Document: 03.08.2015   Fachinformation (deutsch) change

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• 03.08.2015   Fachinformation (deutsch)

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FATOL

FACHINFORMATION

1. BEZEICHNUNG DER ARZNEIMITTEL

EMB-Fatol® 100 mg, Tablette EMB-Fatol® 250 mg, Filmtablette EMB-Fatol® 400 mg, Filmtablette EMB-Fatol® 500 mg, Filmtablette

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Wirkstoff: Ethambutoldihydrochlorid EMB-Fatol® 100 mg

1 Tablette enthält 100 mg Ethambutoldihydrochlorid.

EMB-Fatol® 250 mg

1 Filmtablette enthält 250 mg Ethambutoldihydrochlorid.

EMB-Fatol® 400 mg

1 Filmtablette enthält 400 mg Ethambutoldihydrochlorid.

EMB-Fatol® 500 mg

1 Filmtablette enthält 500 mg Ethambutoldihydrochlorid.

Sonstige Bestandteile: Enthält Lactose-Monohydrat und Croscarmellose-Natrium (siehe Abschnitt 4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung).

Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

EMB-Fatol® 100 mg

Tabletten:

Weiße, runde Tabletten mit der Prägung „100" auf einer Seite.

EMB-Fatol® 250 mg, 400 mg, 500 mg

Filmtabletten:

Weiße, runde Filmtabletten jeweils mit der Prägung „250", „400" und „500" auf einer Seite und einer Bruchkerbe auf der anderen Seite.

Die Filmtabletten können in gleiche Hälften geteilt werden.

4.1 Anwendungsgebiete

-    Zur Behandlung aller Formen und Stadien der pulmonalen und extrapulmonalen Tuberkulose mit Erregerempfindlichkeit gegen Ethambutol, immer in Kombination mit weiteren antimykobakteriell wirksamen Chemotherapeutika.

-    Zur empirischen Therapie in der Initialphase der Standardtherapie der Tuberkulose bei zunächst unklaren Resistenzsituationen bzw. in Wiederbehandlungsfällen.

-    Zum Einsatz in modifizierten Therapieregimen der Tuberkulose bei nachgewiesener Resistenz gegen einen oder mehrere Standardkombinationspartner.

Die offiziellen Richtlinien für den angemessenen Gebrauch von antimikrobiellen Wirkstoffen

sind bei der Anwendung von EMB-Fatol^® zu berücksichtigen.

4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Ethambutol gehört zu den Standardtherapeutika der Tuberkulose, immer im Rahmen einer Kombinationstherapie.

Die Wahl des Therapieregimes der Tuberkulose und der verwendeten Kombinationspartner stützt sich auf die lokale Resistenzsituation, die Ergebnisse der Resistenztestung des konkreten Patientenisolats und die Kooperationsbereitschaft und Zuverlässigkeit des Patienten (compliance).

Standardtherapie der Tuberkulose

Zur täglichen Therapie wird Ethambutol im Rahmen der Standardtherapie der Tuberkulose (Gesamtdauer: 6 Monate; Initialphase: 2 Monate; Kontinuitätsphase: 4 Monate) in der Initialphase zusammen mit Isoniazid, Rifampicin und Pyrazinamid eingesetzt, jedoch nur so lange, wie das Vorliegen einer Resistenz gegen die übrigen Kombinationspartner nicht sicher ausgeschlossen ist.

Intermittierende Therapie der Tuberkulose

Zur intermittierenden Therapie ist Ethambutol ebenfalls geeignet.

Dosierung

EMB-Fatol^® wird in Abhängigkeit vom Körpergewicht dosiert bzw. bei der täglichen Therapie von Kindern in Abhängigkeit von der Körperoberfläche.

Erwachsene

Tägliche Therapie:

(15) - 20 - 25 mg/kg Körpergewicht minimale Tagesdosis: 800 mg maximale Tagesdosis: 2000 mg

Intermittierende Therapie:

(nur in der Kontinuitätsphase und wenn tägliche Gabe nicht realisierbar ist)

3x/Woche: 30 (25-35) mg/kg Körpergewicht 2x/Woche: 45 (40-50) mg/kg Körpergewicht maximale Tagesdosis: 2500 mg

Die Dosis sollte möglichst genau an das jeweilige Körpergewicht des Patienten angepasst werden. Die folgenden Dosierungstabellen geben beispielhaft hierzu Tablettenkombinationen an:

-    Bei Körpergewichten, die zwischen der hier zugrunde gelegten 5er Reihe liegen, ist die übliche Auf- bzw. Abrundungsregel anzuwenden.

-    Bei Körpergewichten, die das Kombinieren zweier Tablettenstärken notwendig machen, gelten die in der gleichen Reihe aufgeführten Tablettenzahlen additiv.

Tagesdosis 25 mg/kg KG

		Anzahl der Filmtabletten/Tabletten EMB-Fatol®
Körpergewicht [kg]	Tagesdosis [mg]	500 mg	400 mg	250 mg	100 mg
40	1000	2	-	-	-
45	1125	2	-	/	-
50	1250	2	-	1	-
55	1375	2	-	1/	-
60	1500	3	-	-	-
65	1625	3	-	/	-
70	1750	3	-	1	-
75	1875	3	-	1/	-
80	2000	4	-	-	-

Tagesdosis 20 mg/kg KG

		Anzahl der Filmtabletten/Tabletten EMB-Fatol®
Körpergewicht [kg]	Tagesdosis [mg]	500 mg	400 mg	250 mg	100 mg
40	800	-	2	-	-
45	900	1	1	-	-
50	1000	2	-	-	-
55	1100	2	-	-	1
60	1200	-	3	-	-
65	1300	-	3	-	1
70	1400	-	3/	-	-
75	1500	3	-	-	-
80	1600	-	4	-	-

		Anzahl der Filmtabletten/Tabletten EMB-Fatol®
Körpergewicht [kg]	Tagesdosis [mg]	500 mg	400 mg	250 mg	100 mg
unter 55	800	-	2	-	-
55	825	-	-	2%	2
60	900	1	1	-	-
65	975	-	-	3%	1
70	1050	-	2	1	-
75	1125	2	-	%	-
80	1200	-	3	-	-

Kinder ab 6 Jahre und Jugendliche bis zum vollendeten 15. Lebensjahr

(bei denen eine Kontrolle des Sehvermögens zuverlässig durchgeführt werden kann)

Tägliche Therapie:

850 mg/m² Körperoberfläche Höchstdosis: 1600 mg

Bei der Berechnung der Tagesdosis wurden die üblichen Auf- und Abrundungsregeln berücksichtigt.

			Anzahl der Filmtabletten/Tabletten EMB-Fatol®
Alter: 6-15 Jahre	Körperoberfläche [m2]	Tagesdo sis [mg]	500 mg	400 mg	250 mg	100 mg
	0,7	600	1	-	-	1
	0,8	675	-	-	1 %	3
	0,9	750	-	-	3	-
	1,0	850	-	-	3	1
	1,1	925	-	2	%	-
	1,2	1025	-	1	2 %	-
	1,3	1100	2	-	-	1
	1,4	1200	-	3	-	-
	1,5	1275	-	1	3 %	-
	1,6	1350	-	1 %	3	-
	1,7	1450	-	3	1	-
	1,8	1525	-	3 %	%	-
	1,9	1600	-	4	-	-

*Berechnung der Körperoberfläche nach Mosteller:

Intermittierende Therapie:

(nur in der Kontinuitätsphase und wenn tägliche Gabe nicht realisierbar ist)

3x/Woche: 30 mg/kg Körpergewicht Höchstdosis: 1600 mg

Dosierung bei eingeschränkter Nieren funktion

Die Dosierung bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion richtet sich nach der vorhandenen glomerulären Filtrationsrate (GFR in ml/min). Die Dosisanpassung wird durch Änderung des Dosierungsintervalls vorgenommen und gegebenenfalls mittels Serumspiegelbestimmungen kontrolliert. Eine Dosisanpassung in Abhängigkeit von Serumspiegelbestimmungen ist jedoch bei Patienten mit einer schwerwiegenden Einschränkung der Nierenfunktion erforderlich.

Dosierung bei eingeschränkter Nierenfunktion

	Dosierungsintervall in Abhängigkeit vom GFR [ml/min]
Dosis [mg/kg KG]	GFR 80 - 30	GFR < 30 - 10	GFR < 10
25	täglich	3x/Woche	2x/Woche*

*Serumspiegelbestimmungen 2 Stunden nach Einnahme von Ethambutol durchführen: 2-6 mg/l.

Ethambutol ist gut dialysierbar. Es erfolgt eine rasche Ausscheidung bei Hämodialyse (t_1/2 2 Std.), eine mäßige Ausscheidung bei Peritonealdialyse (CAPD, t_1/2 5 Std.).

Dosierung bei chronischen Lebererkrankungen

Nur bei schweren Leberstörungen treten erhöhte Ethambutol-Konzentrationen im Serum auf, sodass auch hier Serumspiegelbestimmungen erforderlich sind.

Art und Dauer der Anwendung

Art der Anwendung

Die Tagesdosis wird in einer morgendlichen Einzelgabe auf nüchternen Magen zusammen mit den weiteren Kombinationsarzneimitteln eingenommen.

Dauer der Anwendung

Die Dauer der Anwendung von Ethambutol gegen Tuberkulose richtet sich grundsätzlich nach dem jeweils verwendeten Therapieregime.

Alle Therapieregime, bei denen Isoniazid und/oder Rifampicin aus Resistenz- oder Verträglichkeitsgründen nicht über den gesamten Therapiezeitraum gegeben werden können, müssen entsprechend dem modifizierten Kombinationsschema in unterschiedlichem Ausmaß verlängert werden.

Bei Vorliegen einer Resistenz gegen einen der verwendeten Kombinationspartner der Standardtherapie (z. B. Isoniazid oder Rifampicin) oder bei Vorliegen einer Multiresistenz (Resistenznachweis mindestens gegen Isoniazid und Rifampicin) wird Ethambutol bei gegebener Sensibilität über den gesamten Zeitraum des verlängerten und modifizierten Therapieregimes eingesetzt.

4.3 Gegenanzeigen

EMB-Fatol® ist kontraindiziert

-    bei bekannter Überempfindlichkeit gegen Ethambutol und/oder einen der sonstigen Bestandteile,

-    bei vorbestehender Schädigung des Nervus opticus (siehe auch unter 4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung),

-    bei Augenschäden, die eine Visuskontrolle behindern,

-    bei Kindern unter 6 Jahren und Patienten, bei denen aus anderen Gründen eine zuverlässige Visuskontrolle noch nicht oder nicht mehr möglich ist.

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

-    Einseitige oder beidseitige axiale retrobulbäre Neuritis des Nervus opticus äußert sich als Rot-Grün-Schwäche, Visusminderung, Zentralskotom, die periaxiale Neuritis als Einschränkung der Gesichtsfeldaußengrenzen. Regelmäßige augenärztliche Kontrolluntersuchungen (Visuskontrolle) vor Therapiebeginn und in 4-wöchigen Abständen während der Gesamtdauer der Therapie sind erforderlich - bei Niereninsuffizienz häufiger. Patienten sollten auf die Möglichkeit von Sehschäden aufmerksam gemacht und dazu angehalten werden, selber auf ihre Sehtüchtigkeit (beim Zeitunglesen u. Ä.) zu achten und Auffälligkeiten sofort dem Arzt zu melden. Eine Weiterbehandlung nach Auftreten einer Sehstörung muss unbedingt vermieden werden.

-    Bei Nierenfunktionsstörungen ist eine Dosisanpassung in Abhängigkeit von WirkstoffSerumspiegelbestimmungen erforderlich.

-    Vorsicht ist geboten bei Patienten mit Hyperurikämie und/oder Gicht.

-    Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten EMB-Fatol® nicht einnehmen.

-    EMB-Fatol® 100 mg/250 mg/400 mg/500 mg enthält maximal 0,12/0,30/0,48/0,60 mmol

entsprechend 2,8/7,0/11,2/14,0 mg Natrium pro Tablette/Filmtablette. Dies ist zu berücksichtigen    bei Patienten unter Natrium kontrollierter (natrium-

armer/kochsalzarmer) Diät.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Die Wirksamkeit von EMB-Fato® wird durch folgende Arzneimittel beeinflusst: Aluminiumhydroxid und ähnliche Antazida verzögern und/oder vermindern die Resorption von EMB-Fatol®.

Eine Wirkungsabschwächung von Ethambutol durch Spermin, Spermidin und Magnesium wurde beschrieben.

Sonstige Wechselwirkungen:

Mit Disulfiram behandelte chronische Alkoholiker weisen unter Therapie mit Ethambutol ein erhöhtes Risiko für Sehschäden auf.

Störung von Laboruntersuchungen:

Ethambutol reagiert bei ausreichender Konzentration im Serum mit Phentolamin und gibt falsch positive Testbefunde bei der Diagnostik des Phäochromozytoms.

4.6 Schwangerschaft und Stillzeit

Ethambutol passiert die Plazenta. Daten über eine begrenzte Anzahl von Schwangeren lassen nicht auf schädigende Wirkungen von Ethambutol in therapeutischer Dosierung auf die Schwangerschaft oder die Gesundheit des Fetus/Neugeborenen schließen. Tierexperimentelle Studien haben für Ethambutol in hoher Dosierung Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe 5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit). Ethambutol geht in die Muttermilch über. Die Konzentrationen in der Muttermilch entsprechen den maternalen Blutspiegeln.

Die Anwendung von Ethambutol in Schwangerschaft und Stillzeit sollte nur nach sorgfältiger Abwägung des Nutzen-Risiko Verhältnisses erfolgen.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen

Ethambutol kann auch bei bestimmungsgemäßem Gebrauch das Reaktionsvermögen so weit verändern, dass z. B. die Fähigkeit zur aktiven Teilnahme am Straßenverkehr oder zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigt wird. Bei bereits vorhandenen Ethambutol bedingten Sehstörungen ist die Sicherheit beim Steuern von Kraftfahrzeugen und beim Bedienen von Maschinen beeinträchtigt.

4.8 Nebenwirkungen

Die Häufigkeitsangaben zu den im Folgenden genannten Nebenwirkungen variieren in der zu Grunde liegenden gängigen Literatur erheblich. Aussagefähige Studien mit Angabe von ausreichenden Patientenpopulationen liegen nicht vor.

Bei der Bewertung von Nebenwirkungen werden folgende Häufigkeiten zugrunde gelegt:

(> 1/10)

(> 1/100 bis < 1/10)

(> 1/1.000 bis < 1/100)

(> 1/10.000 bis < 1/1.000)

(< 1/10.000)

(Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)

Erkrankungen des Nervensystems:

Häufig bis sehr häufig tritt eine Nervus opticus-Neuritis in Abhängigkeit von der Dosishöhe und der Länge der Fortsetzung der Therapie nach Auftreten erster Symptome und verstärkt bei Niereninsuffizienz auf (siehe auch 4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung).

Die Symptomatik ist üblicherweise reversibel nach Absetzen der Therapie oder nach Therapieunterbrechung. Die für die Rückbildung benötigte Zeit ist wiederum abhängig vom Ausmaß der bereits eingetretenen Schädigung. Es sind jedoch auch irreversible Schäden beschrieben.

Häufig treten Sensibilitätsstörungen (Taubheitsgefühl in den Extremitäten), Kopfschmerzen, Schwindel, Verwirrtheitszustände, Desorientiertheit, Halluzinationen und Fingerzittern auf.

Erkrankungen der Nieren und Harnwege:

Gelegentlich wurden nephrotoxische Effekte beschrieben.

Erhöhte Harnsäurewerte im Blut werden bei etwa 50 % der behandelten Patienten, insbesondere bei Gichtpatienten gefunden. Es wird ein konkurrierender Mechanismus bei der Elimination der Harnsäure im Tubulusapparat angenommen. Dieser Befund kann bereits 24 Stunden nach einer einzigen Dosis oder auch erst nach 90 Tagen Therapie erstmals auftreten und wird möglicherweise durch gleichzeitige Therapie mit Isoniazid und Pyridoxin begünstigt.

Erkrankungen des Immunsystems:

Gelegentlich treten allergische Reaktionen auf. Sie äußern sich vorwiegend als Exanthem, Juckreiz, Fieber und/oder Leukopenie. Ebenfalls sind im Rahmen allergischer Reaktionen Einzelfälle von Pneumonitis sowie einer Neutropenie zusammen mit einer Eosinophilie berichtet worden.

Das Auftreten eines Stevens-Johnson-Syndroms wurde beschrieben.

Selten treten schwere akute Überempfindlichkeitserscheinungen im Sinne eines anaphylaktischen Schocks auf (siehe auch unter 4.8 Gegenmaßnahmen bei Nebenwirkungen).

Erkrankungen des Gastrointestinaltraktes:

Blähungen, Völlegefühl, abdominale Beschwerden und Übelkeit wurden beschrieben. Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes:

Juckreiz, Exantheme und Lichen wurden beschrieben (siehe auch unter 4.8 Erkrankungen des Immunsystems).

Leber und Gallenerkrankungen:

Gelegentlich treten Störungen der Leberfunktion auf, besonders unter hohen Dosen von Ethambutol.

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems:

Selten sind Blutbildveränderungen, wie z. B. Thrombozytopenie. Im Rahmen allergischer Reaktionen sind auch Leukopenie und als Einzelfall eine Neutropenie zusammen mit einer Eosinophilie berichtet worden (siehe auch unter 4.8 Erkrankungen des Immunsystems).

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraumes und des Mediastinums:

Einzelfälle von Pneumonitis sind im Rahmen allergischer Reaktionen berichtet worden (siehe auch unter 4.8 Erkrankungen des Immunsystems).

Gegenmaßnahmen bei Nebenwirkungen:

Schwere akute Überempfindlichkeitsreaktionen (z. B. Anaphylaxie):

Hier muss die Behandlung mit EMB-Fatol® sofort abgebrochen werden und die erforderlichen Notfallmaßnahmen (z. B. Gabe von Antihistaminika, Kortikosteroide, Sympathomimetika und ggf. Beatmung) müssen eingeleitet werden.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-RisikoVerhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem

Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte

Abt. Pharmakovigilanz Kurt-Georg-Kiesinger Allee 3 D-53175 Bonn Website: www.bfarm.de

anzuzeigen.

4.9 Überdosierung

a)    Symptome der Intoxikation:

Appetitlosigkeit, Erbrechen, Magen-Darm-Störungen, Fieber, Kopfschmerzen, Schwindel, Verwirrtheit, Halluzinationen und/oder Sehstörungen.

b)    Therapie von Intoxikationen:

Ein spezifisches Antidot ist nicht bekannt.

Giftelimination ist wegen der raschen Resorption nur kurze Zeit nach der Einnahme sinnvoll. Die Weiterbehandlung orientiert sich an den Symptomen. Zur Behandlung neurologischer bzw. ophthalmologischer Nebenwirkungen werden die Vitamine B₁, B₆ und B₁₂, Kallikrein und Steroide empfohlen.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Arzneimittel zur Behandlung der Tuberkulose ATC-Code: J04AK02

Die antibakterielle Wirksamkeit von Ethambutol ist in Abhängigkeit von der Wirkstoffkonzentration bakteriostatisch bis bakterizid. In Konzentrationen von 6-8 ^g/ml und mehr wirkt Ethambutol bakterizid, geringere Konzentrationen zeigen bakteriostatische Wirksamkeit.

Ethambutol wirkt auf extrazelluläre und intrazelluläre in Makrophagen gelegene Mykobakterien. Die intrazellulär wirksamen Konzentrationen liegen 7-fach über den extrazellulären.

Die Angaben über den Wirkungsmechanismus differieren in der vorliegenden Literatur. Mykobakterien nehmen Ethambutol schnell auf, wenn Ethambutol Kulturen in der exponentiellen Wachstumsphase hinzugefügt wird. Ethambutol stört die Lipidsynthese in den Mykobakterien sowohl in Phasen schnellen Wachstums als auch in ruhenden Erregern, sodass der Wirkungsmechanismus unabhängig von der Wachstumsphase ist. Eine signifikante Wachstumshemmung findet erst nach 24 Stunden statt.

Die Wirkung von Isoniazid und Rifampicin wird synergistisch ergänzt.

Ethambutol wird eingesetzt zur Therapie der Tuberkulose, verursacht durch Mykobakterien des Mycobacterium tuberculosis-Komplexes mit Mycobacterium tuberculosis als dem häufigsten Erreger der Tuberkulose neben den seltener auftretenden Mycobacterium bovis, Mycobacterium microti und Mycobacterium africani.

Bei M. tuberculosis ist die Ethambutolresistenz assoziiert mit Mutationen im embB-Gen der Bakterien.

Die Prävalenz der erworbenen Resistenz für die Erreger der Tuberkuloseerkrankung mit Mycobacterium tuberculosis als dem am häufigsten angetroffenen und gemeldeten Erreger aus dem Mycobacterium tuberculosis-Komplex gegenüber Ethambutol variiert örtlich und im Verlauf der Zeit. Basierend auf den Meldedaten nach dem Infektionsschutzgesetz gibt das Robert-Koch-Institut für Deutschland Resistenzraten von 2,3 % im Jahr 2005 an. Dies bedeutet, dass die Erreger der Tuberkuloseerkrankung üblicherweise empfindlich gegenüber Ethambutol sind. Darüber hinaus sollte für die Therapie immer eine Beratung durch Experten angestrebt werden.

Auch bei Unverträglichkeit anderer antimykobakterieller Chemotherapeutika auf Patientenseite oder bei erforderlichen Wiederholungsbehandlungen, die meist auf eine aus unterschiedlichen Umständen resultierende Resistenzproblematik hinweisen, kommt Ethambutol bei gegebener Sensitivität bevorzugt zum Einsatz.

Ethambutol hat keine Wirkung auf andere Bakterien, Viren oder Pilze.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Resorption:

Ethambutol wird nach oraler Gabe schnell resorbiert, die erzielbaren Serumkonzentrationen sind proportional zur verabreichten Dosis.

Die Spitzenkonzentrationen im Serum (etwa 5 mg/l nach 15 mg/kg KG oral) werden nach etwa 2 Stunden erreicht.

Eine im Jahr 2004 durchgeführte Untersuchung der relativen Bioverfügbarkeit an 20 Probanden ergab im Vergleich zu einer Trinklösung:

Testpräparat (T)	maximale	Zeitpunkt der	Fläche unter der
	Plasmakon-	maximalen	Konzentrations-Zeit-
	zentration	Plasmakonzentration	Kurve
ReferenzTrinklösung (R)	(Cmax) in ng/ml:	(tmax) in h:	(AUC) in ng . h/ml:
EMB-Fatol® 400 mg	1023,41	2,80	5094,21
(T)	± 368,09	± 0,88	± 1259,45
EMB-Fatol® 400 mg	1086,19	2,55	5181,24
Trinkpulver (R)	± 450,81	± 0,92	± 1170,13
EMB-Fatol® 500 mg	1441,63	2,83	6630,41
(T)	± 420,21	± 0,95	± 1449,14
EMB-Fatol® 500 mg	1348,87	2,88	6508,89
Trinkpulver (R)	± 496,38	± 0,79	± 1406,55

Angaben: Arithmetisches Mittel und Standardabweichung

Verteilung:

Ethambutol wird schnell aus dem Plasma eliminiert. Ethambutol wird konzentrationsabhängig an Serumeiweiß gebunden und besitzt eine gute Diffusionsfähigkeit in verschiedene Gewebe und Zellen. Es verteilt sich gut im Lungengewebe und reichert sich in Zellen z. B. in Erythrozyten und Makrophagen an. In Erythrozyten bleibt Ethambutol über einen längeren Zeitraum mit dem 2- bis 4-fachen Wert der entsprechenden Plasmakonzentrationen gebunden. Es wird angenommen, dass die Erythrozyten eine Art Reservoir darstellen, aus dem Ethambutol langsam freigesetzt wird. Die Konzentration von Ethambutol in Makrophagen steigt auf das 7-fache im Vergleich zum Extrazellularraum an.

Ethambutol überwindet die Blut-Hirnschranke in gesunden Individuen eher schlecht, aber bei Patienten mit tuberkulöser Meningitis finden sich in der Literatur Angaben über ausreichende Liquorkonzentrationen.

Ethambutol tritt in den Fetalkreislauf über. Im Nabelschnurblut konnten 32 % der Serumkonzentration bestimmt werden.

Ethambutol wird konzentrationsabhängig an Serumeiweiß gebunden, z. B. bei Ethambutol-Konzentrationen von 0,6 mg/l zu 39 % und bei 4,8 mg/l lediglich zu 8,3 %.

Metabolismus und Elimination:

Die biologische Halbwertszeit beträgt bei nierengesunden Patienten (2)-4-(6) Stunden. Ethambutol wird in den ersten Stunden nach oraler Applikation weitgehend unverändert, lediglich zu 15 % in Form inaktiver Metaboliten im Harn ausgeschieden.

Nach intravenöser Applikation werden die durchschnittlichen 24-Stunden-Recovery-Werte im Harn mit (50)-70-80 % der Dosis angegeben, etwa 0,8 % der Dosis erscheinen in den Faeces innerhalb von 48 Stunden. Ethambutol wird sowohl überwiegend glomerulär filtriert als auch in geringerem Umfang tubulär sezerniert. Bei Absinken der Kreatinin-Clearance-Werte unter 100 ml/min ist bei gleich bleibender Dosierung mit einer Kumulation des Ethambutol zu rechnen.

Da die intakte Nierenfunktion für die Ausscheidung unerlässlich ist, steigt mit ihrer Einschränkung das Risiko einer Kumulation, sodass eine Dosisanpassung erforderlich wird. Ethambutol ist hämodialysabel, weniger effektiv auch peritonealdialysabel.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Wiederholte Gaben hoher Dosen Ethambutol führten am Hund zu Myokardläsionen, und zur Depigmentierung des Tapetum Lucidums. Es wurden nicht dosisabhängige degenerative Veränderungen des ZNS beschrieben. Am Rhesusaffen wurden nach wiederholten Gaben hoher Dosen neurologische Veränderungen und Schädigungen des Myokards beobachtet. (siehe auch 4.8 Nebenwirkungen)

Bisherige Untersuchungen zeigen keine relevanten Hinweise auf ein genotoxisches Potential von Ethambutol. Langzeitstudien zur Überprüfung eines kanzerogenen Potentials wurden nicht durchgeführt.

Ethambutol führte zu Fertilitätsstörungen in männlichen Ratten. Nur bei Gabe hoher Dosen zeigte Ethambutol in Mäusen, Ratten und Kaninchen teratogene Effekte (Gaumenspalte, Monophthalmie, Abnormalitäten der Halswirbel, Exenzephalie).

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1    Liste der sonstigen Bestandteile

EMB-Fatol® 100 mg, Tabletten/-250 mg/400 mg/500 mg, Filmtabletten:

Croscarmellose-Natrium, Calciumhydrogenphosphat-Dihydrat, Lactose-Monohydrat, Copovidon, Mikrokristalline Cellulose, Hypromellose, Magnesiumstearat (Ph. Eur.), Macrogol 6000, Hochdisperses Siliciumdioxid, Crospovidon, Povidon 30.

Filmtabletten:

Zusätzlich Titandioxid (E171).

6.2    Inkompatibilitäten Nicht zutreffend.

6.3 Dauer der Haltbarkeit 5 Jahre

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Nicht über 25 °C lagern.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

EMB-Fatol® Tabletten und Filmtabletten sind als PVC/Aluminium Blisterpackungen in folgenden Packungsgrößen erhältlich:

EMB-Fatol® 100 mg OP 50 Tabletten OP 100 Tabletten AP    10 x 50 (500) Tabletten

AP    5 x 100 (500) Tabletten

EMB-Fatol® 250 mg, 400 mg, 500 mg OP 50 Filmtabletten OP    100 Filmtabletten

AP    10 x 50 (500) Filmtabletten

AP    5 x 100 (500) Filmtabletten

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung

Keine speziellen Hinweise.

7. PHARMAZEUTISCHER UNTERNEHMER

RIEMSER Pharma GmbH An der Wiek 7

17493 Greifswald - Insel Riems phone +49 30 338427-0 fax +49 38351 308 e-mail info@RIEMSER.com

8. ZULASSUNGSNUMMER(N)

EMB-Fatol® 100 mg Tabletten: EMB-Fatol® 250 mg Filmtabletten EMB-Fatol^® 400 mg Filmtabletten EMB-Fatol® 500 mg Filmtabletten

9.    DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG

04. März 2005

10.    STAND DER INFORMATION

Juni 2015

11.    VERKAUFSABGRENZUNG

Verschreibungspflichtig