg/0,5 ml mit Calciumfolinat 5 mg/0,5 ml: sofortige Ausfallung bei Mischung in einer Spritze uber 5 Minuten bei 25 °C, gefolgt von 8 Minuten Zentrifugation.

2.    Droperidol 2,5 mg/0,5 ml mit Calciumfolinat 10 mg/0,5 ml: sofortige Ausfallung, wenn die Arzneimittel unmittelbar nacheinander in ein Y-Adapter injiziert werden, ohne den Y-Adapter zwischen den Injektionen zu spulen.

5-Fluorouracil

Calciumfolinat darf mit 5-Fluorouracil nicht in der gleichen Infusion gemischt werden, da sich ein Prazipitat bilden kann. Es wurde gezeigt, dass 5-Fluorouracil 50 mg/ml mit Calciumfolinat 20 mg/ml, mit oder ohne Dextrose 5% in Wasser inkompatibel ist, wenn es in verschiedenen Mengen gemischt und in Behaltern aus Polyvinylchlorid bei 4°C, 23°C oder 32°C gelagert wurde.

Eine Mischung von 1000 mg Calciumfolinat "Ebewe" (100 ml Calciumfolinat 10 mg/ml) mit 5000 mg 5-Fluorouracil "Ebewe" (100 mg zu 50 mg/ml) und 40 ml physiologischer Kochsalzlosung erwies sich in Infusionspumpen (z.B. Typ "Easy Pump") unter Raumbedingungne uber 48 Stunden stabil. Zu anderen Mischungen liegen derzeit keine Werte vor. Die Calciumfolinat "Ebewe" Losung zur Injektion/Infusion darf daher nicht mit anderen Arzneimitteln, auch nicht mit Oxaliplatin oder Irinotecan, gemischt werden.

Foscarnet

Foscarnet 24 mg/ml mit Calciumfolinat 20 mg/ml: Bildung einer truben gelben Losung berichtet.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

2 Jahre

6.4 Besondere Lagerungshinweise

Im Kuhlschrank lagern (2°C - 8°C) Die Durchstechflasche im Umkarton aufbewahren,, um den Inhalt vor Licht zu schutzen.

Fur Calciumfolinat "Ebewe" ist die Stabilitat unter LichteinfluB bei Raumtemperatur uber 24 Stunden fur folgende Losungen untersucht und belegt:

5%ige Glucoselosung 0,9%ige Natriumchloridlosung

6.5    Art und Inhalt des Behaltnisses

Durchstechflaschen aus Braunglas der hydrolytischen Klasse I, verpackt in einem Karton.

1 x 35 ml Durchstechflasche: 350 mg Calciumfolinat Moglicherweise werden nicht alle PackungsgroBen vermarktet.

6.6    Besondere VorsichtsmaBnahmen fur die Beseitigung und sonstige Hinweise zur

Handhabung

Vor der Anwendung sollte Calciumfolinat visuell gepruft werden. Die Losung zur Injektion oder Infusion sollte eine klare und gelbliche Losung sein. Wenn eine Trubung oder Partikel beobachtet werden, sollte die Losung verworfen werden. Calciumfolinat Losung zur Injektion oder Infusion ist nur fur den Einmalgebrauch vorgesehen.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu entsorgen.

7.    INHABER DER ZULASSUNG

EBEWE Pharma Ges.m.b.H. Nfg. KG Mondseestrasse 11 A-4866 Unterach Tel: 0043/7665/8123-0 Fax: 0043/7665/8123-129

Mitvertreiber

Abakus Pharma Trading GmbH

Am Weidenbach 6

82362 Weilheim

Tel.: 088 1924890

Fax: 088 19248929

E-mail: info@abakus-pharma.de

8.    ZULASSUNGSNUMMER(N)

50567.03.00

9.    DATUM DER ZULASSUNG/VERLANGERUNG DER ZULASSUNG

11.07.2001/10.03.2008

10.    STAND DER INFORMATION

Janner 2009

11. Verkaufsabgrenzung

verschreibungspflichtig

Ebefolinat "Ebewe" 350 mg, Injektionslösung