^{Stand: Dezember 2006}
Nr.:

Fachinformation

1. Bezeichnung des Arzneimittels

Eferox® Jod 75/200 µg Tabletten

2. Qualitative und quantitative Zusammensetzung

1 Tablette enthält:

79,8 – 85,2 Mikrogramm Levothyroxin-Natrium x H₂O (entsprechend
75 Mikrogramm Levothyroxin-Natrium)

262 Mikrogramm Kaliumiodid (entsprechend 200 Mikrogramm Iodid)

Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3. Darreichungsform

Tabletten

Weiße bis nahezu weiße Tabletten mit biplanen Flächen, Facettenrand und einseitiger Teilungskerbe

4. Klinische Angaben

4.1 Anwendungsgebiete

- Zur Behandlung der iodmangelbedingten Struma diffusa ohne Funktionsstörungen und ohne tastbare Knoten, wenn die gleichzeitige Gabe von Iod und Schilddrüsenhormon angezeigt ist.

- Zur Vorbeugung eines erneuten Kropfwachstums bei operierter oder mit Radioiod behandelter Schilddrüse.

4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Die Dosierungsangaben gelten als Richtlinien.

Die individuelle Tagesdosis sollte durch Laborkontrollen und klinische Untersuchungen ermittelt werden.

Bei Patienten mit koronarer Herzerkrankung und bei Patienten mit schwerer oder lang bestehender Schilddrüsenunterfunktion ist eine Behandlung mit Schilddrüsenhormonen besonders vorsichtig zu beginnen, d. h. eine niedrige Initialdosis zu wählen und diese unter häufigen Schilddrüsenhormonkontrollen langsam und in größeren Zeitabständen zu steigern. Erfahrungsgemäß ist auch bei Patienten mit niedrigem Körpergewicht eine geringere Dosis ausreichend.

Die gesamte Tagesdosis soll morgens ca. 30 Minuten vor dem Frühstück unzerkaut mit reichlich Flüssigkeit eingenommen werden.

Die Therapie sollte auch während einer Schwangerschaft und in der Stillzeit konsequent fortgeführt werden (siehe auch unter Abschnitt 4.6).

Hinweis:

In der Regel ist eine kombinierte Gabe von Schilddrüsenhormon und Iod bei jüngeren Patienten (unter vierzig Jahren) mit Kropf und einem in der Anamnese erhobenen ernährungsbedingten Iodmangel angezeigt.

Ist nach maximal 1-2 jähriger Behandlung mit Eferox® Jod 75/200 µg Tabletten keine befriedigende Strumaverkleinerung erzielt worden, sollte eine alternative Therapie erwogen werden.

4.3 Gegenanzeigen

Eferox® Jod 75/200 µg Tabletten sind kontraindiziert bei

- bekannter Überempfindlichkeit gegenüber den arzneilich wirksamen Bestandteilen oder einem der sonstigen Bestandteile,

- Hyperthyreose jeglicher Genese,

- latenter Hyperthyreose,

- unbehandelter adrenaler Insuffizienz,

- unbehandelter hypophysärer Insuffizienz,

- akutem Myokardinfarkt,

- akuter Myokarditis,

- akuter Pankarditis.

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Vor Beginn einer Schilddrüsenhormontherapie sind folgende Krankheiten oder Zustände auszuschliessen bzw. zu behandeln:

- Koronare Herzkrankheit,

- Angina pectoris,

- Hypertonie,

- Hypophysen- und/oder Nebennierenrindeninsuffizienz,

- Schilddrüsenautonomie,

- fokale und diffuse Autonomie der Schilddrüse.

Bei koronarer Herzkrankheit, Herzinsuffizienz oder tachykarden Herzrhythmus-störungen ist auch eine leichtere, medikamentös induzierte hyperthyreote Funktionslage unbedingt zu vermeiden. In diesen Fällen sind häufigere Kontrollen der Schilddrüsenhormonparameter durchzuführen (siehe auch unter Abschnitt 4.2).

Bei sekundärer Hypothyreose muss geklärt werden, ob gleichzeitig eine Nebenniereninsuffizienz vorliegt. Ist dies der Fall, so muss diese zunächst mit einem Glukokortikoid behandelt werden.

Bei Verdacht auf Autonomie der Schilddrüse wird empfohlen, einen TRH-Test oder ein Suppressionsszintigramm durchzuführen.

Schilddrüsenhormone dürfen nicht zur Gewichtsreduktion gegeben werden. In euthyreoten Patienten bewirken normale Dosen keine Gewichtsreduktion. Höhere Dosen können schwerwiegende oder sogar lebensbedrohliche Nebenwirkungen verursachen, insbesondere in Kombination mit bestimmten Mitteln zur Gewichtsreduktion.

Bei Diabetikern und bei Patienten mit einer Therapie mit gerinnungshemmenden Stoffen siehe auch unter Abschnitt 4.5.

Ist ein Behandlungsschema einmal festgelegt, sollte die Umstellung auf ein anderes schilddrüsenhormonhaltiges Arzneimittel nur unter Überwachung der labordiagnostischen und klinischen Parameter erfolgen.

Wurde das Vorliegen einer relevanten Schilddrüsenautonomie (diffuse Autonomie, autonomes Adenom) oder eines Morbus Basedow (beides sind Kontraindikationen!) übersehen, kann die Einnahme von Eferox® Jod 75/200 µg Tabletten eine iodinduzierte Hyperthyreose auslösen. In diesem Fall sollte die Einnahme beendet werden.

Bei der Behandlung von Frauen nach der Menopause, die ein erhöhtes Osteoporose-Risiko aufweisen, sollte die Schilddrüsenfunktion häufiger kontrolliert werden, um erhöhte Blutspiegel von Levothyroxin zu vermeiden.

Kinder

Bei Kindern unter 14 Jahren sollte Eferox® Jod 75/200 µg Tabletten erst nach erfolgloser Therapie mit einem Iod-Monopräparat eingesetzt werden.

Ältere Patienten

Bei älteren Patienten sollte die Behandlung einschleichend mit einer niedrigeren Dosierung begonnen werden, und die Schilddrüsenparameter sollten häufiger kontrolliert werden.

Ältere Strumapatienten mit normaler Schilddrüsenfunktion, die bereits einen Herzinfarkt gehabt haben oder die gleichzeitig an Angina pectoris, Herzinsuffizienz oder tachykarden Arrhythmien leiden, sollten Eferox® Jod 75/200 µg Tabletten nicht einnehmen.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Antidiabetika:

Levothyroxin kann die blutzuckersenkende Wirkung von Antidiabetika vermindern. Bei Diabetikern ist deshalb vor allem zu Beginn einer Schilddrüsenhormontherapie der Blutzuckerspiegel regelmässig zu kontrollieren und ggf. die Dosierung des blutzuckersenkenden Arzneimittels anzupassen.

Antikoagulantien (Cumarinderivate):

Bei Gabe von Schilddrüsenhormonen kann die Wirkung gleichzeitig eingenom-mener Gerinnungshemmer verstärkt werden, da Levothyroxin Antikoagulantien aus ihrer Plasmaeiweißbindung verdrängt. Bei gleichzeitiger Behandlung sind deshalb regelmässige Kontrollen der Blutgerinnung erforderlich; ggf. ist die Dosierung des gerinnungshemmenden Arzneimittels anzupassen (Dosisreduktion).

Ionenaustauscherharze:

Ionenaustauscherharze wie Colestyramin, Colestipol oder Calcium- und Natriumsalze der Polystyrolsulfonsäure hemmen die Resorption von Levothyroxin und sollten deshalb erst vier bis fünf Stunden nach der Einnahme von Eferox® Jod 75/200 µg Tabletten verabreicht werden.

Aluminiumhaltige, Magensäure bindende Arzneimittel, eisenhaltige Arzneimittel, Calciumcarbonat:

Die Resorption von Levothyroxin kann durch die gleichzeitige Einnahme von aluminiumhaltigen, Magensäure bindenden Arzneimitteln (Antazida, Sucralfate), eisenhaltigen Arzneimitteln und Calciumcarbonat vermindert werden. Deshalb sollte die Einnahme von Eferox® Jod 75/200 µg Tabletten mindestens zwei Stunden vor diesen erfolgen.

Propylthiouracil, Glukokortikoide und Betarezeptoren:

Diese Substanzen inhibieren die Umwandlung von T4 in T3.

Amiodaron und iodhaltige Kontrastmittel:

Amiodaron und iodhaltige Kontrastmittel können – bedingt durch ihren hohen Iodgehalt – sowohl eine Hyperthyreose als auch eine Hypothyreose auslösen. Besondere Vorsicht ist bei einer nodösen Struma mit möglicherweise unerkannten Autonomien geboten. Durch diese Wirkung von Amiodaron auf die Schild-drüsenfunktion kann eine Dosisanpassung von Eferox® Jod 75/200 µg Tabletten notwendig werden.

Phenytoin:

Schnelle intravenöse Gabe von Phenytoin kann zu erhöhten Plasmaspiegeln von freiem Levothyroxin sowie Liothyronin führen und in Einzelfällen die Entstehung von Herzrhythmusstörungen begünstigen.

Salicylate, Dicumarol, Furosemid, Clofibrat, Phenytoin:

Levothyroxin kann durch Salicylate, Dicumarol, hohe Dosen Furosemid (250 mg), Clofibrat, Phenytoin und andere Substanzen aus der Plasmaeiweißbindung verdrängt werden. Dies führt zu einer Erhöhung des Plasmaspiegels von freiem Thyroxin (fT4). Dadurch können Herzrhythmusstörungen begünstigt werden.

Östrogenhaltige Kontrazeptiva, Arzneimittel zur postmenopausalen Hormon-substitution:

Während der Einnahme von östrogenhaltigen Kontrazeptiva oder während einer postmenopausalen Hormonersatztherapie kann der Levothyroxin-Bedarf steigen.

Sertralin, Chloroquin/Proguanil:

Diese Substanzen vermindern die Wirksamkeit von Levothyroxin und erhöhen den Serum-TSH-Spiegel.

Enzyminduzierende Arzneimittel:

Barbiturate, Rifampicin, Carbamazepin und andere Arzneimittel mit leberenzyminduzierenden Eigenschaften können die hepatische Clearance von Levothyroxin erhöhen.

Sojaprodukte können die intestinale Aufnahme von Levothyroxin vermindern. Insbesondere zu Beginn und nach Beendigung einer sojahaltigen Ernährung kann eine Dosisanpassung von Eferox® Jod 75/200 µg Tabletten notwendig werden.

Höhere Dosen Kaliumiodid in Verbindung mit Kalium sparenden Diuretika können zur Hyperkaliämie führen.

ATP-ase-Gifte wie Thiocyanate oder Ouabain blockieren die Iodaufnahme durch die Schilddrüse. Thioharnstoffderivate wie Mercaptoimidazole und Propylthiouracil sowie Perchlorat (das darüber hinaus die Rezirkulation von Iod innerhalb der Drüse hemmt) hemmen die Iodorganifikation und oxidative Kondensation. Lithium reduziert die Hormonfreisetzungsreaktion.

Iodmangel erhöht, Iodüberschuss vermindert das Ansprechen auf die thyreostatische Therapie der Hyperthyreose. Iodgaben vor einer thyreostatischen Therapie sollen daher möglichst unterbleiben.

Gleichzeitige Behandlung mit hohen Ioddosen, die die Hormoninkretion der Schilddrüse hemmen, und Lithiumsalzen kann die Entstehung von Strumen und Hypothyreosen begünstigen.

4.6 Schwangerschaft und Stillzeit

Eine Behandlung mit Schilddrüsenhormonen sollte insbesondere während der Schwangerschaft undStillzeit konsequent durchgeführt werden. In der Regel ist der Bedarf an Schilddrüsenhormon in der Schwangerschaft erhöht, daher sollte die Stoffwechsellage beim Feststellen der Schwangerschaft überprüft und die Levothyroxindosis ggf. angepaßt werden. Auch im weiteren Verlauf der Schwangerschaft sind die Schilddrüsenparameter regelmässig zu kontrollieren. Es wurde berichtet, dass eine hypothyreote Stoffwechsellage der Mutter mit Entwicklungsstörungen des Kindes einhergehen kann. Eine inadäquat hohe Dosierung von Levothyroxin in der Schwangerschaft sollte allerdings auch vermieden werden.

Die während der Laktation in die Muttermilch sezernierte Schilddrüsenhormonmenge reicht zur Entwicklung einer Hyperthyreose oder Suppression der TSH-Sekretion beim Säugling nicht aus.

Kontraindiziert in Schwangerschaft und Stillzeit ist die Anwendung von Levo-thyroxin als Begleittherapie bei Behandlung einer Hyperthyreose durch Thyreo-statika. Da Thyreostatika die Plazentaschranke im Gegensatz zu Levothyroxin in wirksamen Dosen passieren können, führt die Begleittherapie mit Levothyroxin zu einer notwendigerweise höheren Thyreostatikadosierung. Dies könnte eine Hypothyreose beim Fetus hervorrufen. In der Schwangerschaft sollte aus diesem Grund bei Vorliegen einer Hyperthyreose stets eine niedrig dosierte Monotherapie mit thyreostatisch wirksamen Substanzen erfolgen.

In Endemiegebieten ist während der Schwangerschaft eine Iodsupplementierung in Höhe von 150 – 200 Mikrogramm anzuraten, aber nicht wesentlich zu überschreiten. Auf hohe Iodplasmaspiegel reagiert der Fetus sehr empfindlich mit Hypothyreose und kongenitaler Struma.

Iodid wird in der Muttermilch konzentriert. Bei Gabe pharmakologischer Dosen (mehr als das Zehnfache des im Eferox® Jod 75/200 µg Tabletten enthaltenen Iodids) besteht für den Säugling die Gefahr einer Hypothyreose.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Es sind keine besonderen Vorsichtsmaßnahmen erforderlich.

4.8 Nebenwirkungen

Bei der Bewertung von Nebenwirkungen werden folgende Häufigkeiten zugrunde gelegt:

Sehr häufig (>10 %)

Häufig (> 1 % - < 10 %)

Gelegentlich (> 0,1 % - < 1 %)

Selten (> 0,01 % - < 0,1 %)

Sehr selten (<0,01 % oder unbekannt)

Wird im Einzelfall die Dosisstärke nicht vertragen oder liegt eine Überdosierung vor, so können, besonders bei zu schneller Dosissteigerung zu Beginn der Behandlung, Symptome auftreten, wie sie auch bei einer Überfunktion der Schilddrüse vorkommen, z. B. Tachykardie, Herzklopfen, Herzrhythmusstörungen, pektanginöse Beschwerden, Muskelschwäche und -krämpfe, Hitzegefühl, Hyperhidrosis, Fieber Tremor, innere Unruhe, Schlaflosigkeit, Erbrechen, Diarrhö, Gewichtsabnahme, Kopfschmerzen, Pseudotumor cerebri (erhöhter Hirndruck), Menstruationsstörungen. In diesem Fall sollte die Tagesdosis reduziert oder die Medikation für mehrere Tage unterbrochen werden. Sobald die Nebenwirkung abgeklungen ist, kann die Behandlung unter vorsichtiger Dosierung wieder aufgenommen werden.

Im Falle einer Überempfindlichkeit gegen Levothyroxin oder einen der sonstigen Bestandteile kann es zu allergischen Reaktionen wie Urticaria, Bronchospasmus und Larynxödem kommen. In Einzelfällen wurde das Auftreten eines anaphylaktischen Schocks beschrieben.

Bei Iodüberempfindlichkeit kann die Einnahme von Eferox® Jod 75/200 µg Tabletten zu Fieber, Hautausschlag und Rötung, Jucken und Brennen in den Augen, Reizhusten, Durchfall oder Kopfschmerzen führen. In diesem Fall ist die Tabletteneinnahme zu beenden.

4.9 Überdosierung

Als Hinweis auf eine Überdosierung ist ein erhöhter T3-Spiegel zuverlässiger als erhöhte T4- oder fT4-Spiegel.

Bei Überdosierung und Intoxikation treten Symptome einer mässigen bis schweren Stoffwechselsteigerung auf (siehe unter Abschnitt 4.8). Eine Unterbrechung der Einnahme und eine Kontrolluntersuchung werden in Abhängigkeit von der Höhe der Überdosierung empfohlen

Akute Intoxikation

a) Levothyroxin

Die akute Toxizität von Levothyroxin ist sehr gering.

Anlässlich von Vergiftungsunfällen (Suizidversuchen) beim Menschen wurden Dosen bis 10 Milligramm Levothyroxin komplikationslos vertragen. Mit ernsten Komplikationen wie Bedrohung der vitalen Funktionen (Atmung und Kreislauf) muss nicht gerechnet werden, es sei denn, dass eine koronare Herzkrankheit besteht.

Bei akuter Überdosierung kann die gastrointestinale Absorption durch Gabe von medizinischer Kohle vermindert werden. Die Behandlung erfolgt meist sympto-matisch und unterstützend. Bei starken betasympathomimetischen Wirkungen wie Tachykardie, Angstzustand, Agitation und Hyperkinesie können die Beschwerden durch Betarezeptorenblocker gemildert werden. Thyreostatika sind nicht angebracht, da die Schilddrüse bereits völlig ruhig gestellt ist.

Bei extrem hohen Dosen (Suizidversuch) kann eine Plasmapherese hilfreich sein.

Eine Levothyroxin-Überdosierung erfordert eine längere Überwachungsperiode. Durch die graduelle Umwandlung von Levothyroxin in Liothyronin können Symptome bis zu sechs Tagen verzögert auftreten.

b) Iodid

Durch den Iodidanteil wird selbst bei Überdosierung keine akute Intoxikation ausgelöst. Toxische Reaktionen auf Iodid sind nur bei extremen Überdosierungen (im Grammbereich) zu erwarten. Je nach Funktionszustand der Schilddrüse kann Iodexzess zur Senkung der Schilddrüsenhormonproduktion (Wolff-Chaikoff-Effekt) oder - bei latenter Hyperthyreose - zur Steigerung der thyreoidalen Hormonproduktion bis hin zur thyreotoxischen Krise führen.

Akute Vergiftungserscheinungen durch Iodid zeigten sich an lokalen Irritationen des Gastrointestinaltraktes, Erbrechen, Diarrhö und Leibschmerzen. Schockreaktionen und Atemnot infolge des Anschwellens von Glottis und Larynx können zu lebensbedrohlichen Situationen führen. Anaphylaktische

Reaktionen wurden nach iodhaltigen Röntgenkontrastmitteln beobachtet.

Chronische Intoxikation

Chronische Überdosierung von Iod führt in seltenen Fällen zu einem “Iodismus”-genannten Phänomen: Metallischer Geschmack, Anschwellen und Entzündung von Schleimhäuten (Schnupfen, Konjunktivitis, Gastroenteritis, Bronchitis). Latente Entzündungen wie Tuberkulose können durch Iod aktiviert werden. Entwicklung von Ödemen, Erythemen, akneformen und bullösen Eruptionen, Hämorrhagien, Fieber und nervöser Irritabilität.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Schilddrüsenhormone (chemisch definiert)

ATC-Code:

H03AA01 Levothyroxin-Natrium

V03AB21 Kaliumiodid

a) Levothyroxin

Das in Eferox® Jod 75/200 µg Tabletten enthaltene synthetische Levothyroxin ist in seiner Wirkung mit dem von der Schilddrüse vorwiegend gebildeten Hormon absolut identisch. Thyroxin (T4) wird in der Schilddrüse aus Iodid und der Aminosäure Tyrosin synthetisiert. T4 wird durch eine partielle Deiodierung in Liothyronin (T3) und reverses Triiodthyronin (rT3) umgewandelt. T3 ist metabolisch ungefähr zehnfach so aktiv wie T4. T4 und T3 beeinflussen über die Bindung an Rezeptoren in Zellkernen, Mitochondrien und Mikrosomen den Sauerstoffverbrauch, das Wachstum, die Wärmeproduktion, den allgemeinen Stoffwechsel von Lipiden, Proteinen, Kohlenhydraten, Mineralstoffen, Nukleinsäuren, Vitaminen und anderen Hormonen. Ferner sind sie für die Entwicklung des Zentralnervensystems und Skeletts von Bedeutung.

b) Iodid

Die Wirkungen, die exogen zugeführtes Iod auf den menschlichen Organismus hat, sind abhängig von der täglich zugeführten Iodmenge, der Art des Iodpräparates sowie vom Zustand der Schilddrüse (gesundes Organ, latente oder manifeste Erkrankung).

Als Baustein für die Synthese der Schilddrüsenhormone Thyroxin und Triiod-thyronin ist Iod ein essenzieller Nahrungsbestandteil. Der Iodbedarf, d. h. die Menge Iod, die täglich zugeführt werden muss, um das Auftreten einer endemischen Struma zu verhindern, liegt in der Größenordnung von 100 – 150 Mikrogramm pro Tag. Diese Mindestzufuhr wird unter den Erhährungsbedingungen in der Bundesrepublik Deutschland nicht erreicht. Die von der WHO empfohlene tägliche Zufuhr liegt zwischen 150 und 300 Mikrogramm Iod pro Tag

Der Iodaufnahme auf elektrochemischem Wege (Iodination) in die Epithelzellen der Schilddrüsenfollikel folgt eine Oxidation durch das Enzym Iodid-Peroxidase mit H₂O₂als Cosubstrat, aus dem elementares Iod hervorgeht. Dabei wird ein Teil der Tyrosin-Reste des Glykoproteins Thyreoglobulin in den Positionen

3 und z. T. auch 5 des aromatischen Ringes iodiert (Iodisation).

Die iodierten Tyrosinreste verbinden sich durch oxidative Kondensation zum Thyroningerüst. Hauptprodukte sind Thyroxin (T4) und Triiodthyronin (T3). Der so entstandene Thyronin-Thyreoglobulin-Komplex wird als Speicherform des Schilddrüsenhormons in das Kolloid der Schilddrüsenfollikel exozytiert. Das fertige Hormon kann auf diese Weise Tage oder Wochen abrufbereit “gestapelt” werden.

Physiologische Iodmengen (bis etwa 300 Mikrogramm) wirken bei dem in der Bundesrepublik herrschenden Iodmangel substitutiv, d. h. sie beugen der Iodmangelstruma vor, können bei Neugeborenen, Kindern und Jugendlichen die Schilddrüsengröße normalisieren, und sie nehmen Einfluss auf eine Reihe gestörter biochemischer Parameter (T3/T4-Quotient, TSH-Spiegel).

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

a) Levothyroxin

Bei oraler Applikation von Eferox® Jod 75/200 µg Tabletten werden ca. 75 – 85% des Levothyroxins resorbiert, wenn die Einnahme morgens ca. ½ Stunde vor dem Frühstück erfolgt. Wird das Präparat zu einer Mahlzeit gegeben, so ist die Resorption um etwa ein Fünftel auf 60 – 70 % vermindert. Resorptionsort ist der Dünndarm.

Sechs Stunden nach der Einnahme wird das Maximum der Plasmakonzentration erreicht; danach fällt der T4-Spiegel wieder ab. Für eine T4-Konzentrations-bestimmung unter einer Levothyroxin-Therapie wählt man daher am besten einen Zeitpunkt ca. 24 Stunden nach der letzten Hormoneinnahme. Der Wirkungseintritt erfolgt bei Beginn einer oralen Therapie nach 3 – 5 Tagen.

Levothyroxin wird zu etwa zwei Dritteln an das Thyroxinbindende Globulin (TBG), zu knapp einem Drittel an das Thyroxin-bindende Präalbumin (TBPA) und zu einem kleinen Teil an Albumin gebunden. Durch die hohe Plasmaeiweißbindung von etwa 99,95 % erklärt sich die lange Halbwertszeit von Levothyroxin-Natrium von einer Woche und die geringe metabolische Clearancerate von 1,2 l Plasma/die.

Die Plasmahalbwertszeit von Levothyroxin ist bei Hypothyreose verlängert, sie erniedrigt sich bei Hyperthyreose.

Das Verteilungsvolumen von Levothyroxin beträgt 12 Liter.

Der Abbau von Levothyroxin erfolgt zum größten Teil in den peripheren Organen. Es wird durch eine partielle Deiodierung in Leber, Nieren und anderen Geweben in Triiodthyronin und reverses Triiodthyronin umgewandelt. Mindestens 33 % der täglich von der Schilddrüse abgegebenen Thyroxinmenge unterliegen der Konversion.

Eine Zunahme der Bindungskapazität wird in der Schwangerschaft oder nach Östro-gentherapie nachgewiesen. Sie kann sich bei ausgeprägter Hypoproteinämie (Leberzirrhose) oder im Zusammenhang mit schweren Erkrankungen oder auch durch Medikamenteneinfluss erniedrigen. Auf Grund der hohen Bindung an Plasma-proteine erscheinen die Schilddrüsenhormone Thyroxin und Triiodthyronin nur in geringen Mengen im Hämodialysat.

b) Iodid

Iodid wird im Dünndarm zu nahezu 100 % resorbiert. Das Verteilungsvolumen beim Gesunden beträgt im Mittel etwa 23 Liter (38 % des Körpergewichts). Der Serumspiegel von anorganischem Iod liegt normalerweise zwischen 0,1 und 0,5 Mikrogramm/dl. Im Organismus wird Iodid von der Schilddrüse und von anderen Geweben wie Speicheldrüsen, Brustdrüse und Magen angereichert. Im Speichel, im Magensaft und in der Muttermilch beträgt die Iodkonzentration etwa das 30fache der Plasmakonzentration. Die Iodclearance der Schilddrüse hängt von ihrem Funktionszustand ab. Erhöhte TSH-Spiegel erhöhen, suppri-mierte TSH-Spiegel hemmen die Iodaufnahme. Iodverarmte Schilddrüsen nehmen vermehrt Iod auf, bis der endogene Iodpool aufgefüllt ist. Danach stellt sich ein Steady State ein, in dem die Iodausscheidung der Iodaufnahme entspricht. Die Iodausscheidung erfolgt primär renal; nur ein geringer Teil des Iodids wird über den Stuhl ausgeschieden.

Die renale Iodausscheidung gilt als Maß für die Iodversorgung des Organismus.

Bioverfügbarkeit

Die Bioverfügbarkeit von Levothyroxin aus Eferox® Jod 75/200 µg Tabletten entspricht der aus Thyreocomb^®75/150. Wie unter “Pharmakokinetik” ausgeführt, wird Iodid im Dünndarm zu nahezu 100 % resorbiert, unabhängig von seiner Zubereitung.

Mit Thyreocomb^®75/150 wurde im Jahr 1999 eine randomisierte multiple-dose Studie im cross-over-Design an 16 gesunden Probanden im Vergleich zu einem Referenzpräparat durchgeführt. Die Studie ergab Bioäquivalenz hinsichtlich der untersuchten pharmakokinetischen Parameter zwischen beiden Präparaten.

Parameter fT4	Thyreocomb® 75/150	Referenzpräparat
AUC0-144 [ng.h/dl]	231,87 ± 1,126	237,22 ± 1,162
Cmax [ng/dl] Tmax (Medianwerte) [h]	2,335 ± 1,154 3	2,337 ± 1,182 2

Die Angabe der Werte von AUC_0-144und C_maxals geometrischer Mittelwert mit Standardabweichung (SD).

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Akute Toxizität

Die akute Toxizität von Levothyroxin ist sehr gering.

Chronische Toxizität

Untersuchungen zur chronischen Toxizität von Levothyroxin wurden an verschiedenen Tierspezies (Ratte, Hund) durchgeführt. In hohen Dosen wurden Anzeichen einer Hepatopathie, erhöhtes Auftreten von spontanen Nephrosen sowie veränderten Organgewichten bei der Ratte gesehen.

Mutagenese und Tumor erzeugendes Potenzial

Erkenntnismaterial zum mutagenen Potenzial von Levothyroxin liegt nicht vor. Es haben sich bisher keine Verdachtsmomente oder Anhaltspunkte für eine Schädigung der Nachkommenschaft durch Veränderungen des Genoms durch Schilddrüsenhormone ergeben.

Langzeituntersuchungen am Tier auf ein tumorerzeugendes Potenzial von Levothyroxin wurden nicht durchgeführt.

Studien zum mutagenen und kanzerogenen Potenzial von Iod und Iodid sind

nicht bekannt. Hinweise, die für solche Eigenschaften von Iod und Iodid sprechen, existieren nicht.

Reproduktionstoxizität

Schilddrüsenhormone passieren die Plazentaschranke zu einem sehr kleinen Anteil.

Beim Menschen liegen vielfältige Erfahrungen mit der Therapie mit Levothyroxin in allen Phasen der Schwangerschaft vor: Es existieren keine Anhaltspunkte für eine toxische Einwirkung auf den Fetus oder für die Auslösung einer Missbildung. Erkenntnismaterial über Schädigungen der männlichen oder weiblichen Fruchtbarkeit liegen nicht vor.

Aus tierexperimentellen Untersuchungen liegen keine Hinweise auf teratogene Effekte von Iodid vor. Iodid ist plazentagängig und kann in inadäquat dosierter Gabe an die Mutter beim Fetus zu Hypothyreose und/oder Struma führen. Iodid wird in der Muttermilch konzentriert. Bei Gabe in pharmakologischen Dosen besteht für den Säugling die Gefahr einer Hypothyreose.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Hypromellose; leichtes, basisches Magnesiumcarbonat; mikrokristalline Cellulose; Maisstärke; hochdisperses Siliciumdioxid, Calciumbehenat (DAB).

6.2 Inkompatibilitäten

Bisher keine bekannt.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

Eferox® Jod 75/200 µg Tabletten sind im unversehrten Behältnis 2 Jahre haltbar.

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Nicht über 25ºC lagern

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

PVDC/PVC/Alufolie-Blisterpackungen

Originalpackung mit 50 Tabletten (N2)

Originalpackung mit 100 Tabletten (N3)

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung

Keine besonderen Anforderungen.

7. Inhaber der Zulassung

Lindopharm GmbH

Neustraße 82

40721 Hilden

Tel.: 02103 / 206-5

Fax.: 02103 / 206-600

eMail. info@lindopharm.de

8. Zulassungsnummer

51570.00.00

9. Datum der Erteilung der Zulassung / Verlängerung der Zulassung

21.12.2004/-

10. Stand der Information

Juli 2008

11. Verkaufsabgrenzung

Verschreibungspflichtig