1. Bezeichnung der Arzneimittel

Enalapril Atid 2,5 mg Tabletten

Enalapril Atid 5 mg Tabletten

Enalapril Atid 10 mg Tabletten

Enalapril Atid 20 mg Tabletten

2. Qualitative und quantitative Zusam­mensetzung

Wirkstoff: Enalaprilmaleat

Enalapril Atid 2,5 mg

1 Tablette enthält 2,5 mg Enalaprilmaleat.

Enalapril Atid 5 mg

1 Tablette enthält 5 mg Enalaprilmaleat.

Enalapril Atid 10 mg

1 Tablette enthält 10 mg Enalaprilmaleat.

Enalapril Atid 20 mg

1 Tablette enthält 20 mg Enalaprilmaleat.

Sonstiger Bestandteil:

Lactose-Monohydrat

Enalapril Atid 2,5 mg

1 Tablette enthält 148,40 mg Lactose-Mono­hydrat.

Enalapril Atid 5 mg

1 Tablette enthält 296,80 mg Lactose-Mono­hydrat.

Enalapril Atid 10 mg

1 Tablette enthält 136,88 mg Lactose-Mono­hydrat.

Enalapril Atid 20 mg

1 Tablette enthält 273,76 mg Lactose-Mono­hydrat.

Die vollständige Auflistung der sonstigen

Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3. Darreichungsform

Tabletten

Enalapril Atid 2,5 mg sind weiße, runde, bikonvexe Tabletten mit einseitiger Bruch­kerbe.

Enalapril Atid 5 mg sind weiße, runde, bikonvexe Tabletten mit einseitiger Bruch­kerbe.

Enalapril Atid 10 mg sind rosa, runde, bikonvexe Tabletten mit einseitiger Kreuz­bruchkerbe.

Enalapril Atid 20 mg sind rosa, runde, bikonvexe Tabletten mit einseitiger Kreuz­bruchkerbe.

________________________________________

Die für Enalapril Atid gemachten Angaben gelten für Enalapril Atid 2,5 mg / 5 mg / 10 mg / 20 mg.

4. Klinische Angaben

4.1 Anwendungsgebiete

• Behandlung der Hypertonie

• Behandlung der symptomatischen Herz­insuffizienz

4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Die Resorption von Enalaprilmaleat wird durch Nahrungsaufnahme nicht beeinflusst.

Die Dosis sollte individuell dem Zustand des Patienten und der Wirkung auf den Blutdruck angepasst werden.

Hypertonie

Die Anfangsdosis beträgt 5 mg bis maximal 20 mg Enalaprilmaleat, je nach Schweregrad der Hypertonie und dem Zustand des Patien­ten. Enalapril Atid wird einmal täglich ver­abreicht. Bei leichter Hypertonie beträgt die empfohlene Anfangsdosis 5 mg - 10 mg. Bei Patienten mit stark aktiviertem Renin-Angio­tensin-Aldosteron-System (z. B. bei renaler Hypertonie, Salz- und/oder Volumenmangel, Herzdekompensation oder schwerer Hyper­tonie) kann es zu einem übermäßigen Blut­druckabfall bei Therapiebeginn kommen. Bei diesen Patienten ist die Therapie mit 5 mg oder einer geringeren Dosis sowie unter engmaschiger ärztlicher Überwachung einzu­leiten.

Eine vorausgegangene Therapie mit hoch dosierten Diuretika kann zu Volumenmangel führen, so dass die Gefahr einer Hypotonie bei Therapiebeginn mit Enalaprilmaleat be­steht. Bei diesen Patienten ist die Therapie mit 5 mg oder einer geringeren Dosis ein­zuleiten. Wenn möglich sollten die Diuretika
2 - 3 Tage lang abgesetzt werden, bevor die Therapie mit Enalapril Atid eingeleitet wird. Die Nierenfunktion und Serum-Kalium-Werte sollten überwacht werden.

Die übliche Erhaltungsdosis beträgt 20 mg Enalaprilmaleat täglich. Die maximale Erhal­tungsdosis beträgt 40 mg Enalaprilmaleat pro Tag.

Herzinsuffizienz/Asymptomatische linksventri­kuläre Dysfunktion

Enalapril Atid wird bei der Behandlung der symptomatischen Herzinsuffizienz üblicher­weise zusätzlich zu Diuretika und – wenn angezeigt – Digitalis oder Betablockern angewendet. Bei Patienten mit symptoma­tischer Herzinsuffizienz oder asymptomati­scher linksventrikulärer Dysfunktion beträgt die Anfangsdosis von Enalapril Atid 2,5 mg. Die Therapie ist unter engmaschiger ärzt­licher Überwachung einzuleiten, um die an­fängliche Wirkung auf den Blutdruck zu er­mitteln. Kommt es nach Einleitung einer The­rapie mit Enalapril Atid bei Herzinsuffizienz nicht zu einer symptomatischen Hypotonie oder ist diese behoben, sollte die Dosis schrittweise auf die übliche Erhaltungsdosis von 20 mg gesteigert werden. Die Erhal­tungsdosis kann als Einzeldosis gegeben oder auf zwei Gaben verteilt werden, je nach Verträglichkeit. Diese Dosistitration sollte über einen Zeitraum von 2 - 4 Wochen er­folgen. Die Maximaldosis von 40 mg pro Tag wird auf zwei Gaben verteilt.

Empfohlene Dosistitration von Enalapril Atid bei Patienten mit Herzinsuffizienz/asympto­matischer linksventrikulärer Dysfunktion:

Woche	Dosis mg/Tag
Woche 1	Tag 1 - 3: 2,5 mg/Tag* als Einzeldosis
	Tag 4 - 7: 5 mg/Tag auf 2 Gaben verteilt
Woche 2	10 mg/Tag als Einzeldosis oder auf 2 Gaben verteilt
Wochen 3 und 4	20 mg/Tag als Einzeldosis oder auf 2 Gaben verteilt

*Besondere Vorsichtsmaßnahmen für Patien­ten mit eingeschränkter Nierenfunktion oder unter Diuretika sind zu beachten (siehe Ab­schnitt 4.4).

Vor und nach Beginn der Therapie mit Enalapril Atid sollten Blutdruck und Nieren­funktion engmaschig überwacht werden (siehe Abschnitt 4.4), da über Hypotonie und (seltener) nachfolgendem Nierenversagen be­richtet wurde. Bei Patienten, die mit Diuretika behandelt werden, sollte – falls möglich – deren Dosis vor Beginn der Behandlung mit Enalapril Atid verringert werden. Eine hypotone Reaktion bei Therapiebeginn mit Enalapril Atid bedeutet nicht, dass auch während der Dauerbehandlung mit Enalapril Atid solche Reaktionen auftreten werden und schließt die Weiterbehandlung mit dem Arz­neimittel nicht aus. Serum-Kalium und die Nierenfunktion sollten ebenfalls überwacht werden.

Dosierung bei eingeschränkter Nierenfunktion

Grundsätzlich sollten die Abstände zwischen den Anwendungen von Enalaprilmaleat ver­längert und/oder die Dosis reduziert werden.

Kreatinin-Clearance (Kr-Cl) ml/min	Anfangsdosis mg/Tag
30 < Kr-Cl < 80 ml/min	5 - 10 mg
10 < Kr-Cl ≤ 30 ml/min	2,5 mg
Kr-Cl ≤ 10 ml/min	2,5 mg an Dialysetagen*

*Siehe Abschnitt 4.4: Hämodialyse-Patienten

**Enalaprilat ist dialysierbar. An dialyse­freien Tagen richtet sich die Dosis nach der Blutdrucksenkung.

Ältere Patienten

Die Dosis sollte sich nach der Nierenfunktion des Patienten richten (siehe Abschnitt 4.4: Nierenfunktionseinschränkung).

Pädiatrische Patienten

Die Daten aus klinischen Studien zur Anwen­dung von Enalapril Atid bei pädiatrischen Patienten mit Hypertonie sind begrenzt (siehe Abschnitte 4.4, 5.1 sowie 5.2).

Bei Patienten, die Tabletten schlucken kön­nen, sollte die Dosis individuell dem Zustand des Patienten und der Blutdrucksenkung an­gepasst werden. Die empfohlene Anfangs­dosis beträgt 2,5 mg für Patienten mit einem Körpergewicht von 20 kg bis < 50 kg und
5 mg für Patienten mit einem Körpergewicht
≥ 50 kg. Enalapril Atid wird einmal täglich angewendet. Die Dosierung sollte sich nach den Erfordernissen des Patienten richten, wobei ein Maximum von 20 mg/Tag für Pa­tienten mit einem Körpergewicht von 20 kg bis < 50 kg und von 40 mg/Tag für Patienten ≥ 50 kg nicht überschritten werden sollte (siehe Abschnitt 4.4).

Enalapril Atid wird nicht für Neugeborene und pädiatrische Patienten mit einer glome­rulären Filtrationsrate < 30 ml/min/1,73 m² empfohlen, da keine Daten dazu vorliegen.

4.3 Gegenanzeigen

Enalapril Atid darf nicht eingenommen werden bei

• Überempfindlichkeit gegenüber Enalaprilmaleat, einem anderen ACE-Hemmer oder einem der sonstigen Bestandteile dieses Arznei­mittels.

• anamnestisch bekanntem, durch vorher­gehende Therapie mit einem ACE-Hem­mer ausgelöstem angioneurotischem Ödem.

• hereditärem oder idiopathischem Angio­ödem

• zweites und drittes Schwangerschaftstrimester (siehe Abschnitt 4.4 und 4.6).

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichts­maßnahmen für die Anwendung

Symptomatische Hypotonie

Bei komplikationsloser Hypertonie werden selten symptomatische Hypotonien beob­achtet.

Bei hypertonen Patienten kommt es unter Therapie mit Enalapril Atid eher zu einer symptomatischen Hypotonie, wenn ein Volu­menmangel vorliegt, z. B. aufgrund einer Diuretika-Therapie, salzarmer Diät, Dialyse, Durchfall oder Erbrechen (siehe Abschnitte 4.5 und 4.8). Bei Patienten mit Herz­insuffizienz – mit oder ohne einhergehender Niereninsuffizienz – wurden symptomatische Hypotonien beobachtet. Insbesondere Pa­tienten mit schweren Graden der Herz­insuffizienz, die als Ausdruck des Schwere­grades ihrer Erkrankung eine Therapie mit hoch dosierten Schleifendiuretika, Hyponatri­ämie oder Nierenfunktionseinschränkungen aufweisen, können davon betroffen sein. Bei diesen Patienten ist die Behandlung unter ärztlicher Überwachung einzuleiten und im weiteren Verlauf immer dann engmaschig zu überwachen, wenn die Dosis von Enalapril Atid und/oder des Diuretikums neu eingestellt wird. Ähnlich ist auch bei Patienten mit ischä­mischer Herzerkrankung oder zerebrovasku­lären Erkrankungen vorzugehen, bei denen ein übermäßiger Blutdruckabfall zu einem Myokardinfarkt oder einem zerebralen Insult führen könnte.

Falls es zu einer Hypotonie kommt, sollte der Patient in eine liegende Position gebracht werden und – falls erforderlich – eine intra­venöse Kochsalzinfusion erhalten. Eine vor­übergehende hypotone Reaktion ist keine Kontraindikation für die weitere Behandlung, die normalerweise problemlos durchgeführt werden kann, sobald sich der Blutdruck nach einer Volumensubstitution normalisiert hat.

Bei manchen Herzinsuffizienz-Patienten mit normalem oder niedrigem Blutdruck kann der systemische Blutdruck durch die Anwendung von Enalapril Atid noch weiter absinken. Diese nicht unerwartete Wirkung ist normaler­weise kein Grund, das Arzneimittel abzu­setzen. Wird der Blutdruckabfall symptoma­tisch, kann es notwendig werden, die Dosis von Enalapril Atid zu reduzieren und/oder das Diuretikum und/oder Enalapril Atid ab­zusetzen.

Aorten- oder Mitralklappenstenose/hypertro­phe Kardiomyopathie

ACE-Hemmer sollten wie alle Vasodilatatoren bei Patienten mit einer linksventrikulären Klappenobstruktion und Ausflussbehinderung mit besonderer Vorsicht angewendet werden. Bei Kreislaufschock und hämodynamisch deutlicher Ausflussbehinderung sollte ihre An­wendung vermieden werden.

Nierenfunktionsstörungen

Bei Patienten mit eingeschränkter Nieren­funktion (Kreatinin-Clearance < 80 ml/min) sollte die Initialdosis von Enalaprilmaleat der Kreatinin-Clearance des Patienten angepasst werden (siehe Abschnitt 4.2). Die Wahl der Erhaltungsdosis richtet sich nach dem An­sprechen des Patienten auf die Behandlung. Eine routinemäßige Kontrolle von Serum-Kalium und Serum-Kreatinin erfolgt im Rah­men der üblichen medizinischen Betreuung dieser Patienten.

Insbesondere bei Patienten mit schwerer Herzinsuffizienz oder zugrunde liegenden Nierenerkrankungen, einschließlich Nieren­arterienstenose, wurde über Nierenversagen im Zusammenhang mit der Anwendung von Enalaprilmaleat berichtet. Bei rechtzeitiger Diagnose und entsprechender Therapie ist ein Nierenversagen unter Enalaprilmaleat-Therapie normalerweise reversibel.

Bei manchen Hypertonikern ohne vorbeste­hende Nierenerkrankung kann es unter der Kombination von Enalaprilmaleat mit einem Diuretikum zum Anstieg von Serum-Harnstoff und -Kreatinin kommen. Eine Dosisreduktion von Enalaprilmaleat und/oder ein Absetzen des Diuretikums können erforderlich sein. In diesen Fällen ist an eine möglicherweise zugrunde liegende Nierenarterienstenose zu denken (siehe Abschnitt 4.4: Renale Hyper­tonie).

Renovaskuläre Hypertonie

Patienten mit beidseitiger Nierenarterienste­nose oder Arterienstenose bei nur einer funk­tionsfähigen Niere sind unter ACE-Hemmer-Therapie besonders gefährdet, einen Blut­druckabfall oder eine Niereninsuffizienz zu entwickeln. Es kann zum Verlust der Nieren­funktion kommen, wobei oft nur leichte Verän­derungen des Serum-Kreatinins bestehen. Bei diesen Patienten ist die Therapie unter engmaschiger ärztlicher Überwachung mit niedrigen Dosen, vorsichtiger Titration und unter Kontrolle der Nierenfunktion einzuleiten.

Nierentransplantation

Hinsichtlich der Behandlung mit Enalapril Atid von Patienten mit frischer Nierentrans­plantation bestehen keine Erfahrungen. Da­her wird die Behandlung mit Enalapril Atid für diese Patienten nicht empfohlen.

Leberversagen

Selten wurde unter ACE-Hemmer-Behand­lung ein Syndrom beobachtet, das mit choles­tatischem Ikterus beginnt und bis zur fulmi­nanten hepatischen Nekrose (manchmal mit letalem Ausgang) fortschreitet. Der Pathome­chanismus dieses Syndroms ist unklar. Pa­tienten, die unter ACE-Hemmern einen Ikte­rus oder einen deutlichen Anstieg der Leber­enzyme entwickeln, müssen den ACE-Hem­mer absetzen und entsprechend behandelt werden.

Neutropenie/Agranulozytose

Unter ACE-Hemmer-Therapie wurden Neu­tropenie/Agranulozytose, Thrombozytopenie und Anämie berichtet. Bei Patienten mit nor­maler Nierenfunktion und ohne besondere Risikofaktoren tritt selten eine Neutropenie auf. Enalaprilmaleat soll bei Patienten mit Kollagenosen mit Gefäßbeteiligung, unter Therapie mit Immunsuppressiva, Allopurinol, Procainamid oder bei Vorliegen mehrerer dieser Risikofaktoren mit äußerster Vorsicht angewendet werden, insbesondere bei vorbe­stehender Einschränkung der Nierenfunktion. Bei manchen dieser Patienten traten schwere Infektionen auf, die in einigen Fällen auch nicht auf intensive Antibiotika-Therapie an­sprachen. Wenn Enalaprilmaleat bei solchen Patienten angewendet wird, ist eine regel­mäßige Kontrolle der Leukozytenzahl ange­raten und die Patienten sollten angewiesen werden, ihrem Arzt alle Anzeichen einer Infektion zu berichten.

Überempfindlichkeit/angioneurotisches Ödem

Angioneurotische Ödeme mit Beteiligung von Gesicht, Extremitäten, Lippen, Zunge, Glottis und/oder Kehlkopf wurden unter ACE-Hem­mern einschließlich Enalapril Atid berichtet. Sie können zu jedem Zeitpunkt während der Therapie auftreten. In solchen Fällen ist Enalapril Atid sofort abzusetzen. Der Patient ist sorgfältig zu überwachen, um eine voll­ständige Rückbildung der Symptome vor der Entlassung aus der Klinik sicherzustellen. In Fällen, in denen die Schwellung auf Gesicht und Lippen begrenzt war, bildete sich die Symptomatik meist ohne Behandlung wieder zurück. Antihistaminika waren jedoch hilfreich bei der Linderung der Symptome.

Angioneurotische Ödeme mit Beteiligung
des Kehlkopfes können letal verlaufen. Sobald Zunge, Glottis oder Kehlkopf betroffen sind, so dass eine Atemwegsobstruktion droht, ist unverzüglich eine geeignete The­rapie einzuleiten (z. B. subkutane Gabe von 0,3 ml - 0,5 ml Adrenalin [1:1.000 verdünnt]) und/oder es sind Maßnahmen zur Sicherung der Durchgängigkeit der Atemwege zu treffen.

Im Vergleich mit Patienten nicht-schwarzer Hautfarbe wurde bei Patienten schwarzer Hautfarbe eine höhere Inzidenz von Angio­ödemen unter ACE-Hemmern berichtet.

Patienten mit anamnestisch bekanntem, nicht durch einen ACE-Hemmer ausgelöstem An­gioödem können besonders gefährdet sein, ein Angioödem zu entwickeln, wenn sie einen ACE-Hemmer erhalten (siehe auch Abschnitt 4.3).

Anaphylaktoide Reaktionen während einer Desensibilisierungstherapie gegen Insekten­gifte

Selten kam es während einer Desensibilisie­rungstherapie gegen Insektengifte und gleich­zeitiger Anwendung eines ACE-Hemmers zu lebensbedrohlichen anaphylaktoiden Reaktio­nen. Diese Reaktionen können vermieden werden, indem man die ACE-Hemmer-Thera­pie vor jeder Desensibilisierung zeitweise unterbricht.

Anaphylaktoide Reaktionen während einer LDL-Apherese

Selten kam es während einer Low-Density-Lipoprotein(LDL)–Apherese mit Dextransulfat und gleichzeitiger Anwendung eines ACE-Hemmers zu lebensbedrohlichen anaphylak­toiden Reaktionen. Diese Reaktionen können vermieden werden, indem man die ACE-Hemmer-Therapie vor jeder Apherese zeit­weise unterbricht.

Hämodialyse-Patienten

Bei Anwendung von High-Flux-Membranen (z. B. „AN 69“) im Rahmen einer Dialyse und gleichzeitiger Behandlung mit einem ACE-Hemmer wurde über anaphylaktoide Reak­tionen berichtet. Bei diesen Patienten ist da­her entweder eine andere Dialysemembran oder ein Antihypertensivum einer anderen Substanzklasse zu verwenden.

Diabetiker

Bei diabetischen Patienten, die mit oralen Antidiabetika oder Insulin behandelt werden, sollten im ersten Monat einer ACE-Hemmer-Therapie engmaschige Blutzuckerkontrollen erfolgen (siehe Abschnitt 4.5: Antidiabetika).

Husten

Im Zusammenhang mit der Anwendung von ACE-Hemmern wurde über Husten berichtet. Typischerweise besteht kein Auswurf, der Husten ist hartnäckig und klingt nach Ab­setzen der Therapie ab. Ein durch ACE-Hem­mer induzierter Husten sollte auch bei der Differentialdiagnose des Hustens in Betracht gezogen werden.

Operation/Anästhesie

Bei Patienten, die einer größeren Operation unterzogen werden oder eine Anästhesie mit Substanzen, die den Blutdruck senken, er­halten, hemmt Enalaprilmaleat als Reaktion auf die kompensatorische Reninsekretion die Bildung von Angiotensin II. Sollte es aufgrund dieses Mechanismus zu einer Hypotonie kommen, kann sie durch Volumensubstitution korrigiert werden.

Hyperkaliämie

Ein Anstieg der Serum-Kalium-Konzentration wurde bei manchen Patienten unter ACE-Hemmer-Therapie einschließlich Enalapril­maleat beobachtet. Risikofaktoren für eine Hyperkaliämie sind: Niereninsuffizienz, Diabe­tes mellitus, gleichzeitige Therapie mit kaliumsparenden Diuretika, Kaliumpräparaten oder kaliumhaltiger Salzsubstitution sowie gleichzeitige Therapie mit anderen Arznei­mitteln, die zu einem Anstieg der Serum-Kalium-Werte führen können (z. B. Heparin). Ist die gleichzeitige Anwendung mit einer der o. g. Substanzen angezeigt, wird eine regel­mäßige Überwachung der Serum-Kalium-Werte empfohlen.

Lithium

Die Kombination von Lithium und Enalapril­maleat wird im Allgemeinen nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.5).

Anwendung bei pädiatrischen Patienten

Zur Anwendung von Enalapril Atid bei Kin­dern über 6 Jahren mit Hypertonie liegen be­grenzte Daten zur Wirksamkeit und Verträg­lichkeit vor. Zu den anderen Indikationen gibt es keine Daten. Begrenzte Daten zur Phar­makokinetik liegen für Kinder ab 2 Monaten vor (siehe auch Abschnitt 4.2, 5.1 und 5.2). Enalapril Atid wird für Kinder ausschließlich für die Indikation Hypertonie empfohlen.

Enalapril Atid wird nicht für Neugeborene und für pädiatrische Patienten mit einer glomerulä­ren Filtrationsrate < 30 ml/min/1,73 m² emp­fohlen, da keine Daten dazu vorliegen (siehe Abschnitt 4.2).

Schwangerschaft

Eine Behandlung mit ACE-Hemmern sollte nicht während der Schwangerschaft begon­nen werden. Bei Patientinnen mit Schwanger­schaftswunsch sollte eine Umstellung auf eine alternative blutdrucksenkende Behand­lung mit geeignetem Sicherheitsprofil für Schwangere erfolgen, es sei denn, eine Fort­führung der Behandlung mit ACE-Hemmern ist zwingend erforderlich. Wird eine Schwan­gerschaft festgestellt, ist die Behandlung mit ACE-Hemmern unverzüglich zu beenden und, wenn erforderlich, eine alternative Therapie zu beginnen (siehe Abschnitt 4.3 und 4.6),

Ethnische Unterschiede

Wie andere ACE-Hemmer senkt Enalapril­maleat offenbar bei Patienten schwarzer Hautfarbe den Blutdruck weniger stark als bei Patienten nicht-schwarzer Hautfarbe, ver­mutlich weil bei der schwarzen Bevölkerung mit Hypertonie häufig ein niedriger Plasma-Renin-Spiegel vorliegt.

Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten Enalapril Atid nicht einnehmen.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arznei­mitteln und sonstige Wechselwirkungen

Kaliumsparende Diuretika oder Kaliumprä­parate

ACE-Hemmer mildern den Kaliumverlust durch Diuretika. Kaliumsparende Diuretika
(z. B. Spironolacton, Triamteren oder Amilo­rid), Kaliumpräparate oder kaliumhaltige Salz­ersatzmittel können zu einem signifikanten Anstieg des Serum-Kaliums führen. Wenn die gleichzeitige Anwendung aufgrund einer nachgewiesenen Hypokaliämie angezeigt ist, sollte sie mit Vorsicht und unter häufiger Überprüfung des Serum-Kaliums erfolgen (siehe Abschnitt 4.4).

Diuretika (Thiazide oder Schleifendiuretika)

Eine vorangegangene hoch dosierte Diure­tika-Therapie kann zu Volumenmangel und damit zum Risiko einer Hypotonie bei Thera­piebeginn mit Enalaprilmaleat führen (siehe Abschnitt 4.4). Die hypotensive Wirkung kann durch Absetzen des Diuretikums, einem Aus­gleich des Volumenmangels bzw. Gabe von Salz oder durch die Einleitung der Therapie mit Enalaprilmaleat in niedriger Dosierung vermindert werden.

Andere Antihypertensiva

Die gleichzeitige Anwendung mit anderen Antihypertensiva kann die blutdrucksenkende Wirkung von Enalaprilmaleat verstärken. Auch die gleichzeitige Anwendung von Nitro­glyzerin und anderen Nitraten oder anderen Vasodilatatoren kann den Blutdruck weiter senken.

Lithium

Unter der gleichzeitigen Anwendung von ACE-Hemmern und Lithium wurden rever­sible Anstiege der Serum-Lithium-Konzen­trationen und toxische Effekte berichtet. Eine gleichzeitige Therapie mit Thiaziddiuretika kann die Serum-Lithium-Konzentrationen und damit das Risiko einer Lithium-Toxizität unter einer ACE-Hemmer-Therapie erhöhen. Die Anwendung von Enalaprilmaleat mit Lithium wird deshalb nicht empfohlen; sollte diese Kombination aber erforderlich sein, sind die Serum-Lithium-Konzentrationen sorgfältig zu überwachen (siehe Abschnitt 4.4).

Trizyklische Antidepressiva/Neuroleptika/Anästhetika/Narkotika

Die gleichzeitige Anwendung bestimmter Nar­kosemittel, trizyklischer Antidepressiva und Neuroleptika mit ACE-Hemmern kann zu einer verstärkten Blutdrucksenkung führen (siehe Abschnitt 4.4).

Nicht steroidale Antiphlogistika (NSAIDs)

Die Dauertherapie mit NSAIDs kann die an­tihypertensive Wirkung eines ACE-Hemmers abschwächen.

NSAIDs und ACE-Hemmer wirken bezüglich des Anstiegs von Serum-Kalium additiv und können so zu einer Verschlechterung der Nierenfunktion führen. Diese ist gewöhnlich reversibel. Selten kann es auch zu akutem Nierenversagen kommen, insbesondere bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion z. B. bei älteren oder dehydrierten Patienten.

Die Patienten sollten ausreichend hydratisiert sein. Nach Beginn einer begleitenden Therapie und in darauffolgenden periodischen Abständen sollte eine Überwachung der Nierenfunktion in Betracht gezogen werden.

Sympathomimetika

Sympathomimetika können die blutdruck­senkende Wirkung von ACE-Hemmern ab­schwächen.

Antidiabetika

Epidemiologische Studien weisen auf eine mögliche Verstärkung der blutzuckersenken­den Wirkung bei gleichzeitiger Anwendung von ACE-Hemmern und Antidiabetika (Insu­lin, orale Antidiabetika) hin, so dass das Risiko einer Hypoglykämie besteht. Diese Fälle treten offenbar insbesondere in den ersten Wochen der kombinierten Behandlung sowie bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion auf.

Alkohol

Alkohol verstärkt die blutdrucksenkende Wir­kung von ACE-Hemmern.

Acetylsalicylsäure, Thrombolytika und Beta­blocker

Enalaprilmaleat kann problemlos gleichzeitig mit Acetylsalicylsäure (in zur kardiovaskulä­ren Prophylaxe geeigneten Dosierungen), Thrombolytika und Betablockern angewendet werden.

4.6 Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Die Anwendung von ACE-Hemmern wird im ersten Schwangerschaftstrimester nicht emp­fohlen (siehe Abschnitt 4.4). Die Anwendung von ACE-Hemmern im zweiten und dritten Schwangerschaftstrimester ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3 und 4.4).

Es liegen keine endgültigen epidemiologi­schen Daten hinsichtlich eines teratogenen Risikos nach Anwendung von ACE-Hemmern während des ersten Schwangerschaftstri­mesters vor; ein geringfügig erhöhtes Risiko kann jedoch nicht ausgeschlossen werden. Sofern ein Fortsetzen der Therapie mit ACE-Hemmern nicht als notwendig erachtet wird, sollten Patientinnen, die planen, schwanger zu werden, auf eine alternative antihyperten­sive Therapie mit geeignetem Sicherheits­profil für Schwangere umgestellt werden. Wird eine Schwangerschaft festgestellt, ist eine Behandlung mit ACE-Hemmern unver­züglich zu beenden und, wenn erforderlich, eine alternative Therapie zu beginnen.

Es ist bekannt, dass eine Therapie mit ACE-Hemmern während des zweiten und dritten Schwangerschaftstrimesters fetotoxische Ef­fekte (verminderte Nierenfunktion, Oligohy­dramnion, verzögerte Schädelossifikation) und neonatal-toxische Effekte (Nierenver­sagen, Hypotonie, Hyperkaliämie) hat (siehe auch Abschnitt 5.3). Im Falle einer Exposition mit ACE-Hemmern ab dem zweiten Schwan­gerschaftstrimester werden Ultraschallunter­suchungen der Nierenfunktion und des Schä­dels empfohlen.

Säuglinge, deren Mütter ACE-Hemmer ein­genommen haben, sollten häufig wiederholt auf Hypotonie untersucht werden (siehe auch Ab­schnitt 4.3 und 4.4).

Stillzeit

Einige wenige pharmakokinetische Daten zeigen, dass sehr geringe Konzentrationen von Enalapril Atid in der Muttermilch erreicht werden (siehe Abschnitt 5.2). Auch wenn diese Konzentrationen als klinisch nicht rele­vant erscheinen, wird die Anwendung von Enalapril Atid während des Stillens von Frühgeborenen sowie in den ersten Wochen nach der Entbindung nicht empfohlen, da ein mögliches Risiko von kardiovaskulären und renalen Effekten beim Säugling besteht und für eine Anwendung in der Stillzeit keine aus­reichende klinische Erfahrung vorliegt.

Wenn Säuglinge älter sind, kann die An­wendung von Enalapril Atid bei stillenden Müttern erwogen werden, wenn die Behand­lung für die Mutter als notwendig erachtet wird und der Säugling sorgfältig überwacht wird.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Bei der aktiven Teilnahme am Straßenver­kehr oder beim Bedienen von Maschinen ist zu beachten, dass gelegentlich Schwindel oder Schwächegefühl auftreten können.

4.8 Nebenwirkungen

Bei der Bewertung von Nebenwirkungen werden folgende Häufigkeiten zugrunde gelegt:

Sehr häufig: 1/10

Häufig: 1/100, <1/10

Gelegentlich: > 1/1000, <1/100

Selten: > 1/10000, <1/1000

Sehr selten: < 1/10000

Nicht bekannt: Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar

Störungen des Blut- und Lymphsystems

Gelegentlich: Anämie (einschließlich aplasti­sche und hämolytische Anämie)

Selten: Neutropenie, Abnahmen von Hämoglobin und Hämatokrit, Thrombozytopenie, Agranulozy­tose, Knochenmarksdepres­sion, Panzytopenie, Lymph­knotenschwellung, Autoimmun­krankheiten

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Gelegentlich: Hypoglykämie (siehe Abschnitt 4.4)

Störungen des Nervensystems

Häufig: Kopfschmerzen, Depressionen

Gelegentlich: Verwirrtheitszustände, Schläfrigkeit, Schlaflosigkeit, Nervosität, Parästhesien, Ver­tigo

Selten: verändertes Träumen, Schlaf­störungen

Augenleiden

Sehr häufig: Verschwommensehen

Funktionsstörungen des Herzens und der Gefäße

Sehr häufig: Schwindel

Häufig: Hypotonie (einschließlich ortho­statische Hypotonie), Synkope, Myokardinfarkt oder zerebraler Insult, vermutlich infolge über­mäßigen Blutdruckabfalls bei hochgefährdeten Patienten (siehe Abschnitt 4.4), Schmer­zen im Brustkorb, Herzrhyth­musstörungen, Angina pectoris, Tachykardie

Gelegentlich: orthostatische Hypotonie, Palpi­tationen

Selten: Raynaud-Phänomen

Respiratorische, thorakale und medias­tinale Funktionsstörungen

Sehr häufig: Husten

Häufig: Dyspnoe

Gelegentlich: Rhinorrhö, Halsschmerzen und Heiserkeit, Bronchospasmus/Asthma

Selten: pulmonale Infiltrate, Rhinitis, allergische Alveolitis/eosinophi­le Pneumonie

Gastrointestinale Beschwerden

Sehr häufig: Übelkeit

Häufig: Diarrhö, Bauchschmerzen, Ge­schmacksveränderungen

Gelegentlich: Ileus, Pankreatitis, Erbrechen, Dyspepsie, Obstipation, Appe­titlosigkeit, Magenreizung, Mundtrockenheit, peptisches Ulkus

Selten: Stomatitis/aphthöse Ulzeratio­nen, Glossitis

Funktionsstörungen der Leber- und der Galle

Selten: Leberversagen, Hepatitis – he­patozellulär oder cholestatisch, einschließlich hepatische Ne­krose, Cholestase (einschließ­lich Ikterus)

Funktionsstörungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Häufig: Ausschlag, Überempfindlich­keit/angioneurotisches Ödem: angioneurotische Ödeme mit Beteiligung von Gesicht, Extre­mitäten, Lippen, Zunge, Glottis und/oder Kehlkopf wurden berichtet (siehe Abschnitt 4.4)

Gelegentlich: Diaphorese, Pruritus, Urtikaria, Alopezie

Selten: Erythema multiforme, Stevens-Johnson-Syndrom, exfoliative Dermatitis, toxische epidermale Nekrolyse, Pemphigus, Erythro­derma

Ein Symptomenkomplex wurde berichtet, der mit einigen oder allen der folgenden Neben­wirkungen einhergehen kann:

Fieber, Serositis, Vaskulitis, Myalgien/Myosi­tis, Arthralgien/Arthritis, positive ANA-Titer, erhöhte BSG, Eosinophilie und Leukozytose. Hautausschlag, Photosensibilität oder andere dermatologische Manifestationen können auf­treten.

Funktionsstörungen der Nieren und der ableitenden Harnwege

Gelegentlich: Nierenfunktionsstörungen, Nie­renversagen, Proteinurie

Selten: Oligurie

Funktionsstörungen der Fortpflanzungsor­gane und der Brust

Gelegentlich: Impotenz

Selten: Gynäkomastie

Allgemeine Störungen und Störungen an der Applikationsstelle

Sehr häufig: Asthenie

Häufig: Müdigkeit

Gelegentlich: Muskelkrämpfe, Flush, Tinnitus, Unwohlsein, Fieber

Untersuchungen:

Häufig: Hyperkaliämie, Anstieg von Se­rum-Kreatinin

Gelegentlich: Anstieg von Serum-Harnstoff, Hyponatriämie

Selten: Anstieg der Leberenzyme, An­stieg von Serum-Bilirubin

4.9 Überdosierung

Es liegen nur begrenzte Daten zu Überdosie­rungen beim Menschen vor. Als auffälligste Merkmale einer Überdosierung wurden bisher schwere Hypotonie (Eintritt etwa sechs Stun­den nach Tabletteneinnahme) mit gleichzeiti­ger Blockade des Renin-Angiotensin-Systems und Stupor berichtet. Als weitere Symptome im Zusammenhang mit einer Überdosierung von ACE-Hemmern können Kreislaufversa­gen, Elektrolytverluste, Nierenversagen, Hy­perventilation, Tachykardie, Palpitationen, Bradykardie, Schwindel, Angstgefühl und Husten auftreten.

Nach Einnahme von 300 mg bzw. 440 mg Enalaprilmaleat wurden 100- bzw. 200fach höhere Serumkonzentrationen von Enalaprilat als unter therapeutischen Dosen festgestellt.

Zur Behandlung einer Überdosierung wird die intravenöse Infusion von Kochsalzlösung empfohlen. Im Falle eines Blutdruckabfalls soll der Patient in Schocklagerung gebracht werden. Falls verfügbar, kann auch eine Therapie mit einer Angiotensin-II-Infusion und/oder einer intravenösen Katecholamin­infusion in Erwägung gezogen werden. Wur­den die Tabletten erst kurz zuvor eingenom­men, sollten Maßnahmen zur Elimination von Enalaprilmaleat getroffen werden (z. B. Erbre­chen, Magenspülung, Anwendung von Adsor­bentien oder Natriumsulfat). Enalaprilat kann durch Hämodialyse aus dem Kreislauf ent­fernt werden (siehe Abschnitt 4.4: Hämodia­lyse-Patienten). Bei therapierefraktärer Bra­dykardie ist ein Schrittmacher indiziert. Die Vitalparameter, Elektrolyt- und Kreatinin-Kon­zentrationen im Serum sind ständig zu über­wachen.

5. Pharmakologische Eigenschaften

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe:

Angiotensin-Converting-Enzym-Hemmer

ATC-Code: C09AA02

Enalapril Atid (Enalaprilmaleat) ist das Ma­leatsalz von Enalaprilmaleat, einem Ab­kömmling von 2 Aminosäuren, L-Alanin und L-Prolin. Das Angiotensin-Converting-Enzym (ACE) ist eine Peptidyl-Dipeptidase, welche die Umwandlung von Angiotensin I zu der vasokonstriktorisch wirksamen Substanz An­giotensin II katalysiert. Nach Resorption wird Enalaprilmaleat zu Enalaprilat hydrolisiert, welches ACE hemmt. Die ACE-Hemmung bewirkt eine Abnahme von Angiotensin II im Plasma. Dies führt zu einer erhöhten Plas­mareninaktivität (infolge des Wegfalls der negativen Rückkopplung auf die Reninsekre­tion) und einer Abnahme der Aldosteronse­kretion.

ACE ist mit Kininase II identisch. Daher ist es möglich, dass Enalapril Atid auch den Ab­bau von Bradykinin, einem stark vasodepres­sorischen Peptid, hemmt. Welche Rolle dieser Mechanismus für die therapeutischen Wirkungen von Enalapril Atid spielt, ist noch unklar.

Der blutdrucksenkende Mechanismus von Enalapril Atid wird zwar in erster Linie auf die Hemmung des Renin-Angiotensin-Aldos­teron-Systems zurückgeführt; dennoch wirkt Enalapril Atid sogar bei Patienten mit nie­drigem Reninspiegel antihypertensiv.

Die Anwendung von Enalapril Atid bei hyper­tonen Patienten führt zu einer Blutdruck­senkung im Liegen und im Stehen, ohne dass die Herzfrequenz signifikant ansteigt.

Eine symptomatische orthostatische Hypoto­nie tritt selten auf. Bei manchen Patienten kann es einige Wochen dauern, bis die Be­handlung zu einer optimalen Blutdrucksen­kung führt. Ein abruptes Absetzen von Enalapril Atid ging nicht mit einem über­mäßigen Blutdruckanstieg einher.

Eine wirksame Hemmung der ACE-Aktivität tritt normalerweise zwei bis vier Stunden nach Einnahme einer Einzeldosis von Enalaprilmaleat ein. Das Einsetzen der anti­hypertensiven Wirkung wurde meist nach einer Stunde, die maximale Blutdrucksenkung vier bis sechs Stunden nach Einnahme beobachtet. Die Wirkdauer ist dosisabhängig. Unter den empfohlenen Dosierungen zeigte es sich jedoch, dass die antihypertensive und hämodynamische Wirkung mindestens
24 Stunden lang anhielt.

Bei Patienten mit essenzieller Hypertonie zeigten hämodynamische Studien, dass die Blutdrucksenkung mit einer Abnahme des peripheren arteriellen Widerstandes und einer Zunahme des Herzminutenvolumens einher­ging, die Herzfrequenz aber kaum verändert war. Nach Einnahme von Enalapril Atid nahm die Nierendurchblutung zu, die glome­ruläre Filtrationsrate blieb unverändert. Es gab keine Anzeichen einer Salz- oder Flüssig­keitsretention. Bei Patienten, die vor Behand­lung mit Enalapril Atid eine niedrige glome­ruläre Filtrationsrate hatten, stieg diese je­doch an.

In klinischen Kurzzeitstudien bei Patienten mit Nierenerkrankung mit und ohne Diabetes wurde nach Einnahme von Enalaprilmaleat eine Abnahme der Albuminurie sowie der Urinausscheidung von IgG und Gesamt­protein beobachtet.

Bei gemeinsamer Anwendung mit Diuretika vom Thiazidtyp sind die blutdrucksenkenden Wirkungen von Enalapril Atid zumindest additiv. Enalapril Atid kann die Entwicklung einer thiazidinduzierten Hypokaliämie verrin­gern oder verhindern.

Bei Patienten mit Herzinsuffizienz unter The­rapie mit Digitalis und Diuretika führte die Behandlung mit Enalapril Atid (oral oder i. v.) zu einer Abnahme des peripheren Widerstan­des und des Blutdruckes. Das Herzminuten­volumen nahm zu; die Herzfrequenz, die bei Herzinsuffizienzpatienten normalerweise er­höht ist, nahm dagegen ab. Der Lungen­kapillardruck war ebenfalls reduziert. Die körperliche Belastbarkeit und der Grad der Herzinsuffizienz (nach den Kriterien der New York Heart Association) wurden ebenfalls verbessert. Diese Wirkungen blieben bei Langzeittherapie erhalten.

Bei Patienten mit leichter bis mittlerer Herz­insuffizienz verzögerte Enalaprilmaleat die Progression der Dilatation/Vergrößerung des Herzens und der Herzinsuffizienz, erkennbar an der Reduktion des linksventrikulären end­diastolischen und systolischen Volumens und der Verbesserung der Ejektionsfraktion.

In einer multizentrischen, randomisierten, doppelblinden, plazebo-kontrollierten Studie (SOLVD Präventionsstudie) wurde eine Popu­lation mit asymptomatischer linksventrikulärer Dysfunktion (LVEF < 35 %) untersucht. 4.228 Patienten wurden randomisiert und erhielten entweder Plazebo (n = 2.117) oder Enalapril­maleat (n = 2.111). In der Plazebo-Gruppe kam es zu 818 Fällen von Herzinsuffizienz bzw. Todesfällen (38,6 %), in der Enalapril­maleat-Gruppe dagegen in 630 Fällen
(29,8 %) (Risiko­reduktion: 29 %; 95 % CI: 21 – 36 %; p < 0,001). 518 Patienten der Plaze­bo-Gruppe (24,5 %) und 434 der Enalapril­maleat-Gruppe (20,6 %) starben an einer neu aufgetretenen oder sich verschlechternden Herzinsuffizienz oder wurden deshalb ins Krankenhaus eingewiesen (Risikoreduktion: 20 %; 95 % CI: 9 – 30 %; p < 0,001).

In einer multizentrischen, randomisierten, doppelblinden, plazebo-kontrollierten Studie (SOLVD Behandlungsstudie) wurde eine Population mit symptomatischer Herzin­suffizienz aufgrund systolischer Dysfunktion (EF < 35 %) untersucht. 2.569 Patienten, deren symptomatische Herzinsuffizienz kon­ventionell behandelt wurde, wurden in eine Plazebo-Gruppe (n = 1.284) oder eine Enalaprilmaleat-Gruppe (n = 1.285) randomi­siert. In der Plazebo-Gruppe kam es zu 510 Todesfällen (39,7 %), im Vergleich dazu in der Enalaprilmaleat-Gruppe zu 452 Todes­fällen (35,2 %) (Risikoreduktion: 16 %; 95 % CI: 5 – 26 %; p = 0,0036). In der Plazebo-Gruppe kam es zu 461 Todesfällen kar­diovaskulärer Ursache im Vergleich zu 399 Fällen in der Enalaprilmaleat-Gruppe (Risi­koreduktion: 18 %; 95 % CI: 6 – 28 %;
p < 0,002); dies ist vor allem auf eine Ab­nahme der Todesfälle aufgrund fortschrei­tender Herzinsuffizienz zurückzuführen (251 in der Plazebo-Gruppe vs. 209 in der Enala­prilmaleat-Gruppe, Risikoreduktion 22 %,
95 % CI: 6 - 35 %). Weniger Patienten starben aufgrund einer Verschlechterung ihrer Herzinsuffizienz oder wurden deshalb ins Krankenhaus eingewiesen (736 in der Plaze­bo-Gruppe und 613 in der Enalaprilmaleat-Gruppe; Risikoreduktion 26 %; 95 % CI: 18 – 34 %; p < 0,0001). Insgesamt senkte Enalapril Atid in der SOLVD Studie bei Patienten mit linksventrikulärer Dysfunktion das Risiko, einen Myokardinfarkt zu erleiden um 23 % (95 % CI: 11 – 34 %; p < 0,001) und das Risiko, aufgrund einer instabilen Angina pectoris ins Krankenhaus eingewiesen zu werden, um 20 % (95 % CI: 9 – 29 %,
p < 0,001).

Bei pädiatrischen Patienten über 6 Jahren mit Hypertonie liegen begrenzte Daten zur An­wendung von Enalaprilmaleat vor. In einer klinischen Studie mit 110 hypertonen pädiatri­schen Patienten im Alter von 6 - 16 Jahren erhielten Patienten mit einem Gewicht
≥ 20 kg und einer glomerulären Filtrationsrate > 30 ml/min/1,73 m² und Patienten mit einem Gewicht < 50 kg entweder 0,625 mg, 2,5 mg oder 20 mg Enalaprilmaleat pro Tag; Patien­ten mit einem Gewicht ≥ 50 kg erhielten entweder 1,25 mg, 5 mg oder 40 mg Enala­prilmaleat pro Tag. Die einmal tägliche Gabe von Enalaprilmaleat senkte den Blutdruck in Abhängigkeit von der Dosis. Die dosisab­hängige Blutdrucksenkung von Enalapril­maleat zeigte sich übereinstimmend in allen Subgruppen (Alter, Tanner-Stadium, Ge­schlecht, ethnische Zugehörigkeit). Allerdings scheinen die niedrigsten Dosierungen von 0,625 mg bzw. 1,25 mg – entsprechend durchschnittlich 0,02 mg/kg/Tag – keine gleichmäßige blutdrucksenkende Wirksam­keit zu haben. Die Maximaldosis, die unter­sucht wurde, war 0,58 mg/kg/Tag (bis zu
40 mg). Das Nebenwirkungsprofil bei Kindern unterschied sich nicht von dem bei Erwach­senen.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Enalaprilmaleat wird nach oraler Einnahme rasch resorbiert, wobei die maximalen Plas­makonzentrationen innerhalb einer Stunde erreicht werden. Nach oraler Einnahme von Enalaprilmaleat in Tablettenform beträgt die Resorption ungefähr 60 %, basierend auf der Wiederfindungsrate im Urin. Die Resorption nach oraler Einnahme von Enalapril Atid wird nicht durch das Vorhandensein von Nah­rung im Magendarmtrakt beeinflusst.

Nach der Resorption wird oral aufgenom­menes Enalaprilmaleat rasch weitgehend zu Enalaprilat hydrolisiert, einem potenten Angiotensin-Converting-Enzym-Hemmer. Die Spitzenplasmakonzentrationen von Enalaprilat zeigen sich ca. vier Stunden nach oraler Gabe einer Enalaprilmaleattablette. Die effektive Akkumulationshalbwertszeit von Enalaprilat nach oralen Mehrfachgaben beträgt 11 Stunden. Bei Probanden mit normaler Nierenfunktion wurden die Steady-State-Serum-Konzentrationen von Enalaprilat ca. 4 Tage nach Therapiebeginn erreicht.

Im Bereich der therapeutisch relevanten Konzentrationen liegt die Plasmaproteinbin­dung von Enalaprilat beim Menschen nicht über 60 %.

Außer der Konversion zu Enalaprilat liegen keine weiteren Hinweise für einen signifikan­ten Metabolismus von Enalaprilmaleat vor.

Die Ausscheidung von Enalaprilat erfolgt überwiegend renal. Die Hauptbestandteile im Urin sind Enalaprilat, das ca. 40 % der Dosis ausmacht, und unverändertes Enalapril­maleat (ca. 20 %).

Nierenfunktionseinschränkung

Die Enalaprilmaleat- und Enalaprilatexpo­sition sind bei Patienten mit Niereninsuffizienz erhöht.

Bei Patienten mit leichter bis mäßiger Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance
40 - 60 ml/min) war die Steady-State-AUC von Enalaprilat nach der Anwendung von
5 mg/Tag ca. doppelt so groß wie bei Patienten mit normaler Nierenfunktion. Bei schwerer Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clea­rance ≤ 30 ml/min) war die AUC ca. achtmal größer. Die effektive Halbwertszeit von Enalaprilat nach Mehrfachdosen ist bei Nie­reninsuffizienz in diesem Stadium verlängert, das Erreichen des Steady-State ist verzögert (siehe Abschnitt 4.2).

Enalaprilat kann mittels Hämodialyse aus dem Kreislauf entfernt werden. Enalaprilat ist mit einer Rate von 62 ml/min dialysierbar.

Kinder und Jugendliche

Eine pharmakokinetische Studie mit verschie­denen Dosierungen wurde bei 40 hypertonen Mädchen und Jungen im Alter von 2 Monaten bis zu 16 Jahren durchgeführt, die oral
0,07 mg/kg – 0,14 mg/kg Enalaprilmaleat/Tag erhielten. Insgesamt ergab diese Studie bezüglich der Pharmakokinetik von Enala­prilat keine größeren Unterschiede zwischen Kindern und den bekannten Daten von Erwachsenen. Die Daten weisen auf eine Vergrößerung der AUC (bei Normierung auf Dosen pro Körpergewicht) mit zunehmendem Alter hin; diese Vergrößerung der AUC ist jedoch nicht zu beobachten, wenn die Daten auf die Körperoberfläche normiert werden. Im Steady-State betrug die mittlere effektive Akkumulationshalbwertszeit von Enalaprilat 14 Stunden.

Stillzeit

Nach oraler Verabreichung von Einzeldosen zu 20 mg bei fünf Frauen postpartum betrug der Spitzenwert der Konzentrationen von Enalapril in der Muttermilch nach vier bis sechs Stunden im Durchschnitt 1,7 µg/L (Bereich 0,54 µg/L bis 5,9 µg/L). Auch
zu verschiedenen Zeitpunkten innerhalb von 24 Stunden betrugen im Durchschnitt die Spitzenwerte der Konzentrationen von Enalapril 1,7 µg/L (Bereich 1,2 µg/L bis
2,3 µg/L). Ausgehend von diesen Daten ist die maximale Menge Enalapril bei einem ausschließlich gestillten Säugling auf etwa 0,16 % der verabreichten mütterlichen Dosis zu schätzen.

Bei einer Frau, die täglich 11 Monate lang
10 mg Enalapril oral einnahm, betrugen die Spitzenwerte der Konzentrationen von Enalapril in der Muttermilch vier Stunden nach Einnahme 2 µg/L und etwa neun Stun­den nach Einnahme 0,75 µg/L. Im Verlaufe von 24 Stunden in der Milch gemessene Gesamtmenge Enalapril und Enalaprilat betrug 1,44 µg/L bzw. 0,63 µg/L.

Vier Stunden nach einer Einzeldosis von
5 mg Enalapril bei einer Mutter und 10 mg bei zwei Müttern konnten keine Enalaprilat-Mengen in der Milch nachgewiesen werden
(< 0,2 µg/L.)

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Aus den präklinischen Daten (übliche Unter­suchungen zur pharmakologischen Verträg­lichkeit, zur Toxizität bei wiederholt verab­reichten Dosen, zur Genotoxizität und zum kanzerogenen Potential) ergaben sich keine Hinweise auf eine besondere Gefährdung für den Menschen. Entsprechend den Studien zur Reproduktionstoxizität hat Enalaprilmaleat keine Wirkungen auf Fruchtbarkeit und Fortpflanzung bei Ratten und wirkt nicht tera­togen. In einer Studie, in der weibliche Ratten Enalaprilmaleat vor der Paarung und während der Gestationszeit erhielten, kam es während der Säugeperiode zu einer erhöhten Todes­rate bei den Jungtieren. Es wurde nachgewie­sen, dass die Substanz plazentagängig ist und in die Muttermilch übergeht. Die Klasse der ACE-Hemmer wirkt nachweislich feto­toxisch (Schädigung und/oder Tod des Feten), wenn sie im 2. oder 3. Trimenon ge­geben werden.

6. Pharmazeutische Angaben

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Enalapril Atid 2,5 mg /5 mg /10 mg /20 mg

Lactose-Monohydrat

Natriumhydrogencarbonat

Vorverkleisterte Stärke (Mais)

Maisstärke

Magnesiumstearat (Ph.Eur.) [pflanzlich]

Enalapril Atid 10 mg und Enalapril Atid
20 mg zusätzlich:

Farbstoff: Eisen(III)-oxid (E172)

6.2 Inkompatibilitäten

Bisher keine bekannt.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

Enalapril Atid 2,5 mg

Die Dauer der Haltbarkeit beträgt 5 Jahre.

Enalapril Atid 5 mg

Die Dauer der Haltbarkeit beträgt 4 Jahre.

Enalapril Atid 10 mg

Die Dauer der Haltbarkeit beträgt 4 Jahre.

Enalapril Atid 20 mg

Die Dauer der Haltbarkeit beträgt 5 Jahre.

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Nicht über 25 C lagern.

Die Blisterpackung im Umkarton aufbewah­ren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

PVC/PVDC Aluminium Blisterpackungen mit

30 Tabletten

50 Tabletten

100 Tabletten

Anstaltspackungen mit 500 (5 x 100) Tablet­ten.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfall­material ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu entsorgen.

7. Inhaber der Zulassung

Dexcel Pharma GmbH

Carl-Zeiss-Straße 2

63755 Alzenau

Telefon: (0 60 23) 94 80 - 0

Telefax: (0 60 23) 94 80 - 50

8. Zulassungsnummern

Enalapril Atid 2,5 mg

46122.00.00

Enalapril Atid 5 mg

46122.01.00

Enalapril Atid 10 mg

46122.02.00

Enalapril Atid 20 mg

46122.03.00

9. Datum der Erteilung der Zulassung/ Verlängerung der Zulassung

Enalapril Atid 2,5 mg

30.05.2000 / 27.10.2008

Enalapril Atid 5 mg

30.05.2000 / 27.10.2008

Enalapril Atid 10 mg

30.05.2000 / 27.10.2008

Enalapril Atid 20 mg

30.05.2000 / 27.10.2008

10. Stand der Information

Juli 2012

11. Verkaufsabgrenzung

Verschreibungspflichtig