Fachinformation

1. Bezeichnung des Arzneimittels

Ena + HCT Denk 20 / 12,5 mg

2. Qualitative und quantitative Zusammensetzung

Arzneilich wirksame Bestandteile: Enalaprilmaleat und Hydrochlorothiazid

Eine Tablette enthält 20 mg Enalaprilmaleat und 12,5 mg Hydrochlorothiazid.

Sonstiger Bestandteil: Lactose-Monohydrat

Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1

3. Darreichungsform

Weiße, runde, seitlich gekerbte Tabletten mit einer Bruchlinie auf einer Seite.

Die Bruchlinie ist ausschließlich dazu gedacht, die Tablette zum leichteren Hinunterschlucken zu teilen, nicht aber zur Teilung in zwei gleich große halbe Dosen.

4. Klinische Angaben

4.1 Anwendungsgebiete

Behandlung der essentiellen Hypertonie.

Ena + HCT Denk 20/12,5 mg Tabletten sind als fixe Kombination (20 mg Enalapril / 12,5 mg Hydrochlorothiazid) bei Patienten angezeigt, deren Blutdruck sich mit Enalapril allein nicht ausreichend einstellen lässt.

4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Eine individuelle Dosistitration mit den Einzelsubstanzen ist zu empfehlen. Wenn klinisch vertretbar, kann eine direkte Umstellung von der Monotherapie auf die fixe Kombination erwogen werden.

Die empfohlene Dosis ist eine Tablette Ena + HCT Denk 20/12,5 mg Tabletten täglich.

Bei Patienten mit Salz- und/oder Volumendepletion (z.B. Erbrechen / Durchfall, gleichzeitige Diuretikatherapie), bei Herzinsuffizienz oder schwerer Hypertonie kann es zu einem übermäßigen Blutdruckabfall kommen.

Patienten mit Niereninsuffizienz

Bei schwerer Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance < 30 ml/min) sind Ena + HCT Denk 20/12,5 mg Tabletten nicht angezeigt (siehe Abschnitt 4.3).

Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance > 30 ml/min und < 80 ml/min) ist eine Dosisanpassung mit besonderer Vorsicht vorzunehmen (schrittweise Titration der Einzelkomponenten).

Kinder und Jugendliche (unter 18 Jahren)

Die Kombination von Enalapril und Hydrochlorothiazid wird nicht empfohlen für die Anwendung bei Kindern aufgrund des Fehlens von Daten zur Unbedenklichkeit und Wirksamkeit.

Ältere Patienten

Die Dosierung muss der Nierenfunktion der älteren Patienten entsprechen (siehe 4.4).

Art der Anwendung

Tabletten können unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen werden. Die Tagesdosis ist morgens mit etwas Flüssigkeit einzunehmen.

Dauer der Anwendung

Sofern es zu keinen Nebenwirkungen kommt, kann die Behandlung mit diesen Tabletten ohne zeitliche Begrenzung entsprechend dem klinischen Ansprechen fortgeführt werden.

Über die Dauer der Anwendung entscheidet der behandelnde Arzt.

4.3 Gegenanzeigen

- Überempfindlichkeit gegen Enalapril, andere ACE-Hemmer oder Hydrochlorothiazid oder andere Thiazide oder Sulfonamide (mögliche Kreuzreaktionen beachten) oder gegen einen der sonstigen Bestandteile

- anamnestisch bekanntes Angioödem unter einer vorangegangenen Behandlung mit einem ACE-Hemmer, hereditäres oder idiopathisches Angioödem

- schwere Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance < 30 ml/min) und Dialysepflicht

- schwere Leberinsuffizienz (Präcoma/Coma hepaticum)

- Schwangerschaft (Ausschluss vor Therapiebeginn / Verhütung unter der Behandlung)

- während der Stillzeit

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Enalapril

Symptomatische Hypotonie

Bei Hypertonikern ohne Komplikationen kommt es selten zu einem symptomatischen Blutdruckabfall. Bei Hypertonikern kommt es unter der Behandlung mit Enalapril eher zu einem symptomatischen Blutdruckabfall, wenn bei dem betreffenden Patienten beispielsweise infolge einer Diuretikatherapie, einer salzarmen Ernährung, einer bestehenden Dialysepflicht oder infolge von Durchfall oder Erbrechen ein Volumenmangel vorliegt (siehe Abschnitt 4.5 und Abschnitt 4.8). Bei Patienten mit Herzinsuffizienz mit oder ohne gleichzeitig bestehende Niereninsuffizienz wurde eine symptomatische Hypotonie beobachtet. Am wahrscheinlichsten ist diese Reaktion bei Patienten mit höhergradiger Herzinsuffizienz, die sich beispielsweise in der Einnahme hochdosierter Schleifendiuretika, einer bestehenden Hyponatriämie oder Nierenfunktionseinschränkung widerspiegeln kann. Bei diesen Patienten muss die Behandlung unter ärztlicher Überwachung begonnen werden und bei jeder Dosisanpassung von Enalapril und/oder des Diuretikums eine engmaschige Kontrolle gewährleistet sein. Ähnliche Vorsichtsmaßnahmen gelten ggf. auch bei Patienten mit ischämischer Herzerkrankung oder zerebralen Insult, bei denen ein übermäßiger Blutdruckabfall zu einem Myokardinfarkt oder Schlaganfall führen könnte.

Kommt es zu einem Blutdruckabfall, sollte sich der Patient flach hinlegen; ggf. ist physiologische Kochsalzlösung intravenös zu infundieren. Eine vorübergehende hypotensive Reaktion ist keine Kontraindikation für weitere Dosen, die nach einem Blutdruckanstieg nach erfolgter Volumenexpansion in der Regel problemlos vertragen werden.

Aorten- und Mitralstenose / hypertrophe Kardiomyopathie

Wie alle gefäßerweiternd wirkenden Substanzen dürfen ACE-Hemmer bei Patienten mit linksventrikulären Klappen- und Ausflussobstruktionen nur mit Vorsicht angewendet werden und müssen bei kardiogenem Schock und hämodynamisch bedeutsamer Obstruktion ganz vermieden werden.

Nierenfunktionseinschränkung

Bei eingeschränkter Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance < 80 ml/min) ist die Initialdosierung von Enalapril entsprechend der Kreatinin-Clearance und dann in Abhängigkeit vom Ansprechen des Patienten auf die Behandlung anzupassen. Eine routinemäßige Kontrolle der Kalium- und Kreatininwerte ist bei diesen Patienten Teil der normalen medizinischen Betreuung.

Im Zusammenhang mit Enalapril wurde insbesondere bei Patienten mit schwerer Herzinsuffizienz oder renalen Grunderkrankungen, darunter auch Nierenarterienstenose, über Nierenversagen berichtet. Wird ein mit der Behandlung mit Enalapril zusammenhängendes Nierenversagen unverzüglich erkannt und entsprechend behandelt, ist dieses in der Regel reversibel.

Bei manchen Hypertonikern ohne offenkundige vorbestehende Nierenerkrankung kam es bei gleichzeitiger Gabe von Enalapril und einem Diuretikum zu einem Anstieg der Harnstoff- und Kreatininspiegel im Blut bzw. Serum. Eine Dosisreduktion von Enalapril und/oder ein Absetzen des Diuretikums kann erforderlich werden. In dieser Situation sollte an die Möglichkeit einer zugrunde liegenden Nierenarterienstenose gedacht werden (siehe 4.4).

Renovaskuläre Hypertonie

Werden Patienten mit beidseitiger Nierenarterienstenose oder Arterienstenose einer Einzelniere mit einem ACE-Hemmer behandelt, dann ist das Risiko für Blutdruckabfall und Niereninsuffizienz erhöht. Selbst bei lediglich geringfügigen Änderungen des Serumkreatinins kann es zu einer Einbuße der Nierenfunktion kommen. Bei solchen Patienten ist die Behandlung unter engmaschiger ärztlicher Kontrolle mit niedrigen Dosen, sorgfältiger Titration und Überwachung der Nierenfunktion zu beginnen.

Nierentransplantation

Zur Anwendung von Ena + HCT Denk 20/12,5 mg Tabletten bei frisch Nierentransplantierten liegen keine Erfahrungen vor. Eine Behandlung mit Ena + HCT Denk 20/12,5 mg Tabletten wird daher nicht empfohlen.

Leberinsuffizienz

Selten gingen ACE-Hemmer mit einem Syndrom einher, das mit cholestatischem Ikterus oder Hepatitis beginnt und zu fulminanter Lebernekrose und (in manchen Fällen) zu einem tödlichen Verlauf führt. Der diesem Syndrom zugrunde liegende Mechanismus ist nicht geklärt. Bei mit ACE-Hemmern behandelten Patienten, bei denen es zur Ausbildung eines Ikterus oder zu ausgeprägten Anstiegen der Leberwerte kommt, ist der ACE-Hemmer abzusetzen und eine entsprechende ärztliche Überwachung angezeigt.

Neutropenie / Agranulozytose

Unter einer Behandlung mit ACE-Hemmern wurde über Neutropenie/Agranulozytose, Thrombozytopenie und Anämie berichtet. Bei Patienten mit normaler Nierenfunktion und keinen sonstigen komplizierenden Faktoren kommt es selten zu einer Neutropenie. Bei Patienten mit Kollagenkrankheit und solchen, die mit Immunsuppressiva, Allopurinol oder Procainamid behandelt werden oder bei denen eine Kombination aus diesen komplizierenden Faktoren vorliegt, ist Enalapril insbesondere bei vorbestehender Nierenfunktionseinschränkung nur mit äußerster Vorsicht einzusetzen. Bei einigen dieser Patienten kam es zu schwerwiegenden Infektionen, die in wenigen Einzelfällen auf eine intensive Antibiotikatherapie nicht ansprachen. Wird Enalapril bei solchen Patienten eingesetzt, dann empfehlen sich regelmäßige Kontrollen des weißen Blutbildes, und die Patienten sind anzuweisen, alle Anzeichen einer Infektion zu melden.

Überempfindlichkeit / Angioödem

Über Angioödeme unter Beteiligung von Gesicht, Extremitäten, Lippen, Zunge, Glottis und/oder Kehlkopf wurde bei Patienten unter einer Behandlung mit ACE-Hemmern, darunter auch Enalapril, selten berichtet. Dazu kann es zu jedem Zeitpunkt während der Therapie kommen. In solchen Fällen ist Enalapril unverzüglich abzusetzen und zur Gewährleistung der vollständigen Rückbildung der Symptome vor der Entlassung des Patienten ist eine entsprechende Behandlung und Überwachung durchzuführen. Selbst in den Fällen, in denen lediglich eine Zungenschwellung ohne Atemnot vorliegt, kann eine längerfristige Beobachtung angezeigt sein, da eine Behandlung mit Antihistaminika und Kortikosteroiden unter Umständen nicht ausreichend ist.

Sehr selten wurde über angioödembedingte Todesfälle im Zusammenhang mit einem Larynx- oder Zungenödem berichtet. Bei Patienten mit Beteiligung von Zunge, Glottis oder Kehlkopf ist insbesondere bei operativen Eingriffen an den Atemwegen in der Vorgeschichte mit einer Atemwegsobstruktion zu rechnen.

Bei einer Beteiligung von Zunge, Glottis oder Kehlkopf mit der Gefahr einer Atemwegsobstruktion ist unverzüglich eine entsprechende Therapie, z.B. mit subkutaner Gabe einer Epinephrinlösung 1:1000 (0,3 – 0,5 ml) und/oder Maßnahmen zur Sicherung der Atemwege, einzuleiten.

Bei Patienten schwarzer Hautfarbe, die mit ACE-Hemmern behandelt werden, wurde häufiger als bei Patienten anderer Hautfarbe über Angioödeme berichtet.

Bei Patienten mit nicht mit einer Behandlung mit ACE-Hemmern in Zusammenhang stehendem Angioödem in der Vorgeschichte besteht unter der Therapie mit einem ACE-Hemmer möglicherweise ein erhöhtes Angioödemrisiko (siehe 4.3).

Anaphylaktoide Reaktionen während einer Desensibilisierungstherapie gegen Insektengifte

Selten kam es bei Patienten, die unter einer Desensibilisierungstherapie gegen Insektengifte ACE-Hemmer erhielten, zu lebensbedrohlichen anaphylaktoiden Reaktionen. Diese konnten durch vorübergehendes Absetzen der ACE-Hemmertherapie vor jeder Desensibilisierung verhindert werden.

Anaphylaktoide Reaktionen während einer LDL-Apherese

Selten kam es bei Patienten, die unter einer LDL (Low Density Lipoprotein)-Apherese mit Dextransulfat ACE-Hemmer erhielten, zu lebensbedrohlichen anaphylaktoiden Reaktionen. Diese konnten durch vorübergehendes Absetzen der ACE-Hemmertherapie vor jeder Apherese verhindert werden.

Hämodialysepatienten

Unter der Dialyse mit so genannten High-Flux-Membranen (z.B. AN 69) und gleichzeitiger Behandlung mit einem ACE-Hemmer wurde über anaphylaktoide Reaktionen berichtet. Bei diesen Patienten ist entweder die Verwendung einer anderen Dialysemembran oder eines blutdrucksenkenden Mittels aus einer anderen Wirkstoffklasse in Erwägung zu ziehen.

Diabetiker

Bei Diabetikern, die mit oralen Antidiabetika oder Insulin behandelt werden, ist die Blutzuckereinstellung im ersten Monat der Behandlung mit einem ACE-Hemmer engmaschig zu überwachen (siehe 4.5).

Husten

Unter der Anwendung von ACE-Hemmern wurde über Husten berichtet. Charakteristischerweise handelt es sich dabei um einen hartnäckigen unproduktiven Reizhusten, der sich nach dem Absetzen der Therapie wieder zurückbildet. Bei der Differentialdiagnose des Hustens ist auch an einen durch eine ACE-Hemmertherapie ausgelösten Husten zu denken.

Chirurgische Eingriffe / Narkose

Bei einem größeren chirurgischen Eingriff oder unter der Narkose mit einem hypoton wirkenden Narkosemittel kann Enalapril die Angiotensin-II-Bildung infolge der kompensatorischen Reninfreisetzung blockieren. Kommt es zu einem auf diesen Mechanismus zurückgeführten Blutdruckabfall, kann dieser durch Volumenexpansion korrigiert werden.

Hyperkaliämie

Bei manchen Patienten wurden unter der Behandlung mit ACE-Hemmern, darunter auch Enalapril, Anstiege der Kaliumspiegel im Serum beobachtet. Ein Risiko für die Entwicklung einer Hyperkaliämie besteht unter anderem bei Patienten mit Niereninsuffizienz, Diabetes mellitus oder gleichzeitiger Einnahme von kaliumsparenden Diuretika, Kaliumsupplementen oder kaliumhaltigen Salzersatzpräparaten oder anderen Arzneimitteln, die mit Anstiegen des

Serumkaliumspiegels einhergehen (z.B. Heparin). Wird die gleichzeitige Anwendung der genannten Präparate als geboten erachtet, empfiehlt sich eine regelmäßige Kontrolle des Serumkaliums.

Lithium

Von der Kombination von Lithium mit Enalapril wird generell abgeraten (siehe 4.5).

Ethnische Unterschiede

Wie andere ACE-Hemmer ist auch Enalaprilmaleat bei der Blutdrucksenkung bei Personen schwarzer Hautfarbe anscheinend weniger wirksam als bei anderen Patienten. Möglicherweise ist dies darauf zurückzuführen, dass niedrige Plasma-Renin-Spiegel bei Hypertonikern schwarzer Hautfarbe häufiger vorkommen als bei anderen Patienten.

Hydrochlorothiazid

Nierenfunktionseinschränkung

Bei Patienten mit Nierenerkrankungen können Thiazide eine Azotämie auslösen. Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion kann es zu kumulativen Effekten dieses Wirkstoffs kommen. Bei einem Fortschreiten der Niereninsuffizienz, erkennbar an steigenden Nichteiweißstickstoffwerten, ist eine sorgfältige Überprüfung der Therapie angezeigt, wobei auch ein Abbruch der Diuretikatherapie in Erwägung zu ziehen ist.

Leberfunktionseinschränkung

Bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion oder progredient verlaufenden Lebererkrankungen dürfen Thiazide nur mit Vorsicht angewendet werden, da bereits geringfügige Verschiebungen im Wasser- und Elektrolythaushalt ein hepatisches Koma auslösen können.

Metabolische und endokrine Wirkungen

Unter der Behandlung mit einem Thiazid kann die Glukosetoleranz beeinträchtigt werden. Eine Anpassung der Dosierung von Insulin oder der oralen blutzuckersenkenden Mittel kann erforderlich werden (siehe Abschnitt 4.5). Ein latenter Diabetes mellitus kann unter einer Thiazidtherapie manifest werden.

Mit der Behandlung mit Thiaziddiuretika gingen Anstiege der Cholesterin- und Triglyzeridspiegel einher. Bei bestimmten Patienten kann eine Thiazidtherapie eine Hyperurikämie und/oder einen Gichtanfall auslösen.

Störungen im Elektrolythaushalt

Wie bei allen Patienten unter einer Diuretikatherapie sind die Serumelektrolyte in entsprechenden Abständen regelmäßig zu bestimmen.

Unter Thiaziden, darunter auch unter Hydrochlorothiazid, kann es zu Störungen im Flüssigkeits- und Elektrolythaushalt (Hypokaliämie, Hyponatriämie und hypochlorämische Alkalose) kommen. Warnzeichen einer Störung im Flüssigkeits- bzw. Elektrolythaushalt sind Mundtrockenheit, Durstgefühl, Schwäche, Lethargie, Schläfrigkeit, Unruhe, Muskelschmerzen oder –krämpfe, Muskelermüdung, Hypotonie, Oligurie, Tachykardie und Magen-Darm-Störungen wie Übelkeit oder Erbrechen.

Obwohl es unter Thiaziddiuretika zu Hypokaliämie kommen kann, lässt sich bei gleichzeitiger Behandlung mit ACE-Hemmern eine Diuretika-induzierte Hypokaliämie möglicherweise abschwächen. Das Hypokaliämierisiko ist am größten bei Patienten mit Leberzirrhose, starker Diurese, unzureichender oraler Elektrolytzufuhr sowie bei gleichzeitiger Behandlung mit Kortikosteroiden oder ACTH (siehe Abschnitt 4.5).

Bei ödematösen Patienten kann es bei heißem Wetter zu einer Verdünnungshyponatriämie kommen. Ein Chloriddefizit ist im Allgemeinen nur geringfügig ausgeprägt und in der Regel nicht behandlungsbedürftig.

Thiazide können eine Verminderung der Calciumausscheidung im Urin und auch ohne bekannte Störungen des Calciumstoffwechsels einen intermittierenden, geringfügigen Anstieg des Serumcalciums bewirken. Eine ausgeprägte Hypercalcämie kann ein Hinweis auf einen versteckten Hyperparathyreoidismus sein. Thiazide sind vor einer Kontrolle der Nebenschilddrüsenfunktion abzusetzen.

Thiazide steigern nachweislich die renale Magnesiumausscheidung, was zu einer Hypomagnesiämie führen kann.

Lupus erythematodes

Über eine Verschlechterung oder Aktivierung eines systemischen Lupus erythematodes wurde unter der Anwendung von Thiaziden berichtet.

Dopingtest

Das in diesem Arzneimittel enthaltene Hydrochlorothiazid könnte in einem Dopingtest zu einem positiven Analysenergebnis führen.

Sonstige Vorsichtsmaßnahmen

Zu Empfindlichkeitsreaktionen kann es bei Patienten mit oder ohne Allergien oder Asthma bronchiale in der Vorgeschichte kommen. Unter der Anwendung von Thiaziden wurde über die Möglichkeit einer Verschlechterung oder Aktivierung eines systemischen Lupus erythematodes berichtet.

Kombination Enalapril / Hydrochlorothiazid

Hypokaliämierisiko

Die Kombination eines ACE-Hemmers mit einem Thiaziddiuretikum schließt das Auftreten einer Hypokaliämie nicht aus. Die Serumkaliumspiegel sind regelmäßig zu kontrollieren.

Kombination mit Lithium

Von der kombinierten Anwendung von Ena + HCT Denk 20/12,5 mg Tabletten mit Lithium wird aufgrund der Verstärkung der Lithiumtoxizität abgeraten (siehe 4.5).

Patienten mit den seltenen erblichen Störungen Galaktoseintoleranz, Laktasemangel oder Glukose-Galaktose-Malabsorption sollten Ena + HCT Denk 20/12,5 mg Tabletten nicht einnehmen.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Enalapril

Kaliumsparende Diuretika oder Kaliumsupplemente

ACE-Hemmer schwächen einen Diuretika-induzierten Kaliumverlust ab. Kaliumsparende Diuretika (z.B. Spironolacton, Triamteren oder Amilorid), Kaliumsupplemente oder kaliumhaltige Salzersatzpräparate können zu erheblichen Anstiegen des Serumkaliumspiegels führen. Auch wenn wegen gesicherter Hypokaliämie eine gleichzeitige Anwendung angezeigt ist, dürfen diese Mittel nur mit Vorsicht und unter häufiger Kontrolle des Serumkaliums angewendet werden (siehe 4.4).

Diuretika (Thiazid- oder Schleifendiuretika)

Eine vorangegangene hochdosierte Diuretikatherapie kann zu Volumen-
mangel sowie zu einem erhöhten Risiko für einen Blutdruckabfall zu Beginn der Behandlung mit Enalapril führen (siehe 4.4). Die hypotensiven Wirkungen lassen sich durch Absetzen des Diuretikums, eine erhöhte Volumen- oder Salzzufuhr oder

die Anwendung einer niedrigen Enalaprildosis zu Therapiebeginn vermindern.

Sonstige blutdrucksenkende Mittel

Bei gleichzeitiger Anwendung von Antihypertensiva kann die blutdrucksenkende Wirkung von Enalapril verstärkt werden. Bei gleichzeitiger Anwendung von Nitroglycerin oder anderen Nitraten oder sonstigen Vasodilatatoren kann es zu einer weiteren Blutdrucksenkung kommen.

Lithium

Bei gleichzeitiger Anwendung von Lithium und ACE-Hemmern wurde über reversible Anstiege der Serumspiegel und Toxizität von Lithium berichtet. Die gleichzeitige Gabe von Thiaziddiuretika kann zu einem weiteren Anstieg der Lithiumspiegel führen und das Risiko für eine Lithiumtoxizität unter ACE-Hemmern erhöhen. Von der kombinierten Anwendung von Enalapril und Lithium wird abgeraten; wenn sich diese Kombination aber dennoch als erforderlich erweist, ist eine engmaschige Kontrolle der Serumlithiumspiegel angezeigt (siehe 4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung).

Trizyklische Antidepressiva/Neuroleptika/Anästhetika/Narkotika

Die gleichzeitige Anwendung bestimmter Anästhetika, trizyklischer Antidepressiva und Neuroleptika mit ACE-Hemmern kann zu einer weiteren Blutdrucksenkung führen (siehe 4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung).

Nichtsteroidale Antiphlogistika (NSAID)

Die chronische Einnahme von NSAID kann die blutdrucksenkende Wirkung von ACE-Hemmern abschwächen.

NSAID und ACE-Hemmer wirken auf den Anstieg des Serumkaliums additiv und können zu einer Verschlechterung der Nierenfunktion führen. Diese Effekte sind in der Regel reversibel. Selten kann es insbesondere bei eingeschränkter Nierenfunktion, wie beispielsweise bei älteren oder dehydrierten Patienten, zu akutem Nierenversagen kommen.

Sympathomimetika

Sympathomimetika können die blutdrucksenkenden Wirkungen von ACE-Hemmern abschwächen.

Antidiabetika

Epidemiologischen Untersuchungen zufolge kann es bei gleichzeitiger Anwendung von ACE-Hemmern und Antidiabetika (Insuline, orale blutzuckersenkende Mittel) zu einer Verstärkung der blutzuckersenkenden Wirkung mit einem Hypoglykämierisiko kommen. Diese Fälle treten offenbar insbesondere in den ersten Wochen einer kombinierten Behandlung und bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion auf.

Alkohol

Alkohol verstärkt die blutdrucksenkende Wirkung von ACE-Hemmern.

Acetylsalicylsäure, Thrombolytika und Betablocker

Enalapril kann ohne Bedenken zusammen mit Acetylsalicylsäure (in kardiologischen Dosen), Thrombolytika oder Betablockern gegeben werden.

Hydrochlorothiazid

Alkohol, Barbiturate und narkotische Analgetika

Eine orthostatische Hypotonie kann verstärkt werden.

Amphotericin B (parenteral), Carbenoxolon, Kortikosteroide, Corticotropin (ACTH) oder stimulierende Laxantien

Hydrochlorothiazid kann Störungen im Elektrolythaushalt, insbesondere eine Hypokaliämie, verstärken.

Blutzuckersenkende Mittel (orale Antidiabetika und Insulin)

Eine Dosisanpassung kann erforderlich werden (siehe 4.4).

Calciumsalze und Vitamin D

Bei gleichzeitiger Anwendung mit Thiaziddiuretika kann es infolge einer verminderten Ausscheidung zu einem Anstieg der Serumcalciumspiegel kommen.

Herzglykoside

Erhöhte Gefahr einer Digitalisintoxikation im Zusammenhang mit einer Thiazid-induzierten Hypokaliämie.

Cholestyramin und Colestipol

Durch diese Substanzen kann die Resorption von Hydrochlorothiazid verzögert oder vermindert werden.

Sulfonamiddiuretika sind mindestens 1 h vor oder 4 – 6 h nach diesen Arzneimitteln einzunehmen.

Pressorische Amine (z.B. Adrenalin (Epinephrin))

Möglicherweise abgeschwächte Reaktion auf vasopressorische Substanzen, allerdings nicht in einem Ausmaß, das deren Anwendung von vornherein ausschließen würde.

Zytostatika (z.B. Cyclophosphamid, Fluorouracil, Methotrexat)

Erhöhte Knochenmarktoxizität (insbesondere Granulozytopenie) infolge der durch Hydrochlorothiazid verursachten Verminderung der renalen Ausscheidung der Zytostatika.

Gichtmittel (z.B. Allopurinol, Benzbromaron)

Da Hydrochlorothiazid zu einem Anstieg der Harnsäurespiegel führt, muss die Dosierung von Gichtmitteln eventuell erhöht werden.

Mit Torsade de Pointes einhergehende Mittel

Wegen des Hypokaliämierisikos ist bei gleichzeitiger Anwendung von Hydrochlorothiazid und mit Torsade de Pointes in Verbindung gebrachten Mitteln, wie z.B. einigen Antiarrhythmika, bestimmten Neuroleptika und anderen Arzneimitteln, von denen bekannt ist, dass sie Torsade de Pointes auslösen können, Vorsicht geboten.

Nichtpolarisierende (Skelett)muskelrelaxantien

Thiazide können die Wirkung von Tubocurarin verstärken.

Klinisch-chemische Bestimmungen

Hydrochlorothiazid kann das diagnostische Ergebnis des Bentiromid-Tests verfälschen. Thiazide können die Serumspiegel von PBI (proteingebundenem Jod) ohne Anzeichen für eine Störung der Schilddrüsenfunktion senken.

Kombination Enalapril / Hydrochlorothiazid

Kaliumsparende Diuretika und Kaliumsupplemente

ACE-Hemmer vermindern die durch Diuretika verursachten Kaliumverluste. Kaliumsparende Diuretika (z.B. Spironolacton, Triamteren oder Amilorid), Kaliumsupplemente oder kaliumhaltige Salzersatzpräparate können insbesondere

bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion zu einem erheblichen Anstieg des Serumkaliums führen. Auch wenn wegen gesicherter Hypokaliämie eine gleichzeitige Anwendung angezeigt ist, dürfen diese Mittel nur mit Vorsicht und unter häufiger Kontrolle des Serumkaliums angewendet werden (siehe 4.4).

Lithium

Bei gleichzeitiger Anwendung von Lithium und ACE-Hemmern wurde über reversible Anstiege der Serumspiegel und Toxizität von Lithium berichtet. Die gleichzeitige Gabe von Thiaziddiuretika kann das unter ACE-Hemmern ohnehin schon erhöhte Risiko für eine Lithiumtoxizität weiter erhöhen. Von der kombinierten Anwendung von Enalapril und Hydrochlorothiazid mit Lithium wird daher abgeraten; wenn sich diese Kombination aber dennoch als erforderlich erweist, ist eine engmaschige Kontrolle der Serumlithiumspiegel angezeigt.

4.6 Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Die Anwendung von Ena + HCT Denk 20/12,5 mg Tabletten in der Schwangerschaft ist kontraindiziert – ausgenommen bei vitaler Indikation. ACE-Hemmer können bei Anwendung im zweiten oder dritten Trimenon einer Schwangerschaft fetale und neonatale Morbidität und Mortalität verursachen. Der Einsatz von ACE-Hemmern während dieses Abschnitts der Schwangerschaft wurde mit fetalen und neonatalen Schädigungen wie Hypotonie, Nierenversagen, Hyperkaliämie und/oder Schädelhypoplasie beim Neugeborenen in Zusammenhang gebracht. Bei der Mutter wurde über Oligohydramnie berichtet, die vermutlich mit einer Einschränkung der fetalen Nierenfunktion in Zusammenhang steht und zu Kontrakturen der Extremitäten sowie zu kraniofazialen Deformitäten und zur Entwicklung einer Lungenhypoplasie führen kann.

Die Daten über die Sicherheit einer Anwendung von Ena + HCT Denk 20/12,5 mg Tabletten während der embryonalen Entwicklungsphase (erstes Trimenon) sind ungenügend. Bei einer auf das erste Trimenon beschränkten intrauterinen Exposition gegenüber ACE-Hemmern blieben diese nachteiligen Wirkungen auf Embryo und Fetus bislang allem Anschein nach aus. Von der routinemäßigen Anwendung von Diuretika bei ansonsten gesunden Schwangeren wird abgeraten, da dadurch sowohl die Mutter als auch das ungeborene Kind unnötigen Gefahren ausgesetzt werden, darunter beispielsweise fetaler und neonataler Ikterus, Thrombozytopenie und unerwünschte Wirkungen wie sie auch beim Erwachsenen vorkommen.

Kommen Ena + HCT Denk 20/12,5 mg Tabletten in der Schwangerschaft zur Anwendung, ist die Patientin über das potentielle Risiko für das ungeborene Kind aufzuklären. In den seltenen Fällen, in denen eine Behandlung mit diesem Arzneimittel während der Schwangerschaft für unumgänglich gehalten wird, sind regelmäßige Ultraschalluntersuchungen zur kontinuierlichen Beurteilung der intraamniotischen Verhältnisse durchzuführen. Wird eine Oligohydramnie festgestellt, sind Ena + HCT Denk 20/12,5 mg Tabletten abzusetzen, es sei denn, es besteht eine vitale Indikation bei der Mutter. Säuglinge, deren Mütter mit Ena + HCT Denk 20/12,5 mg Tabletten behandelt wurden, müssen sorgfältig hinsichtlich des Auftretens von Hypotonie, Oligurie und Hyperkaliämie überwacht werden. Das plazentagängige Enalapril konnte mit einigem klinischen Erfolg durch Peritonealdialyse aus dem Neugeborenenkreislauf entfernt werden und könnte theoretisch auch durch eine Austauschtransfusion entfernt werden. Zur Elimination von Hydrochlorothiazid aus dem Neugeborenenkreislauf liegen keine Erfahrungen vor.

Stillzeit

Sowohl Enalapril als auch Hydrochlorothiazid treten in die Muttermilch über. Wird die Anwendung von Ena + HCT Denk 20/12,5 mg Tabletten für erforderlich gehalten, ist abzustillen.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Im Straßenverkehr und beim Bedienen von Maschinen ist zu berücksichtigen, dass

gelegentlich Schwindel oder Müdigkeit auftreten kann.

4.8 Nebenwirkungen

Die Nebenwirkungen werden in diesem Abschnitt unter den Überschriften nach Häufigkeit wie folgendermaßen definiert angegeben:

Sehr häufig (≥ 1/10)

Häufig (≥ 1/100 bis < 1/10)

Gelegentlich (≥ 1/1000 bis < 1/100)

Selten (≥ 1/10.000 bis < 1/1000)

Sehr selten (< 1/10.000); nicht bekannt (lässt sich anhand der vorliegenden Daten nicht abschätzen)

Enalapril

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Gelegentlich: Anämie (einschließlich aplastische und hämolytische).

Selten: Neutropenie, Absinken des Hämoglobinwerts, Absinken des Hämatokrits, Thrombozytopenie, Agranulozytose, Knochenmarkdepression, Panzytopenie, Lymphadenopathie, Autoimmunerkrankungen.

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Gelegentlich: Hypoglykämie (siehe 4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaß­nahmen für die Anwendung, Diabetiker).

Erkrankungen des Nervensystems und psychiatrische Erkrankungen

Häufig: Kopfschmerzen, Depression.

Gelegentlich: Verwirrtheit, Schläfrigkeit, Schlaflosigkeit, Nervosität, Parästhesien, Vertigo

Selten: Abnormale Träume, Schlafstörungen.

Augenerkrankungen

Sehr häufig: Verschwommenes Sehen.

Herz- und Gefäßerkrankungen

Sehr häufig: Schwindelgefühl.

Häufig: Hypotonie (einschließlich orthostatische Hypotonie), Synkope, Myokardinfarkt oder Apoplex, möglicherweise infolge eines übermäßigen Blutdruckabfalls bei Patienten mit hohem Risiko (siehe 4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung), Schmerzen in der Brustgegend, Herzrhythmusstörungen, Angina pectoris, Tachykardie.

Gelegentlich: Orthostatische Hypotonie, Palpitationen.

Selten: Raynaud-Phänomen.

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Sehr häufig: Husten.

Häufig: Dyspnoe.

Gelegentlich: Rhinorrhoe, Halsschmerzen und Heiserkeit, Bronchospasmus/Asthma.

Selten: Lungeninfiltrate, Rhinitis, allergische Alveolitis/eosinophile Pneumonie.

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Sehr häufig: Übelkeit.

Häufig: Durchfall, Bauchschmerzen, Geschmacksveränderungen.

Gelegentlich: Ileus, Pankreatitis, Erbrechen, Dyspepsie, Obstipation, Appetitlosigkeit, Magenreizungen, Mundtrockenheit, peptisches Ulkus.

Selten: Stomatitis/aphthöse Ulzerationen, Glossitis.

Sehr selten: Intestinales Angioödem

Leber- und Gallenerkrankungen

Selten: Leberversagen, Hepatitis – hepatozellulär oder cholestatisch, Hepatitis einschließlich Nekrose, Cholestase (einschließlich Ikterus).

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Häufig: Rash, Überempfindlichkeit/angioneurotisches Ödem: Über angioneurotische Ödeme des Gesichts, der Extremitäten, Lippen, Zunge, Glottis und/oder des Kehlkopfs wurde berichtet (siehe 4.4).

Gelegentlich: Diaphorese, Pruritus, Urtikaria, Haarausfall.

Selten: Erythema multiforme, Stevens-Johnson-Syndrom, exfoliative Dermatitis, toxische epidermale Nekrolyse, Pemphigus, Erythroderma.

Es wurde über einen Symptomenkomplex berichtet, bei dem einige oder alle der folgenden Erscheinungen auftreten können: Fieber, Serositis, Vaskulitis, Myalgie/Myositis, Arthralgie/Arthritis, ein positiver ANA-Titer, erhöhte Blutsenkung, Eosinophilie und Leukozytose. Hautausschlag, Photosensibilität oder andere dermatologische Manifestationen können auftreten.

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Gelegentlich: Nierenfunktionseinschränkung, Nierenversagen, Proteinurie.

Selten: Oligurie.

Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse

Gelegentlich: Impotenz.

Selten: Gynäkomastie.

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Sehr häufig: Asthenie.

Häufig: Müdigkeit.

Gelegentlich: Muskelkrämpfe, Flush, Tinnitus, Unwohlsein, Fieber.

Untersuchungen

Häufig: Hyperkaliämie, Anstiege des Serumkreatinins.

Gelegentlich: Anstiege des Blutharnstoffs, Hyponatriämie.

Selten: Anstiege der Leberenzyme, Anstiege des Serumbilirubins.

Hydrochlorothiazid

Infektionen und parasitäre Erkrankungen

Selten: Sialadenitis

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Selten: Leukopenie, Neutropenie/Agranulozytose, Thrombozytopenie, aplastische Anämie, hämolytische Anämie, Knochenmarkdepression

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Sehr häufig: Hyperglykämie, Glucosurie, Hyperurikämie, Störungen im Elektrolythaushalt (einschließlich Hyponatriämie und Hypokaliämie), Anstiege der Cholesterin- und Triglyzeridspiegel

Gelegentlich: Appetitlosigkeit

Nicht bekannt: Metabolische Alkalose

Psychiatrische Erkrankungen

Selten: Unruhe, Depression, Schlafstörungen

Erkrankungen des Nervensystems

Häufig: Benommenheit, Kopfschmerzen

Gelegentlich: Appetitverlust

Selten: Parästhesien

Augenerkrankungen

Gelegentlich: Xanthopsie, vorübergehend verschwommenes Sehen

Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths

Nicht bekannt: Vertigo

Herzerkrankungen

Häufig: Palpitationen

Selten: Herzrhythmusstörungen

Gefäßerkrankungen

Häufig: Orthostatische Hypotonie

Selten: Nekrotisierende Angiitis (Vaskulitis, kutane Vaskulitis)

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Gelegentlich: Dyspnoe (einschließlich Pneumonitis und Lungenödem)

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Häufig: Magenreizung, Durchfall, Obstipation, Pankreatitis

Leber- und Gallenerkrankungen

Gelegentlich: Ikterus (intrahepatischer cholestatischer Ikterus)

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Gelegentlich: Photosensitivitätsreaktionen, Rash, Urtikaria

Selten: Reaktionen wie bei einem kutanen Lupus erythematodes, Reaktivierung eines kutanen Lupus erythematodes, anaphylaktische Reaktionen, toxische epidermale Nekrolyse

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Selten: Muskelspasmen

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Gelegentlich: Interstitielle Nephritis

Selten: Nierenfunktionseinschränkung

Allgemeine Erkrankungen

Häufig: Schwäche

Gelegentlich: Fieber

Untersuchungen

Häufig: Reversibler Anstieg harnpflichtiger Substanzen (Kreatinin, Harnstoff, Harnsäure).

4.9 Überdosierung

Symptome

In Abhängigkeit vom Ausmaß der Überdosierung sind folgende Symptome möglich: anhaltende Diurese, Elektrolytstörungen, schwere Hypotonie, Bewusstseinstrübung (bis hin zum Koma), Konvulsionen, Paresen, Herzrhythmusstörungen, Bradykardie, Kreislaufschock, Nierenversagen, paralytischer Ileus.

Behandlung

Liegt die Einnahme noch nicht lange zurück, sind Maßnahmen zur Verhinderung der Resorption (z.B. Magenspülung, Gabe von Absorbentien und Natriumsulfat innerhalb von 30 Minuten nach der Einnahme) und zur Beschleunigung der Elimination einzuleiten. Bei Hypotonie Schocklagerung und rasche NaCl- und Volumenzufuhr! Ggf. Behandlung mit Angiotensin-II. Bei Bradykardie oder ausgeprägten vagalen Reaktionen Gabe von Atropin. Ggf. Schrittmachertherapie. Der Wasser-, Elektrolyt- und Säure-Basen-Haushalt und Blutzucker sind ständig zu überwachen. Bei Hypokaliämie ist eine Kaliumsubstitution erforderlich.

Enalaprilat kann aus dem Blutkreislauf durch Hämodialyse entfernt werden. Der Umfang, in dem Hydrochlorothiazid durch Hämodialyse entfernt werden kann, ist bislang nicht bekannt.

5. Pharmakologische Eigenschaften

Ena + HCT Denk 20/12,5 mg Tabletten sind eine Kombination aus einem Angiotensinkonversionsenzym-Hemmer und einem Diuretikum (Hydrochlorothiazid).

Enalapril und Hydrochlorothiazid werden sowohl einzeln als auch in Kombination zur Behandlung des Bluthochdrucks eingesetzt. Die blutdrucksenkenden Wirkungen der Hydrochlorothiazid in Zusammenhang stehenden Kaliumverluste mindern.

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: ACE-Hemmer, Kombination

ATC-Code : C09BA02

Enalapril

Wirkmechanismus

Enalaprilmaleat ist das Maleatsalz von Enalapril, einem Derivat der beiden Aminosäuren L-Alanin und L-Prolin. Das Angiotensinkonversionsenzym (ACE) ist eine Peptidyldipeptidase, die die Umwandlung von Angiotensin I in die pressorisch wirkende Substanz Angiotensin II katalysiert. Nach erfolgter Resorption wird Enalapril zu Enalaprilat hydrolysiert; letzteres hemmt ACE. Die ACE-Hemmung bewirkt eine Abnahme der Angiotensin-II-Konzentration im Plasma; diese wiederum führt zu einem Anstieg der Plasma-Renin-Aktivität (wegen des Wegfalls des negativen Rückkopplungseffekts auf die Reninfreisetzung) und zu einer verminderten Aldosteronsekretion.

ACE ist mit der Kininase II identisch. So kann Enalapril auch den Abbau von Bradykinin, einem hochwirksamen vasodepressorischen Peptid, hemmen. Allerdings muss dessen Rolle bei den therapeutischen Wirkungen von Enalapril erst noch geklärt werden.

Während man annimmt, dass der Mechanismus, durch welchen Enalapril den Blutdruck senkt, primär in einer Unterdrückung des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems besteht, wirkt Enalapril auch bei Patienten mit der Low-Renin-Hypertonie blutdrucksenkend.

Bei Hypertonikern bewirkt Enalapril eine Senkung der Blutdruckwerte sowohl im Liegen als auch im Stehen ohne nennenswerten Herzfrequenzanstieg.

Pharmakodynamik

Eine wirksame Hemmung der ACE-Aktivität tritt im Allgemeinen 2 – 4 h nach oraler Gabe einer Einzeldosis von Enalapril ein. Die blutdrucksenkende Wirkung setzt normalerweise nach 1 h ein, wobei die maximale Blutdrucksenkung 4 bis 6 h p.a. erreicht wird. Die Wirkdauer ist dosisabhängig. In den empfohlenen Dosierungen werden die antihypertensiven und hämodynamischen Wirkungen allerdings nachweislich mindestens 24 h lang aufrechterhalten.

Hydrochlorothiazid

Wirkmechanismus

Hydrochlorothiazid ist ein Benzothiadiazin. Thiazide wirken direkt an den Nieren, indem sie die Natriumchlorid- und die damit verbundene Wasserausscheidung vermehren. Ihr klinisch relevanter Hauptangriffsort ist der frühdistale Tubulus. Dort hemmen sie den elektroneutralen Na-Cl-Kotransport in der luminalen Zellmembran. Kalium und Magnesium werden vermehrt, Calcium wird hingegen vermindert ausgeschieden. Hydrochlorothiazid bewirkt eine geringe Hydrogencarbonatausscheidung, und die Chloridausscheidung überschreitet die Ausscheidung des Natriums. Unter der Behandlung mit Hydrochlorothiazid kann sich eine metabolische Alkalose entwickeln. Hydrochlorothiazid wird wie andere organische Säuren aktiv im proximalen Tubulus sezerniert. Die diuretische Wirkung bleibt bei metabolischer Azidose oder metabolischer Alkalose erhalten. Als mögliche Mechanismen der antihypertensiven Wirkung von Hydrochlorothiazid werden ein veränderter Natriumhaushalt, eine Reduktion des extrazellulären Wasser- und Plasmavolumens, eine Änderung des renalen Gefäßwiderstandes sowie eine reduzierte Ansprechbarkeit auf Noradrenalin und Angiotensin II diskutiert.

Pharmakodynamik

Die durch Hydrochlorothiazid induzierte Elektrolyt- und Wasserausscheidung setzt nach 2 Stunden ein, erreicht ein Wirkungsmaximum nach 3 – 6 Stunden und hält 6 – 12 Stunden an. Die antihypertensive Wirkung tritt erst nach 3 – 4 Tagen ein und kann bis zu einer Woche nach Therapieende anhalten.

Enalapril / Hydrochlorothiazid

Bislang liegen noch keine Studien vor, in denen die kardiovaskuläre Morbidität und Mortalität unter der Anwendung von Enalapril und Hydrochlorothiazid als Fixkombination ausgewertet worden wären. In epidemiologischen Untersuchungen hat sich gezeigt, dass die kardiovaskuläre Morbidität und Mortalität unter der Langzeitanwendung von Hydrochlorothiazid zurückgehen.

Die Kombination Enalaprilmaleat / Hydrochlorothiazid wirkt sowohl blutdrucksenkend als auch diuretisch. In klinischen Studien war die blutdrucksenkende Wirkung von Enalapril und Hydrochlorothiazid synergistisch.

Die maximale Blutdrucksenkung wurde 2 – 6 h nach Gabe der Kombination erreicht, während die blutdrucksenkende Wirkung über 24 h lang anhielt.

Enalapril kann die mit Hydrochlorothiazid in Zusammenhang stehenden Kaliumverluste mindern.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Enalapril

Resorption

Enalapril wird nach oraler Einnahme rasch resorbiert, wobei die maximale Enalaprilkonzentration im Serum innerhalb einer Stunde erreicht wird. Anhand der Widerfindung im Urin ist das Ausmaß der Resorption von Enalapril nach oraler Gabe von Enalapril in Tablettenform ca. 60%. Die Resorption von oral zugeführtem Enalapril wird in Gegenwart von Nahrung im Magen-Darm-Trakt nicht beeinflusst.

Nach erfolgter Resorption wird oral zugeführtes Enalapril rasch und weitgehend zu Enalaprilat, einem hochwirksamen ACE-Hemmer, hydrolysiert. Maximale Enalaprilatkonzentrationen im Serum werden ca. 4 h nach oraler Gabe der Enalapriltablette erreicht. Die effektive Serumkumulationshalbwertszeit für Enalaprilat bei wiederholter oraler Gabe von Enalapril beträgt 11 h. Bei Personen mit normaler Nierenfunktion wurden Steady-State-Serumkonzentrationen von Enalaprilat nach 4-tägiger Behandlung erreicht.

Verteilung

Im therapeutisch relevanten Konzentrationsbereich wird von der Enalaprilatbindung an menschliche Plasmaproteine ein Wert von 60% nicht überschritten.

Metabolisierung

Abgesehen von der Umwandlung zu Enalaprilat gibt es keine Hinweise für eine nennenswerte Metabolisierung von Enalapril.

Elimination

Enalaprilat wird vorwiegend renal ausgeschieden. Die Hauptbestandteile im Urin sind Enalaprilat (ca. 40% einer Dosis) sowie unverändertes Enalapril (ca. 20%).

Spezielle Patientengruppen

Bei Patienten mit Niereninsuffizienz ist die Exposition gegenüber Enalapril und Enalaprilat erhöht. Unter der Behandlung mit 5 mg einmal täglich war die AUC von Enalaprilat im Steady-State bei Patienten mit leichter bis mäßiggradiger Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance 40 – 60 ml/min) ungefähr doppelt so hoch wie bei Patienten mit normaler Nierenfunktion. Bei schwerer Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance ≤ 30 ml/min) war die AUC ca. 8-mal höher. Nach wiederholter Verabreichung von Enalapril ist die effektive Halbwertszeit von Enalaprilat bei diesem Grad der Niereninsuffizienz ebenso verlängert wie die Zeit bis zum Erreichen des Steady-States. (Siehe 4.2). Enalaprilat lässt sich durch Hämodialyse aus dem systemischen Kreislauf entfernen. Die Dialyse-Clearance beträgt 62 ml/min.

Hydrochlorothiazid

Bioverfügbarkeit

Nach oraler Verabreichung wird Hydrochlorothiazid zu ca. 80% aus dem Magen-Darm-Trakt resorbiert. Die systemische Verfügbarkeit beträgt 71 15%.

Verteilung

Die Plasmaproteinbindung von Hydrochlorothiazid beträgt 65%; das relative Verteilungsvolumen liegt zwischen 0,5 und 1,1 l/kg.

Metabolisierung und Ausscheidung

Bei gesunden Personen wird Hydrochlorothiazid zu über 95% unverändert renal ausgeschieden.

Eliminationshalbwertszeit

Bei normaler Nierenfunktion beträgt die Eliminationshalbwertszeit 2,5 h. Die maximalen Plasmaspiegel (Tmax) werden in der Regel nach 2 – 5 h erreicht. Bei eingeschränkter Nierenfunktion ist die Tmax verlängert; bei Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz beträgt sie ca. 20 h.

Die diuretische Wirkung stellt sich innerhalb von 1 – 2 h ein. Dosisabhängig liegt die diuretische Wirkdauer zwischen 10 und 12 h; die blutdrucksenkende Wirkung wird bis zu 24 h lang aufrechterhalten.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholter Gabe, Genotoxizität und zum kanzerogenen Potential lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.

6. Pharmazeutische Angaben

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Natriumhydroxid,

Lactose-Monohydrat,

vorverkleisterte Stärke,

Maisstärke,

Magnesiumstearat (Ph. Eur.) (pflanzlich).

6.2 Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

2 Jahre

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Nicht über 30°C lagern.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Blister (Al/OPA-Al-PVC) zu 30, 50 und 100 Tabletten.

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Keine besonderen Anforderungen.

7. Inhaber der Zulassung

DENK PHARMA GMBH & CO. KG

Prinzregentenstr. 79

81675

München

Tel.: 089/45 74 72 -60

Fax: 089/45 74 72 -89

8. Zulassungsnummer(n)

69764.00.00

9. Datum der Zulassung

08.11.2007

10. Stand der Information

11/2008

11. Verkaufsabgrenzung

Verschreibungspflichtig