Enalagamma Hct 20 Mg/12,5 Mg Tabletten
Haltbarkeitsverlängerung von 2 auf 3 Jahre, zus. Eingabe von Zulassungsnummer und Zulassungsdatum (ARe, 12.08.2010)
Fachinformation
1. Bezeichnung des Arzneimittels
Enalagamma®HCT 20 mg/12,5 mg Tabletten
2. Qualitative und quantitative Zusammensetzung
Arzneilich wirksame Bestandteile: Enalaprilmaleat und Hydrochlorothiazid
Eine Tablette enthält 20 mg Enalaprilmaleat und 12,5 mg Hydrochlorothiazid.
Sonstiger Bestandteil: Lactose-Monohydrat
Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1
3. Darreichungsform
Weiße, runde, seitlich gekerbte Tabletten mit einer Bruchlinie auf einer Seite.
Die Bruchlinie ist ausschließlich dazu gedacht, die Tablette zum leichteren Hinunterschlucken zu teilen, nicht aber zur Teilung in zwei gleich große halbe Dosen.
4. Klinische Angaben
4.1 Anwendungsgebiete
Behandlung der essentiellen Hypertonie.
Enalagamma®HCT 20 mg/12,5 mg Tabletten sind als fixe Kombination (20 mg Enalapril / 12,5 mg Hydrochlorothiazid) bei Patienten angezeigt, deren Blutdruck sich mit Enalapril allein nicht ausreichend einstellen lässt.
4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung
Eine individuelle Dosistitration mit den Einzelsubstanzen ist zu empfehlen. Wenn klinisch vertretbar, kann eine direkte Umstellung von der Monotherapie auf die fixe Kombination erwogen werden.
Die empfohlene Dosis ist eine Tablette Enalagamma®HCT 20 mg/12,5 mg Tabletten täglich.
Bei Patienten mit Salz- und/oder Volumendepletion (z.B. Erbrechen / Durchfall, gleichzeitige Diuretikatherapie), bei Herzinsuffizienz oder schwerer Hypertonie kann es zu einem übermäßigen Blutdruckabfall kommen.
Patienten mit Niereninsuffizienz
Bei schwerer Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance < 30 ml/min) sind Enalagamma®HCT 20 mg/12,5 mg Tabletten nicht angezeigt (siehe Abschnitt 4.3).
Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance > 30 ml/min und < 80 ml/min) ist eine Dosisanpassung mit besonderer Vorsicht vorzunehmen (schrittweise Titration der Einzelkomponenten).
Kinder und Jugendliche (unter 18 Jahren)
Die Kombination von Enalapril und Hydrochlorothiazid wird nicht empfohlen für die Anwendung bei Kindern aufgrund des Fehlens von Daten zur Unbedenklichkeit und Wirksamkeit.
Ältere Patienten
Die Dosierung muss der Nierenfunktion der älteren Patienten entsprechen (siehe 4.4).
Art der Anwendung
Enalagamma®HCT 20 mg/12,5 mg Tabletten können unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen werden. Die Tagesdosis ist morgens mit etwas Flüssigkeit einzunehmen.
Dauer der Anwendung
Sofern es zu keinen Nebenwirkungen kommt, kann die Behandlung mit diesen Tabletten ohne zeitliche Begrenzung entsprechend dem klinischen Ansprechen fortgeführt werden.
Über die Dauer der Anwendung entscheidet der behandelnde Arzt.
4.3 Gegenanzeigen
- Überempfindlichkeit gegen Enalapril, andere ACE-Hemmer oder Hydrochlorothiazid oder andere Thiazide oder Sulfonamide (mögliche Kreuzreaktionen beachten) oder gegen einen der sonstigen Bestandteile
- anamnestisch bekanntes Angioödem unter einer vorangegangenen Behandlung mit einem ACE-Hemmer, hereditäres oder idiopathisches Angioödem
- schwere Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance < 30 ml/min) und Dialysepflicht
- schwere Leberinsuffizienz (Präcoma/Coma hepaticum)
- Zweites und drittes Schwangerschaftstrimester (siehe Abschnitt 4.4 und 4.6).
4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung
Enalapril
Symptomatische Hypotonie
Bei Hypertonikern ohne Komplikationen kommt es selten zu einem symptomatischen Blutdruckabfall. Bei Hypertonikern kommt es unter der Behandlung mit Enalapril eher zu einem symptomatischen Blutdruckabfall, wenn bei dem betreffenden Patienten beispielsweise infolge einer Diuretikatherapie, einer salzarmen Ernährung, einer bestehenden Dialysepflicht oder infolge von Durchfall oder Erbrechen ein Volumenmangel vorliegt (siehe Abschnitt 4.5 und Abschnitt 4.8). Bei Patienten mit Herzinsuffizienz mit oder ohne gleichzeitig bestehende Niereninsuffizienz wurde eine symptomatische Hypotonie beobachtet. Am wahrscheinlichsten ist diese Reaktion bei Patienten mit höhergradiger Herzinsuffizienz, die sich beispielsweise in der Einnahme hochdosierter Schleifendiuretika, einer bestehenden Hyponatriämie oder Nierenfunktionseinschränkung widerspiegeln kann. Bei diesen Patienten muss die Behandlung unter ärztlicher Überwachung begonnen werden und bei jeder Dosisanpassung von Enalapril und/oder des Diuretikums eine engmaschige Kontrolle gewährleistet sein. Ähnliche Vorsichtsmaßnahmen gelten ggf. auch bei Patienten mit ischämischer Herzerkrankung oder zerebralen Insult, bei denen ein übermäßiger Blutdruckabfall zu einem Myokardinfarkt oder Schlaganfall führen könnte.
Kommt es zu einem Blutdruckabfall, sollte sich der Patient flach hinlegen; ggf. ist physiologische Kochsalzlösung intravenös zu infundieren. Eine vorübergehende hypotensive Reaktion ist keine Kontraindikation für weitere Dosen, die nach einem Blutdruckanstieg nach erfolgter Volumenexpansion in der Regel problemlos vertragen werden.
Aorten- und Mitralstenose / hypertrophe Kardiomyopathie
Wie alle gefäßerweiternd wirkenden Substanzen dürfen ACE-Hemmer bei Patienten mit linksventrikulären Klappen- und Ausflussobstruktionen nur mit Vorsicht angewendet werden und müssen bei kardiogenem Schock und hämodynamisch bedeutsamer Obstruktion ganz vermieden werden.
Nierenfunktionseinschränkung
Bei eingeschränkter Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance < 80 ml/min) ist die Initialdosierung von Enalapril entsprechend der Kreatinin-Clearance und dann in Abhängigkeit vom Ansprechen des Patienten auf die Behandlung anzupassen. Eine routinemäßige Kontrolle der Kalium- und Kreatininwerte ist bei diesen Patienten Teil der normalen medizinischen Betreuung.
Im Zusammenhang mit Enalapril wurde insbesondere bei Patienten mit schwerer Herzinsuffizienz oder renalen Grunderkrankungen, darunter auch Nierenarterienstenose, über Nierenversagen berichtet. Wird ein mit der Behandlung mit Enalapril zusammenhängendes Nierenversagen unverzüglich erkannt und entsprechend behandelt, ist dieses in der Regel reversibel.
Bei manchen Hypertonikern ohne offenkundige vorbestehende Nierenerkrankung kam es bei gleichzeitiger Gabe von Enalapril und einem Diuretikum zu einem Anstieg der Harnstoff- und Kreatininspiegel im Blut bzw. Serum. Eine Dosisreduktion von Enalapril und/oder ein Absetzen des Diuretikums kann erforderlich werden. In dieser Situation sollte an die Möglichkeit einer zugrunde liegenden Nierenarterienstenose gedacht werden (siehe 4.4).
Renovaskuläre Hypertonie
Werden Patienten mit beidseitiger Nierenarterienstenose oder Arterienstenose einer Einzelniere mit einem ACE-Hemmer behandelt, dann ist das Risiko für Blutdruckabfall und Niereninsuffizienz erhöht. Selbst bei lediglich geringfügigen Änderungen des Serumkreatinins kann es zu einer Einbuße der Nierenfunktion kommen. Bei solchen Patienten ist die Behandlung unter engmaschiger ärztlicher Kontrolle mit niedrigen Dosen, sorgfältiger Titration und Überwachung der Nierenfunktion zu beginnen.
Nierentransplantation
Zur Anwendung von Enalagamma®HCT 20 mg/12,5 mg Tabletten bei frisch Nierentransplantierten liegen keine Erfahrungen vor. Eine Behandlung mit Enalagamma®HCT 20 mg/12,5 mg Tabletten wird daher nicht empfohlen.
Leberinsuffizienz
Selten gingen ACE-Hemmer mit einem Syndrom einher, das mit cholestatischem Ikterus oder Hepatitis beginnt und zu fulminanter Lebernekrose und (in manchen Fällen) zu einem tödlichen Verlauf führt. Der diesem Syndrom zugrunde liegende Mechanismus ist nicht geklärt. Bei mit ACE-Hemmern behandelten Patienten, bei denen es zur Ausbildung eines Ikterus oder zu ausgeprägten Anstiegen der Leberwerte kommt, ist der ACE-Hemmer abzusetzen und eine entsprechende ärztliche Überwachung angezeigt.
Neutropenie / Agranulozytose
Unter einer Behandlung mit ACE-Hemmern wurde über Neutropenie/Agranulozytose, Thrombozytopenie und Anämie berichtet. Bei Patienten mit normaler Nierenfunktion und keinen sonstigen komplizierenden Faktoren kommt es selten zu einer Neutropenie. Bei Patienten mit Kollagenkrankheit und solchen, die mit Immunsuppressiva, Allopurinol oder Procainamid behandelt werden oder bei denen eine Kombination aus diesen komplizierenden Faktoren vorliegt, ist Enalapril insbesondere bei vorbestehender Nierenfunktionseinschränkung nur mit äußerster Vorsicht einzusetzen. Bei einigen dieser Patienten kam es zu schwerwiegenden Infektionen, die in wenigen Einzelfällen auf eine intensive Antibiotikatherapie nicht ansprachen. Wird Enalapril bei solchen Patienten eingesetzt, dann empfehlen sich regelmäßige Kontrollen des weißen Blutbildes, und die Patienten sind anzuweisen, alle Anzeichen einer Infektion zu melden.
Überempfindlichkeit / Angioödem
Über Angioödeme unter Beteiligung von Gesicht, Extremitäten, Lippen, Zunge, Glottis und/oder Kehlkopf wurde bei Patienten unter einer Behandlung mit ACE-Hemmern, darunter auch Enalapril, selten berichtet. Dazu kann es zu jedem Zeitpunkt während der Therapie kommen. In solchen Fällen ist Enalapril unverzüglich abzusetzen und zur Gewährleistung der vollständigen Rückbildung der Symptome vor der Entlassung des Patienten ist eine entsprechende Behandlung und Überwachung durchzuführen. Selbst in den Fällen, in denen lediglich eine Zungenschwellung ohne Atemnot vorliegt, kann eine längerfristige Beobachtung angezeigt sein, da eine Behandlung mit Antihistaminika und Kortikosteroiden unter Umständen nicht ausreichend ist.
Sehr selten wurde über angioödembedingte Todesfälle im Zusammenhang mit einem Larynx- oder Zungenödem berichtet. Bei Patienten mit Beteiligung von Zunge, Glottis oder Kehlkopf ist insbesondere bei operativen Eingriffen an den Atemwegen in der Vorgeschichte mit einer Atemwegsobstruktion zu rechnen.
Bei einer Beteiligung von Zunge, Glottis oder Kehlkopf mit der Gefahr einer Atemwegsobstruktion ist unverzüglich eine entsprechende Therapie, z.B. mit subkutaner Gabe einer Epinephrinlösung 1:1000 (0,3 – 0,5 ml) und/oder Maßnahmen zur Sicherung der Atemwege, einzuleiten.
Bei Patienten schwarzer Hautfarbe, die mit ACE-Hemmern behandelt werden, wurde häufiger als bei Patienten anderer Hautfarbe über Angioödeme berichtet.
Bei Patienten mit nicht mit einer Behandlung mit ACE-Hemmern in Zusammenhang stehendem Angioödem in der Vorgeschichte besteht unter der Therapie mit einem ACE-Hemmer möglicherweise ein erhöhtes Angioödemrisiko (siehe 4.3).
Anaphylaktoide Reaktionen während einer Desensibilisierungstherapie gegen Insektengifte
Selten kam es bei Patienten, die unter einer Desensibilisierungstherapie gegen Insektengifte ACE-Hemmer erhielten, zu lebensbedrohlichen anaphylaktoiden Reaktionen. Diese konnten durch vorübergehendes Absetzen der ACE-Hemmertherapie vor jeder Desensibilisierung verhindert werden.
Anaphylaktoide Reaktionen während einer LDL-Apherese
Selten kam es bei Patienten, die unter einer LDL (Low Density Lipoprotein)-Apherese mit Dextransulfat ACE-Hemmer erhielten, zu lebensbedrohlichen anaphylaktoiden Reaktionen. Diese konnten durch vorübergehendes Absetzen der ACE-Hemmertherapie vor jeder Apherese verhindert werden.
Hämodialysepatienten
Unter der Dialyse mit so genannten High-Flux-Membranen (z.B. AN 69) und gleichzeitiger Behandlung mit einem ACE-Hemmer wurde über anaphylaktoide Reaktionen berichtet. Bei diesen Patienten ist entweder die Verwendung einer anderen Dialysemembran oder eines blutdrucksenkenden Mittels aus einer anderen Wirkstoffklasse in Erwägung zu ziehen.
Diabetiker
Bei Diabetikern, die mit oralen Antidiabetika oder Insulin behandelt werden, ist die Blutzuckereinstellung im ersten Monat der Behandlung mit einem ACE-Hemmer engmaschig zu überwachen (siehe 4.5).
Husten
Unter der Anwendung von ACE-Hemmern wurde über Husten berichtet. Charakteristischerweise handelt es sich dabei um einen hartnäckigen unproduktiven Reizhusten, der sich nach dem Absetzen der Therapie wieder zurückbildet. Bei der Differentialdiagnose des Hustens ist auch an einen durch eine ACE-Hemmertherapie ausgelösten Husten zu denken.
Chirurgische Eingriffe / Narkose
Bei einem größeren chirurgischen Eingriff oder unter der Narkose mit einem hypoton wirkenden Narkosemittel kann Enalapril die Angiotensin-II-Bildung infolge der kompensatorischen Reninfreisetzung blockieren. Kommt es zu einem auf diesen Mechanismus zurückgeführten Blutdruckabfall, kann dieser durch Volumenexpansion korrigiert werden.
Hyperkaliämie
Bei manchen Patienten wurden unter der Behandlung mit ACE-Hemmern, darunter auch Enalapril, Anstiege der Kaliumspiegel im Serum beobachtet. Ein Risiko für die Entwicklung einer Hyperkaliämie besteht unter anderem bei Patienten mit Niereninsuffizienz, Diabetes mellitus oder gleichzeitiger Einnahme von kaliumsparenden Diuretika, Kaliumsupplementen oder kaliumhaltigen Salzersatzpräparaten oder anderen Arzneimitteln, die mit Anstiegen des
Serumkaliumspiegels einhergehen (z.B. Heparin). Wird die gleichzeitige Anwendung der genannten Präparate als geboten erachtet, empfiehlt sich eine regelmäßige Kontrolle des Serumkaliums.
Lithium
Von der Kombination von Lithium mit Enalapril wird generell abgeraten (siehe 4.5).
Ethnische Unterschiede
Wie andere ACE-Hemmer ist auch Enalaprilmaleat bei der Blutdrucksenkung bei Personen schwarzer Hautfarbe anscheinend weniger wirksam als bei anderen Patienten. Möglicherweise ist dies darauf zurückzuführen, dass niedrige Plasma-Renin-Spiegel bei Hypertonikern schwarzer Hautfarbe häufiger vorkommen als bei anderen Patienten.
Hydrochlorothiazid
Nierenfunktionseinschränkung
Bei Patienten mit Nierenerkrankungen können Thiazide eine Azotämie auslösen. Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion kann es zu kumulativen Effekten dieses Wirkstoffs kommen. Bei einem Fortschreiten der Niereninsuffizienz, erkennbar an steigenden Nichteiweißstickstoffwerten, ist eine sorgfältige Überprüfung der Therapie angezeigt, wobei auch ein Abbruch der Diuretikatherapie in Erwägung zu ziehen ist.
Leberfunktionseinschränkung
Bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion oder progredient verlaufenden Lebererkrankungen dürfen Thiazide nur mit Vorsicht angewendet werden, da bereits geringfügige Verschiebungen im Wasser- und Elektrolythaushalt ein hepatisches Koma auslösen können.
Metabolische und endokrine Wirkungen
Unter der Behandlung mit einem Thiazid kann die Glukosetoleranz beeinträchtigt werden. Eine Anpassung der Dosierung von Insulin oder der oralen blutzuckersenkenden Mittel kann erforderlich werden (siehe Abschnitt 4.5). Ein latenter Diabetes mellitus kann unter einer Thiazidtherapie manifest werden.
Mit der Behandlung mit Thiaziddiuretika gingen Anstiege der Cholesterin- und Triglyzeridspiegel einher. Bei bestimmten Patienten kann eine Thiazidtherapie eine Hyperurikämie und/oder einen Gichtanfall auslösen.
Störungen im Elektrolythaushalt
Wie bei allen Patienten unter einer Diuretikatherapie sind die Serumelektrolyte in entsprechenden Abständen regelmäßig zu bestimmen.
Unter Thiaziden, darunter auch unter Hydrochlorothiazid, kann es zu Störungen im Flüssigkeits- und Elektrolythaushalt (Hypokaliämie, Hyponatriämie und hypochlorämische Alkalose) kommen. Warnzeichen einer Störung im Flüssigkeits- bzw. Elektrolythaushalt sind Mundtrockenheit, Durstgefühl, Schwäche, Lethargie, Schläfrigkeit, Unruhe, Muskelschmerzen oder –krämpfe, Muskelermüdung, Hypotonie, Oligurie, Tachykardie und Magen-Darm-Störungen wie Übelkeit oder Erbrechen.
Obwohl es unter Thiaziddiuretika zu Hypokaliämie kommen kann, lässt sich bei gleichzeitiger Behandlung mit ACE-Hemmern eine Diuretika-induzierte Hypokaliämie möglicherweise abschwächen. Das Hypokaliämierisiko ist am größten bei Patienten mit Leberzirrhose, starker Diurese, unzureichender oraler Elektrolytzufuhr sowie bei gleichzeitiger Behandlung mit Kortikosteroiden oder ACTH (siehe Abschnitt 4.5).
Bei ödematösen Patienten kann es bei heißem Wetter zu einer Verdünnungshyponatriämie kommen. Ein Chloriddefizit ist im Allgemeinen nur geringfügig ausgeprägt und in der Regel nicht behandlungsbedürftig.
Thiazide können eine Verminderung der Calciumausscheidung im Urin und auch ohne bekannte Störungen des Calciumstoffwechsels einen intermittierenden, geringfügigen Anstieg des Serumcalciums bewirken. Eine ausgeprägte Hypercalcämie kann ein Hinweis auf einen versteckten Hyperparathyreoidismus sein. Thiazide sind vor einer Kontrolle der Nebenschilddrüsenfunktion abzusetzen.
Thiazide steigern nachweislich die renale Magnesiumausscheidung, was zu einer Hypomagnesiämie führen kann.
Lupus erythematodes
Über eine Verschlechterung oder Aktivierung eines systemischen Lupus erythematodes wurde unter der Anwendung von Thiaziden berichtet.
Dopingtest
Das in diesem Arzneimittel enthaltene Hydrochlorothiazid könnte in einem Dopingtest zu einem positiven Analysenergebnis führen.
Sonstige Vorsichtsmaßnahmen
Zu Empfindlichkeitsreaktionen kann es bei Patienten mit oder ohne Allergien oder Asthma bronchiale in der Vorgeschichte kommen. Unter der Anwendung von Thiaziden wurde über die Möglichkeit einer Verschlechterung oder Aktivierung eines systemischen Lupus erythematodes berichtet.
Kombination Enalapril / Hydrochlorothiazid
Hypokaliämierisiko
Die Kombination eines ACE-Hemmers mit einem Thiaziddiuretikum schließt das Auftreten einer Hypokaliämie nicht aus. Die Serumkaliumspiegel sind regelmäßig zu kontrollieren.
Kombination mit Lithium
Von der kombinierten Anwendung von Enalagamma®HCT 20 mg/12,5 mg Tabletten mit Lithium wird aufgrund der Verstärkung der Lithiumtoxizität abgeraten (siehe 4.5).
Patienten mit den seltenen erblichen Störungen Galaktoseintoleranz, Laktasemangel oder Glukose-Galaktose-Malabsorption sollten Enalagamma®HCT 20 mg/12,5 mg Tabletten nicht einnehmen.
Schwangerschaft: Eine Behandlung mit ACE-Hemmern sollte nicht während der Schwangerschaft begonnen werden. Bei Patientinnen mit Schwangerschaftswunsch sollte eine Umstellung auf eine alternative blutdrucksenkende Behandlung mit geeignetem Sicherheitsprofil für Schwangere erfolgen, es sei denn, eine Fortführung der Behandlung mit ACE-Hemmern ist zwingend erforderlich. Wird eine Schwangerschaft festgestellt, ist die Behandlung mit ACE-Hemmern unverzüglich zu beenden und, wenn erforderlich, eine alternative Therapie zu beginnen (siehe Abschnitt 4.3 und 4.6).
4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen
Enalapril
Kaliumsparende Diuretika oder Kaliumsupplemente
ACE-Hemmer schwächen einen Diuretika-induzierten Kaliumverlust ab. Kaliumsparende Diuretika (z.B. Spironolacton, Triamteren oder Amilorid), Kaliumsupplemente oder kaliumhaltige Salzersatzpräparate können zu erheblichen Anstiegen des Serumkaliumspiegels führen. Auch wenn wegen gesicherter Hypokaliämie eine gleichzeitige Anwendung angezeigt ist, dürfen diese Mittel nur mit Vorsicht und unter häufiger Kontrolle des Serumkaliums angewendet werden (siehe 4.4).
Diuretika (Thiazid- oder Schleifendiuretika)
Eine
vorangegangene hochdosierte Diuretikatherapie kann zu
Volumen-
mangel sowie zu einem
erhöhten Risiko für einen Blutdruckabfall zu Beginn der Behandlung
mit Enalapril führen (siehe 4.4). Die hypotensiven Wirkungen lassen
sich durch Absetzen des Diuretikums, eine erhöhte Volumen- oder
Salzzufuhr oder die Anwendung einer niedrigen Enalaprildosis zu
Therapiebeginn vermindern.
Sonstige blutdrucksenkende Mittel
Bei gleichzeitiger Anwendung von Antihypertensiva kann die blutdrucksenkende Wirkung von Enalapril verstärkt werden. Bei gleichzeitiger Anwendung von Nitroglycerin oder anderen Nitraten oder sonstigen Vasodilatatoren kann es zu einer weiteren Blutdrucksenkung kommen.
Lithium
Bei gleichzeitiger Anwendung von Lithium und ACE-Hemmern wurde über reversible Anstiege der Serumspiegel und Toxizität von Lithium berichtet. Die gleichzeitige Gabe von Thiaziddiuretika kann zu einem weiteren Anstieg der Lithiumspiegel führen und das Risiko für eine Lithiumtoxizität unter ACE-Hemmern erhöhen. Von der kombinierten Anwendung von Enalapril und Lithium wird abgeraten; wenn sich diese Kombination aber dennoch als erforderlich erweist, ist eine engmaschige Kontrolle der Serumlithiumspiegel angezeigt (siehe 4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung).
Trizyklische Antidepressiva/Neuroleptika/Anästhetika/Narkotika
Die gleichzeitige Anwendung bestimmter Anästhetika, trizyklischer Antidepressiva und Neuroleptika mit ACE-Hemmern kann zu einer weiteren Blutdrucksenkung führen (siehe 4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung).
Nichtsteroidale Antiphlogistika (NSAID)
Die chronische Einnahme von NSAID kann die blutdrucksenkende Wirkung von ACE-Hemmern abschwächen.
NSAID und ACE-Hemmer wirken auf den Anstieg des Serumkaliums additiv und können zu einer Verschlechterung der Nierenfunktion führen. Diese Effekte sind in der Regel reversibel. Selten kann es insbesondere bei eingeschränkter Nierenfunktion, wie beispielsweise bei älteren oder dehydrierten Patienten, zu akutem Nierenversagen kommen.
Sympathomimetika
Sympathomimetika können die blutdrucksenkenden Wirkungen von ACE-Hemmern abschwächen.
Antidiabetika
Epidemiologischen Untersuchungen zufolge kann es bei gleichzeitiger Anwendung von ACE-Hemmern und Antidiabetika (Insuline, orale blutzuckersenkende Mittel) zu einer Verstärkung der blutzuckersenkenden Wirkung mit einem Hypoglykämierisiko kommen. Diese Fälle treten offenbar insbesondere in den ersten Wochen einer kombinierten Behandlung und bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion auf.
Alkohol
Alkohol verstärkt die blutdrucksenkende Wirkung von ACE-Hemmern.
Acetylsalicylsäure, Thrombolytika und Betablocker
Enalapril kann ohne Bedenken zusammen mit Acetylsalicylsäure (in kardiologischen Dosen), Thrombolytika oder Betablockern gegeben werden.
Hydrochlorothiazid
Alkohol, Barbiturate und narkotische Analgetika
Eine orthostatische Hypotonie kann verstärkt werden.
Amphotericin B (parenteral), Carbenoxolon, Kortikosteroide, Corticotropin (ACTH) oder stimulierende Laxantien
Hydrochlorothiazid kann Störungen im Elektrolythaushalt, insbesondere eine Hypokaliämie, verstärken.
Blutzuckersenkende Mittel (orale Antidiabetika und Insulin)
Eine Dosisanpassung kann erforderlich werden (siehe 4.4).
Calciumsalze und Vitamin D
Bei gleichzeitiger Anwendung mit Thiaziddiuretika kann es infolge einer verminderten Ausscheidung zu einem Anstieg der Serumcalciumspiegel kommen.
Herzglykoside
Erhöhte Gefahr einer Digitalisintoxikation im Zusammenhang mit einer Thiazid-induzierten Hypokaliämie.
Cholestyramin und Colestipol
Durch diese Substanzen kann die Resorption von Hydrochlorothiazid verzögert oder vermindert werden.
Sulfonamiddiuretika sind mindestens 1 h vor oder 4 – 6 h nach diesen Arzneimitteln einzunehmen.
Pressorische Amine (z.B. Adrenalin (Epinephrin))
Möglicherweise abgeschwächte Reaktion auf vasopressorische Substanzen, allerdings nicht in einem Ausmaß, das deren Anwendung von vornherein ausschließen würde.
Zytostatika (z.B. Cyclophosphamid, Fluorouracil, Methotrexat)
Erhöhte Knochenmarktoxizität (insbesondere Granulozytopenie) infolge der durch Hydrochlorothiazid verursachten Verminderung der renalen Ausscheidung der Zytostatika.
Gichtmittel (z.B. Allopurinol, Benzbromaron)
Da Hydrochlorothiazid zu einem Anstieg der Harnsäurespiegel führt, muss die Dosierung von Gichtmitteln eventuell erhöht werden.
Mit Torsade de Pointes einhergehende Mittel
Wegen des Hypokaliämierisikos ist bei gleichzeitiger Anwendung von Hydrochlorothiazid und mit Torsade de Pointes in Verbindung gebrachten Mitteln, wie z.B. einigen Antiarrhythmika, bestimmten Neuroleptika und anderen Arzneimitteln, von denen bekannt ist, dass sie Torsade de Pointes auslösen können, Vorsicht geboten.
Nichtpolarisierende (Skelett)muskelrelaxantien
Thiazide können die Wirkung von Tubocurarin verstärken.
Klinisch-chemische Bestimmungen
Hydrochlorothiazid kann das diagnostische Ergebnis des Bentiromid-Tests verfälschen. Thiazide können die Serumspiegel von PBI (proteingebundenem Jod) ohne Anzeichen für eine Störung der Schilddrüsenfunktion senken.
Kombination Enalapril / Hydrochlorothiazid
Kaliumsparende Diuretika und Kaliumsupplemente
ACE-Hemmer vermindern die durch Diuretika verursachten Kaliumverluste. Kaliumsparende Diuretika (z.B. Spironolacton, Triamteren oder Amilorid), Kaliumsupplemente oder kaliumhaltige Salzersatzpräparate können insbesondere
bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion zu einem erheblichen Anstieg des Serumkaliums führen. Auch wenn wegen gesicherter Hypokaliämie eine gleichzeitige Anwendung angezeigt ist, dürfen diese Mittel nur mit Vorsicht und unter häufiger Kontrolle des Serumkaliums angewendet werden (siehe 4.4).
Lithium
Bei gleichzeitiger Anwendung von Lithium und ACE-Hemmern wurde über reversible Anstiege der Serumspiegel und Toxizität von Lithium berichtet. Die gleichzeitige Gabe von Thiaziddiuretika kann das unter ACE-Hemmern ohnehin schon erhöhte Risiko für eine Lithiumtoxizität weiter erhöhen. Von der kombinierten Anwendung von Enalapril und Hydrochlorothiazid mit Lithium wird daher abgeraten; wenn sich diese Kombination aber dennoch als erforderlich erweist, ist eine engmaschige Kontrolle der Serumlithiumspiegel angezeigt.
4.6 Schwangerschaft und Stillzeit
Schwangerschaft
Aufgrund der Wirkungen der einzelnen Wirkstoffe dieses Kombinationsarzneimittels in der Schwangerschaft wird die Anwendung von Enalagamma®HCT 20 mg/12,5 mg Tabletten während des ersten Trimesters nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.4). Die Anwendung von Enalagamma®HCT 20 mg/12,5 mg Tabletten ist kontraindiziert während des zweiten und dritten Trimesters einer Schwangerschaft (siehe Abschnitt 4.3 und 4.4).
„Die Anwendung von ACE-Hemmern wird im ersten Schwangerschaftstrimester nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.4). Die Anwendung von ACE-Hemmern im zweiten und dritten Schwangerschaftstrimester ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3 und 4.4).“
Es liegen keine endgültigen epidemiologischen Daten hinsichtlich eines teratogenen Risikos nach Anwendung von ACE-Hemmern während des ersten Schwangerschaftstrimesters vor; ein geringfügig erhöhtes Risiko kann jedoch nicht ausgeschlossen werden. Sofern ein Fortsetzen der ACE-Hemmer-Therapie nicht als notwendig erachtet wird, sollten Patientinnen, die planen, schwanger zu werden, auf eine alternative antihypertensive Therapie mit geeignetem Sicherheitsprofil für Schwangere umgestellt werden. Wird eine Schwangerschaft festgestellt, ist eine Behandlung mit ACE-Hemmern unverzüglich zu beenden und, wenn erforderlich, eine alternative Therapie zu beginnen.
Es ist bekannt, dass eine Therapie mit ACE-Hemmern während des zweiten und dritten Schwangerschaftstrimesters fetotoxische Effekte (verminderte Nierenfunktion, Oligohydramnion, verzögerte Schädelossifikation) und neonatal-toxische Effekte (Nierenversagen, Hypotonie, Hyperkaliämie) hat (siehe auch Abschnitt 5.3). Im Falle einer Exposition mit ACE-Hemmern ab dem zweiten Schwangerschaftstrimester werden Ultraschalluntersuchungen der Nierenfunktion und des Schädels empfohlen.
Säuglinge, deren Mütter ACE-Hemmer eingenommen haben, sollten häufig wiederholt auf Hypotonie untersucht werden (siehe auch Abschnitt 4.3 und 4.4).
Es liegen nur begrenzte Erfahrungen mit der Anwendung von Hydrochlorothiazid in der Schwangerschaft vor, insbesondere während des ersten Trimesters. Ergebnisse aus Tierstudien sind unzureichend.
Hydrochlorothiazid ist plazentagängig. Auf Grund des pharmakologischen Wirkmechanismus von Hydrochlorothiazid kann es bei Anwendung während des zweiten und dritten Trimesters zu einer Störung der feto-plazentaren Perfusion und zu fetalen und neonatalen Auswirkungen wie Ikterus, Störung des Elektrolythaushalts und Thrombozytopenien kommen.
Auf Grund des Risikos eines verringerten Plasmavolumens und einer plazentaren Hypoperfusion, ohne den Krankheitsverlauf günstig zu beeinflussen, sollte Hydrochlorothiazid bei Schwangerschaftsödemen, Schwangerschaftshypertonie oder einer Präeklampsie nicht zur Anwendung kommen.
Bei essentieller Hypertonie schwangerer Frauen sollte Hydrochlorothiazid nur in den seltenen Fällen, in denen keine andere Behandlung möglich ist, angewandt werden.
Stillzeit
Einige wenige pharmakokinetische Daten zeigen, dass sehr geringe Konzentrationen von Enalagamma®HCT 20 mg/12,5 mg Tabletten in der Muttermilch erreicht werden (siehe Abschnitt 5.2). Auch wenn diese Konzentrationen als klinisch nicht relevant erscheinen, wird die Anwendung von Enalagamma®HCT 20 mg/12,5 mg Tabletten während des Stillens von Frühgeborenen sowie in den ersten Wochen nach der Entbindung nicht empfohlen, da ein mögliches Risiko von kardiovaskulären und renalen Effekten beim Säugling besteht und für eine Anwendung in der Stillzeit keine ausreichende klinische Erfahrung vorliegt.
Wenn die Säuglinge älter sind, kann die Anwendung von Enalagamma®HCT 20 mg/12,5 mg Tabletten bei stillenden Müttern erwogen werden, wenn die Behandlung für die Mutter als notwendig erachtet wird und der Säugling sorgfältig überwacht wird..
4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen
Im Straßenverkehr und beim Bedienen von Maschinen ist zu berücksichtigen, dass
gelegentlich Schwindel oder Müdigkeit auftreten kann.
4.8 Nebenwirkungen
Die Nebenwirkungen werden in diesem Abschnitt unter den Überschriften nach Häufigkeit wie folgendermaßen definiert angegeben:
Sehr häufig (≥ 1/10)
Häufig (≥ 1/100 bis < 1/10)
Gelegentlich (≥ 1/1000 bis < 1/100)
Selten (≥ 1/10.000 bis < 1/1000)
Sehr selten (< 1/10.000); nicht bekannt (lässt sich anhand der vorliegenden Daten nicht abschätzen)
Enalapril
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
Gelegentlich: Anämie (einschließlich aplastische und hämolytische).
Selten: Neutropenie, Absinken des Hämoglobinwerts, Absinken des Hämatokrits, Thrombozytopenie, Agranulozytose, Knochenmarkdepression, Panzytopenie, Lymphadenopathie, Autoimmunerkrankungen.
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
Gelegentlich: Hypoglykämie (siehe 4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung, Diabetiker).
Erkrankungen des Nervensystems und psychiatrische Erkrankungen
Häufig: Kopfschmerzen, Depression.
Gelegentlich: Verwirrtheit, Schläfrigkeit, Schlaflosigkeit, Nervosität, Parästhesien, Vertigo
Selten: Abnormale Träume, Schlafstörungen.
Augenerkrankungen
Sehr häufig: Verschwommenes Sehen.
Herz- und Gefäßerkrankungen
Sehr häufig: Schwindelgefühl.
Häufig: Hypotonie (einschließlich orthostatische Hypotonie), Synkope, Myokardinfarkt oder Apoplex, möglicherweise infolge eines übermäßigen Blutdruckabfalls bei Patienten mit hohem Risiko (siehe 4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung), Schmerzen in der Brustgegend, Herzrhythmusstörungen, Angina pectoris, Tachykardie.
Gelegentlich: Orthostatische Hypotonie, Palpitationen.
Selten: Raynaud-Phänomen.
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
Sehr häufig: Husten.
Häufig: Dyspnoe.
Gelegentlich: Rhinorrhoe, Halsschmerzen und Heiserkeit, Bronchospasmus/Asthma.
Selten: Lungeninfiltrate, Rhinitis, allergische Alveolitis/eosinophile Pneumonie.
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Sehr häufig: Übelkeit.
Häufig: Durchfall, Bauchschmerzen, Geschmacksveränderungen.
Gelegentlich: Ileus, Pankreatitis, Erbrechen, Dyspepsie, Obstipation, Appetitlosigkeit, Magenreizungen, Mundtrockenheit, peptisches Ulkus.
Selten: Stomatitis/aphthöse Ulzerationen, Glossitis.
Sehr selten: Intestinales Angioödem
Leber- und Gallenerkrankungen
Selten: Leberversagen, Hepatitis – hepatozellulär oder cholestatisch, Hepatitis einschließlich Nekrose, Cholestase (einschließlich Ikterus).
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
Häufig: Rash, Überempfindlichkeit/angioneurotisches Ödem: Über angioneurotische Ödeme des Gesichts, der Extremitäten, Lippen, Zunge, Glottis und/oder des Kehlkopfs wurde berichtet (siehe 4.4).
Gelegentlich: Diaphorese, Pruritus, Urtikaria, Haarausfall.
Selten: Erythema multiforme, Stevens-Johnson-Syndrom, exfoliative Dermatitis, toxische epidermale Nekrolyse, Pemphigus, Erythroderma.
Es wurde über einen Symptomenkomplex berichtet, bei dem einige oder alle der folgenden Erscheinungen auftreten können: Fieber, Serositis, Vaskulitis, Myalgie/Myositis, Arthralgie/Arthritis, ein positiver ANA-Titer, erhöhte Blutsenkung, Eosinophilie und Leukozytose. Hautausschlag, Photosensibilität oder andere dermatologische Manifestationen können auftreten.
Erkrankungen der Nieren und Harnwege
Gelegentlich: Nierenfunktionseinschränkung, Nierenversagen, Proteinurie.
Selten: Oligurie.
Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse
Gelegentlich: Impotenz.
Selten: Gynäkomastie.
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
Sehr häufig: Asthenie.
Häufig: Müdigkeit.
Gelegentlich: Muskelkrämpfe, Flush, Tinnitus, Unwohlsein, Fieber.
Untersuchungen
Häufig: Hyperkaliämie, Anstiege des Serumkreatinins.
Gelegentlich: Anstiege des Blutharnstoffs, Hyponatriämie.
Selten: Anstiege der Leberenzyme, Anstiege des Serumbilirubins.
Hydrochlorothiazid
Infektionen und parasitäre Erkrankungen
Selten: Sialadenitis
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
Selten: Leukopenie, Neutropenie/Agranulozytose, Thrombozytopenie, aplastische Anämie, hämolytische Anämie, Knochenmarkdepression
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
Sehr häufig: Hyperglykämie, Glucosurie, Hyperurikämie, Störungen im Elektrolythaushalt (einschließlich Hyponatriämie und Hypokaliämie), Anstiege der Cholesterin- und Triglyzeridspiegel
Gelegentlich: Appetitlosigkeit
Nicht bekannt: Metabolische Alkalose
Psychiatrische Erkrankungen
Selten: Unruhe, Depression, Schlafstörungen
Erkrankungen des Nervensystems
Häufig: Benommenheit, Kopfschmerzen
Gelegentlich: Appetitverlust
Selten: Parästhesien
Augenerkrankungen
Gelegentlich: Xanthopsie, vorübergehend verschwommenes Sehen
Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths
Nicht bekannt: Vertigo
Herzerkrankungen
Häufig: Palpitationen
Selten: Herzrhythmusstörungen
Gefäßerkrankungen
Häufig: Orthostatische Hypotonie
Selten: Nekrotisierende Angiitis (Vaskulitis, kutane Vaskulitis)
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
Gelegentlich: Dyspnoe (einschließlich Pneumonitis und Lungenödem)
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Häufig: Magenreizung, Durchfall, Obstipation, Pankreatitis
Leber- und Gallenerkrankungen
Gelegentlich: Ikterus (intrahepatischer cholestatischer Ikterus)
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
Gelegentlich: Photosensitivitätsreaktionen, Rash, Urtikaria
Selten: Reaktionen wie bei einem kutanen Lupus erythematodes, Reaktivierung eines kutanen Lupus erythematodes, anaphylaktische Reaktionen, toxische epidermale Nekrolyse
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
Selten: Muskelspasmen
Erkrankungen der Nieren und Harnwege
Gelegentlich: Interstitielle Nephritis
Selten: Nierenfunktionseinschränkung
Allgemeine Erkrankungen
Häufig: Schwäche
Gelegentlich: Fieber
Untersuchungen
Häufig: Reversibler Anstieg harnpflichtiger Substanzen (Kreatinin, Harnstoff, Harnsäure).
4.9 Überdosierung
Symptome
In Abhängigkeit vom Ausmaß der Überdosierung sind folgende Symptome möglich: anhaltende Diurese, Elektrolytstörungen, schwere Hypotonie, Bewusstseinstrübung (bis hin zum Koma), Konvulsionen, Paresen, Herzrhythmusstörungen, Bradykardie, Kreislaufschock, Nierenversagen, paralytischer Ileus.
Behandlung
Liegt die Einnahme noch nicht lange zurück, sind Maßnahmen zur Verhinderung der Resorption (z.B. Magenspülung, Gabe von Absorbentien und Natriumsulfat innerhalb von 30 Minuten nach der Einnahme) und zur Beschleunigung der Elimination einzuleiten. Bei Hypotonie Schocklagerung und rasche NaCl- und Volumenzufuhr! Ggf. Behandlung mit Angiotensin-II. Bei Bradykardie oder ausgeprägten vagalen Reaktionen Gabe von Atropin. Ggf. Schrittmachertherapie. Der Wasser-, Elektrolyt- und Säure-Basen-Haushalt und Blutzucker sind ständig zu überwachen. Bei Hypokaliämie ist eine Kaliumsubstitution erforderlich.
Enalaprilat kann aus dem Blutkreislauf durch Hämodialyse entfernt werden. Der Umfang, in dem Hydrochlorothiazid durch Hämodialyse entfernt werden kann, ist bislang nicht bekannt.
5. Pharmakologische Eigenschaften
Enalagamma®HCT 20 mg/12,5 mg Tabletten sind eine Kombination aus einem Angiotensinkonversionsenzym-Hemmer und einem Diuretikum (Hydrochlorothiazid).
Enalapril und Hydrochlorothiazid werden sowohl einzeln als auch in Kombination zur Behandlung des Bluthochdrucks eingesetzt. Die blutdrucksenkenden Wirkungen der Hydrochlorothiazid in Zusammenhang stehenden Kaliumverluste mindern.
5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften
Pharmakotherapeutische Gruppe: ACE-Hemmer, Kombination
ATC-Code : C09BA02
Enalapril
Wirkmechanismus
Enalaprilmaleat ist das Maleatsalz von Enalapril, einem Derivat der beiden Aminosäuren L-Alanin und L-Prolin. Das Angiotensinkonversionsenzym (ACE) ist eine Peptidyldipeptidase, die die Umwandlung von Angiotensin I in die pressorisch wirkende Substanz Angiotensin II katalysiert. Nach erfolgter Resorption wird Enalapril zu Enalaprilat hydrolysiert; letzteres hemmt ACE. Die ACE-Hemmung bewirkt eine Abnahme der Angiotensin-II-Konzentration im Plasma; diese wiederum führt zu einem Anstieg der Plasma-Renin-Aktivität (wegen des Wegfalls des negativen Rückkopplungseffekts auf die Reninfreisetzung) und zu einer verminderten Aldosteronsekretion.
ACE ist mit der Kininase II identisch. So kann Enalapril auch den Abbau von Bradykinin, einem hochwirksamen vasodepressorischen Peptid, hemmen. Allerdings muss dessen Rolle bei den therapeutischen Wirkungen von Enalapril erst noch geklärt werden.
Während man annimmt, dass der Mechanismus, durch welchen Enalapril den Blutdruck senkt, primär in einer Unterdrückung des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems besteht, wirkt Enalapril auch bei Patienten mit der Low-Renin-Hypertonie blutdrucksenkend.
Bei Hypertonikern bewirkt Enalapril eine Senkung der Blutdruckwerte sowohl im Liegen als auch im Stehen ohne nennenswerten Herzfrequenzanstieg.
Pharmakodynamik
Eine wirksame Hemmung der ACE-Aktivität tritt im Allgemeinen 2 – 4 h nach oraler Gabe einer Einzeldosis von Enalapril ein. Die blutdrucksenkende Wirkung setzt normalerweise nach 1 h ein, wobei die maximale Blutdrucksenkung 4 bis 6 h p.a. erreicht wird. Die Wirkdauer ist dosisabhängig. In den empfohlenen Dosierungen werden die antihypertensiven und hämodynamischen Wirkungen allerdings nachweislich mindestens 24 h lang aufrechterhalten.
Hydrochlorothiazid
Wirkmechanismus
Hydrochlorothiazid ist ein Benzothiadiazin. Thiazide wirken direkt an den Nieren, indem sie die Natriumchlorid- und die damit verbundene Wasserausscheidung vermehren. Ihr klinisch relevanter Hauptangriffsort ist der frühdistale Tubulus. Dort hemmen sie den elektroneutralen Na-Cl-Kotransport in der luminalen Zellmembran. Kalium und Magnesium werden vermehrt, Calcium wird hingegen vermindert ausgeschieden. Hydrochlorothiazid bewirkt eine geringe Hydrogencarbonatausscheidung, und die Chloridausscheidung überschreitet die Ausscheidung des Natriums. Unter der Behandlung mit Hydrochlorothiazid kann sich eine metabolische Alkalose entwickeln. Hydrochlorothiazid wird wie andere organische Säuren aktiv im proximalen Tubulus sezerniert. Die diuretische Wirkung bleibt bei metabolischer Azidose oder metabolischer Alkalose erhalten. Als mögliche Mechanismen der antihypertensiven Wirkung von Hydrochlorothiazid werden ein veränderter Natriumhaushalt, eine Reduktion des extrazellulären Wasser- und Plasmavolumens, eine Änderung des renalen Gefäßwiderstandes sowie eine reduzierte Ansprechbarkeit auf Noradrenalin und Angiotensin II diskutiert.
Pharmakodynamik
Die durch Hydrochlorothiazid induzierte Elektrolyt- und Wasserausscheidung setzt nach 2 Stunden ein, erreicht ein Wirkungsmaximum nach 3 – 6 Stunden und hält 6 – 12 Stunden an. Die antihypertensive Wirkung tritt erst nach 3 – 4 Tagen ein und kann bis zu einer Woche nach Therapieende anhalten.
Enalapril / Hydrochlorothiazid
Bislang liegen noch keine Studien vor, in denen die kardiovaskuläre Morbidität und Mortalität unter der Anwendung von Enalapril und Hydrochlorothiazid als Fixkombination ausgewertet worden wären. In epidemiologischen Untersuchungen hat sich gezeigt, dass die kardiovaskuläre Morbidität und Mortalität unter der Langzeitanwendung von Hydrochlorothiazid zurückgehen.
Die Kombination Enalaprilmaleat / Hydrochlorothiazid wirkt sowohl blutdrucksenkend als auch diuretisch. In klinischen Studien war die blutdrucksenkende Wirkung von Enalapril und Hydrochlorothiazid synergistisch.
Die maximale Blutdrucksenkung wurde 2 – 6 h nach Gabe der Kombination erreicht, während die blutdrucksenkende Wirkung über 24 h lang anhielt.
Enalapril kann die mit Hydrochlorothiazid in Zusammenhang stehenden Kaliumverluste mindern.
5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften
Enalapril
Resorption
Enalapril wird nach oraler Einnahme rasch resorbiert, wobei die maximale Enalaprilkonzentration im Serum innerhalb einer Stunde erreicht wird. Anhand der Widerfindung im Urin ist das Ausmaß der Resorption von Enalapril nach oraler Gabe von Enalapril in Tablettenform ca. 60%. Die Resorption von oral zugeführtem Enalapril wird in Gegenwart von Nahrung im Magen-Darm-Trakt nicht beeinflusst.
Nach erfolgter Resorption wird oral zugeführtes Enalapril rasch und weitgehend zu Enalaprilat, einem hochwirksamen ACE-Hemmer, hydrolysiert. Maximale Enalaprilatkonzentrationen im Serum werden ca. 4 h nach oraler Gabe der Enalapriltablette erreicht. Die effektive Serumkumulationshalbwertszeit für Enalaprilat bei wiederholter oraler Gabe von Enalapril beträgt 11 h. Bei Personen mit normaler Nierenfunktion wurden Steady-State-Serumkonzentrationen von Enalaprilat nach 4-tägiger Behandlung erreicht.
Verteilung
Im therapeutisch relevanten Konzentrationsbereich wird von der Enalaprilatbindung an menschliche Plasmaproteine ein Wert von 60% nicht überschritten.
Metabolisierung
Abgesehen von der Umwandlung zu Enalaprilat gibt es keine Hinweise für eine nennenswerte Metabolisierung von Enalapril.
Elimination
Enalaprilat wird vorwiegend renal ausgeschieden. Die Hauptbestandteile im Urin sind Enalaprilat (ca. 40% einer Dosis) sowie unverändertes Enalapril (ca. 20%).
Spezielle Patientengruppen
Bei Patienten mit Niereninsuffizienz ist die Exposition gegenüber Enalapril und Enalaprilat erhöht. Unter der Behandlung mit 5 mg einmal täglich war die AUC von Enalaprilat im Steady-State bei Patienten mit leichter bis mäßiggradiger Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance 40 – 60 ml/min) ungefähr doppelt so hoch wie bei Patienten mit normaler Nierenfunktion. Bei schwerer Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance ≤ 30 ml/min) war die AUC ca. 8-mal höher. Nach wiederholter Verabreichung von Enalapril ist die effektive Halbwertszeit von Enalaprilat bei diesem Grad der Niereninsuffizienz ebenso verlängert wie die Zeit bis zum Erreichen des Steady-States. (Siehe 4.2). Enalaprilat lässt sich durch Hämodialyse aus dem systemischen Kreislauf entfernen. Die Dialyse-Clearance beträgt 62 ml/min.
Stillzeit:
Nach oraler Verabreichung von Einzeldosen zu 20 mg bei fünf Frauen postpartum betrug der der Spitzenwert der Konzentrationen von Enalapril in der Muttermilch nach vier bis sechs Stunden im Durchschnitt 1,7μg/L (Bereich 0,54 bis 5,9 μg/L). Auch zu verschiedenen Zeitpunkten innerhalb von 24 Stunden betrugen im Durchschnitt die Spitzenwerte der Konzentrationen von Enalapril 1,7μg/L (Bereich 1,2 bis 2,3μg/L). Ausgehend von diesen Daten ist die maximale Menge Enalapril bei einem ausschließlich gestillten Säugling auf etwa 0,16% der verabreichten mütterlichen Dosis zu schätzen.
Bei einer Frau, die täglich 11 Monate lang 10 mg Enalapril oral einnahm, betrugen die Spitzenwerte der Konzentrationen von Enalapril in der Muttermilch vier Stunden nach Einnahme 2 μg/L und etwa neun Stunden nach Einnahme 0,75 μg/L. Im Verlaufe von 24 Stunden in der Milch gemessene Gesamtmenge von Enalapril und Enalaprilat betrug 1,44 μg/L bzw. 0,63 μg/L.
Vier Stunden nach einer Einzeldosis von 5 mg Enalapril bei einer Mutter und 10 mg bei zwei Müttern konnten keine Enalaprilat-Mengen in der Milch nachgewiesen werden (<0,2μg/L).
Hydrochlorothiazid
Bioverfügbarkeit
Nach oraler Verabreichung wird Hydrochlorothiazid zu ca. 80% aus dem Magen-Darm-Trakt resorbiert. Die systemische Verfügbarkeit beträgt 71 15%.
Verteilung
Die Plasmaproteinbindung von Hydrochlorothiazid beträgt 65%; das relative Verteilungsvolumen liegt zwischen 0,5 und 1,1 l/kg.
Metabolisierung und Ausscheidung
Bei gesunden Personen wird Hydrochlorothiazid zu über 95% unverändert renal ausgeschieden.
Eliminationshalbwertszeit
Bei normaler Nierenfunktion beträgt die Eliminationshalbwertszeit 2,5 h. Die maximalen Plasmaspiegel (Tmax) werden in der Regel nach 2 – 5 h erreicht. Bei eingeschränkter Nierenfunktion ist die Tmax verlängert; bei Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz beträgt sie ca. 20 h.
Die diuretische Wirkung stellt sich innerhalb von 1 – 2 h ein. Dosisabhängig liegt die diuretische Wirkdauer zwischen 10 und 12 h; die blutdrucksenkende Wirkung wird bis zu 24 h lang aufrechterhalten.
5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit
Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholter Gabe, Genotoxizität und zum kanzerogenen Potential lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.
6. Pharmazeutische Angaben
6.1 Liste der sonstigen Bestandteile
Natriumhydroxid,
Lactose-Monohydrat,
vorverkleisterte Stärke,
Maisstärke,
Magnesiumstearat (Ph. Eur.) (pflanzlich).
6.2 Inkompatibilitäten
Nicht zutreffend.
6.3 Dauer der Haltbarkeit
3 Jahre
6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung
Nicht über 30°C lagern.
6.5 Art und Inhalt des Behältnisses
Blister (Al/OPA-Al-PVC) zu 30, 50 und 100 Tabletten.
6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung
Keine besonderen Anforderungen.
7. Inhaber der Zulassung
Wörwag Pharma GmbH & Co. KG
Calwer Strasse 7
D-71034 Böblingen
Tel.: +49 (0) 7031 6204-0
Fax: +49 (0) 7031 6204-31
E-mail: info@woerwagpharma.de
8. Zulassungsnummer(n)
69765.00.00
9. Datum der Zulassung
08.11.2007
10. Stand der Information
11/2011
11. Verkaufsabgrenzung
Verschreibungspflichtig