Document: 18.12.2014   Fachinformation (deutsch) change

• 01.10.2015   Fachinformation (deutsch)
• 18.12.2014   Fachinformation (deutsch)

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Fachinformation

1.    BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Enalagamma® 2,5 mg Tabletten Enalagamma® 5 mg Tabletten Enalagamma® 10 mg Tabletten Enalagamma^® 20 mg Tabletten

2.    QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Enalagamma® 2,5 mg Tabletten: 1 Tablette enthält 2,5 mg Enalaprilmaleat.

Enalagamma® 5 mg Tabletten: 1 Tablette enthält 5 mg Enalaprilmaleat.

Enalagamma® 10 mg Tabletten: 1 Tablette enthält 10 mg Enalaprilmaleat.

Enalagamma^® 20 mg Tabletten: 1 Tablette enthält 20 mg Enalaprilmaleat.

Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung: Lactose-Monohydrat. Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1

3. DARREICHUNGSFORM

Tabletten

Enalagamma^® 2,5 mg Tabletten

Runde, weiße oder fast weiße, flache Tabletten mit Bruchkerbe und Prägung „2.5“.

Die Tablette kann in gleiche Dosen geteilt werden.

Enalagamma^® 5 mg Tabletten

Runde, weiße oder fast weiße Snap-Tab Tabletten mit Bruchkerbe und Prägung „5“.

Die Tablette kann in gleiche Dosen geteilt werden.

Enalagamma® 10 mg Tabletten

Runde, weiße oder fast weiße Snap-Tab Tabletten mit Kreuzbruchkerbe und Prägung „10“. Die Tablette kann in gleiche Dosen geteilt werden.

Enalagamma^® 20 mg Tabletten

Runde, weiße oder fast weiße Snap-Tab Tabletten mit Kreuzbruchkerbe und Prägung „20“. Die Tablette kann in gleiche Dosen geteilt werden.

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1 Anwendungsgebiete

-    Behandlung der Hypertonie

-    Behandlung der symptomatischen Herzinsuffizienz

-    Prävention der symptomatischen Herzinsuffizienz bei Patienten mit asymptomatischer linksventrikulärer Dysfunktion (linksventrikuläre Ejektionsfraktion [LVEF] < 35%)

(Siehe Abschnitt 5.1)

Dosierung

Die Dosis sollte individuell dem Zustand des Patienten (siehe Abschnitt 4.4) und der Wirkung auf den Blutdruck angepasst werden.

Hypertonie

Die Anfangsdosis beträgt 5 mg bis maximal 20 mg Enalapril, in Abhängigkeit vom Schweregrad der Hypertonie und dem Zustand des Patienten (siehe unten). Enalagamma® Tabletten werden einmal täglich gegeben. Bei leichter Hypertonie beträgt die empfohlene Anfangsdosis 5-10 mg. Bei Patienten mit stark aktiviertem Renin-Angiotensin-Aldosteron-System (z.B. bei renaler Hypertonie, Salz-und/oder Volumenmangel, Herzdekompensation oder schwerer Hypertonie) kann es zu einem übermäßigen Blutdruckabfall bei Therapiebeginn kommen. Bei solchen Patienten wird eine Initialdosis von 5 mg oder weniger empfohlen und die Therapieeinleitung sollte unter ärztlicher Überwachung erfolgen.

Eine vorausgegangene Therapie mit hoch dosierten Diuretika kann zu Volumenmangel und einem Hypotonierisiko bei Therapiebeginn mit Enalapril führen. Bei solchen Patienten wird eine Initialdosis von 5 mg oder weniger empfohlen. Wenn möglich sollte eine Diuretikatherapie 2-3 Tage vor dem Therapiebeginn mit Enalagamma® Tabletten abgebrochen werden. Die Nierenfunktion und SerumKalium-Werte sollten überwacht werden.

Die übliche Erhaltungsdosis beträgt 20 mg Enalapril täglich. Die maximale Erhaltungsdosis beträgt 40 mg Enalapril täglich.

Herzinsuffizienz/Asymptomatische linksventrikuläre Dysfunktion

Enalagamma^® Tabletten werden bei der Behandlung der symptomatischen Herzinsuffizienz zusätzlich zu Diuretika und - wenn angezeigt - Digitalis oder Betablockern angewendet. Bei Patienten mit symptomatischer Herzinsuffizienz oder asymptomatischer linksventrikulärer Dysfunktion beträgt die Anfangsdosis von Enalagamma® Tabletten 2,5 mg und sollte unter engmaschiger ärztlicher Überwachung verabreicht werden, um die anfängliche Wirkung auf den Blutdruck zu ermitteln. Ist es nach Therapiebeginn mit Enalagamma® Tabletten bei Herzinsuffizienz zu keiner symptomatischen Hypotonie gekommen oder ist diese erfolgreich behoben worden, sollte die Dosis schrittweise auf die übliche Erhaltungsdosis von 20 mg gesteigert werden, die je nach Verträglichkeit, als Einzeldosis oder verteilt auf zwei Gaben gegeben wird. Diese Dosistitration sollte über einen Zeitraum von 2-4 Wochen erfolgen. Die tägliche Maximaldosis von 40 mg wird auf zwei Gaben verteilt gegeben.

Vorgeschlagene Dosistitration von Enalagamma® Tabletten bei Patienten mit Herzinsuffizienz/asymptomatischer linksventrikulärer Dysfunktion:

Woche	Dosis mg/ Tag
Woche 1	Tage 1 - 3: 2,5 mg/Tag* als Einzeldosis Tage 4 - 7: 5 mg /Tag auf 2 Gaben verteilt
Woche 2	10 mg/Tag als Einzeldosis oder auf 2 Gaben verteilt
Wochen 3 und 4	20 mg/Tag als Einzeldosis oder auf 2 Gaben verteilt

* Besondere Vorsichtsmaßnahmen für Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion oder unter Diuretika sollten beachtet werden (siehe Abschnitt 4.4).

Vor und nach Beginn der Therapie mit Enalagamma® Tabletten sollten Blutdruck und Nierenfunktion engmaschig überwacht werden (siehe Abschnitt 4.4), da über Hypotonie und (seltener) nachfolgendem Nierenversagen berichtet wurde. Bei Patienten, die mit Diuretika behandelt werden,

sollte - falls möglich - die Dosis des Diuretikums vor Beginn der Behandlung mit Enalagamma® Tabletten verringert werden. Das Auftreten einer Hypotonie bei Therapiebeginn mit Enalagamma® Tabletten bedeutet nicht, dass eine Hypotonie während der Dauerbehandlung mit Enalagamma® Tabletten auftreten wird und schließt die Weiterbehandlung mit dem Arzneimittel nicht aus. SerumKalium und die Nierenfunktion sollten ebenfalls überwacht werden.

Dosierung bei eingeschränkter Nierenfunktion

Im Allgemeinen sollten die Abstände zwischen den Anwendungen von Enalapril verlängert und/oder die Dosis reduziert werden.

Kreatinin-Clearance (Kr-Cl) ml/ min	Anfangsdosis mg/Tag
30 < Kr-Cl < 80 ml/min	5 - 10 mg
10 < Kr-Cl < 30 ml/min	_2,5 mg
Kr-Cl < 10 ml/min	2,5 mg an Dialyse-Tagen**

* Siehe Abschnitt 4.4 - Hämodialyse-Patienten

** Enalaprilat ist dialysierbar. An dialysefreien Tagen sollte die Dosis je nach Blutdrucksenkung angepasst werden.

Ältere Patienten

Die Dosis sollte mit der Nierenfunktion des älteren Patienten in Einklang stehen (siehe Abschnitt 4.4 (Nierenfunktionseinschränkung).

Kinder und Jugendliche

Die Daten aus klinischen Studien zur Anwendung von Enalagamma^® Tabletten bei hypertonen Kindern sind begrenzt (siehe Abschnitte 4.4, 5.1 und 5.2).

Bei Patienten, die Tabletten schlucken können, sollte die Dosis individuell dem Zustand des Patienten und der Blutdrucksenkung angepasst werden. Die empfohlene Anfangsdosis beträgt 2,5 mg für Patienten mit einem Körpergewicht von 20 bis < 50 kg und 5 mg für Patienten mit einem Körpergewicht > 50 kg. Enalagamma® Tabletten werden einmal täglich angewendet. Die Dosierung sollte an die Erfordernisse des Patienten bis zu einem Maximum von 20 mg täglich bei Patienten mit einem Körpergewicht von 20 bis < 50 kg und von 40 mg täglich bei Patienten > 50 kg angepasst werden (siehe Abschnitt 4.4)

Enalagamma^® Tabletten werden nicht für Neugeborene und Kinder mit einer glomerulären Filtrationsrate < 30 ml/min/1,73m² empfohlen, da keine Daten vorliegen.

Art der Anwendung Zum Einnehmen.

Die Resorption von Enalagamma® Tabletten wird durch die Nahrungsaufnahme nicht beeinflusst.

4.3 Gegenanzeigen

-    Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff, einen anderen ACE-Hemmer oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile

-    anamnestisch bekanntes Angioödem, das mit einer vorhergehenden ACE-Hemmer-Therapie in Verbindung zu bringen ist

-    hereditäres oder idiopathisches Angioödem

-    Zweites und drittes Schwangerschaftstrimester (siehe Abschnitt 4.4 und 4.6).

-    Die gleichzeitige Anwendung von Enalagamma® Tabletten mit Aliskiren-haltigen Arzneimitteln ist bei Patienten mit Diabetes mellitus oder eingeschränkter Nierenfunktion (GFR < 60 ml/min/1,73 m2) kontraindiziert (siehe Abschnitte 4.5 und 5.1).

Symptomatische Hypotonie

Bei Patienten mit komplikationsloser Hypertonie ist selten eine symptomatische Hypotonie zu sehen. Bei hypertonen Patienten kommt es unter Therapie mit Enalagamma® Tabletten eher zu einer symptomatischen Hypotonie, wenn ein Volumenmangel vorliegt, z. B. durch DiuretikaTherapie, salzarme Diät, Dialyse, Durchfall oder Erbrechen (siehe Abschnitt 4.5 und 4.8). Bei Patienten mit Herzinsuffizienz - mit oder ohne einhergehende Niereninsuffizienz - wurde eine symptomatische Hypotonie beobachtet. Diese tritt umso wahrscheinlicher bei Patienten mit fortgeschrittener Herzinsuffizienz auf, wiedergegeben durch die Anwendung hoch dosierter Schleifendiuretika, Hyponatriämie oder Nierenfunktionseinschränkungen. Bei diesen Patienten sollte die Behandlung unter ärztlicher Überwachung eingeleitet werden und die Patienten sollten im weiteren Verlauf immer dann engmaschig überwacht werden, wenn die Dosis von Enalagamma® Tabletten und/oder des Diuretikums neu eingestellt wird. Ähnliche Überlegungen können auch auf Patienten mit ischämischer Herzerkankung oder zerebrovaskulären Erkrankungen zutreffen, bei denen ein übermäßiger Blutdruckabfall zu einem Myokardinfarkt oder einem zerebralen Insult führen könnte.

Falls sich eine Hypotonie ereignet, sollte der Patient in eine liegende Position gebracht werden und -falls erforderlich - eine reguläre intravenöse Kochsalzinfusion erhalten. Eine vorübergehende hypotone Reaktion ist keine Kontraindikation für die weitere Behandlung, die normalerweise problemlos durchgeführt werden kann, sobald der Blutdruck nach einer Volumensubstitution angestiegen ist.

Bei manchen Patienten mit Herzinsuffizienz, die einen normalen oder niedrigen Blutdruck haben, kann der systemische Blutdruck durch die Anwendung von Enalagamma^® Tabletten noch weiter absinken. Diese Auswirkung ist vorhersehbar und normalerweise kein Grund, das Arzneimittel abzusetzen. Wird der Blutdruckabfall symptomatisch, kann eine Dosisreduktion und/oder ein Wegfall des Diuretikum und/oder von Enalagamma® Tabletten notwendig werden.

Aorten- oder Mitralklappenstenose/hypertrophe Kardiomyopathie

ACE-Hemmer sollten wie alle Vasodilatatoren bei Patienten mit einer linksventrikulären

Klappenobstruktion und Ausflussbehinderung mit besonderer Vorsicht gegeben werden.

Bei Kreislaufschock und hämodynamisch deutlicher Ausflussbehinderung sollte ihre Anwendung vermieden werden.

Nierenfunktionsstörungen

In Fällen mit eingeschränkter Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance < 80 ml/min) sollte die Initialdosis von Enalapril entsprechend der Kreatinin-Clearance des Patienten angepasst werden (siehe Abschnitt 4.2) und ist dann abhängig vom Ansprechen des Patienten auf die Behandlung. Eine routinemäßige Kontrolle von Serum-Kalium und Serum-Kreatinin erfolgt im Rahmen der üblichen medizinischen Betreuung dieser Patienten.

Es wurde über Nierenversagen im Zusammenhang mit der Anwendung von Enalapril berichtet, -hauptsächlich bei Patienten mit schwerer Herzinsuffizienz oder zugrundeliegenden Nierenerkrankungen, einschließlich Nierenarterienstenose. Bei rechtzeitiger Diagnose und entsprechender Therapie ist ein Nierenversagen unter Enalapril-Therapie normalerweise reversibel.

Einige hypertensive Patienten ohne vorbestehende Nierenerkrankung haben unter der Kombination von Enalapril mit einem Diuretikum Anstiege von Blutharnstoff und Kreatinin entwickelt. Eine Dosisreduktion von Enalapril und/oder ein Absetzen des Diuretikums können erforderlich sein. Diese Situation sollte die Möglichkeit einer zugrundeliegenden Nierenarterienstenose erhöhen (siehe Abschnitt 4.4)

Renovaskuläre Hypertonie

Patienten mit beidseitiger Nierenarterienstenose oder Arterienstenose bei einer funktionsfähigen Einzelniere, die mit ACE-Hemmern behandelt werden, haben ein erhöhtes Risiko, einen Blutdruckabfall oder eine Niereninsuffizienz zu erleiden. Es kann zum Verlust der Nierenfunktion kommen, wobei nur leichte Veränderungen des Serum-Kreatinins bestehen. Bei diesen Patienten ist die Therapie unter engmaschiger ärztlicher Überwachung mit niedrigen Dosen, vorsichtiger Titration und unter Kontrolle der Nierenfunktion einzuleiten.

N ierentransplantation

Hinsichtlich der Behandlung mit Enalagamma® Tabletten von Patienten mit frischer Nierentransplantation bestehen keine Erfahrungen. Daher wird die Behandlung mit Enalagamma® Tabletten für diese Patienten nicht empfohlen.

Leberversagen

Selten wurde unter ACE-Hemmer-Behandlung ein Syndrom beobachtet, das mit cholestatischem Ikterus beginnt und bis zur fulminanten hepatischen Nekrose und (manchmal) mit letalem Ausgang fortschreitet. Der Mechanismus dieses Syndroms ist unklar. Patienten, die unter ACE-Hemmern einen Ikterus oder einen deutlichen Anstieg der Leberenzyme entwickeln, sollten den ACE-Hemmer absetzen und eine geeignete Nachuntersuchung erhalten.

Neutropenie/Agranulozytose

Es wurde von Neutropenie/Agranulozytose, Thrombozytopenie und Anämie unter ACE-Hemmer-Therapie berichtet. Bei Patienten mit normaler Nierenfunktion und ohne besondere Risikofaktoren tritt selten eine Neutropenie auf. Enalapril sollte bei Patienten mit Kollagengefäßkrankheit, unter Therapie mit Immunsuppressiva, unter Therapie mit Allopurinol oder Procainamid oder einer Kombination dieser erschwerenden Faktoren mit äußerster Vorsicht angewendet werden, insbesondere bei einer vorstehenden Störung der Nierenfunktion. Bei manchen dieser Patienten traten schwere Infektionen auf, die in einigen Fällen nicht auf intensive Antibiotika-Therapie ansprachen. Wenn Enalapril bei solchen Patienten angewendet wird, ist eine regelmäßige Kontrolle der Leukozytenzahl angeraten und die Patienten sollten angewiesen werden, ihrem Arzt alle Anzeichen einer Infektion zu berichten.

Überempfindlichkeit/angioneurotisches Ödem

Angioneurotische Ödeme mit Beteiligung von Gesicht, Extremitäten, Lippen, Zunge, Glottis und/oder Kehlkopf wurden unter ACE-Hemmern einschließlich Enalagamma^® Tabletten berichtet. Sie können jederzeit während der Therapie auftreten. In solchen Fällen sind Enalagamma^® Tabletten sofort abzusetzen und der Patient sollte entsprechend überwacht werden, um eine vollständige Rückbildung der Symptome vor seiner Entlassung aus der Klinik sicherzustellen. In Fällen, in denen die Schwellung auf Gesicht und Lippen begrenzt war, bildete sich die Symptomatik meist ohne Behandlung wieder zurück. Antihistaminika waren jedoch hilfreich bei der Linderung der Symptome.

Angioneurotische Ödeme mit Beteiligung des Kehlkopfes können letal verlaufen. Sobald Zunge, Glottis oder Kehlkopf beteiligt sind, sodass eine Atemwegsobstruktion droht, sollte unverzüglich eine geeignete Therapie, die eine subkutane Gabe einer 1:1.000 verdünnten Epinephrin-Lösung (0,3 ml bis 0,5 ml) und/oder Maßnahmen zur Sicherstellung eines offenen Luftwegs einschliessen, angewendet werden.

Im Vergleich zu Patienten mit nicht-schwarzer Hautfarbe wurde bei Patienten mit schwarzer Hautfarbe eine höhere Inzidenz von Angioödemen unter ACE-Hemmern berichtet.

Patienten mit anamnestisch bekanntem, nicht durch einen ACE-Hemmer ausgelöstem Angioödem können ein erhöhtes Risiko für ein Angioödem haben, wenn sie einen ACE-Hemmer erhalten (siehe auch Abschnitt 4.3).

Anaphylaktoide Reaktionen während einer Desensibilisierungstherapie gegen Insektengifte Selten ist es bei Patienten, die mit einem ACE-Hemmer behandelt werden, während einer Desensibilisierungstherapie gegen Insektengifte zu lebensbedrohlichen anaphylaktoiden Reaktionen gekommen. Diese Reaktionen können durch vorübergehende Unterbrechung der ACE-Hemmer-Therapie vor jeder Desensibilisierung vermieden werden.

Anaphylaktoide Reaktionen während einer LDL-Apherese

Selten ist es bei Patienten, die mit einem ACE-Hemmer behandelt werden, während einer Low-Density-Lipoprotein(LDL)-Apherese mit Dextransulfat zu lebensbedrohlichen anaphylaktoiden Reaktionen gekommen. Diese Reaktionen können vermieden werden, indem man die ACE-Hemmer-Therapie vor jeder Apherese vorübergehend unterbricht.

Hämodialyse-Patienten

Bei Anwendung von High-Flux-Membranen (z.B. AN 69°) im Rahmen einer Dialyse und gleichzeitiger Behandlung mit einem ACE-Hemmer wurde über anaphylaktoide Reaktionen berichtet. Bei diesen Patienten ist daher entweder eine andere Dialysemembran oder ein Antihypertensivum einer anderen Substanzklasse zu verwenden.

Hypoglykämie

Bei diabetischen Patienten, die mit oralen Antidiabetika oder Insulin behandelt werden, sollten im ersten Monat einer ACE-Hemmer-Therapie engmaschige Blutzuckerkontrollen erfolgen (siehe Abschnitt 4.5).

Husten

Im Zusammenhang mit der Anwendung von ACE-Hemmern wurde über Husten berichtet. Typischerweise besteht kein Auswurf, der Husten ist hartnäckig und klingt nach Absetzen der Therapie ab. Ein durch ACE-Hemmer induzierter Husten sollte auch bei der Differentialdiagnose des Hustens in Betracht gezogen werden.

Operation/Anästhesie

Bei Patienten, die einer größeren Operation unterzogen werden, oder während einer Anästhesie mit blutdrucksenkenden Substanzen hemmt Enalapril als Reaktion auf die kompensatorische Reninsekretion die Bildung von Angiotensin II. Sollte es aufgrund dieses Mechanismus zu einer Hypotonie kommen, kann sie durch Volumensubstitution korrigiert werden.

Hyperkaliämie

Ein Anstieg des Serum-Kaliums wurde bei manchen Patienten unter ACE-Hemmer-Therapie einschließlich Enalapril beobachtet. Patienten mit einem Risiko für die Entwicklung einer Hyperkaliämie sind solche mit einer Niereninsuffizienz, einem Diabetes mellitus oder solche, bei denen gleichzeitig kaliumsparende Diuretika, Kaliumpräparate oder kaliumhaltige Salzsubstitution verabreicht werden, oder solche Patienten, bei denen andere Arzneimittel, die mit einem Anstieg des Serum-Kaliums verbunden sind (z.B. Heparin), angewendet werden. Ist die gleichzeitige Anwendung mit einer der o.g. Substanzen angezeigt, wird eine regelmäßige Überwachung der Serum-KaliumWerte empfohlen.

Lithium

Die Kombination von Lithium und Enalapril wird im Allgemeinen nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.5).

Duale Blockade des Renin-Angiotensin-Aldosteron Systems (RAAS) Es gibt Belege dafür, dass die gleichzeitige Anwendung von ACE-Hemmern, Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten oder Aliskiren das Risiko für Hypotonie, Hyperkaliämie und eine Abnahme der Nierenfunktion (einschließlich eines akuten Nierenversagens) erhöht. Eine duale Blockade des RAAS durch die gleichzeitige Anwendung von ACE-Hemmern, Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten oder Aliskiren wird deshalb nicht empfohlen (siehe Abschnitte 4.5 und 5.1).

Wenn die Therapie mit einer dualen Blockade als absolut notwendig erachtet wird, sollte dies nur unter Aufsicht eines Spezialisten und unter Durchführung engmaschiger Kontrollen von Nierenfunktion, Elektrolytwerten und Blutdruck erfolgen.

ACE-Hemmer und Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten sollten bei Patienten mit diabetischer Nephropathie nicht gleichzeitig angewendet werden.“

Lactose

Enalagamma® Tabletten enthalten Lactose. Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten Enalagamma® Tabletten nicht einnehmen.

Kinder und Jugendliche

Zur Anwendung von Enalagamma® Tabletten bei hypertensiven Kindern > 6 Jahren gibt es begrenzte Erfahrungen zur Wirksamkeit und Verträglichkeit. Zu den anderen Indikationen gibt es keine Daten. Begrenzte Daten zur Pharmakokinetik liegen für Kinder ab 2 Monaten vor (siehe auch Abschnitt 4.2, Abschnitt 5.1 und Abschnitt 5.2). Enalagamma® Tabletten werden für Kinder ausschließlich für die Indikation Hypertonie empfohlen.

Enalagamma^® Tabletten werden nicht für Neugeborene und für Kinder mit einer glomerulären Filtrationsrate < 30 ml/min/1.73m³ empfohlen, da keine Daten vorliegen (siehe Abschnitt 4.2)

Schwangerschaft

Eine Behandlung mit ACE-Hemmern sollte nicht während der Schwangerschaft begonnen werden.

Bei Patientinnen mit Schwangerschaftswunsch sollte eine Umstellung auf eine alternative blutdrucksenkende Behandlung mit geeignetem Sicherheitsprofil für Schwangere erfolgen, es sei denn, eine Fortführung der Behandlung mit ACE-Hemmern ist zwingend erforderlich. Wird eine Schwangerschaft festgestellt, ist die Behandlung mit ACE-Hemmern unverzüglich zu beenden und, wenn erforderlich, eine alternative Therapie zu beginnen (siehe Abschnitt 4.3 und 4.6).

Ethnische Unterschiede

Wie bei anderen ACE-Hemmern senkt Enalapril offenbar bei Patienten mit schwarzer Hautfarbe den Blutdruck weniger stark als bei Patienten mit nicht schwarzer Hautfarbe, da vermutlich bei der schwarzen Bevölkerung mit Hypertonie eine höhere Prävalenz für niedrige Plasma-Renin-Spiegel vorliegt.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Kaliumsparende Diuretika oder Kaliumpräparate

ACE-Hemmer mildern den Kaliumverlust durch Diuretika. Kaliumsparende Diuretika (z.B. Spironolacton, Triamteren oder Amilorid), Kaliumpräparate oder kaliumhaltige Salzersatzmittel können zu einem signifikanten Anstieg des Serum-Kaliums führen. Wenn die gleichzeitige Anwendung aufgrund einer nachgewiesenen Hypokaliämie angezeigt ist, sollte sie mit Vorsicht und unter häufiger Überprüfung des Serum-Kaliums erfolgen (siehe Abschnitt 4.4)

Diuretika (Thiazide oder Schleifendiuretika)

Eine vorangegangene hoch dosierte Diuretika-Therapie kann zu Volumenmangel und damit zum Risiko einer Hypotonie bei Therapiebeginn mit Enalapril führen (siehe Abschnitt 4.4).Die hypotensive Wirkung kann durch Absetzen des Diuretikums, durch Steigerung der Flüssigkeits- und Salzzufuhr oder durch Einleitung der Therapie mit einer niedrigeren Enalapril-Dosierung vermindert werden.

Andere Antihypertensiva

Die gleichzeitige Anwendung mit anderen Antihypertensiva kann die blutdrucksenkende Wirkung von Enalapril verstärken. Auch die gleichzeitige Anwendung von Nitroglyzerin und anderen Nitraten oder anderen Vasodilatatoren kann den Blutdruck weiter senken.

Lithium

Unter der gleichzeitigen Anwendung von ACE-Hemmem und Lithium wurden reversible Anstiege der Serum-Lithium-Konzentrationen und Toxizität berichtet. Eine gleichzeitige Therapie mit Thiaziddiuretika kann die Lithium-Spiegel weiter anheben und das Risiko einer Lithium-Toxizität unter einer ACE-Hemmer-Therapie erhöhen. Die Anwendung von Enalapril mit Lithium wird nicht empfohlen. Wenn diese Kombination sich aber als erforderlich erweist, sollte eine sorgfältige Überwachung der Lithium-Spiegel durchgeführt werden (siehe Abschnitt 4.4).

Trizyklische Antidepressiva/Neuroleptika/Anästhetika/Narkotika

Die gleichzeitige Anwendung bestimmter Narkosemittel, trizyklischer Antidepressiva und

Neuroleptika mit ACE-Hemmern kann zu einer weiteren Blutdrucksendung führen (siehe Abschnitt

4.4).

Gold

Nitritoide Reaktionen (mit Symptomen wie Flush, Übelkeit, Erbrechen und Hypotonie) wurden selten bei Patienten berichtet, die unter einer Therapie mit Goldinjektionslösungen (Natriumaurothiomalat) gleichzeitig ACE-Hemmer einschließlich Enalapril erhielten.

Nicht steroidale Antiphlogistika (NSAIDs)

Die Dauertherapie mit NSAIDs kann die antihypertensive Wirkung eines ACE-Hemmers abschwächen.

NSAIDs und ACE-Hemmer üben eine additive Wirkung auf den Serum-Kaliumanstieg aus und können so zu einer Verschlechterung der Nierenfunktion führen. Diese Auswirkungen sind gewöhnlich reversibel. Selten kann es auch zu akutem Nierenversagen kommen, insbesondere bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion, wie z.B. bei älteren oder dehydrierten Patienten.

Sympathomimetika

Sympathomimetika können die blutdrucksenkende Wirkung von ACE-Hemmern abschwächen. Antidiabetika

Epidemiologische Studien weisen darauf hin, dass die gleichzeitige Anwendung von ACE-Hemmern und Antidiabetika (Insuline, orale hypoglykämische Wirkstoffe) eine verstärkte blutzuckersenkende Wirkung mit dem Risiko einer Hypoglykämie verursachen kann. Dieses Phänomen trat eher in den ersten Wochen der kombinierten Behandlung und bei Patienten mit Nierenschädigung auf (siehe Abschnitte 4.4 und 4.8).

Alkohol

Alkohol verstärkt die blutdrucksenkende Wirkung von ACE-Hemmern.

Acetylsalicylsäure, Thrombolytika und Betablocker

Enalapril kann gleichzeitig mit Acetylsalicylsäure (in zur kardiovaskulären Prophylaxe geeigneten Dosierungen), Thrombolytika und Betablockern sicher angewendet werden.

Daten aus klinischen Studien haben gezeigt, dass eine duale Blockade des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems (RAAS) durch gleichzeitige Anwendung von ACE-Hemmem, Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten oder Aliskiren im Vergleich zur Anwendung einer einzelnen Substanz, die auf das RAAS wirkt, mit einer höheren Rate an unerwünschten Ereignissen wie Hypotonie,

Hyperkaliämie und einer Abnahme der Nierenfunktion (einschließlich eines akuten Nierenversagens) einher geht (siehe Abschnitte 4.3, 4.4 und 5.1).“

4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Die Anwendung von ACE-Hemmem wird im ersten Schwangerschaftstrimester nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.4). Die Anwendung von ACE-Hemmern im zweiten und dritten Schwangerschaftstrimester ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3 und 4.4).

Es liegen keine endgültigen epidemiologischen Daten hinsichtlich eines teratogenen Risikos nach Anwendung von ACE-Hemmern während des ersten Schwangerschaftstrimesters vor; ein geringfügig erhöhtes Risiko kann jedoch nicht ausgeschlossen werden. Sofern ein Fortsetzen der ACE-Hemmer-Therapie nicht als notwendig erachtet wird, sollten Patientinnen, die planen, schwanger zu werden, auf eine alternative antihypertensive Therapie mit geeignetem Sicherheitsprofil für Schwangere umgestellt werden. Wird eine Schwangerschaft festgestellt, ist eine Behandlung mit ACE-Hemmern unverzüglich zu beenden und, wenn erforderlich, eine alternative Therapie zu beginnen.

Es ist bekannt, dass eine Therapie mit ACE-Hemmern während des zweiten und dritten Schwangerschaftstrimesters fetotoxische Effekte (verminderte Nierenfunktion, Oligohydramnion, verzögerte Schädelossifikation) und neonatal-toxische Effekte (Nierenversagen, Hypotonie, Hyperkaliämie) hat (siehe auch Abschnitt 5.3). Im Falle einer Exposition mit ACE-Hemmem ab dem zweiten Schwangerschaftstrimester werden Ultraschalluntersuchungen der Nierenfunktion und des Schädels empfohlen.

Säuglinge, deren Mütter ACE-Hemmer eingenommen haben, sollten häufig wiederholt auf Hypotonie untersucht werden (siehe auch Abschnitt 4.3 und 4.4).

Stillzeit

Einige wenige pharmakokinetische Daten zeigen, dass sehr geringe Konzentrationen von Enalagamma® Tabletten in der Muttermilch erreicht werden (siehe Abschnitt 5.2). Auch wenn diese Konzentrationen als klinisch nicht relevant erscheinen, wird die Anwendung von Enalagamma® Tabletten während des Stillens von Frühgeborenen sowie in den ersten Wochen nach der Entbindung nicht empfohlen, da ein mögliches Risiko von kardiovaskulären und renalen Effekten beim Säugling besteht und für eine Anwendung in der Stillzeit keine ausreichende klinische Erfahrung vorliegt.

Wenn die Säuglinge älter sind, kann die Anwendung von Enalagamma^® Tabletten bei stillenden Müttern erwogen werden, wenn die Behandlung für die Mutter als notwendig erachtet wird und der Säugling sorgfältig überwacht wird.

4.7    Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Bei der aktiven Teilnahme am Straßenverkehr oder beim Bedienen von Maschinen ist zu beachten, dass gelegentlich Schwindel oder Schwächegefühl auftreten können.

4.8    Nebenwirkungen

Bei der Bewertung von Nebenwirkungen werden folgende Häufigkeiten zugrunde gelegt:

Sehr häufig (>1/10)

Häufig (>1/100 bis <1/10)

Gelegentlich (>1/1.000 bis <1/100)

Selten (>1/10.000 bis <1/1.000)

Sehr selten (<1/10.000)

Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)

Die unter Enalapril berichteten Nebenwirkungen beinhalten:

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems:

Gelegentlich: Anämie (einschließlich aplastische und hämolytische Anämie)

Selten: Neutropenie, Hämoglobinabfall, Hämatokritabfall, Thrombozytopenie,

Agranulozytose, Knochenmarksdepression, Panzytopenie, Lymphknotenschwellung, Autoimmunkrankheiten

Endokrine Erkrankungen:

Nicht bekannt: Syndrom der inadäquaten ADH-Sekretion (SIADH)

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen:

Gelegentlich: Hypoglykämie (siehe Abschnitt 4.4)

Erkrankungen des Nervensystems und Psychiatrische Erkrankungen:

Häufig: Kopfschmerzen, Depression

Gelegentlich: Verwirrtheitszustände, Schläfrigkeit, Schlaflosigkeit, Nervosität, Parästhesien, Vertigo Selten: abnormales Träumen, Schlafstörungen

Augenerkrankungen:

Sehr häufig: verschwommenes Sehen

Herz- und Gefäßerkrankungen:

Sehr häufig: Schwindelgefühl

Häufig: Hypotonie (einschließlich orthostatische Hypotonie), Synkope, Schmerzen im Brustkorb, Herzrhythmusstörungen, Angina pectoris, Tachykardie

Gelegentlich: orthostatische Hypotonie, Palpitationen, Myokardinfarkt oder zerebraler Insult*, möglicherweise sekundär durch übermäßigen Blutdruckabfall bei Patienten mit hohem Risiko (siehe Abschnitt 4.4)

Selten: Raynaud-Phänomen

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums:

Sehr häufig: Husten Häufig: Dyspnoe

Gelegentlich: Rhinorrhö, Halsschmerzen und Heiserkeit, Bronchospasmus/Asthma Selten: pulmonale Infiltrate, Rhinitis, allergische Alveolitis/eosinophile Pneumonie

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts:

Sehr häufig: Übelkeit

Häufig: Diarrhö, Bauchschmerzen, Geschmacksveränderungen

Gelegentlich: Ileus, Pankreatitis, Erbrechen, Dyspepsie, Obstipation, Anorexie, Magenreizung,

Mundtrockenheit, peptisches Ulkus

Selten: Stomatitis/aphthöse Ulzerationen, Glossitis

Sehr selten: intestinales Angioödem

Leber- und Gallenerkrankungen:

Selten: Leberversagen, Hepatitis - entweder hepatozellulär oder cholestatisch, Hepatitis einschließlich Nekrose, Cholestase (einschließlich Ikterus)

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes:

Häufig: Ausschlag, Überempfindlichkeit/angioneurotisches Ödem: angioneurotische Ödeme von Gesicht, Extremitäten, Lippen, Zunge, Glottis und/oder Kehlkopf wurden berichtet (siehe Abschnitt 4.4)

Gelegentlich: Diaphorese, Pruritus, Urtikaria, Alopezie

Selten: Erythema multiforme, Stevens-Johnson-Syndrom, exfoliative Dermatitis, toxische epidermale Nekrolyse, Pemphigus, Erythroderma

Nicht bekannt: Ein Symptomenkomplex wurde berichtet, der mit einigen oder allen der folgenden Nebenwirkungen einhergehen kann: Fieber, Serositis, Vaskulitis, Myalgie/Myositis, Arthralgie/Arthritis, positiver ANA-Titer, erhöhte BSG, Eosinophilie und Leukozytose. Hautausschlag, Photosensibilität oder andere dermatologische Manifestationen können auftreten.

Erkrankungen der Nieren und der Harnwege:

Gelegentlich: Nierenfunktionsstörungen, Nierenversagen, Proteinurie Selten: Oligurie

Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse:

Gelegentlich: Impotenz Selten: Gynäkomastie

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort:

Sehr häufig: Asthenie Häufig: Müdigkeit

Gelegentlich: Muskelkrämpfe, Flush, Tinnitus, Unwohlsein, Fieber Untersuchungen:

Häufig: Hyperkaliämie, Anstieg von Serum-Kreatinin

Gelegentlich: Anstieg von Blutharnstoff, Hyponatriämie

Selten: Erhöhung der Leberenzyme, Erhöhung des Serum-Bilirubins

* Die Inzidenzen entsprachen in klinischen Studien denen der Kontrollgruppen unter Plazebo oder einer aktiven Vergleichssubstanz.

Feldfunktion geändert

4.9 Überdosierung

Es liegen nur begrenzte Daten zu Überdosierungen beim Menschen vor. Die auffälligsten, bisher berichteten Merkmale einer Überdosierung sind eine merkliche, etwa 6 Stunden nach Tabletteneinnahme beginnende Hypotonie mit gleichzeitiger Blockade des Renin-Angiotensin-Systems und Stupor. Weitere Symptome im Zusammenhang mit einer Überdosierung von ACE-Hemmern können Kreislaufschock, Störungen des Elektrolythaushaltes, Nierenversagen,

Hyperventilation, Tachykardie, Palpitationen, Bradykardie, Schwindelgefühl, Beklemmung und Husten beinhalten.

Nach Einnahme von 300 mg bzw. 440 mg Enalapril wurden 100- bzw. 200-fach höhere Enalaprilat-Spiegel als unter therapeutischen Dosen festgestellt.

Die empfohlene Behandlung einer Überdosierung ist die intravenöse Infusion einer üblichen Kochsalzlösung empfohlen. Wenn ein Blutdruckabfall auftritt, sollte der Patient in Schocklagerung gebracht werden. Falls verfügbar, kann auch eine Therapie mit einer Angiotensin II-Infusion und/oder intravenösen Katecholaminen in Erwägung gezogen werden. Wurden die Tabletten erst vor kurzem eingenommen, sind gezielte Maßnahmen zur Elimination von Enalaprilmaleat zu treffen (z.B.

Erbrechen, Magenspülung, Anwendung von Adsorbentien und Natriumsulfat). Enalaprilat kann durch Hämodialyse aus dem Kreislauf entfernt werden (siehe Abschnitt 4.4, Hämodialyse-Patienten). Bei therapieresistenter Bradykardie ist eine Schrittmacher-Therapie indiziert. Die Vitalparameter,

Elektrolyte im Serum und Kreatinin-Konzentrationen sind fortlaufend zu überwachen.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Angiotensin-Converting-Enzym-Hemmer, ACT-Code: C09AA02

Wirkmechanismus

Enalaprilmaleat, der aktive Wirkstoff von Enalagamma® Tabletten, ist das Maleatsalz von Enalapril, einem Abkömmling von 2 Aminosäuren, L-Alanin und L-Prolin. Das Angiotensin-Converting-Enzym (ACE) ist eine Peptidyl-Dipeptidase, welche die Umwandlung von Angiotensin I zu der vasokonstriktorisch wirksamen Substanz Angiotensin II katalysiert. Nach Resorption wird Enalaprilmaleat zu Enalaprilat hydrolysiert, welches ACE hemmt. Die ACE-Hemmung bewirkt eine Abnahme von Angiotensin II im Plasma, welche zu einer erhöhten Plasmareninaktivität führt (infolge des Wegfalls der negativen Rückkopplung auf die Reninfreisetzung) und einer Abnahme der Aldosteronsekretion.

ACE ist mit Kininase II identisch. Daher können Enalagamma^® Tabletten auch den Abbau von Bradykinin, einem stark vasodepressorischen Peptid, hemmen. Indes bleibt die Rolle, die dieses für die therapeutischen Wirkungen von Enalagamma^® Tabletten spielt, aufzuklären.

Obwohl der Mechanismus, durch den Enalagamma^® Tabletten den Blutdruck senken, für eine primäre Unterdrückung des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems gehalten wird, wirken Enalagamma^® Tabletten sogar bei Patienten mit Niedrig-Reninstatus-Hypertonie antihypertensiv.

Pharmakodynamische Wirkungen

Die Anwendung von Enalagamma^® Tabletten bei Patienten mit Hypertonie führt zu einer Blutdrucksenkung im Liegen und im Stehen, ohne dass die Herzfrequenz signifikant ansteigt.

Eine symptomatische orthostatische Hypotonie ist selten. Bei manchen Patienten kann die Entwicklung einer optimalen Blutdrucksenkung einige Behandlungswochen erfordern. Ein abruptes Absetzen von Enalagamma® Tabletten geht nicht mit einem übermäßigen Blutdruckanstieg einher.

Eine wirksame Hemmung der ACE-Aktivität tritt normalerweise 2-4 Stunden nach Einnahme einer Einzeldosis von Enalapril ein. Das Einsetzen der antihypertensiven Wirkung wurde gewöhnlich nach 1 Stunde beobachtet, mit erzielter maximaler Blutdrucksenkung 4-6 Stunden nach Verabreichung. Die Wirkdauer ist dosisabhängig. Unter den empfohlenen Dosierungen zeigte sich jedoch, dass die antihypertensive und hämodynamische Wirkung mindestens 24 Stunden lang anhielt.

In hämodynamischen Studien an Patienten mit essenzieller Hypertonie war die Blutdrucksenkung von einer Abnahme des peripheren arteriellen Widerstandes mit einer Zunahme des Herzminutenvolumens und einer geringfügigen oder fehlenden Änderung der Herzfrequenz begleitet. Nach erfolgter Verabreichung der Enalagamma® Tabletten nahm die Nierendurchblutung zu, die glomeruläre Filtrationsrate blieb unverändert. Es gab keine Anzeichen einer Salz- oder Flüssigkeitsretention. Jedoch waren bei Patienten mit niedrigerer glomuläre Filtrationsrate in der Vorbehandlung die Raten erhöht.

In klinischen Kurzzeitstudien bei diabetischen und nichtdiabetischen Patienten mit Nierenerkrankung wurde nach Einnahme von Enalapril eine Abnahme der Albuminurie und Urinausscheidung von IgG und Gesamtprotein beobachtet.

Bei gemeinsamer Anwendung mit Diuretika vom Thiazidtyp sind die blutdrucksenkenden Wirkungen von Enalagamma^® Tabletten zumindest additiv. Enalagamma^® Tabletten können die Entwicklung einer thiazidinduzierten Hypokaliämie verringern oder verhindern.

Bei Patienten mit Herzinsuffizienz unter Therapie mit Digitalis und Diuretika war die Behandlung mit Enalaprilmaleat (oral oder i. v.) mit einer Abnahme des peripheren Widerstandes und des Blutdruckes verbunden. Das Herzminutenvolumen nahm zu, während die Herzfrequenz, die bei Herzinsuffizienzpatienten normalerweise erhöht ist, abnahm. Der Lungenkapillardruck war ebenfalls reduziert. Die körperliche Belastbarkeit und die Schwere der Herzinsuffizienz verbesserten sich. Diese Wirkungen dauerten während der Langzeittherapie an.

Bei Patienten mit leichter bis mittlerer Herzinsuffizienz verzögerte Enalapril die Progression der Dilatation/Vergrößerung und das Versagen des Herzens, erkennbar an verminderten linksventrikulären enddiastolischen und systolischen Volumina und verbesserter Ejektionsfraktion.

Klinische Wirksamkeit und Sicherheit

In einer multizentrischen, randomisierten, doppelblinden, plazebo-kontrollierten Studie (SOLVD Präventionsstudie) wurde eine Population mit asymptomatischer linksventrikulärer Dysfunktion (LVEF < 35%) untersucht. 4.228 Patienten wurden randomisiert und erhielten entweder Plazebo (n=2.117) oder Enalapril (n=2.111). In der Plazebo-Gruppe hatten 818 Patienten eine Herzinsuffizienz oder starben (38,6%) im Gegensatz zu 630 in der Enalapril-Gruppe (29,8%) (Risikoreduktion: 29%; 95% CI; 21-36%; p<0,001). 518 Patienten der Plazebo-Gruppe (24,5%) und 434 der Enalapril-Gruppe (20,6%) starben oder wurden wegen einer neu aufgetretenen oder sich verschlechternden Herzinsuffizienz ins Krankenhaus eingewiesen (Risikoreduktion: 20%; 95% CI; 9-30%; p<0,001).

In einer multizentrischen, randomisierten, doppelblinden, plazebo-kontrollierten Studie (SOLVD Behandlungsstudie) wurde eine Population mit symptomatischer Herzinsuffizienz aufgrund systolischer Dysfunktion (EF<35%) untersucht. 2.569 Patienten, mit konventioneller Behandlung der symptomatischen Herzinsuffizienz, wurden zufällig einer Plazebo-Gruppe (n=1.284) oder einer Enalapril-Gruppe (n=1.285) zugewiesen. In der Plazebo-Gruppe gab es 510 Todesfälle (39,7%), gegenüber 452 in der Enalapril-Gruppe (35,2%) (Risikoreduktion: 16%; 95% CI; 5-26%; p=0,0036).

In der Plazebogruppe gab es 461 Todesfällen kardiovaskulärer Ursache im Vergleich zu 399 in der Enalapril-Gruppe (Risikoreduktion: 18%; 95% CI; 6-28%; p<0,002); hauptsächliche dank einer Abnahme der Todesfälle aufgrund fortschreitender Herzinsuffizienz (251 in der Plazebo-Gruppe vs. 209 in der Enalapril-Gruppe, Risikoreduktion 22%, 95% CI, 6-35%). Weniger Patienten starben oder wurden aufgrund einer Verschlechterung der Herzinsuffizienz ins Krankenhaus eingewiesen (736 in der Plazebo-Gruppe und 613 in der Enalapril-Gruppe; Risikoreduktion 26%; 95% CI; 18-34%; p<0,0001). Insgesamt senkten Enalagamma® Tabletten in der SOLVD Studie bei Patienten mit linksventrikulärer Dysfunktion das Risiko eines Myokardinfarkts um 23% (95% CI; 11-34%; p<0,001) und das Risiko einer Krankenhauseinweisung, aufgrund einer instabilen Angina pectoris um 20%

(95% CI; 9-29%, p<0,001).

In zwei großen randomisierten, kontrollierten Studien („ONTARGET” [ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial] und „VA NEPHRON-D” [The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes]) wurde die gleichzeitige Anwendung eines ACE-Hemmers mit einem Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten untersucht.

Die „ONTARGET“-Studie wurde bei Patienten mit einer kardiovaskulären oder einer zerebrovaskulären Erkrankung in der Vorgeschichte oder mit Diabetes mellitus Typ 2 mit nachgewiesenen Endorganschäden durchgeführt. Die „VA NEPHRON-D“-Studie wurde bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 und diabetischer Nephropathie durchgeführt.

Diese Studien zeigten keinen signifikanten vorteilhaften Effekt auf renale und/oder kardiovaskuläre Endpunkte und Mortalität, während ein höheres Risiko für Hyperkaliämie, akute Nierenschädigung und/oder Hypotonie im Vergleich zur Monotherapie beobachtet wurde. Aufgrund vergleichbarer pharmakodynamischer Eigenschaften sind diese Ergebnisse auch auf andere ACE-Hemmer und Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten übertragbar.

Aus diesem Grund sollten ACE-Hemmer und Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten bei Patienten mit diabetischer Nephropathie nicht gleichzeitig angewendet werden.

In der „ALTITUDE“-Studie (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) wurde untersucht, ob die Anwendung von Aliskiren zusätzlich zu einer Standardtherapie mit einem ACE-Hemmer oder Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 sowie chronischer Nierenerkrankung und/oder kardiovaskulärer Erkrankung einen Zusatznutzen hat. Die Studie wurde wegen eines erhöhten Risikos unerwünschter Ereignisse vorzeitig beendet. Sowohl kardiovaskuläre Todesfälle als auch Schlaganfälle traten in der Aliskiren-Gruppe numerisch häufiger auf als in der Placebo-Gruppe, ebenso unerwünschte Ereignisse und besondere schwerwiegende unerwünschte Ereignisse (Hyperkaliämie, Hypotonie, Nierenfunktionsstörung).“

Kinder und Jugendliche

Bei hypertonen Kindern > 6 Jahren liegen begrenzten Erfahrungen zur Anwendung vor. In einer klinischen Studie, in die 110 hypertone Kinder im Alter von 6-16 Jahren mit einem Gewicht >20 kg und einer glomerulären Filtrationsrate > 30 m!/min/1,73m² eingeschlossen waren, erhielten Patienten mit einem Gewicht < 50 kg entweder 0,625 mg, 2,5 mg oder 20 mg Enalapril täglich und Patienten mit einem Gewicht > 50 kg erhielten entweder 1,25 mg, 5 mg oder 40 mg Enalapril täglich. Die einmal tägliche Gabe von Enalapril senkte den Blutdruck in einer dosisabhängigen Weise. Die dosisabhängige antihypertensive Wirksamkeit von Enalapril war in allen Subgruppen (Alter, Tanner-Stadium, Geschlecht, ethnische Zugehörigkeit) einheitlich. Allerdings schienen die niedrigsten untersuchten Dosierungen von 0,625 mg bzw. 1,25 mg, entsprechend einem Durchschnitt von 0,02 mg/kg/einmal täglich, keine gleichmäßige blutdrucksenkende Wirksamkeit zu besitzen. Die untersuchte Maximaldosis war 0,58 mg/kg einmal täglich (bis zu 40 mg) einmal täglich. Das Nebenwirkungsprofil bei Kindern unterschied sich nicht von dem, das bei erwachsenen Patienten gesehen wurde.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Resorption

Enalapril wird nach oraler Einnahme rasch resorbiert, wobei die maximalen Plasmakonzentrationen innerhalb einer Stunde erreicht werden. Basierend auf der Wiederfindungsrate im Urin beträgt das Ausmaß der Enalapril-Resorption nach oraler Einnahme einer Enalapriltablette ungefähr 60 %. Die Resorptionsrate nach oraler Einnahme von Enalagamma® Tabletten wird nicht durch das Vorhandensein von Nahrung im Magendarmtrakt beeinflusst.

Nach der Resorption wird oral aufgenommenes Enalapril rasch und weitgehend zu Enalaprilat hydrolisiert, einem potenten Angiotensin-Converting-Enzym-Hemmer. Die Spitzenplasmakonzentrationen von Enalaprilat treten ca. 4 Stunden nach oraler Gabe einer Enalapriltablette auf. Die effektive Akkumulationshalbwertszeit von Enalaprilat nach oralen Mehrfachgaben beträgt 11 Stunden. Bei Probanden mit normaler Nierenfunktion wurden die Steady-State-Serum-Konzentrationen von Enalaprilat nach 4 Behandlungstagen erreicht.

Verteilung

Im Bereich der therapeutisch relevanten Konzentrationen liegt die Plasmaproteinbindung von Enalaprilat beim Menschen nicht über 60 %.

B iotransformation

Außer der Konversion zu Enalaprilat liegen keine weiteren Hinweise für einen signifikanten Metabolismus von Enalapril vor.

Elimination

Die Ausscheidung von Enalaprilat erfolgt in erster Linie renal. Die Hauptbestandteile im Urin sind Enalaprilat, das ca. 40 % der Dosis ausmacht, und unverändertes Enalapril (ca. 20 %).

Nierenfunktionseinschränkung

Die Exposition von Enalapril und Enalaprilat ist bei Patienten mit Niereninsuffizienz erhöht. Bei Patienten mit leichter bis mäßiger Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance 40-60 ml/min) war die Steady-State-AUC von Enalaprilat nach der Verabreichung von 5 mg/Tag ca. doppelt so hoch als bei Patienten mit normaler Nierenfunktion. Bei schwerer Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance < 30 ml/min), hatte sich die AUC auf das Achtfache erhöht. Die effektive Halbwertszeit von Enalaprilat nach Mehrfachdosen ist in diesem Stadium der Niereninsuffizienz verlängert und das Erreichen des Steady-State ist verzögert (siehe Abschnitt 4.2).

Enalaprilat kann mittels Hämodialyse aus dem Kreislauf entfernt werden. Die Dialyseclearance beträgt 62 ml/min.

Stillzeit

Nach oraler Verabreichung von Einzeldosen zu 20 mg bei fünf Frauen post partum betrug der Spitzenwert der Konzentrationen von Enalapril in der Muttermilch nach vier bis sechs Stunden im Durchschnitt 1,7pg/L (Bereich 0,54 bis 5,9 pg/L). Auch die Spitzenwerte der Konzentrationen von Enalaprilat innerhalb von 24 Stunden betrugen im Durchschnitt 1,7pg/L (Bereich 1,2 bis 2,3pg/L); sie traten zu verschiedenen Zeitpunkten auf. Ausgehend von diesen Daten ist die maximale Menge Enalapril bei einem ausschließlich gestillten Säugling auf etwa 0,16% der verabreichten mütterlichen Dosis zu schätzen.

Bei einer Frau, die täglich 11 Monate lang 10 mg Enalapril oral einnahm, betrugen die Spitzenwerte der Konzentrationen in der Muttermilch vier Stunden nach Einnahme 2 pg/L Enalapril und etwa neun Stunden nach Einnahme 0,75 pg/L Enalaprilat. Im Verlaufe von 24 Stunden in der Milch gemessene Gesamtmenge von Enalapril und Enalaprilat betrug 1,44 pg/L bzw. 0,63 pg/L.

Vier Stunden nach einer Einzeldosis von 5 mg Enalapril bei einer Mutter und 10 mg bei zwei Müttern konnten keine Enalaprilat-Mengen in der Milch nachgewiesen werden (<0,2pg/L); Enalapril-Mengen wurden nicht bestimmt.

Kinder und Jugendliche

Eine pharmakokinetische Studie mit Mehrfachgabe wurde bei 40 hypertonen Jungen und Mädchen im Alter von 2 Monaten bis zu 16 Jahren durchgeführt, denen täglich 0,07 - 0,14 mg/kg Enalaprilmaleat oral verabreicht wurde. Es ergaben sich keine größeren Unterschiede in dieser Studie bezüglich der Pharmakokinetik von Enalaprilat bei Kindern gegenüber den bekannten Daten von Erwachsenen. Die Daten weisen auf einen Zuwachs der AUC (normiert auf Dosen pro Körpergewicht) mit zunehmendem Alter hin; ein Zuwachs der AUC wird jedoch nicht beobachtet, wenn die Daten auf die Körperoberfläche normiert werden. Im Steady-State betrug die mittlere effektive Akkumulationshalbwertzeit von Enalaprilat 14 Stunden.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Aus den präklinischen Daten (übliche Untersuchungen zur pharmakologischen Verträglichkeit, zur Toxizität bei wiederholt verabreichten Dosen, zur Genotoxizität und zum kanzerogenen Potenzial) ergaben sich keine Hinweise auf eine besondere Gefährdung für den Menschen. Entsprechend den Studien zur Reproduktionstoxizität hat Enalapril keine Wirkungen auf Fruchtbarkeit und Fortpflanzung bei Ratten und wirkt nicht teratogen. In einer Studie, in der weibliche Ratten Enalapril vor der Paarung und während der Gestationszeit erhielten, kam es während der Säugeperiode zu einer erhöhten Todesrate bei den Jungtieren. Es wurde nachgewiesen, dass die Substanz plazentagängig ist und in die Muttermilch übergeht. Die Klasse der ACE-Hemmer wirkt nachweislich fetotoxisch (Schädigung und/oder Tod des Feten), wenn sie im 2. oder 3. Trimenon gegeben werden.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1    Liste der sonstigen Bestandteile

Hochdisperses Siliciumdioxid, Magnesiumstearat (Ph. Eur.) [pflanzlich], Natriumhydroxid, Povidon (K30), Talkum, Crospovidon, Mikrokristalline Cellulose, Lactose-Monohydrat.

6.2    Inkompatibilitäten

Bisher nicht bekannt.

6.3    Dauer der Haltbarkeit

3 Jahre in der Blisterpackung

6.4    Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Nicht über 25°C lagern.

Enalagamma® Tabletten sind im Originalbehältnis aufzubewahren, um den Inhalt vor Licht und Feuchtigkeit zu schützen.

6.5    Art und Inhalt des Behältnisses

Blisterpackungen (Alu/OPA - Alu - PVC) mit 30, 50 und 100* Tabletten.

Blisterpackungen (Alu/OPA - Alu - PVC) mit 20 Tabletten als unverkäufliche Muster.

* Enalagamma® 5 mg Tabletten und Enalagamma® 20 mg Tabletten: zusätzlich als Bündelpackung (2x50)

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6    Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Keine besonderen Anforderungen.

7.    INHABER DER ZULASSUNG

Wörwag Pharma GmbH & Co. KG Calwer Str.7 71034 Böblingen Germany

Tel.: 07031-6204-0

Fax: 07031-6204-31

E-Mail: info@woerwagpharma.com

8.    ZULASSUNGSNUMMERN

Enalagamma^® 2.5 mg Tabletten: 46321.00.00 Enalagamma® 5 mg Tabletten: 46321.01.00 Enalagamma® 10 mg Tabletten: 46321.02.00 Enalagamma® 20 mg Tabletten: 46321.03.00

9.    DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG / VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung:10. November 1999 Datum der letzten Verlängerung der Zulassung:    16.    Oktober 2003

10.    STAND DER INFORMATION

November 2014

11. VERKAUFSABGRENZUNG

Verschreibungspflichtig

Seite 16