Document: 05.10.2009   Fachinformation (deutsch) change

• 20.05.2014   Fachinformation (deutsch)
• 05.10.2009   Fachinformation (deutsch)

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Wortlaut der für die Fachinformation vorgesehenen Angaben

Fachinformation

1. Bezeichnung des Arzneimittels

Enalapril comp.-CT 10 mg/25 mg Tabletten

2. Qualitative und quantitative Zusammensetzung

Jede Tablette enthält 10 mg Enalaprilmaleat und 25 mg Hydrochlorothiazid.

Sonstiger Bestandteil: Lactose-Monohydrat

Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3. Darreichungsform

Tablette

Gelbe, runde Tabletten mit abgeschrägten Kanten.

4. Klinische Angaben

4.1 Anwendungsgebiete

Hypertonie

Enalapril comp.-CT 10 mg/25 mg ist indiziert bei Patienten, deren Blutdruck mit Enalapril allein nicht ausreichend gesenkt werden konnte.

4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Grundsätzlich sollte die Behandlung des Bluthochdrucks mit einem Einzelwirkstoff in niedriger Dosierung (einschleichend) begonnen werden.

Die Gabe der fixen Kombination Enalapril comp.-CT 10 mg/25 mg wird erst nach vorangegangener individueller Dosiseinstellung (Dosistitration) mit den Einzelsubstanzen (d. h. Enalapril und Hydrochlorothiazid) empfohlen. Wenn klinisch vertretbar, kann eine direkte Umstellung von der Monotherapie auf die fixe Kombination in Erwägung gezogen werden.

Die übliche tägliche Dosierung beträgt bei Patienten, für die eine Kombinationsbehandlung angezeigt ist:

1 Tablette Enalapril comp.-CT 10 mg/25 mg (entsprechend 10 mg Enalaprilmaleat und 25 mg Hydrochlorothiazid) täglich.

Hinweis:

Da es bei der Umstellung von der Enalapril-Monotherapie auf die Kombination Enalapril comp.-CT 10 mg/25 mg – insbesondere bei Patienten mit Salz- und/oder Flüssigkeitsmangel (z. B. nach Erbrechen, Diarrhoe, Diuretikavorbehandlung), schwerer Herzinsuffizienz, schwerer oder renaler Hypertonie – zu einem übermäßigen Blutdruckabfall kommen kann, sind diese Patienten etwa 8 Stunden zu überwachen.

Dosierung bei eingeschränkter Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance 30-60 ml/min) und älteren Patienten (älter als 65 Jahre)

Die Dosiseinstellung ist besonders sorgfältig vorzunehmen (Titration der Einzelkomponenten).

Kinder

Da die Wirksamkeit und Unbedenklichkeit einer Verabreichung von Enalapril comp.-CT 10 mg/25 mg an Kinder nicht ausreichend belegt ist, wird die Behandlung von Kindern mit Enalapril comp.-CT 10 mg/25 mg nicht empfohlen.

Art und Dauer der Anwendung

Die Einnahme von Enalapril comp.-CT 10 mg/25 mg kann unabhängig von den Mahlzeiten erfolgen. Die angegebene Tagesmenge sollte mit reichlich Flüssigkeit morgens eingenommen werden.

4.3 Gegenanzeigen

Enalapril comp.-CT 10 mg/25 mg darf nicht angewendet werden bei:

- Überempfindlichkeit gegen Enalapril oder andere ACE-Hemmer, Thiazide und Sulfonamide (mögliche Kreuzreaktion beachten) oder einen der sonstigen Bestandteile des Arzneimittels

- anamnestisch bekanntem angioneurotischen Ödem (z. B. infolge einer früheren ACE-Hemmer-Therapie) sowie hereditärem/idiopathischem angioneurotischen Ödem (siehe Abschnitt 4.4)

- schweren Nierenfunktionsstörungen (Kreatinin-Clearance kleiner als 30 ml/min) und Dialyse

- klinisch relevanten Elektrolytstörungen (Hyperkalziämie, Hyponatriämie, Hypokaliämie)

- Nierenarterienstenose (beidseitig oder einseitig bei Einzelniere)

- Zustand nach Nierentransplantation

- hämodynamisch relevanter Aorten- oder Mitralklappenstenose bzw. hypertropher Kardiomyopathie

- schweren Leberfunktionsstörungen (Präkoma/Koma hepaticum)

- im zweiten und dritten Trimester der Schwangerschaft (siehe Abschnitt 4.4 und 4.6)

- Hämofiltration mit Poly(acrylnitril-natrium-2-methylallylsulfonat)-high-flux-Membranen (siehe Abschnitt 4.4).

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Vor Therapiebeginn mit Enalapril comp.-CT 10 mg/25 mg muss die Nierenfunktion überprüft und ein Salz-/Flüssigkeitsmangel ausgeglichen werden.

Insbesondere zu Behandlungsbeginn, bei Risikopatienten (Patienten mit Nierenfunktionsstörungen, Diabetes mellitus, älteren Patienten, Kollagenerkrankungen) und bei Behandlung mit Immunsuppressiva, Zytostatika, Allopurinol, Procainamid, Digitalisglykosiden, Glukokortikoiden und Laxantien sind Kontrollen der Serum-Elektrolyte, des Serumkreatinins, des Blutzuckers sowie des Blutbildes kurzfristig angezeigt.

Hypotonie

Enalapril comp.-CT 10 mg/25 mg kann, insbesondere bei der Umstellung von der Enalapril-Monotherapie auf die Kombination Enalapril comp.-CT 10 mg/25 mg, einen starken Blutdruckabfall bewirken. Eine Hypotonie tritt eher bei Patienten mit Elektrolyt- oder Flüssigkeitsmangel (z. B. unter diuretischer Vorbehandlung, bei salzarmer Kost, bei Erbrechen oder Durchfall) auf und wurde vorwiegend bei Patienten mit schwerer Herzinsuffizienz mit bzw. ohne assoziierter Niereninsuffizienz beobachtet. Patienten mit Hypovolämie dürfen nur nach sehr kritischer Nutzen-Risiko-Abwägung und unter sorgfältiger Überwachung mit Enalapril comp.-CT 10 mg/25 mg behandelt werden.

Auch bei Patienten mit koronarer Herzkrankheit oder zerebrovaskulärer Verschlusskrankheit, bei denen es aufgrund eines übermäßigen Blutdruckabfalls zu einem Myokardinfarkt oder Schlaganfall kommen kann, ist besondere Vorsicht geboten. Die Behandlung dieser Patienten darf nur nach sehr kritischer Nutzen-Risiko-Abwägung und unter regelmäßiger Kontrolle repräsentativer klinischer und laborchemischer Parameter erfolgen.

Renovaskuläre Hypertonie/Nierenarterienstenose (siehe Abschnitt 4.3)

Bei Patienten mit renovaskulärer Hypertonie und/oder Nierenarterienstenose besteht ein erhöhtes Risiko für starken Blutdruckabfall und Niereninsuffizienz durch die Einnahme von Enalapril comp.-CT 10 mg/25 mg.

Die Behandlung von Patienten mit renovaskulärer Hypertonie und/oder einseitiger Nierenarterienstenose sollte deshalb unter strenger ärztlicher Überwachung von Blutdruck und Nierenfunktion durchgeführt werden.

Bei Patienten mit bestehender beidseitiger Nierenarterienstenose bzw. Stenose der Nierenarterie bei Einzelniere ist die Einnahme von Enalapril comp.-CT 10 mg/25 mg kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Niereninsuffizienz

Bei Patienten mit mäßig eingeschränkter Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance 30-60 ml/min) darf Enalapril comp.-CT 10 mg/25 mg nur nach sehr kritischer Nutzen-Risiko-Abwägung und unter sorgfältiger Überwachung der Nierenfunktion angewendet werden.

Insbesondere bei Patienten mit schwerer Herzinsuffizienz oder Nierenerkrankungen (einschließlich Nierenarterienstenose) wurde über Nierenversagen im Zusammenhang mit der Einnahme von ACE-Hemmern berichtet.

Bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance unter 30 ml/min) ist die Einnahme von Enalapril comp.-CT 10 mg/25 mg kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Hämodialyse

Bei Dialysepatienten ist die Einnahme von Enalapril comp.-CT 10 mg/25 mg kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Bei gleichzeitiger Anwendung von Enalapril comp.-CT 10 mg/25 mg und Poly(acrylnitril-natrium-2-methylallylsulfonat)-high-flux-Membranen (z. B. „AN 69“) im Rahmen einer Notfall-Dialyse besteht die Gefahr, dass anaphylaktoide Reaktionen (Überempfindlichkeitsreaktionen bis hin zum Schock) auftreten. Erste Zeichen dieser Anaphylaxie sind Gesichtsschwellung, Rötung, Hypotonie und Dyspnoe. Die Symptome treten in der Regel innerhalb weniger Minuten nach Beginn der Hämodialyse auf. Diese Kombination muss daher vermieden werden, entweder durch die Verwendung einer anderen Membran zur Dialyse oder durch den Gebrauch eines anderen Wirkstoffs (kein ACE-Hemmer bzw. kein ACE-Hemmer-haltiges Kombinationspräparat) zur Behandlung der Hypertonie.

Störungen im Elektrolythaushalt

Während der Behandlung mit Enalapril comp.-CT 10 mg/25 mg kann es zu Störungen im Elektrolythaushalt kommen, insbesondere zu Hypokaliämie und Hyponatriämie.

Die Kombination von Enalapril mit einer niedrigen Dosis eines Diuretikums schließt das Auftreten einer Hyperkaliämie nicht unbedingt aus.

Die kombinierte Gabe eines ACE-Hemmers mit einem nicht-Kalium-sparenden Diuretikum schließt vor allem bei Diabetikern oder Patienten mit Nierenfunktionseinschränkung eine Hypokaliämie nicht aus.

Die Serum-Elektrolyte sind daher regelmäßig während der Behandlung mit Enalapril comp.-CT 10 mg/25 mg zu kontrollieren.

Primärer Hyperaldosteronismus

Patienten mit primärem Hyperaldosteronismus sprechen im Allgemeinen nicht auf Antihypertonika an, deren Wirkung auf der Hemmung des Renin-Angiotensin-Systems beruht. Daher wird von einer Anwendung von Enalapril comp.-CT 10 mg/25 mg abgeraten.

Proteinurie

Bei Patienten mit bestehender Nierenfunktionseinschränkung oder nach Gabe relativ hoher Dosen eines ACE-Hemmers kann es in seltenen Fällen zu einer Proteinurie kommen. Bei klinisch relevanter Proteinurie (mehr als 1 g/Tag) darf Enalapril comp.-CT 10 mg/25 mg nur nach sehr kritischer Nutzen-Risiko-Abwägung unter regelmäßiger Kontrolle klinischer und laborchemischer Parameter angewendet werden.

Ältere Patienten

Bei älteren Patienten kommt es möglicherweise zu einer stärkeren Blutdrucksenkung durch Enalapril comp.-CT 10 mg/25 mg als bei jüngeren Patienten. Deshalb sollte die Therapie älterer Patienten mit Vorsicht erfolgen. Bei Patienten im Alter von 65 Jahren oder darüber wird eine Überwachung von Blutdruck und Nierenfunktion empfohlen.

LDL-Lipid-Apherese/Desensibilisierungstherapie

Während einer LDL(low-density lipoprotein)-Apherese mit Dextransulfat können unter der Anwendung von Enalapril comp.-CT 10 mg/25 mg aufgrund des ACE-Hemmer-Anteils lebensbedrohliche anaphylaktoide Reaktionen auftreten.

Während einer Desensibilisierungstherapie gegen Insektengifte (z. B. Bienen-, Wespenstich) und gleichzeitiger Anwendung eines ACE-Hemmer-haltigen Arzneimittels können ebenfalls lebensbedrohliche anaphylaktoide Reaktionen (z. B. Blutdruckabfall, Atemnot, Erbrechen, allergische Hautreaktionen) auftreten.

Falls eine LDL-Apherese oder eine Desensibilisierungstherapie gegen Insektengifte notwendig ist, ist Enalapril comp.-CT 10 mg/25 mg vorübergehend durch andere Arzneimittel gegen den Bluthochdruck zu ersetzen.

Angioneurotisches Ödem (siehe Abschnitt 4.3)

Angioneurotische Ödeme des Gesichts, der Extremitäten, Lippen, Zunge, Glottis und/oder des Larynx wurden selten bei Patienten, die mit ACE-Hemmer-haltigen Arzneimitteln wie Enalapril comp.-CT 10 mg/25 mg behandelt wurden, berichtet. Sie können zu jedem Zeitpunkt während der Behandlung auftreten. In diesen Fällen muss Enalapril comp.-CT 10 mg/25 mg sofort abgesetzt und eine geeignete Überwachung des Patienten eingeleitet werden.

Angioödeme mit Zungen-, Stimmritzen- und/oder Kehlkopfbeteiligung können lebensbedrohlich sein. Eine Notfallbehandlung, unter anderem mit sofortiger subkutaner Gabe von 0,3-0,5 mg Epinephrin bzw. langsamer intravenöser Gabe von 0,1 mg Epinephrin (Verdünnungsanweisungen beachten!) unter EKG- und Blutdrucküberwachung muss eingeleitet werden, weiterhin Maßnahmen zur Sicherung der Durchgängigkeit der Luftwege, im Anschluss daran systemische Glukokortikoid-Gabe.

Ferner wird die intravenöse Gabe von Antihistaminika und H₂-Rezeptorantagonisten empfohlen.

Zusätzlich zur Epinephrin-Anwendung kann bei bekanntem C1-Inaktivator-Mangel die Gabe von C1-Inaktivator erwogen werden.

Die Patienten müssen stationär aufgenommen werden. Eine geeignete Überwachung über mindestens 12 bis 24 Stunden sollte erfolgen, um den völligen Rückgang der Symptome vor Entlassung des Patienten zu gewährleisten.

Im Vergleich mit nicht-schwarzen Patienten wurde bei schwarzen Patienten eine höhere Inzidenz von Angioödemen unter ACE-Hemmer-Therapie berichtet.

Neutropenie/Agranulozytose

Unter Therapie mit ACE-Hemmern wurde in seltenen Fällen bei hypertensiven Patienten eine Neutropenie bzw. Agranulozytose beobachtet. Dies trat häufiger bei Patienten mit Nierenfunktionseinschränkung auf, insbesondere bei gleichzeitiger Erkrankung des Gefäß- und Bindegewebesystems (wie z. B. systemischem Lupus erythematodes oder Sklerodermie) oder bei gleichzeitiger immunsuppressiver Therapie.

Vor Therapiebeginn mit Enalapril comp.-CT 10 mg/25 mg ist deshalb bei Patienten mit gestörter Immunreaktion oder Kollagenkrankheit sowie bei gleichzeitiger Therapie mit Arzneimitteln, die die Abwehrreaktion unterdrücken (z. B. Kortikoide, Zytostatika, Antimetabolite) oder bei gleichzeitiger Therapie mit Allopurinol, Procainamid oder Lithium eine sehr kritische Nutzen-Risiko-Abwägung vorzunehmen. Repräsentative klinische und laborchemische Parameter sind regelmäßig zu kontrollieren.

Sollten im Verlauf der Therapie mit Enalapril comp.-CT 10 mg/25 mg Symptome wie Fieber, Lymphknotenschwellungen und/oder Halsentzündung auftreten, muss umgehend das weiße Blutbild untersucht werden.

Die Anwendung von Enalapril comp.-CT 10 mg/25 mg kann bei Dopingkontrollen zu positiven Ergebnissen führen. Die Anwendung von Enalapril comp.-CT 10 mg/25 mg als Dopingmittel kann zu einer Gefährdung der Gesundheit führen.

Lactose

Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten Enalapril comp.-CT 10 mg/25 mg nicht einnehmen.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Folgende Wechselwirkungen mit Enalapril comp.-CT 10 mg/25 mg, ACE-Hemmern oder Hydrochlorothiazid sind beschrieben worden bei gleichzeitiger Anwendung von:

- Kochsalz: Abschwächung der blutdrucksenkenden Wirkung von Enalapril comp.-CT 10 mg/25 mg

- Antihypertensiva (z. B. andere Diuretika, Beta-Rezeptorenblocker), Nitraten, Vasodilatatoren, Barbituraten, Phenothiazinen, trizyklischen Antidepressiva, Alkohol: Verstärkung der blutdrucksenkenden Wirkung von Enalapril comp.-CT 10 mg/25 mg

- Analgetika, Antiphlogistika (z. B. Salicylsäurederivate, Indometacin): Mögliche Abschwächung der blutdrucksenkenden Wirkung von Enalapril comp.-CT 10 mg/25 mg. Insbesondere bei Hypovolämie kann ein akutes Nierenversagen ausgelöst werden.

- Hochdosierten Salicylatgaben: Verstärkung der toxischen Wirkung von Salicylaten auf das ZNS durch Hydrochlorothiazid

- Kalium, kaliumsparenden Diuretika (z. B. Spironolacton, Amilorid, Triamteren) sowie anderen Arzneimitteln, die ihrerseits zu einer erhöhten Serum-Kalium-Konzentration führen (z. B. Heparin): Verstärkte Zunahme der Serum-Kalium-Konzentration durch Enalapril

- Kaliuretischen Diuretika (z. B. Furosemid), Glukokortikoiden, ACTH, Carbenoxolon, Amphotericin B, Penicillin G, Salicylaten oder Laxantienabusus: Erhöhte Kalium- und/oder Magnesiumverluste durch Hydrochlorothiazid

- Lithium: Erhöhung der Serum-Lithium-Konzentration (regelmäßige Kontrolle!) mit der Möglichkeit einer Verstärkung der kardio- und neurotoxischen Wirkung von Lithium

- Alkohol: Verstärkung der Alkoholwirkung

- Digitalisglykosiden: Wirkungen und Nebenwirkungen von Digitalisglykosiden können bei gleichzeitiger Hypokaliämie und/oder Hypomagnesiämie verstärkt werden

- Katecholaminen (z. B. Epinephrin): Wirkungsabschwächung durch Hydrochlorothiazid

- Hypnotika, Narkotika, Anästhetika: Verstärkter Blutdruckabfall (Information des Anästhesisten über die Therapie mit Enalapril comp.-CT 10 mg/25 mg)

- Allopurinol, Immunsuppressiva, systemischen Kortikoiden, Procainamid: Abnahme der Leukozytenzahl im Blut, Leukopenie

- Zytostatika (z. B. Cyclophosphamid, Fluorouracil, Methotrexat): Verstärkte Knochenmarktoxizität (insbesondere mit Granulozytopenie) durch Hydrochlorothiazid

- Oralen Antidiabetika (z. B. Sulfonylharnstoff, Biguanide), Insulin: Wirkungsabschwächung durch Hydrochlorothiazid

- Colestyramin und Colestipol: Verminderte Absorption von Hydrochlorothiazid

- Muskelrelaxantien vom Curare-Typ: Verstärkung oder Verlängerung der muskelrelaxierenden Wirkung durch Hydrochlorothiazid (Information des Anästhesisten über die Therapie mit Enalapril comp.-CT 10 mg/25 mg)

- Methyldopa: Einzelfälle von Hämolysen durch Bildung von Antikörpern gegen Hydrochlorothiazid

4.6 Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Die Anwendung von ACE-Hemmern wird im ersten Schwangerschaftstrimester nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.4). Die Anwendung von ACE-Hemmern im zweiten und dritten Schwangerschaftstrimester ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3 und 4.4).

Es liegen keine endgültigen epidemiologischen Daten hinsichtlich eines teratogenen Risikos nach Anwendung von ACE-Hemmern während des ersten Schwangerschaftstrimesters vor; ein geringfügig erhöhtes Risiko kann jedoch nicht ausgeschlossen werden. Sofern ein Fortsetzen der ACE-Hemmer-Therapie nicht als notwendig erachtet wird, sollten Patientinnen, die planen, schwanger zu werden, auf eine alternative antihypertensive Therapie mit geeignetem Sicherheitsprofil für Schwangere umgestellt werden. Wird eine Schwangerschaft festgestellt, ist eine Behandlung mit ACE-Hemmern unverzüglich zu beenden und, wenn erforderlich, eine alternative Therapie zu beginnen.

Es ist bekannt, dass eine Therapie mit ACE-Hemmern während des zweiten und dritten Schwangerschaftstrimesters fetotoxische Effekte (verminderte Nierenfunktion, Oligohydramnion, verzögerte Schädelossifikation) und neonatal-toxische Effekte (Nierenversagen, Hypotonie, Hyperkaliämie) hat (siehe auch Abschnitt 5.3). Im Falle einer Exposition mit ACE-Hemmern ab dem zweiten Schwangerschaftstrimester werden Ultraschalluntersuchungen der Nierenfunktion und des Schädels empfohlen.

Säuglinge, deren Mütter ACE-Hemmer eingenommen haben, sollten häufig wiederholt auf Hypotonie untersucht werden (siehe auch Abschnitt 4.3 und 4.4)

Es liegen nur begrenzte Erfahrungen mit der Anwendung von Hydrochlorothiazid in der Schwangerschaft vor, insbesondere während des ersten Trimesters. Ergebnisse aus Tierstudien sind unzureichend.

Hydrochlorothiazid ist plazentagängig. Auf Grund des pharmakologischen Wirkmechanismus von Hydrochlorothiazid kann es bei Anwendung während des zweiten und dritten Trimesters zu einer Störung der feto-plazentaren Perfusion und zu fetalen und neonatalen Auswirkungen wie Ikterus, Störung des Elektrolythaushalts und Thrombozytopenien kommen.

Auf Grund des Risikos eines verringerten Plasmavolumens und einer plazentaren Hypoperfusion, ohne den Krankheitsverlauf günstig zu beeinflussen, sollte Hydrochlorothiazid bei Schwangerschaftsödemen, Schwangerschaftshypertonie oder einer Präeklampsie nicht zur Anwendung kommen.

Stillzeit

Einige wenige pharmakokinetische Daten zeigen, dass sehr geringe Konzentrationen von Enalapril in der Muttermilch erreicht werden (siehe Abschnitt 5.2). Auch wenn diese Konzentrationen als klinisch nicht relevant erscheinen, wird die Anwendung von Enalapril comp.-CT 10 mg/25 mgwährend des Stillens von Frühgeborenen sowie in den ersten Wochen nach der Entbindung nicht empfohlen, da ein mögliches Risiko von kardiovaskulären und renalen Effekten beim Säugling besteht und für eine Anwendung in der Stillzeit keine ausreichende klinische Erfahrung vorliegt.

Wenn die Säuglinge älter sind, kann die Anwendung von Enalapril comp.-CT 10 mg/25 mg bei stillenden Müttern erwogen werden, wenn die Behandlung für die Mutter als notwendig erachtet wird und der Säugling sorgfältig überwacht wird.

Hydrochlorothiazid geht in geringen Mengen in die Muttermilch über. Für Thiazid-Diuretika ist bekannt, daß sie die Laktation hemmen können.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Die Behandlung mit diesem Arzneimittel bedarf der regelmäßigen ärztlichen Kontrolle. Durch individuell auftretende unterschiedliche Reaktionen kann das Reaktionsvermögen so weit verändert sein, dass die Fähigkeit zur aktiven Teilnahme am Straßenverkehr, zum Bedienen von Maschinen oder zum Arbeiten ohne sicheren Halt beeinträchtigt wird. Dies gilt in verstärktem Maße bei Behandlungsbeginn, Dosiserhöhung und Präparatewechsel sowie im Zusammenwirken mit Alkohol.

4.8 Nebenwirkungen

Bei der Bewertung von Nebenwirkungen werden folgende Häufigkeiten zugrunde gelegt:

Sehr häufig: ≥ 10 %

Häufig: ≥ 1 % bis < 10 %

Gelegentlich: ≥ 0,1 % bis < 1 %

Selten: ≥ 0,01 % bis < 0,1 %

Sehr selten:< 0,01 % (einschl. Einzelfälle)

Folgende Nebenwirkungen wurden bei der Therapie mit Enalapril comp.-CT 10 mg/25 mg, Enalapril oder Hydrochlorothiazid beobachtet:

Erkrankungen des Nervensystems

Häufig können – z. T. durch Flüssigkeits- und Elektrolytstörungen – Kopfschmerzen, Müdigkeit, Schläfrigkeit, Schwäche, Apathie und Nervosität auftreten, gelegentlich Benommenheit, Depressionen, Schlafstörungen, Impotenz, periphere Neuropathie mit Parästhesien, Gleichgewichtsstörungen, Verwirrtheit, Ohrensausen, verschwommenes Sehen sowie Geschmacksveränderungen oder vorübergehender Geschmacksverlust.

Bei exzessiver Diurese kann es infolge von Dehydratation und Hypovolämie sehr selten zu Konvulsionen, Benommenheit und Verwirrtheitszuständen kommen.

Augenerkrankungen

Gelegentlich ist unter Hydrochlorothiazid eine Einschränkung der Bildung von Tränenflüssigkeit aufgetreten.

Herzerkrankungen

Häufig, insbesondere zu Beginn der Therapie sowie bei Patienten mit Salz- und/oder Flüssigkeitsmangel (z. B. Diuretikavorbehandlung, Erbrechen/Durchfall), gleichzeitig vorhandener Herzinsuffizienz, schwerer oder renaler Hypertonie kann eine übermäßige Blutdrucksenkung (Hypotonie, Orthostase) mit Symptomen wie Schwindel, Schwächegefühl, Sehstörungen, gelegentlich auch mit Bewusstseinsverlust (Synkope) auftreten.

Durch Hypokaliämie können unter Hydrochlorothiazid EKG-Veränderungen sowie Herzrhythmusstörungen auftreten.

Über folgende Nebenwirkungen liegen Einzelfallberichte im Zusammenhang mit einem verstärkten Blutdruckabfall vor: Tachykardie, Palpitationen, Herzrhythmusstörungen, Brustschmerz, Angina pectoris, Myokardinfarkt, TIA, cerebraler Insult.

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Häufig können trockener Reizhusten, Halsschmerzen, Heiserkeit und Bronchitis auftreten, gelegentlich Atemnot, Sinusitis, Rhinitis, vereinzelt Bronchospasmus/Asthma, pulmonale Infiltrate, Stomatitis, Glossitis, Mundtrockenheit und Durst.

Das Auftreten einer allergischen Alveolitis (eosinophile Pneumonie) wurde sehr selten im Zusammenhang mit Enalapril beschrieben. Nach Hydrochlorothiazid traten sehr selten akute interstitielle Pneumonien auf.

Sehr selten wurde ein plötzlich auftretendes Lungenödem mit Schocksymptomatik beschrieben. Eine allergische Reaktion auf Hydrochlorothiazid wird angenommen.

Durch ACE-Hemmer-haltige Arzneimittel ausgelöste angioneurotische Ödeme verliefen sehr selten mit Beteiligung von Kehlkopf, Rachen und/oder Zunge (siehe Abschnitt 4.4).

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Häufig können Übelkeit, Oberbauchbeschwerden und Verdauungsstörungen, gelegentlich Erbrechen, Durchfall, Obstipation, Appetitlosigkeit und Pankreatitis auftreten. Sehr selten kann ein intestinales Angioödem auftreten.

Leber- und Gallenerkrankungen

Insbesondere bei vorbestehender Cholelithiasis kann gelegentlich eine akute Cholezystitis auftreten.

Gelegentlich wurde unter ACE-Hemmer-Behandlung ein Syndrom beobachtet, das mit cholestatischem Ikterus beginnt und fortschreitend bis zur hepatischen Nekrose (manchmal mit letalem Ausgang) führen kann. Der Zusammenhang ist unklar.

Sehr selten sind Leberfunktionsstörungen, Hepatitis und (Sub-)Ileus beschrieben worden

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Häufig können allergische Hautreaktionen wie Exanthem, gelegentlich Urtikaria, Pruritus, Erythem und Purpura sowie ein angioneurotisches Ödem mit Beteiligung von Lippen, Gesicht und/oder Extremitäten auftreten.

Sehr selten sind schwerwiegende Hautreaktionen wie Pemphigus, Erythema exsudativum multiforme, generalisierte exfoliative Dermatitis, Stevens-Johnson-Syndrom, toxische epidermale Nekrolyse sowie ein kutaner Lupus erythematodes (unter Hydrochlorothiazid) beschrieben worden.

Hautveränderungen können mit Fieber, Myalgien, Arthralgien, Arthritis, Vaskulitis, Eosinophilie, Leukozytose, erhöhter BSG und/oder erhöhten ANA-Titern einhergehen.

Gelegentlich kann es unter hohen Dosen von Hydrochlorothiazid infolge von Hämokonzentration – insbesondere bei älteren Patienten oder bei Vorliegen von Venenerkrankungen – zu Thrombosen und Embolien kommen.

Vereinzelt wurden psoriasiforme Hautveränderungen, Photosensibilität, Flush, Diaphorese, Alopezie, Onycholyse und Verstärkung einer Raynaud-Symptomatik unter ACE-Hemmer-Therapie beobachtet.

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Aufgrund der Thiazidkomponente des Arzneimittels kann es häufig zu Muskelschmerzen und Muskelkrämpfen (z. B. Wadenkrämpfe) kommen. Infolge einer möglichen Hypokaliämie nach hohen Dosen von Hydrochlorothiazid können Muskelschwäche und Paresen auftreten.

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Häufig können Nierenfunktionsstörungen auftreten oder verstärkt werden, sehr selten, aufgrund von Hypovolämie und/oder Hypotonie, bis zum akuten Nierenversagen. Gelegentlich wurde eine Proteinurie, teilweise mit gleichzeitiger Verschlechterung der Nierenfunktion, beobachtet.

Gelegentlich wurde unter Hydrochlorothiazid eine abakterielle interstitielle Nephritis bekannt.

Untersuchungen

Häufig können Hämoglobinkonzentration, Hämatokrit, Leukozyten- oder Thrombozytenzahl abfallen. Gelegentlich kann es, insbesondere bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion, Kollagenkrankheiten oder gleichzeitiger Therapie mit Allopurinol, Procainamid oder bestimmten Arzneimitteln, die die Abwehrreaktionen unterdrücken, zu Anämie, Leukopenie, Neutropenie, Eosinophilie, häufiger zu Thrombozytopenie und sehr selten zu aplastischer Anämie, Agranulozytose oder Panzytopenie kommen.

Sehr selten wurden Hämolyse/hämolytische Anämie, auch im Zusammenhang mit G-6-PDH-Mangel, berichtet, ohne dass ein ursächlicher Zusammenhang mit dem ACE-Hemmer gesichert werden konnte.

Der Bestandteil Hydrochlorothiazid kann, insbesondere bei langfristiger kontinuierlicher Anwendung, sehr häufig zu Störungen im Flüssigkeits- und Elektrolythaushalt, insbesondere zu Hypokaliämie und Hyponatriämie, ferner zu Hypomagnesiämie, Hypochlorämie und Hyperkalziämie führen. Als Folge der Elektrolyt- und Flüssigkeitsverluste kann sich eine metabolische Alkalose entwickeln.

Erhöhungen von Blutzucker, Cholesterin, Triglyceriden und Amylase wurden beobachtet.

Sehr häufig kommt es zu einer Hyperurikämie. Dies kann bei prädisponierten Patienten zu Gichtanfällen führen.

Häufig, insbesondere bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen oder mit Diabetes mellitus, können die Serumkonzentrationen von Harnstoff, Kreatinin und Kalium ansteigen sowie die Natriumkonzentration im Serum abfallen.

Im Urin kann eine vermehrte Eiweißausscheidung auftreten.

Sehr selten kann es zu einer Erhöhung der Bilirubin- und Leberenzymkonzentrationen kommen.

4.9 Überdosierung

Symptome einer Überdosierung

In Abhängigkeit vom Ausmaß der Überdosierung sind folgende Symptome möglich: Anhaltende Diurese, Elektrolytstörungen, schwere Hypotonie, Bewusstseinsstörungen (bis zum Koma), Konvulsionen, Paresen, Herzrhythmusstörungen, Bradykardie, Kreislaufschock, Nierenversagen, paralytischer Ileus.

Therapiemaßnahmen bei Überdosierung

Bei Überdosierung bzw. Intoxikation richten sich die Therapiemaßnahmen nach Art und Zeitpunkt der Verabreichung sowie nach Art und Schwere der Symptome. Neben allgemeinen Maßnahmen, die der Elimination der Wirkstoffe dienen (z. B. Magenspülung, Verabreichung von Adsorbentien und Natriumsulfat innerhalb von 30 Minuten nach der Einnahme von Enalapril comp.-CT 10 mg/25 mg), müssen unter intensivmedizinischen Bedingungen die Vitalparameter überwacht und ggf. korrigiert werden. Der Bestandteil Enalapril ist dialysierbar.

Bei Hypotonie sollte zunächst eine Kochsalz- und Volumensubstitution erfolgen, bei Nichtansprechen sollten dann zusätzlich Katecholamine intravenös gegeben werden. Eine Therapie mit Angiotensin II kann erwogen werden.

Bei therapierefraktärer Bradykardie sollte eine Schrittmachertherapie durchgeführt werden.

Kontrollen des Wasser-, Elektrolyt- und des Säure-Basen-Haushaltes sowie des Blutzuckers und der harnpflichtigen Substanzen müssen ständig durchgeführt werden. Bei Hypokaliämie ist eine Kaliumsubstitution erforderlich.

5. Pharmakologische Eigenschaften

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: ACE-Hemmer und Diuretika

ATC-Code: C09BA02

Enalapril comp.-CT 10 mg/25 mg hat sowohl eine antihypertensive als auch eine diuretische Wirkung.

Enalapril und Hydrochlorothiazid werden allein und kombiniert zur Bluthochdruckbehandlung eingesetzt. Die blutdrucksenkenden Wirkungen beider Komponenten sind in etwa additiv. Enalapril kann den mit Hydrochlorothiazid einhergehenden Kaliumverlust abschwächen.

Enalapril

Enalaprilmaleat wird in der Leber zu Enalaprilat hydrolysiert, welches ein Hemmstoff des Angiotensin-Converting-Enzyms ist. Das Angiotensin-Converting-Enzym (ACE) ist eine Peptidyldipeptidase, welche die Umwandlung von Angiotensin I zu der vasokonstriktorisch wirksamen Substanz Angiotensin II bewirkt. Eine Hemmung von ACE führt zu einer verminderten Bildung des vasokonstriktorisch wirksamen Angiotensin II in Gewebe und Plasma, wodurch es zur Abnahme der Aldosteron-Sekretion und somit zu einem Anstieg der Serum-Kalium-Konzentration kommen kann. Aus dem Fortfall der negativen Rückkopplung von Angiotensin II auf die Reninsekretion resultiert eine Erhöhung der Plasmareninaktivität.

Da ACE auch Bradykinin, ein vasodepressorisches Peptid, abbaut, resultiert aus der Hemmung von ACE eine erhöhte Aktivität zirkulierender und lokaler Kallikrein-Kinin-Systeme (und somit eine Aktivierung des Prostaglandin-Systems). Es ist möglich, dass dieser Mechanismus an der blutdrucksenkenden Wirkung der ACE-Hemmer beteiligt und für bestimmte Nebenwirkungen mitverantwortlich ist.

Enalapril führt bei Patienten mit Hypertonie zu einer Senkung des Blutdrucks im Liegen und im Stehen, ohne dass die Herzfrequenz kompensatorisch ansteigt.

Bei hämodynamischen Untersuchungen bewirkte Enalapril eine deutliche Verringerung des peripheren arteriellen Widerstandes. In der Regel kam es zu keinen klinisch relevanten Veränderungen von renalem Plasmafluss und glomerulärer Filtrationsrate.

Bei den meisten Patienten zeigte sich der Beginn der antihypertensiven Wirkung ca. 1 Stunde nach oraler Gabe von Enalapril, die maximale Wirkung wurde in der Regel nach 4-6 Stunden erreicht. Der maximale blutdrucksenkende Effekt einer definierten Enalapril-Dosis war in der Regel nach 3-4 Wochen ersichtlich.

Bei der empfohlenen täglichen Dosis bleibt die antihypertensive Wirkung auch während der Langzeittherapie erhalten. Kurzfristiges Absetzen von Enalapril führt zu keinem schnellen, übermäßigen Blutdruckanstieg (Rebound).

Hydrochlorothiazid

Hydrochlorothiazid ist ein Benzothiadiazin-Derivat. Thiazide wirken direkt an den Nieren, indem sie die Natriumchlorid- und die damit verbundene Wasserausscheidung vermehren. Ihr klinisch relevanter Hauptangriffsort ist der frühdistale Tubulus. Dort hemmen sie den elektroneutralen Na-Cl-Cotransport in der luminalen Zellmembran. Kalium und Magnesium werden vermehrt ausgeschieden, Calcium wird vermindert ausgeschieden. Hydrochlorothiazid bewirkt eine geringe Hydrogencarbonatausscheidung, und die Chloridausscheidung überschreitet die Ausscheidung des Natriums.

Unter Hydrochlorothiazid kann sich eine metabolische Alkalose entwickeln.

Hydrochlorothiazid wird aktiv im proximalen Tubulus sezerniert. Die diuretische Wirkung bleibt bei metabolischer Azidose oder metabolischer Alkalose erhalten.

Als Mechanismen der antihypertensiven Wirkung von Hydrochlorothiazid werden ein veränderter Natriumhaushalt, eine Reduktion des extrazellulären Wasser- und Plasmavolumens, eine Änderung des renalen Gefäßwiderstandes sowie eine reduzierte Ansprechbarkeit auf Norepinephrin und Angiotensin II diskutiert.

Die Elektrolyt- und Wasserausscheidung von Hydrochlorothiazid setzt nach 2 Stunden ein, erreicht ein Wirkungsmaximum nach 3-6 Stunden und hält 6-12 Stunden an.

Die antihypertensive Wirkung tritt erst nach 3-4 Tagen ein und kann bis zu einer Woche nach Therapieende anhalten.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Enalapril

Enalaprilmaleat ist ein Prodrug und wird in der Leber zur eigentlichen Substanz - Enalaprilat - aktiviert. Die Absorption von Enalaprilmaleat erfolgt zu etwa 50-70 % und wird durch gleichzeitig aufgenommene Nahrung nicht beeinflusst. Maximale Plasmakonzentrationen von Enalaprilat werden 3-4 Stunden nach oraler Aufnahme erreicht. Die Plasmaproteinbindung ist unter 50 %.

Enalaprilat wird überwiegend renal eliminiert. Die Akkumulationshalbwertszeit (= effektive Halbwertszeit) von Enalaprilat nach Mehrfachgabe von Enalaprilmaleat beträgt 11 Stunden. Die Eliminationshalbwertszeit von Enalaprilat beträgt 35 Stunden.

Bei eingeschränkter Nierenfunktion wird die Ausscheidung von Enalaprilat entsprechend dem Ausmaß der Funktionseinschränkung vermindert.

Enalaprilat ist dialysierbar. Hämodialyse reduziert die Enalaprilat-Plasmakonzentration um ca. 46 %. Enalaprilat kann ebenfalls mittels Peritonealdialyse aus dem Plasma entfernt werden.

Stillzeit

Nach oraler Verabreichung von Einzeldosen zu 20 mg Enalapril bei fünf Frauen postpartum betrug der Spitzenwert der Konzentrationen von Enalapril in der Muttermilchnach vier bis sechs Stunden im Durchschnitt 1,7μg/L (Bereich 0,54 bis 5,9 μg/L). Auch zu verschiedenen Zeitpunkten innerhalb von 24 Stunden betrugen im Durchschnitt die Spitzenwerte der Konzentrationen von Enalapril 1,7μg/L (Bereich 1,2 bis 2,3μg/L). Ausgehend von diesen Daten ist die maximale Menge Enalapril bei einem ausschließlich gestillten Säugling auf etwa 0,16% der verabreichten mütterlichen Dosis zu schätzen.

Bei einer Frau, die täglich 11 Monate lang 10 mg Enalapril oral einnahm, betrugen die Spitzenwerte der Konzentrationen von Enalapril in der Muttermilch vier Stunden nach Einnahme 2 μg/L und etwa neun Stunden nach Einnahme 0,75 μg/L. Im Verlaufe von 24 Stunden in der Milch gemessene Gesamtmenge von Enalapril und Enalaprilat betrug 1,44 μg/L bzw. 0,63 μg/L.

Vier Stunden nach einer Einzeldosis von 5 mg Enalapril bei einer Mutter und 10 mg bei zwei Müttern konnten keine Enalaprilat-Mengen in der Milch nachgewiesen werden (<0,2μg/L).“

Hydrochlorothiazid

Hydrochlorothiazid wird nach oraler Gabe zu 60-80 % resorbiert. Plasmaspitzenkonzentrationen von Hydrochlorothiazid wurden 1,5-4 Stunden nach oraler Gabe von 12,5 mg Hydrochlorothiazid und 2-5 Stunden nach 25 mg Hydrochlorothiazid p. o. erreicht.

Hydrochlorothiazid wird zu 65 % an Plasmaproteine gebunden; das relative Verteilungsvolumen beträgt 0,5-1,1 l/kg.

Hydrochlorothiazid wird nahezu vollständig unverändert renal ausgeschieden (> 95 %), nach oraler Einzeldosis werden 50-70 % der Dosis in 24 Stunden ausgeschieden, bereits nach 60 Minuten erscheinen nachweisbare Mengen im Urin.

Die Eliminationshalbwertszeit beträgt 6-8 Stunden.

Bei Niereninsuffizienz treten eine Abnahme der Ausscheidung und eine Verlängerung der Halbwertszeit ein. Die renale Clearance von Hydrochlorothiazid zeigt eine enge Korrelation zur Kreatinin-Clearance.

Bei schwerer chronischer Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance < 30 ml/min) ist Hydrochlorothiazid praktisch unwirksam und, da die glomeruläre Filtrationsrate weiter gesenkt wird, sogar schädlich.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Konventionelle präklinische Untersuchungen zur Sicherheitspharmakologie, zur Toxizität bei wiederholter Gabe, zur Genotoxizität und zum karzinogenen Potential lieferten keine Anhaltspunkte für ein spezielles Gefährdungspotential am Menschen.

6. Pharmazeutische Angaben

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Natriumhydrogencarbonat; Lactose-Monohydrat; Calciumhydrogenphosphat, wasserfrei; Maisstärke; Talkum; Magnesiumstearat (Ph.Eur); Chinolingelb.

6.2 Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend

6.3 Dauer der Haltbarkeit

3 Jahre

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Nicht über 25 °C lagern.

In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Feuchtigkeit zu schützen.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Packung mit 30 Tabletten (N1)

Packung mit 50 Tabletten (N2)

Packung mit 100 Tabletten (N3)

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung

Keine besonderen Anforderungen.

7. INHABER DER ZULASSUNG

CT Arzneimittel GmbH

Lengeder Str. 42a, 13407 Berlin

Telefon: 0 30/40 90 08-0

Telefax: 0 30/40 90 08-21

info@ct-arzneimittel.de

8. Zulassungsnummer(n)

55852.00.00

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 12. Oktober 2004

10. Stand der Information

September 2009

11. Verkaufsabgrenzung

Verschreibungspflichtig