Enadura Plus 10mg/25mg
Fachinformation
FC 1. Bezeichnung des Arzneimittels
enadura plus 10 mg/25 mg, Tabletten
10 mg Enalaprilmaleat und 25 mg Hydrochlorothiazid
FD 2. Qualitative und quantitative Zusammensetzung
1 Tablette enthält:
10 mg Enalaprilmaleat und 25 mg Hydrochlorothiazid.
Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.
FE 3. Darreichungsform
Tablette
enadura plus 10 mg/25 mg sind hellgelbe, runde, beiderseits gewölbte Tabletten mit einseitiger Bruchrille.
FG 4. Klinische Angaben
FH 4.1
Anwendungsgebiete
Hypertonie. enadura plus 10 mg/25 mgist indiziert bei Patienten, deren Blutdruck mit Enalapril allein nicht ausreichend gesenkt werden konnte.
FN 4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung
Grundsätzlich sollte die Behandlung des Bluthochdrucks mit einem Einzelwirkstoff in niedriger Dosierung (einschleichend) begonnen werden.
Die Gabe der fixen Kombination enadura plus 10 mg/25 mg wird erst nach vorangegangener individueller Dosiseinstellung (Dosistitration) mit den Einzelsubstanzen (d. h. Enalapril und Hydrochlorothiazid) empfohlen. Wenn klinisch vertretbar, kann eine direkte Umstellung von der Monotherapie auf die fixe Kombination in Erwägung gezogen werden.
Die übliche tägliche Dosierung beträgt bei den Patienten, für die eine Kombinationsbehandlung angezeigt ist:
1 Tablette enadura plus 10 mg/25 mg (entsprechend 10 mg Enalaprilmaleat und 25 mg Hydrochlorothiazid) täglich.
Hinweis:
Da es bei der Umstellung von der Enalapril-Monotherapie auf die Kombination enadura plus 10 mg/25 mg - insbesondere bei Patienten mit Salz- und/oder Flüssigkeitsmangel (z. B. nach Erbrechen, Diarrhoe‚ Diuretikavorbehandlung), schwerer Herzinsuffizienz, schwerer oder renaler Hypertonie - zu einem übermäßigen Blutdruckabfall kommen kann, sind diese Patienten etwa 8 Stunden zu überwachen.
Dosierung bei eingeschränkter Nierenfunktion (Kreatininclearance 30 - 60 ml/min) und älteren Patienten (älter als 65 Jahre):
Die Dosiseinstellung ist besonders sorgfältig vorzunehmen (Titration der Einzelkomponenten).
Kinder
Da die Wirksamkeit und Unbedenklichkeit einer Verabreichung von enadura plus 10 mg/25 mg an Kindern nicht ausreichend belegt ist, wird die Behandlung von Kindern mit enadura plus 10 mg/25 mg nicht empfohlen.
Art und Dauer der Anwendung
Die Einnahme von enadura plus 10 mg/25 mg kann unabhängig von den Mahlzeiten erfolgen. Die angegebene Tagesmenge sollte mit reichlich Flüssigkeit morgens eingenommen werden.
Die Tabletten sind zur Erleichterung der Einnahme teilbar. Die Tablettenhälften sind nach der Teilung direkt nacheinander einzunehmen.
FI 4.3 Gegenanzeigen
enadura plus 10 mg/25 mg darf nicht angewendet werden:
- bei Überempfindlichkeit gegen Enalapril oder andere ACE-Hemmer, Thiazide und Sulfonamide (mögliche Kreuzreaktion beachten) oder einen der sonstigen Bestandteile des Arzneimittels
- bei anamnestisch bekanntem angioneurotischen Ödem (z.B. infolge einer früheren ACE-Hemmer-Therapie) sowie hereditärem / idiopathischem angioneurotischen Ödem (siehe auch 4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung)
- bei schweren Nierenfunktionsstörungen (Kreatinin-Clearance kleiner als 30 ml/min) und Dialyse
- bei klinisch relevanten Elektrolytstörungen (Hyperkalziämie, Hyponatriämie, Hypokaliämie)
- bei Nierenarterienstenose (beidseitig oder einseitig bei Einzelniere)
- bei Zustand nach Nierentransplantation
- bei hämodynamisch relevanter Aorten- oder Mitralklappenstenose bzw. hypertropher Kardiomyopathie
- bei schweren Leberfunktionsstörungen (Präcoma/Coma hepaticum)
- im zweiten und dritten Schwangerschaftstrimester (siehe Abschnitt 4.4 und 4.6).
Während der Behandlung mit enadura plus 10 mg/25 mg darf keine Dialyse oder Hämofiltration mit Poly(acrylnitril-natrium-2-methylallylsulfonat)-high-flux-Membranen (z.B. "AN 69") erfolgen, da die Gefahr besteht, dass anaphylaktoide Reaktionen (Überempfindlichkeitsreaktionen bis hin zum Schock) auftreten. Im Rahmen einer notfallmäßigen Dialyse oder Hämofiltration muss diese Kombination daher vermieden werden, entweder durch den Gebrauch anderer Arzneimittel gegen Hypertonie (jedoch keinen ACE-Hemmer) oder durch die Anwendung anderer Membranen bei der Dialyse (siehe Abschnitt 4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen).
FK 4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung
Vor Therapiebeginn mit enadura plus 10 mg/25 mg muss die Nierenfunktion überprüft und ein Salz-/Flüssigkeitsmangel ausgeglichen werden.
Insbesondere zu Behandlungsbeginn, bei Risikopatienten (Patienten mit Nierenfunktionsstörungen, Diabetes mellitus, älteren Patienten, Kollagenerkrankungen) und bei Behandlung mit Immunsuppressiva, Zytostatika, Allopurinol, Procainamid, Digitalisglykosiden, Glukokortikoiden und Laxantien sind Kontrollen der Serum-Elektrolyte, des Serumkreatinins, des Blutzuckers sowie des Blutbildes kurzfristig angezeigt.
Hypotonie
enadura plus 10 mg/25 mg kann, insbesondere bei der Umstellung von der Enalapril-Monotherapie auf die Kombination enadura plus 10 mg/25 mg, einen starken Blutdruckabfall bewirken. Eine Hypotonie tritt eher bei Patienten mit Elektrolyt- oder Flüssigkeitsmangel (z. B. unter diuretischer Vorbehandlung, bei salzarmer Kost, bei Erbrechen oder Durchfall) auf und wurde vorwiegend bei Patienten mit schwerer Herzinsuffizienz mit bzw. ohne assoziierter Niereninsuffizienz beobachtet. Patienten mit Hypovolämie dürfen nur nach sehr kritischer Nutzen-Risiko-Abwägung und unter sorgfältiger Überwachung mit enadura plus 10 mg/25 mgbehandelt werden.
Auch bei Patienten mit koronarer Herzkrankheit oder zerebrovaskulärer Verschlußkrankheit, bei denen es aufgrund eines übermäßigen Blutdruckabfalls zu einem Myokardinfarkt oder Schlaganfall kommen kann, ist besondere Vorsicht geboten. Die Behandlung dieser Patienten darf nur nach sehr kritischer Nutzen-Risiko-Abwägung und unter regelmäßiger Kontrolle repräsentativer klinischer und laborchemischer Parameter erfolgen.
Renovaskuläre Hypertonie / Nierenarterienstenose (vgl. auch 4.3 Gegenanzeigen)
Bei Patienten mit renovaskulärer Hypertonie und/oder Nierenarterienstenose besteht ein erhöhtes Risiko für starken Blutdruckabfall und Niereninsuffizienz durch die Einnahme von enadura plus 10 mg/25 mg.
Die Behandlung von Patienten mit renovaskulärer Hypertonie und/oder einseitiger Nierenarterienstenose sollte deshalb unter strenger ärztlicher Überwachung von Blutdruck und Nierenfunktion durchgeführt werden.
Bei Patienten mit bestehender beidseitiger Nierenarterienstenose bzw. Stenose der Nierenarterie bei Einzelniere ist die Einnahme von enadura plus 10 mg/25 mgkontraindiziert (vgl. 4.3 Gegenanzeigen).
Niereninsuffizienz
Bei Patienten mit mäßig eingeschränkter Nierenfunktion (Kreatininclearance 30 - 60 ml/min) darf enadura plus 10 mg/25 mg nur nach sehr kritischer Nutzen-Risiko-Abwägung und unter sorgfältiger Überwachung der Nierenfunktion angewendet werden.
Insbesondere bei Patienten mit schwerer Herzinsuffizienz oder Nierenerkrankungen (einschließlich Nierenarterienstenose) wurde über Nierenversagen im Zusammenhang mit der Einnahme von ACE-Hemmern berichtet.
Bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz (Kreatininclearance unter 30 ml/min) ist die Einnahme von enadura plus 10 mg/25 mgkontraindiziert (vgl. 4.3 Gegenanzeigen).
Hämodialyse
Bei Dialysepatienten ist die Einnahme von enadura plus 10 mg/25 mgkontraindiziert (vgl. 4.3 Gegenanzeigen).
Bei gleichzeitiger Anwendung von enadura plus 10 mg/25 mg und Poly(acrylnitril-natrium-2-methylallylsulfonat)-high-flux-Membranen (z. B. “AN 69“) im Rahmen einer Notfall-Dialyse besteht die Gefahr, dass anaphylaktoide Reaktionen (Überempfindlichkeitsreaktionen bis hin zum Schock) auftreten. Erste Zeichen dieser Anaphylaxie sind Gesichtsschwellung, Rötung, Hypotonie und Dyspnoe. Die Symptome treten in der Regel innerhalb weniger Minuten nach Beginn der Hämodialyse auf. Diese Kombination muss daher vermieden werden, entweder durch die Verwendung einer anderen Membran zur Dialyse oder durch den Gebrauch eines anderen Wirkstoffs (kein ACE-Hemmer bzw. kein ACE-Hemmer-haltiges Kombinationspräparat) zur Behandlung der Hypertonie.
Störungen im Elektrolythaushalt
Während der Behandlung mit enadura plus 10 mg/25 mg kann es zu Störungen im Elektrolythaushalt kommen, insbesondere zu Hypokaliämie und Hyponatriämie.
Die Serum-Elektrolyte sind daher regelmäßig während der Behandlung mit enadura plus 10 mg/25 mgzu kontrollieren.
Primärer Hyperaldosteronismus
Patienten mit primärem Hyperaldosteronismus sprechen im Allgemeinen nicht auf Antihypertonika an, deren Wirkung auf der Hemmung des Renin-Angiotensin-Systems beruht. Daher wird von einer Anwendung von enadura plus 10 mg/25 mgabgeraten.
Proteinurie
Bei Patienten mit bestehender Nierenfunktionseinschränkung oder nach Gabe relativ hoher Dosen eines ACE-Hemmers kann es in seltenen Fällen zu einer Proteinurie kommen. Bei klinisch relevanter Proteinurie (mehr als 1 g/Tag) darf enadura plus 10 mg/25 mg nur nach sehr kritischer Nutzen-Risiko-Abwägung unter regelmäßiger Kontrolle klinischer und laborchemischer Parameter angewendet werden.
Ältere Patienten
Bei älteren Patienten kommt es möglicherweise zu einer stärkeren Blutdrucksenkung durch enadura plus 10 mg/25 mg als bei jüngeren Patienten. Deshalb sollte die Therapie älterer Patienten mit Vorsicht erfolgen. Bei Patienten im Alter von 65 Jahren oder darüber wird eine Überwachung von Blutdruck und Nierenfunktion empfohlen.
LDL-Lipid-Apherese / Desensibilisierungstherapie
Während einer LDL (low-density lipoprotein)-Apherese mit Dextransulfat können unter der Anwendung von enadura plus 10 mg/25 mg aufgrund des ACE-Hemmer-Anteils lebensbedrohliche anaphylaktoide Reaktionen auftreten.
Während einer Desensibilisierungstherapie gegen Insektengifte (z. B. Bienen-, Wespenstich) und gleichzeitiger Anwendung eines ACE-Hemmer-haltigen Arzneimittels können ebenfalls lebensbedrohliche anaphylaktoide Reaktionen (z. B. Blutdruckabfall, Atemnot, Erbrechen, allergische Hautreaktionen) auftreten.
Falls eine LDL-Apherese oder eine Desensibilisierungstherapie gegen Insektengifte notwendig ist, ist enadura plus 10 mg/25 mgvorübergehend durch andere Arzneimittel gegen den Bluthochdruck zu ersetzen.
Angioneurotisches Ödem (vgl. 4.3 Gegenanzeigen)
Angioneurotische Ödeme des Gesichts, der Extremitäten, der Lippen, Zunge, Glottis und/oder Larynx wurden selten bei Patienten, die mit ACE-Hemmer-haltigen Arzneimitteln wie enadura plus 10 mg/25 mgbehandelt wurden, berichtet. Sie können zu jedem Zeitpunkt während der Behandlung auftreten. In diesen Fällen muss enadura plus 10 mg/25 mg sofort abgesetzt und eine geeignete Überwachung des Patienten eingeleitet werden.
Angioödeme mit Zungen-, Stimmritzen- und/oder Kehlkopfbeteiligung können lebensbedrohlich sein. Eine Notfallbehandlung, unter anderem mit sofortiger subkutaner Gabe von 0,3 - 0,5 mg Epinephrin bzw. langsamer intravenöser Gabe von 0,1 mg Epinephrin (Verdünnungsanweisungen beachten!) unter EKG- und Blutdrucküberwachung muss eingeleitet werden, weiterhin Maßnahmen zur Sicherung der Durchgängigkeit der Luftwege, im Anschluss daran systemische Glukokortikoidgabe.
Ferner wird die intravenöse Gabe von Antihistaminika und H2-Rezeptorantagonisten empfohlen.
Zusätzlich zur Epinephrin-Anwendung kann bei bekanntem C1-Inaktivator-Mangel die Gabe von C1-Inaktivator erwogen werden.
Die Patienten müssen stationär aufgenommen werden.
Eine geeignete Überwachung über mindestens 12 bis 24 Stunden sollte erfolgen, um den völligen Rückgang der Symptome vor Entlassung des Patienten zu gewährleisten.
Im Vergleich mit Patienten nicht-schwarzer Hautfarbe wurde bei Patienten mit schwarzer Hautfarbe eine höhere Inzidenz von Angioödemen unter ACE-Hemmer-Therapie berichtet.
Neutropenie / Agranulozytose
Unter Therapie mit ACE-Hemmern wurde in seltenen Fällen bei hypertensiven Patienten eine Neutropenie bzw. Agranulozytose beobachtet. Dies trat häufiger bei Patienten mit Nierenfunktionseinschränkung auf, insbesondere bei gleichzeitiger Erkrankung des Gefäß- und Bindegewebesystems (wie z.B. systemischem Lupus erythematodes oder Sklerodermie) oder bei gleichzeitiger immunsuppressiver Therapie. Vor Therapiebeginn mit enadura plus 10 mg/25 mg ist deshalb bei Patienten mit gestörter Immunreaktion oder Kollagenkrankheit sowie bei gleichzeitiger Therapie mit Arzneimitteln, die die Abwehrreaktion unterdrücken (z. B. Kortikoide, Zytostatika, Antimetabolite) oder bei gleichzeitiger Therapie mit Allopurinol, Procainamid oder Lithium eine sehr kritische Nutzen-Risiko-Abwägung vorzunehmen. Repräsentative klinische und laborchemische Parameter sind regelmäßig zu kontrollieren
Sollten im Verlauf der Therapie mit enadura plus 10 mg/25 mg Symptome wie Fieber, Lymphknotenschwellungen und/oder Halsentzündung auftreten, muss umgehend das weiße Blutbild untersucht werden.
Schwangerschaft
Eine Behandlung mit ACE-Hemmern sollte nicht während der Schwangerschaft begonnen werden. Bei Patientinnen mit Schwangerschaftswunsch sollte eine Umstellung auf eine alternative blutdrucksenkende Behandlung mit geeignetem Sicherheitsprofil für Schwangere erfolgen, es sei denn, eine Fortführung der Behandlung mit ACE-Hemmern ist zwingend erforderlich. Wird eine Schwangerschaft festgestellt, ist die Behandlung mit ACE-Hemmern unverzüglich zu beenden und, wenn erforderlich, eine alternative Therapie zu beginnen (siehe Abschnitt 4.3 und 4.6).
Die Anwendung von enadura plus 10 mg/25 mg kann bei Dopingkontrollen zu positiven Ergebnissen führen. Die Anwendung von enadura plus 10 mg/25 mgals Dopingmittel kann zu einer Gefährdung der Gesundheit führen.
Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten enadura plus 10 mg/25 mg nicht einnehmen.
FM 4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen
Folgende Wechselwirkungen zwischen enadura plus 10 mg/25 mg, ACE-Hemmern oder Hydrochlorothiazid sind beschrieben worden bei gleichzeitiger Anwendung von
- Kochsalz:
Abschwächung der blutdrucksenkenden Wirkung
von enadura plus 10 mg/25
mg
- Antihypertensiva
(z. B. andere Diuretika, Beta-Rezeptorenblocker), Nitraten,
Vasodilatatoren, Barbituraten, Phenothiazinen, trizyklischen
Antidepressiva, Alkohol:
Verstärkung der blutdrucksenkenden Wirkung
von enadura plus 10 mg/25
mg
- Analgetika, Antiphlogistika (z. B.
Salicylsäurederivate, Indometacin):
Mögliche Abschwächung der blutdrucksenkenden
Wirkung von enadura plus 10 mg/25
mg. Insbesondere bei Hypovolämie kann ein
akutes Nierenversagen ausgelöst werden.
- Hochdosierten
Salicylatgaben:
Verstärkung der toxischen Wirkung von Salicylaten
auf das ZNS durch Hydrochlorothiazid
- Kalium, kaliumsparenden Diuretika (z. B. Spironolacton, Amilorid, Triamteren) sowie anderen Arzneimitteln, die ihrerseits zu einer erhöhten Serum-Kalium-Konzentration führen (z. B. Heparin):
Verstärkte Zunahme der
Serum-Kalium-Konzentration durch
Enalapril
- Kaliuretischen Diuretika (z. B. Furosemid), Glukokortikoiden, ACTH, Carbenoxolon, Amphotericin B, Penicillin G, Salicylaten oder Laxantienabusus:
Erhöhte Kalium- und/oder Magnesiumverluste
durch Hydrochlorothiazid
- Lithium:
Erhöhung der Serum-Lithium-Konzentration
(regelmäßige Kontrolle!) mit der Möglichkeit einer Verstärkung der
kardio- und neurotoxischen Wirkung von
Lithium
- Alkohol:
Verstärkung der
Alkoholwirkung
- Digitalisglykosiden:
Wirkungen und Nebenwirkungen von
Digitalisglykosiden können bei gleichzeitiger Hypokaliämie und/oder
Hypomagnesiämie verstärkt werden
- Katecholaminen (z. B.
Epinephrin):
Wirkungsabschwächung durch
Hydrochlorothiazid
- Hypnotika, Narkotika,
Anästhetika:
Verstärkter Blutdruckabfall (Information des
Anästhesisten über die Therapie mit enadura
plus 10 mg/25 mg)
- Allopurinol, Immunsuppressiva, systemischen
Kortikoiden, Procainamid:
Abnahme der Leukozytenzahl im Blut,
Leukopenie
- Zytostatika
(z. B. Cyclophosphamid, Fluorouracil, Methotrexat):
Verstärkte Knochenmarkstoxizität (insbesondere mit
Granulozytopenie) durch
Hydrochlorothiazid
- Oralen
Antidiabetika (z. B. Sulfonylharnstoff, Biguanide),
Insulin:
Wirkungsabschwächung durch
Hydrochlorothiazid
- Colestyramin und Colestipol:
Verminderte Absorption von
Hydrochlorothiazid
- Muskelrelaxantien vom Curaretyp:
Verstärkung oder Verlängerung der
muskelrelaxierenden Wirkung durch Hydrochlorothiazid (Information
des Anästhesisten über die Therapie mit enadura plus 10 mg/25 mg)
- Methyldopa:
Einzelfälle von Hämolysen durch Bildung von
Antikörpern gegen Hydrochlorothiazid.
FL 4.6 Schwangerschaft und Stillzeit
Schwangerschaft
Aufgrund der Wirkungen der einzelnen Wirkstoffe dieses Kombinationsarzneimittels in der Schwangerschaft wird die Anwendung von enadura plus 10 mg/25 mg während des ersten Trimesters nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.4). Die Anwendung von enadura plus 10 mg/25 mgist kontraindiziert während des zweiten und dritten Trimesters einer Schwangerschaft (siehe Abschnitt 4.3 und 4.4).
Es liegen keine endgültigen epidemiologischen Daten hinsichtlich eines teratogenen Risikos nach Anwendung von ACE-Hemmern während des ersten Schwangerschaftstrimesters vor; ein geringfügig erhöhtes Risiko kann jedoch nicht ausgeschlossen werden. Sofern ein Fortsetzen der ACE-Hemmer-Therapie nicht als notwendig erachtet wird, sollten Patientinnen, die planen, schwanger zu werden, auf eine alternative antihypertensive Therapie mit geeignetem Sicherheitsprofil für Schwangere umgestellt werden. Wird eine Schwangerschaft festgestellt, ist eine Behandlung mit ACE-Hemmern unverzüglich zu beenden und, wenn erforderlich, eine alternative Therapie zu beginnen.
Es ist bekannt, dass eine Therapie mit ACE-Hemmern während des zweiten und dritten Schwangerschaftstrimesters fetotoxische Effekte (verminderte Nierenfunktion, Oligohydramnion, verzögerte Schädelossifikation) und neonatal-toxische Effekte (Nierenversagen, Hypotonie, Hyperkaliämie) hat (siehe auch Abschnitt 5.3). Im Falle einer Exposition mit ACE-Hemmern ab dem zweiten Schwangerschaftstrimester werden Ultraschalluntersuchungen der Nierenfunktion und des Schädels empfohlen.
Säuglinge, deren Mütter ACE-Hemmer eingenommen haben, sollten häufig wiederholt auf Hypotonie untersucht werden (siehe auch Abschnitt 4.3 und 4.4).
Es liegen nur begrenzte Erfahrungen mit der Anwendung von Hydrochlorothiazid in der Schwangerschaft vor, insbesondere während des ersten Trimesters. Ergebnisse aus Tierstudien sind unzureichend.
Hydrochlorothiazid ist plazentagängig. Auf Grund des pharmakologischen Wirkmechanismus von Hydrochlorothiazid kann es bei Anwendung während des zweiten und dritten Trimesters zu einer Störung der feto-plazentaren Perfusion und zu fetalen und neonatalen Auswirkungen wie Ikterus, Störung des Elektrolythaushalts und Thrombozytopenien kommen.
Auf Grund des Risikos eines verringerten Plasmavolumens und einer plazentaren Hypoperfusion, ohne den Krankheitsverlauf günstig zu beeinflussen, sollte Hydrochlorothiazid bei Schwangerschaftsödemen, Schwangerschaftshypertonie oder einer Präeklampsie nicht zur Anwendung kommen.
Bei essentieller Hypertonie schwangerer Frauen sollte Hydrochlorothiazid nur in den seltenen Fällen, in denen keine andere Behandlung möglich ist, angewandt werden.
Stillzeit
Einige wenige pharmakokinetische Daten zeigen, dass sehr geringe Konzentrationen von enadura plus 10 mg/25 mg in der Muttermilch erreicht werden (siehe Abschnitt 5.2). Auch wenn diese Konzentrationen als klinisch nicht relevant erscheinen, wird die Anwendung von enadura plus 10 mg/25 mg während des Stillens von Frühgeborenen sowie in den ersten Wochen nach der Entbindung nicht empfohlen, da ein mögliches Risiko von kardiovaskulären und renalen Effekten beim Säugling besteht und für eine Anwendung in der Stillzeit keine ausreichende klinische Erfahrung vorliegt.
Wenn die Säuglinge älter sind, kann die Anwendung von enadura plus 10 mg/25 mg bei stillenden Müttern erwogen werden, wenn die Behandlung für die Mutter als notwendig erachtet wird und der Säugling sorgfältig überwacht wird.
FQ 4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen
Die Behandlung mit diesem Arzneimittel bedarf der regelmäßigen ärztlichen Kontrolle. Durch individuell auftretende unterschiedliche Reaktionen kann das Reaktionsvermögen so weit verändert sein, dass die Fähigkeit zur aktiven Teilnahme am Straßenverkehr, zum Bedienen von Maschinen oder zum Arbeiten ohne sicheren Halt beeinträchtigt wird. Dies gilt in verstärktem Maße bei Behandlungsbeginn, Dosiserhöhung und Präparatewechsel sowie im Zusammenwirken mit Alkohol.
FJ 4.8 Nebenwirkungen
Bei der Bewertung von Nebenwirkungen werden folgende Häufigkeitsangaben zugrunde gelegt:
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Sehr häufig: 1/10 |
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Häufig: 1/100 bis < 1/10 |
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Gelegentlich: 1/1.000 bis < 1/100 |
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Selten: 1/10.000 bis < 1/1.000 |
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Sehr selten: <1/10.000 |
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Nicht bekannt: Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar. |
Folgende Nebenwirkungen wurden bei der Therapie mit Enalapril oder Hydrochlorothiazid beobachtet:
Herz-Kreislauf
Häufig, insbesondere zu Beginn der Therapie sowie bei Patienten mit Salz- und/oder Flüssigkeitsmangel (z. B. Diuretika-Vorbehandlung, Erbrechen/Durchfall), gleichzeitig vorhandener Herzinsuffizienz, schwerer oder renaler Hypertonie kann eine übermäßige Blutdrucksenkung (Hypotonie, Orthostase) mit Symptomen wie Schwindel, Schwächegefühl, Sehstörungen, gelegentlich auch mit Bewusstseinsverlust (Synkope) auftreten. Durch Hypokaliämie können unter Hydrochlorothiazid EKG-Veränderungen sowie Herzrhythmusstörungen auftreten.
Über folgende Nebenwirkungen liegen Einzelfallberichte im Zusammenhang mit einem verstärkten Blutdruckabfall vor: Tachykardie, Palpitationen, Herzrhythmusstörungen, Brustschmerz, Angina pectoris, Myokardinfarkt, TIA, cerebraler Insult.
Niere
Häufig können Nierenfunktionsstörungen auftreten oder verstärkt werden, in Einzelfällen, aufgrund von Hypovolämie und/oder Hypotonie, bis zum akuten Nierenversagen. Gelegentlich wurde eine Proteinurie, teilweise mit gleichzeitiger Verschlechterung der Nierenfunktion, beobachtet.
Gelegentlich wurde unter Hydrochlorothiazid eine abakterielle interstitielle Nephritis bekannt.
Atemwege
Häufig können trockener Reizhusten, Halsschmerzen, Heiserkeit und Bronchitis auftreten, gelegentlich Atemnot, Sinusitis, Rhinitis, sehr selten Bronchospasmus/Asthma, pulmonale Infiltrate, Stomatitis, Glossitis, Mundtrockenheit und Durst.
Das Auftreten einer allergischen Alveolitis (eosinophile Pneumonie) wurde sehr selten im Zusammenhang mit Enalapril beschrieben. Nach Hydrochlorothiazid traten gelegentlich akute interstitielle Pneumonien auf.
Sehr selten wurde ein plötzlich auftretendes Lungenödem mit Schocksymptomatik beschrieben. Eine allergische Reaktion auf Hydrochlorothiazid wird angenommen.
Durch ACE-Hemmer-haltige Arzneimittel ausgelöste angioneurotische Ödeme verliefen sehr selten mit Beteiligung von Kehlkopf, Rachen und/oder Zunge (siehe 4.4 Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung).
Magen-Darm-Trakt/Leber
Häufig können Übelkeit, Oberbauchbeschwerden und Verdauungsstörungen, gelegentlich Erbrechen, Durchfall, Obstipation, Appetitlosigkeit, Pankreatitis und - insbesondere bei vorbestehender Cholelithiasis - eine akute Cholezystitis auftreten.
Gelegentlich wurde unter ACE-Hemmer-Behandlung ein Syndrom beobachtet, das mit cholestatischem Ikterus beginnt und fortschreitend bis zur hepatischen Nekrose (manchmal mit letalem Ausgang) führen kann. Der Zusammenhang ist unklar.
Sehr selten sind Leberfunktionsstörungen, Hepatitis und (Sub-)Ileus beschrieben worden.
Haut, Gefäße
Häufig können allergische Hautreaktionen wie Exanthem, gelegentlich Urtikaria, Pruritus, Erythem und Purpura sowie ein angioneurotisches Ödem mit Beteiligung von Lippen, Gesicht und/oder Extremitäten auftreten.
Sehr selten sind schwerwiegende Hautreaktionen wie Pemphigus, Erythema exsudativum multiforme, generalisierte exfoliative Dermatitis, Stevens-Johnson-Syndrom, toxische epidermale Nekrolyse sowie ein kutaner Lupus erythematodes (unter Hydrochlorothiazid) beschrieben worden.
Hautveränderungen können mit Fieber, Myalgien, Arthralgien, Arthritis, Vaskulitis, Eosinophilie, Leukozytose, erhöhter BSG und/oder erhöhten ANA-Titern einhergehen.
Gelegentlich kann es unter hohen Dosen von Hydrochlorothiazid infolge von Hämokonzentration - insbesondere bei älteren Patienten oder bei Vorliegen von Venenerkrankungen - zu Thrombosen und Embolien kommen.
Gelegentlich ist unter Hydrochlorothiazid eine Einschränkung der Bildung von Tränenflüssigkeit aufgetreten. Sehr selten wurden psoriasiforme Hautveränderungen, Photosensibilität, Flush, Diaphorese, Alopezie, Onycholyse und Verstärkung einer Raynaud-Symptomatik unter ACE-Hemmer-Therapie beobachtet.
Nervensystem
Häufig können - z. T. durch Flüssigkeits- und Elektrolytstörungen - Kopfschmerzen, Müdigkeit, Schläfrigkeit, Schwäche, Apathie und Nervosität auftreten, gelegentlich Benommenheit, Depressionen, Schlafstörungen, Impotenz, periphere Neuropathie mit Parästhesien, Gleichgewichtsstörungen, Verwirrtheit, Ohrensausen, verschwommenes Sehen sowie Geschmacksveränderungen oder vorübergehender Geschmacksverlust.
Bei exzessiver Diurese kann es infolge von Dehydratation und Hypovolämie gelegentlich zu Konvulsionen, Benommenheit und Verwirrtheitszuständen kommen.
Bewegungsapparat
Aufgrund der Thiazidkomponente des Arzneimittels kann es häufig zu Muskelschmerzen und Muskelkrämpfen (z. B. Wadenkrämpfe) kommen. Infolge einer möglichen Hypokaliämie nach hohen Dosen von Hydrochlorothiazid können Muskelschwäche und Paresen auftreten.
Laborparameter (Blut, Urin)
Häufig können Hämoglobinkonzentration, Hämatokrit, Leukozyten- oder Thrombozytenzahl abfallen. Gelegentlich kann es, insbesondere bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion, Kollagenkrankheiten oder gleichzeitiger Therapie mit Allopurinol, Procainamid oder bestimmten Arzneimitteln, die die Abwehrreaktionen unterdrücken, zu Anämie, Leukopenie, Neutropenie, Eosinophilie, häufiger zu Thrombozytopenie und sehr selten zu aplastischer Anämie, Agranulozytose oder Panzytopenie kommen.
Sehr selten wurden Hämolyse/hämolytische Anämie, auch im Zusammenhang mit G-6-PDH-Mangel, berichtet, ohne dass ein ursächlicher Zusammenhang mit dem ACE-Hemmer gesichert werden konnte.
Der Bestandteil Hydrochlorothiazid kann, insbesondere bei langfristiger kontinuierlicher Anwendung, sehr häufig zu Störungen im Flüssigkeits- und Elektrolythaushalt, insbesondere zu Hypokaliämie und Hyponatriämie, ferner zu Hypomagnesiämie, Hypochlorämie und Hyperkalziämie führen. Als Folge der Elektrolyt- und Flüssigkeitsverluste kann sich eine metabolische Alkalose entwickeln.
Erhöhungen von Blutzucker, Cholesterin, Triglyceriden und Amylase wurden beobachtet.
Sehr häufig kommt es zu einer Hyperurikämie. Dies kann bei prädisponierten Patienten zu Gichtanfällen führen.
Häufig, insbesondere bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen oder mit Diabetes mellitus, können die Serumkonzentrationen von Harnstoff, Kreatinin und Kalium ansteigen sowie die Natriumkonzentration im Serum abfallen.
Im Urin kann eine vermehrte Eiweißausscheidung auftreten.
Sehr selten kann es zu einer Erhöhung der Bilirubin- und Leberenzymkonzentrationen kommen.
FO 4.9 Überdosierung
Symptome einer Überdosierung
In Abhängigkeit vom Ausmaß der Überdosierung sind folgende Symptome möglich: Anhaltende Diurese, Elektrolytstörungen, schwere Hypotonie, Bewusstseinsstörungen (bis zum Koma), Konvulsionen, Paresen, Herzrhythmusstörungen, Bradykardie, Kreislaufschock, Nierenversagen, paralytischer Ileus.
Therapiemaßnahmen bei Überdosierung
Bei Überdosierung bzw. Intoxikation richten sich die Therapiemaßnahmen nach Art und Zeitpunkt der Verabreichung sowie nach Art und Schwere der Symptome. Neben allgemeinen Maßnahmen, die der Elimination von enadura plus 10 mg/25 mgdienen (z. B. Magenspülung, Verabreichung von Adsorbentien und Natriumsulfat innerhalb von 30 Minuten nach der Einnahme von enadura plus 10 mg/25 mg)‚ müssen unter intensivmedizinischen Bedingungen die Vitalparameter überwacht und ggf. korrigiert werden. Der Bestandteil Enalapril ist dialysierbar.
Bei Hypotonie sollte zunächst eine Kochsalz- und Volumensubstitution erfolgen, bei Nichtansprechen sollten dann zusätzlich Katecholamine intravenös gegeben werden. Eine Therapie mit Angiotensin II kann erwogen werden.
Bei therapierefraktärer Bradykardie sollte eine Schrittmachertherapie durchgeführt werden.
Kontrollen des Wasser-, Elektrolyt- und des Säure-Basen-Haushaltes sowie des Blutzuckers und der harnpflichtigen Substanzen müssen ständig durchgeführt werden. Bei Hypokaliämie ist eine Kaliumsubstitution erforderlich.
FF 5. Pharmakologische Eigenschaften
F1 5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften
Pharmakotherapeutische Gruppe: Kombination aus ACE-Hemmer und Diuretikum
ATC-Code: C09BA02
enadura plus 10 mg/25 mg hat sowohl eine antihypertensive als auch eine diuretische Wirkung.
Enalapril und Hydrochlorothiazid werden allein und kombiniert zur Bluthochdruckbehandlung eingesetzt. Die blutdrucksenkenden Wirkungen beider Komponenten sind in etwa additiv. Enalapril kann den mit Hydrochlorothiazid einhergehenden Kaliumverlust abschwächen.
Enalapril
Enalaprilmaleat wird in der Leber zu Enalaprilat hydrolisiert, welches ein Hemmstoff des Angiotensin-Converting-Enzyms ist. Das Angiotensin-Converting-Enzym (ACE) ist eine Peptidyldipeptidase, welche die Umwandlung von Angiotensin I zu der vasokonstriktorisch wirksamen Substanz Angiotensin II bewirkt. Eine Hemmung von ACE führt zu einer verminderten Bildung des vasokonstriktorisch wirksamen Angiotensin II in Gewebe und Plasma, wodurch es zur Abnahme der Aldosteron-Sekretion und somit zu einem Anstieg der Serum-Kalium-Konzentration kommen kann. Aus dem Fortfall der negativen Rückkopplung von Angiotensin II auf die Reninsekretion resultiert eine Erhöhung der Plasmareninaktivität.
Da ACE auch Bradykinin, ein vasodepressorisches Peptid, abbaut, resultiert aus der Hemmung von ACE eine erhöhte Aktivität zirkulierender und lokaler Kallikrein-Kinin-Systeme (und somit eine Aktivierung des Prostaglandin-Systems). Es ist möglich, dass dieser Mechanismus an der blutdrucksenkenden Wirkung der ACE-Hemmer beteiligt und für bestimmte Nebenwirkungen mitverantwortlich ist.
Enalapril führt bei Patienten mit Hypertonie zu einer Senkung des Blutdrucks im Liegen und im Stehen, ohne dass die Herzfrequenz kompensatorisch ansteigt.
Bei hämodynamischen Untersuchungen bewirkte Enalapril eine deutliche Verringerung des peripheren arteriellen Widerstandes. In der Regel kam es zu keinen klinisch relevanten Veränderungen von renalem Plasmafluss und glomerulärer Filtrationsrate.
Bei den meisten Patienten zeigte sich der Beginn der antihypertensiven Wirkung ca. 1 Stunde nach oraler Gabe von Enalapril, die maximale Wirkung wurde in der Regel nach 4 - 6 Stunden erreicht. Der maximale blutdrucksenkende Effekt einer definierten Enalapril-Dosis war in der Regel nach 3 - 4 Wochen ersichtlich.
Bei der empfohlenen täglichen Dosis bleibt die antihypertensive Wirkung auch während der Langzeittherapie erhalten. Kurzfristiges Absetzen von Enalapril führt zu keinem schnellen, übermäßigen Blutdruckanstieg (Rebound).
Hydrochlorothiazid
Hydrochlorothiazid ist ein Benzothiadiazin-Derivat. Thiazide wirken direkt an den Nieren, indem sie die Natriumchlorid- und die damit verbundene Wasserausscheidung vermehren. Ihr klinisch relevanter Hauptangriffsort ist der frühdistale Tubulus. Dort hemmen sie den elektroneutralen Na-Cl-Cotransport in der luminalen Zellmembran. Kalium und Magnesium werden vermehrt ausgeschieden, Calcium wird vermindert ausgeschieden. Hydrochlorothiazid bewirkt eine geringe Hydrogencarbonatausscheidung, und die Chloridausscheidung überschreitet die Ausscheidung des Natriums. Unter Hydrochlorothiazid kann sich eine metabolische Alkalose entwickeln.
Hydrochlorothiazid wird aktiv im proximalen Tubulus sezerniert. Die diuretische Wirkung bleibt bei metabolischer Azidose oder metabolischer Alkalose erhalten.
Als Mechanismen der antihypertensiven Wirkung von Hydrochlorothiazid werden ein veränderter Natriumhaushalt, eine Reduktion des extrazellulären Wasser- und Plasmavolumens, eine Änderung des renalen Gefäßwiderstandes sowie eine reduzierte Ansprechbarkeit auf Norepinephrin und Angiotensin II diskutiert.
Die Elektrolyt- und Wasserausscheidung von Hydrochlorothiazid setzt nach 2 Stunden ein, erreicht ein Wirkungsmaximum nach 3 - 6 Stunden und hält 6 -12 Stunden an.
Die antihypertensive Wirkung tritt erst nach 3 - 4 Tagen ein und kann bis zu einer Woche nach Therapieende anhalten.
F2 5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften
Enalapril
Enalaprilmaleat ist ein Pro-Drug und wird in der Leber zur eigentlichen Substanz - Enalaprilat - aktiviert. Die Absorption von Enalaprilmaleat erfolgt zu etwa 50 - 70 % und wird durch gleichzeitig aufgenommene Nahrung nicht beeinflusst. Maximale Plasmakonzentrationen von Enalaprilat werden 3 - 4 Stunden nach oraler Aufnahme erreicht. Die Plasmaproteinbindung ist unter 50 %.
Enalaprilat wird überwiegend renal eliminiert. Die Akkumulationshalbwertszeit (= effektive Halbwertszeit) von Enalaprilat nach Mehrfachgabe von Enalaprilmaleat beträgt 11 Stunden. Die Eliminationshalbwertszeit von Enalaprilat beträgt 35 Stunden.
Bei eingeschränkter Nierenfunktion wird die Ausscheidung von Enalaprilat entsprechend dem Ausmaß der Funktionseinschränkung vermindert.
Enalaprilat ist dialysierbar. Hämodialyse reduziert die Enalaprilat-Plasmakonzentration um ca. 46 %.
Enalaprilat kann ebenfalls mittels Peritonealdialyse aus dem Plasma entfernt werden.
Stillzeit:
Nach oraler Verabreichung von Einzeldosen zu 20 mg bei fünf Frauen postpartum betrug der Spitzenwert der Konzentrationen von Enalapril in der Muttermilch nach vier bis sechs Stunden im Durchschnitt 1,7 µg/L (Bereich 0,54 bis 5,9 µg/L). Aus zu verschiedenen Zeitpunkten innerhalb von 24 Stunden betrugen im Durchschnitt die Spitzenwerte der Konzentrationen von Enalapril 1,7 µg/L (Bereich 1,2 bis 2,3 µg/L). Ausgehend von diesen Daten ist die maximale Menge Enalapril bei einem ausschließlich gestillten Säugling auf etwas 0,16% der verabreichten mütterlichen Dosis zu schätzen.
Bei einer Frau, die täglich 11 Monate lang 10 mg Enalapril oral einnahm, betrugen die Spitzenwerte der Konzentrationen von Enalapril in der Muttermilch vier Stunden nach Einnahme 2 µg/L und etwa neun Stunden nach Einnahme 0,75 µg/L. Im Verlaufe von 24 Stunden in der Milch gemessene Gesamtmenge von Enalapril und Enalaprilat betrug 1,44 µg/L bzw. 0,63 µg/L.
Vier Stunden nach einer Einzeldosis von 5 mg Enalapril bei einer Mutter und 10 mg bei zwei Müttern konnten keine Enalaprilat-Mengen in der Milch nachgewiesen werden (<0,2 µg/L).
Hydrochlorothiazid
Hydrochlorothiazid wird nach oraler Gabe zu 60 - 80 % resorbiert. Plasmaspitzenkonzentrationen von Hydrochlorothiazid wurden 1,5 - 4 Stunden nach oraler Gabe von 12,5 mg Hydrochlorothiazid und 2 - 5 Stunden nach 25 mg Hydrochlorothiazid p.o. erreicht.
Hydrochlorothiazid wird zu 65 % an Plasmaproteine gebunden; das relative Verteilungsvolumen beträgt 0,5 -1,1 l/kg.
Hydrochlorothiazid wird nahezu vollständig unverändert renal ausgeschieden (> 95 %), nach oraler Einzeldosis werden 50 - 70 % der Dosis in 24 Stunden ausgeschieden, bereits nach 60 Minuten erscheinen nachweisbare Mengen im Urin.
Die Eliminationshalbwertszeit beträgt 6 - 8 Stunden.
Bei Niereninsuffizienz tritt eine Abnahme der Ausscheidung und eine Verlängerung der Halbwertszeit ein. Die renale Clearance von Hydrochlorothiazid zeigt eine enge Korrelation zur Kreatinin-Clearance.
Bei schwerer chronischer Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance < 30 ml/min) ist Hydrochlorothiazid praktisch unwirksam und, da die glomäruläre Filtrationsrate weiter gesenkt wird, sogar schädlich.
F3 5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit
Konventionelle präklinische Untersuchungen zur Sicherheitspharmakologie, zur Toxizität bei wiederholter Gabe, zur Genotoxizität und zum karzinogenen Potential lieferten keine Anhaltspunkte für ein spezielles Gefährdungspotential am Menschen.
FR 6. Pharmazeutische Angaben
F7 6.1 Liste der sonstigen Bestandteile
Lactose-Monohydrat, vorverkleisterte Stärke (Mais), Maisstärke, Natriumhydrogencarbonat, Magnesiumstearat (Ph.Eur.), Eisen(III)-hydroxid-oxid x H2O (E 172).
FS 6.2 Inkompatibilitäten
Nicht zutreffend.
FT 6.3 Dauer der Haltbarkeit
Die Dauer der Haltbarkeit von enadura plus 10 mg/25 mg beträgt 3 Jahre.
Dieses Arzneimittel soll nach Ablauf des auf der Packung angegebenen Verfallsdatums nicht mehr angewendet werden.
FX 6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung
Nicht über 25 °C lagern!
FY 6.5 Art und Inhalt des Behältnisses
Packungen mit 30 (N1), 50 (N2), 100 (N3) Tabletten
Anstaltspackung (gebündelt) mit 500 (5 x 100) Tabletten
6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung
Keine besonderen Anforderungen.
FZ 7. Inhaber der Zulassung
Mylan dura GmbH
Postfach 10 06 35
64206 Darmstadt
F5 8. Zulassungsnummer
56006.00.00
F6 9. Datum der Erteilung der Zulassung / Verlängerung der Zulassung
10.05.2004
F10 10. Stand der Information
Oktober 2009
F11 11. Verkaufsabgrenzung
Verschreibungspflichtig
Zusätzliche Angaben der Firma Mylan dura GmbH zur Bioverfügbarkeit von enadura plus 10 mg/25 mg
Bioverfügbarkeit
Eine im Jahr 1998 durchgeführte Bioverfügbarkeitsuntersuchung an 24 Probanden ergab im Vergleich zum Referenzpräparat:
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enadura plus 10 mg/25 mg |
Referenzpräparat |
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Enalapril |
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Fläche unter der
Konzentrations-Zeit-Kurve |
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Maximale Plasmakonzentration |
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Zeitpunkt der maximalen
Plasmakonzentration |
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Enalaprilat |
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Fläche unter der
Konzentrations-Zeit-Kurve |
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Maximale Plasmakonzentration |
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Zeitpunkt der maximalen
Plasmakonzentration |
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Hydrochlorothiazid |
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kumulative Ausscheidung mit dem
Urin |
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Maximale Exkretionsrate |
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Angabe der Werte als Mittelwerte und Streubreite.
Enalapril
Mittlere Plasmaspiegelverläufe von enadura plus 10 mg/25 mg im Vergleich zu einem Referenzpräparat in einem Konzentrations-Zeit-Diagramm:
K
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n
z
e
n
t
r
a
t
i
o
n
ng/ml
enadura plus 10 mg/25 mg
Enalaprilat
Mittlere Plasmaspiegelverläufe von enadura plus 10 mg/25 mg und einem Referenzpräparat in einem Konzentrations-Zeit-Diagramm:
enadura plus 10 mg/25 mg
K
o
n
z
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ng/ml
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