Document: 01.12.2014   Fachinformation (deutsch) change

• 01.12.2014   Fachinformation (deutsch)
• 29.07.2014   Fachinformation (deutsch)

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ZUSAMMENFASSUNG DER MERKMALE DES ARZNEIMITTELS

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Enalapril dura 5 mg Tabletten Enalapril dura 10 mg Tabletten Enalapril dura 20 mg Tabletten

Wirkstoff: Enalaprilmaleat

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Enalapril dura 5 mg Tabletten 1 Tablette enthält 5 mg Enalaprilmaleat.

Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung: Jede Tablette enthält 146,30 mg LactoseMonohydrat.

Enalapril dura 10 mg Tabletten 1 Tablette enthält 10 mg Enalaprilmaleat.

Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung: Jede Tablette enthält 139,90 mg LactoseMonohydrat.

Enalapril dura 20 mg Tabletten

Eine Tablette enthält 20 mg Enalaprilmaleat.

Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung: Jede Tablette enthält 128,99 mg LactoseMonohydrat.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Tabletten

Enalapril dura 5 mg Tabletten:

weiße, dreieckige bikonvexe Tabletten, auf einer Seite mit der Prägung „5 über „G“ und einer Bruchrille auf der anderen Seite. Die Tabletten sind ca. 9 mm lang, 9 mm breit und 4 mm dick.

Enalapril dura 10 mg Tabletten:

rostrote, dreieckige bikonvexe Tabletten, auf einer Seite mit der Prägung „10“ über „G“ und einer Bruchrille auf der anderen Seite. Die Tabletten sind ca. 9 mm lang, 9 mm breit und 4 mm dick.

Enalapril dura 20 mg Tabletten:

pfirsichfarben, dreieckige bikonvexe Tabletten, auf einer Seite mit der Prägung „20“ über „G“ und einer Bruchrille auf der anderen Seite. Die Tabletten sind ca. 9 mm lang, 9 mm breit und 4 mm dick.

KLINISCHE ANGABEN

4.1 Anwendungsgebiete

•    Behandlung der Hypertonie

•    Behandlung der symptomatischen Herzinsuffizienz

•    Prävention einer symptomatischen Herzinsuffizienz bei Patienten mit asymptomatischer linksventrikulärer Dysfunktion (Ejektionsfraktion < 35%).

(Siehe Abschnitt 5.1).

4.2 Dosierung und Art der Anwendung

Dosierung

Die Dosis richtet sich nach dem Zustand des einzelnen Patienten (siehe Abschnitt 4.4) und der Wirkung auf den Blutdruck.

Hypertonie

Die Anfangsdosis beträgt abhängig vom Schweregrad der Hypertonie und dem Zustand des Patienten (siehe unten) 5 bis maximal 20 mg Enalaprilmaleat. Die Einnahme erfolgt einmal täglich. Bei leichter Hypertonie beträgt die empfohlene Anfangsdosis 5 bis 10 mg Enalaprilmaleat. Bei Patienten mit stark aktiviertem Renin-Angiotensin-Aldosteron-System (z. B. bei renovaskulärer Hypertonie, Salz- und/oder Flüssigkeitsmangel, Herzdekompensation oder schwerer Hypertonie) kann es nach Einnahme der ersten Dosis zu einem übermäßigen Blutdruckabfall kommen. Bei diesen Patienten wird eine Anfangsdosis von 5 mg Enalaprilmaleat oder weniger empfohlen. Die Behandlung ist unter ärztlicher Überwachung einzuleiten.

Eine vorausgegangene Behandlung mit hoch dosierten Diuretika kann zu Flüssigkeitsmangel führen und birgt so das Risiko für eine Hypotonie bei Einleitung der Behandlung mit Enalapril. Bei diesen Patienten wird eine Anfangsdosis von 5 mg Enalaprilmaleat oder weniger empfohlen. Wenn möglich, sollte eine bestehende Diuretikatherapie 2-3 Tage vor Beginn der Behandlung mit Enalaprilmaleat abgesetzt werden. Die Nierenfunktion und die Serumkaliumspiegel sollten kontrolliert werden.

Die übliche Erhaltungsdosis beträgt 20 mg täglich. Die maximale Erhaltungsdosis beträgt 40 mg täglich.

Herzinsuffizienz/asymptomatische linksventrikuläre Dysfunktion Zur Behandlung der symptomatischen Herzinsuffizienz wird Enalaprilmaleat als Zusatzmedikation zu einer bestehenden Therapie mit Diuretika und, falls angezeigt, Digitalis oder ß-Blockern angewendet. Bei Patienten mit symptomatischer Herzinsuffizienz oder asymptomatischer linksventrikulärer Dysfunktion beträgt die Anfangsdosis 2,5 mg Enalaprilmaleat. Die erste Einnahme erfolgt unter engmaschiger medizinischer Überwachung, um die anfängliche Wirkung auf den Blutdruck zu bestimmen. Kommt es nach Beginn der Behandlung mit Enalaprilmaleat bei Herzinsuffizienz nicht zu einer symptomatischen Hypotonie oder wurde diese wirksam behandelt, ist die Dosis schrittweise auf die übliche Erhaltungsdosis von 20 mg zu erhöhen, die, abhängig von der Verträglichkeit, als Einzeldosis oder auf zwei Dosen verteilt eingenommen wird. Es wird empfohlen, die Dosistitration über einen Zeitraum von 2 bis 4 Wochen durchzuführen. Die Tageshöchstdosis beträgt 40 mg verteilt auf zwei Dosen.

Empfohlene Dosistitration von Enalaprilmaleat bei Patienten mit Herzinsuffizienz/ asymptomatischer linksventrikulärer Dysfunktion

Woche	Dosis [mg/Tag]
Woche 1	Tag 1 bis 3: 2,5 mg/Tag* als Einzeldosis Tag 4 bis 7: 5 mg/Tag verteilt auf zwei Dosen
Woche 2	10 mg/Tag als Einzeldosis oder verteilt auf zwei Dosen
Woche 3 und 4	20 mg/Tag als Einzeldosis oder verteilt auf zwei Dosen

*Besondere Vorsicht ist geboten bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion oder unter Diuretikatherapie (siehe Abschnitt 4.4).

Der Blutdruck und die Nierenfunktion sind vor und nach Beginn der Behandlung mit Enalaprilmaleat engmaschig zu überwachen (siehe Abschnitt 4.4), da über Hypotonie und (seltener) nachfolgendem Nierenversagen berichtet wurde. Bei Patienten mit bestehender Diuretikatherapie sollte, falls möglich, die Dosis des Diuretikums vor Beginn der Behandlung mit Enalaprilmaleat gesenkt werden. Das Auftreten einer Hypotonie nach der ersten Einnahme von Enalaprilmaleat bedeutet nicht, dass auch während der chronischen Behandlung eine solche Reaktion auftritt, und schließt eine Fortsetzung der Behandlung nicht aus. Die Kaliumspiegel im Serum und die Nierenfunktion sollten ebenfalls überwacht werden.

Dosierung bei Patienten mit Niereninsuffizienz

Grundsätzlich sollten das Dosierungsintervall verlängert und/oder die Dosis gesenkt werden.

Kreatinin-Clearance	Anfangsdosis
(CrCl [ml/min])	[mg/Tag]
CrCl 30 - < 80 ml/min	5-10 mg
CrCl 10 - <30 ml/min	2,5 mg
CrCl <10 ml/min	2,5 mg an Dialysetagen*

* Siehe Abschnitt 4.4. Enalaprilat (der aktive Metabolit) ist dialysierbar. An dialysefreien Tagen richtet sich die Dosis nach der Wirkung auf den Blutdruck.

Anwendung bei älteren Patienten

Die Dosis richtet sich bei älteren Patienten nach der Nierenfunktion (siehe Abschnitt 4.4). Kinder und Jugendliche

Es liegen nur begrenzte Erfahrungen mit der Anwendung von Enalaprilmaleat bei hypertonen Kindern vor (siehe Abschnitte 4.4, 5.1 und 5.2).

Bei Patienten, die die Tabletten hinunterschlucken können, richtet sich die Dosis nach dem Zustand des einzelnen Patienten und der Wirkung auf den Blutdruck. Die empfohlene Anfangsdosis beträgt 2,5 mg bei einem Körpergewicht zwischen 20 und < 50 kg und 5 mg bei einem Körpergewicht > 50 kg. Die Einnahme erfolgt einmal täglich. Den Bedürfnissen des Patienten entsprechend kann die Dosis bei einem Körpergewicht zwischen 20 und < 50 kg auf maximal 20 mg täglich und bei einem Körpergewicht > 50 kg auf maximal 40 mg täglich erhöht werden (siehe Abschnitt 4.4).

Enalapril dura Tabletten werden nicht empfohlen zur Behandlung von Neugeborenen und von Kindern mit einer glomerulären Filtrationsrate <30 ml/min/1,73m², da keine entsprechenden Daten zur Verfügung stehen.

Art der Anwendung Zum Einnehmen.

Die Resorption von Enalaprilmaleat wird durch die Nahrungsaufnahme nicht beeinflusst.

4.3 Gegenanzeigen

•    Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff, einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile oder gegen einen anderen ACE-Hemmer.

•    Anamnestisch bekanntes angioneurotisches Ödem infolge einer früheren ACE-Hemmer-Therapie.

•    Hereditäres oder idiopathisches angioneurotisches Ödem.

•    Zweites und drittes Schwangerschaftstrimester (siehe Abschnitte 4.4 und 4.6).

•    Die gleichzeitige Anwendung von Enalapril dura mit Aliskiren-haltigen Arzneimitteln ist bei Patienten mit Diabetes mellitus oder eingeschränkter Nierenfunktion (GFR

< 60 ml/min/1,73 m2) kontraindiziert (siehe Abschnitte 4.5 und 5.1).

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Symptomatische Hypotonie

Eine symptomatische Hypotonie wird bei Patienten mit unkomplizierter Verlaufsform einer Hypertonie selten beobachtet. Bei Hypertoniepatienten, die mit Enalaprilmaleat behandelt werden, kommt es eher zu einer symptomatischen Hypotonie, wenn ein Flüssigkeitsmangel vorliegt, z. B. infolge einer Diuretikatherapie, salzarmer Diät, Dialyse, Durchfall oder Erbrechen (siehe Abschnitte 4.5 und 4.8). Bei Patienten mit Herzinsuffizienz mit oder ohne gleichzeitig vorliegender Niereninsuffizienz wurde eine symptomatische Hypotonie beobachtet. Diese tritt am ehesten bei Patienten mit schwereren Formen der Herzinsuffizienz auf, die sich in der Anwendung hoch dosierter Schleifendiuretika, dem Vorliegen einer Hyponatriämie oder einer eingeschränkten Nierenfunktion widerspiegelt. Die Behandlung ist bei diesen Patienten unter ärztlicher Überwachung einzuleiten und der Patient bei einer Anpassung der Enalaprilmaleatoder Diuretikadosis engmaschig zu kontrollieren. Dies gilt möglicherweise auch für Patienten mit ischämischer Herzerkrankung oder zerebrovaskulärer Erkrankung, bei denen ein übermäßiger Blutdruckabfall zu einem Myokardinfarkt oder zerebralem Insult führen kann.

Bei Auftreten einer Hypotonie sollte der Patient in die liegende Position gebracht werden und, falls erforderlich, eine intravenöse Infusion mit physiologischer Kochsalzlösung erhalten. Ein vorübergehender Blutdruckabfall spricht nicht gegen weitere Einnahmen. Die Behandlung kann normalerweise ohne Schwierigkeiten fortgesetzt werden, sobald der Blutdruck nach Volumenexpansion wieder gestiegen ist.

Bei einigen Patienten mit Herzinsuffizienz und normalem bis niedrigem Blutdruck kann es unter Behandlung mit Enalaprilmaleat zu einer weiteren Senkung des systemischen Blutdrucks kommen. Dieser Effekt ist bekannt und normalerweise kein Grund für ein Absetzen der Behandlung. Wird die Hypotonie symptomatisch, kann eine Senkung der Dosis und/oder ein Absetzen des Diuretikums und/oder Enalaprilmaleats notwendig sein.

Aorten- oder Mitralklappenstenose/hypertrophische Kardiomyopathie Wie alle Vasodilatatoren sind auch ACE-Hemmer bei Patienten mit linksventrikulärer Klappenobstruktion und Obstruktion des Ausflusstraktes mit Vorsicht anzuwenden und im Fall eines kardiogenen Schocks und einer hämodynamisch signifikanten Obstruktion zu vermeiden.

Nierenfunktionsstörung

Bei Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance <80 ml/min) ist die Anfangsdosis von Enalapril entsprechend der Kreatinin-Clearance des Patienten (siehe Abschnitt 4.2) und anschließend dem Ansprechen des Patienten auf die Behandlung anzupassen. Die routinemäßige Kontrolle der Kalium- und Kreatininspiegel ist bei diesen Patienten Bestandteil der normalen ärztlichen Praxis.

Im Zusammenhang mit der Einnahme von Enalapril kam es hauptsächlich bei Patienten mit schwerer Herzinsuffizienz oder einer zugrundeliegenden Nierenerkrankung, einschließlich Nierenarterienstenose, zu Nierenversagen. Bei sofortiger Diagnose und entsprechender Behandlung ist ein Nierenversagen unter Behandlung mit Enalapril gewöhnlich reversibel.

Bei einigen hypertonen Patienten ohne offensichtlich vorbestehende Nierenerkrankung kam es bei gleichzeitiger Einnahme von Enalapril mit einem Diuretikum zu Erhöhungen des Blutharnstoffs und Serumkreatinins. In diesen Fällen kann es notwendig sein, die Enalaprildosis zu senken und/oder das Diuretikum abzusetzen, und es ist an eine möglicherweise zugrundeliegende Nierenarterienstenose zu denken (siehe, „Renovaskuläre Hypertonie“).

Renovaskuläre Hypertonie

Bei Patienten mit bestehender beidseitiger oder einseitiger (bei Einzelniere) Nierenarterienstenose besteht unter Behandlung mit ACE-Hemmern ein erhöhtes Risiko für eine Hypotonie und Niereninsuffizienz. Ein Verlust der Nierenfunktion kann bei nur leichten Veränderungen der Serumkreatininwerte auftreten. Bei diesen Patienten muss die Behandlung deshalb unter engmaschiger ärztlicher Überwachung mit einer niedrigen Dosis, nach sorgfältiger Dosistitration und unter Überwachung der Nierenfunktion begonnen werden.

Nierentransplantation

Es liegen keine Erfahrungen hinsichtlich der Anwendung von Enalaprilmaleat bei Patienten nach vor kurzem erfolgter Nierentransplantation vor. Die Behandlung mit Enalaprilmaleat wird deshalb bei diesen Patienten nicht empfohlen.

Leberinsuffizienz

In seltenen Fällen führt die Behandlung mit ACE-Hemmern zu einem Syndrom, das mit einer cholestatischen Gelbsucht oder Hepatitis beginnt und bis zur fulminanten Lebernekrose mit (manchmal) tödlichem Verlauf fortschreitet. Der diesem Syndrom zugrundeliegende Mechanismus ist nicht bekannt. Wenn Patienten unter Behandlung mit einem ACE-Hemmer eine Gelbsucht oder ausgeprägte Erhöhungen der Leberenzyme entwickeln, ist die Behandlung abzusetzen und der Patient angemessen ärztlich zu überwachen.

Neutropenie/Agranulozytose

Bei Patienten unter Behandlung mit ACE-Hemmern wurden Neutropenie/Agranulozytose, Thrombozytopenie und Anämie beobachtet. Bei Patienten mit normaler Nierenfunktion und ohne besondere Risikofaktoren tritt eine Neutropenie selten auf. Enalapril ist vor allem bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion, die an Kollagenosen mit Gefäßbeteiligung leiden oder gleichzeitig mit Immunsuppressiva, Allopurinol oder Procainamid behandelt werden oder bei Vorliegen mehrerer dieser Risikofaktoren mit äußerster Vorsicht anzuwenden. In einigen Fällen entwickelten diese Patienten schwer wiegende Infektionen, die in wenigen Fällen nicht auf eine intensivierte Antibiotikatherapie ansprachen. Bei diesen Patienten ist unter Behandlung mit Enalaprilmaleat das weiße Blutbild regelmäßig zu kontrollieren und der Patient anzuweisen, Anzeichen einer Infektion zu melden.

Überempfindlichkeitsreaktionen/angioneurotisches Ödem

Angioneurotische Ödeme im Gesicht, an Extremitäten, Lippen, Zunge, Glottis und/oder Larynx wurden bei Patienten, die mit ACE-Hemmern, einschließlich Enalaprilmaleat behandelt wurden, beobachtet und können zu jedem Zeitpunkt während der Behandlung auftreten. In diesen Fällen ist Enalaprilmaleat sofort abzusetzen und eine geeignete Überwachung des Patienten einzuleiten, um sicherzustellen, dass die Symptome vollständig abgeklungen sind, bevor der Patient entlassen wird.

Auch in jenen Fällen, in denen die Schwellung auf die Zunge begrenzt ist, ohne Atembeschwerden zu verursachen, sollten die Patienten gegebenenfalls länger beobachtet werden, da eine Behandlung mit Antihistaminika und Kortikosteroiden unzureichend sein kann.

Sehr selten verliefen angioneurotische Ödeme mit Beteiligung des Kehlkopfes oder der Zunge letal. Bei Patienten, bei denen Zuge, Glottis oder Kehlkopf betroffen sind, besteht das Risiko einer Atemwegsobstruktion, insbesondere bei jenen Patienten mit einem operativen Eingriff an den Atemwegen in der Krankengeschichte. Sobald Zunge, Glottis oder Kehlkopf betroffen sind, so dass eine Atemwegsobstruktion droht, ist unverzüglich eine geeignete Therapie einzuleiten (z.B. subkutane Gabe von 0,3 ml - 0,5 ml Adrenalin [1:1.000 verdünnt]) und/oder sind Maßnahmen zur Sicherung der Durchgängigkeit der Atemwege zu treffen.

Bei Patienten mit schwarzer Hautfarbe wurde unter Behandlung mit ACE-Hemmern im Vergleich zu nicht-schwarzen Patienten eine höhere Inzidenz von Angioödemen beobachtet.

Patienten mit einem Angioödem in der Krankengeschichte, das nicht mit einer Behandlung mit einem ACE-Hemmer im Zusammenhang stand, haben möglicherweise ein erhöhtes Risiko für ein Angioödem während der Behandlung mit ACE-Hemmern. (siehe Abschnitt 4.3).

Anaphylaktoide Reaktionen während einer Desensibilisierungstherapie gegen Insektengifte In seltenen Fällen kam es bei Patienten, die während einer Desensibilisierungstherapie gegen Insektengifte mit einen ACE-Hemmer behandelt wurden, zu lebensbedrohlichen anaphylaktoiden Reaktionen. Die Reaktionen konnten durch eine zeitweise Unterbrechung der Behandlung mit dem ACE-Hemmer vor jeder Desensibilisierung vermieden werden.

Anaphylaktoide Reaktionen während einer LDL-Apherese

In seltenen Fällen kam es bei Patienten, die während einer Low-Density-Lipoprotein (LDL)-Apherese mit Dextransulfat mit einem ACE-Hemmer behandelt wurden, zu lebensbedrohlichen anaphylaktoiden Reaktionen. Die Reaktionen konnten durch eine zeitweise Unterbrechung der Behandlung mit dem ACE-Hemmer vor jeder Apherese vermieden werden.

Hämodialyse

Bei Patienten, bei denen im Rahmen der Dialyse High-flux-Membranen (z.B. AN 69®) eingesetzt wurden und die gleichzeitig einen ACE-Hemmer erhielten, wurden anaphylaktoide Reaktionen beobachtet. Bei diesen Patienten ist die Anwendung einer anderen Dialysemembran oder eines Antihypertonikums aus einer anderen Substanzklasse in Erwägung zu ziehen.

Hypoglykämie

Bei Patienten mit Diabetes, die mit oralen Antidiabetika oder Insulin behandelt werden und die eine Behandlung mit einem ACE-Hemmer beginnen, muss die Blutzuckereinstellung insbesondere während des ersten Monats der Behandlung mit einem ACE-Hemmer engmaschig überwacht werden. (Siehe Abschnitt 4.5).

Husten

Im Zusammenhang mit der Anwendung von ACE-Hemmern wurde über Husten berichtet. Es handelte sich dabei typischerweise um nicht-produktiven, anhaltenden Husten, der nach

Absetzen der Behandlung zurückgeht. Ein durch ACE-Hemmer ausgelöster Husten ist bei der Differentialdiagnose des Hustens zu berücksichtigen.

Operationen/Anästhesie

Enalapril hemmt bei Patienten, die sich einer größeren Operation unterziehen oder im Rahmen der Anästhesie Arzneimittel erhalten, die zu einer Blutdrucksenkung führen, die Bildung von Angiotensin II nach kompensatorischer Freisetzung von Renin. Eine durch diesen Wirkmechanismus verursachte Blutdrucksenkung kann durch Volumenexpansion korrigiert werden.

Hyperkaliämie

Ein Anstieg der Serum-Kalium-Konzentration wurde bei manchen Patienten unter ACE-Hemmer-Therapie einschließlich Enalapril beobachtet. Risikofaktoren für die Entwicklung einer Hyperkaliämie schließen ein: Niereninsuffizienz, Verschlechterung der Nierenfunktion, Alter (> 70 Jahre), Diabetes mellitus, interkurrente Ereignisse - insbesondere Dehydratation, akute Herzdekompensation, metabolische Azidose und eine gleichzeitige Therapie mit kaliumsparenden Diuretika (z.B. Spironolacton, Eplerenon, Triamteren oder Amilorid), Kaliumpräparaten oder kaliumhaltiger Salzsubstitution sowie eine gleichzeitige Therapie mit anderen Arzneimitteln, die zu einem Anstieg der Serum-Kalium-Werte führen können (z.B. Heparin), ein. Die Anwendung von Kaliumpräparaten, kaliumsparenden Diuretika oder kaliumhaltiger Salzsubstitution kann insbesondere bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion zu einem signifikanten Kaliumanstieg führen. Eine Hyperkaliämie kann schwerwiegende, manchmal auch letale Arrhythmien verursachen. Ist die gleichzeitige Anwendung von Enalapril mit einer der o. g. Substanzen angezeigt, sollte diese mit Vorsicht und unter regelmäßiger Überwachung der Serum-Kalium-Werte erfolgen (siehe Abschnitt 4.5 ).

Lithium

Die gleichzeitige Anwendung von Lithium und Enalapril wird im Allgemeinen nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.5).

Duale Blockade des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems (RAAS)

Es gibt Belege dafür, dass die gleichzeitige Anwendung von ACE-Hemmern, Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten oder Aliskiren das Risiko für Hypotonie, Hyperkaliämie und eine Abnahme der Nierenfunktion (einschließlich eines akuten Nierenversagens) erhöht. Eine duale Blockade des RAAS durch die gleichzeitige Anwendung von ACE-Hemmern, Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten oder Aliskiren wird deshalb nicht empfohlen (siehe Abschnitte 4.5 und 5.1).

Wenn die Therapie mit einer dualen Blockade als absolut notwendig erachtet wird, sollte dies nur unter Aufsicht eines Spezialisten und unter Durchführung engmaschiger Kontrollen von Nierenfunktion, Elektrolytwerten und Blutdruck erfolgen.

ACE-Hemmer und Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten sollten bei Patienten mit diabetischer Nephropathie nicht gleichzeitig angewendet werden.

Kinder und Jugendliche

Über die Wirksamkeit und Sicherheit von Enalaprilmaleat zur Behandlung hypertoner Kinder über 6 Jahren liegen begrenzte Erfahrungen vor. Es liegen jedoch keine Erfahrungen im Hinblick auf andere Indikationen vor. Bei Kindern ab 2 Monaten liegen begrenzte Daten zur Pharmakokinetik vor. (Siehe Abschnitte 4.2, 5.1 und 5.2).

Enalapril dura Tabletten werden für Kinder ausschließlich für die Indikation Hypertonie empfohlen.

Enalapril dura Tabletten werden nicht empfohlen zur Behandlung von Neugeborenen und Kindern mit einer glomerulären Filtrationsrate <30 ml/min/1,73m², da keine entsprechenden Daten zur Verfügung stehen (siehe Abschnitt 4.2).

Schwangerschaft und Stillzeit

Eine Behandlung mit ACE-Hemmern sollte nicht während der Schwangerschaft begonnen werden. Bei Patientinnen mit Schwangerschaftswunsch sollte eine Umstellung auf eine alternative blutdrucksenkende Behandlung mit geeignetem Sicherheitsprofil für Schwangere erfolgen, es sei denn, eine Fortführung der Behandlung mit ACE-Hemmern ist zwingend erforderlich. Wird eine Schwangerschaft festgestellt, ist die Behandlung mit ACE-Hemmern unverzüglich zu beenden und, wenn erforderlich, eine alternative Therapie zu beginnen (siehe Abschnitt 4.3 und 4.6).

Während der Stillzeit wird die Anwendung von Enalapril nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.6 und 5.2).

Ethnische Unterschiede

Wie andere ACE-Hemmer scheint auch Enalapril bei Patienten schwarzer Hautfarbe möglicherweise aufgrund der höheren Prävalenz niedriger Reninspiegel im Plasma in der schwarzen Bevölkerung mit Bluthochdruck weniger wirksam zu sein bei der Senkung des Blutdrucks als bei Patienten nicht-schwarzer Hautfarbe.

Lactose

Enalapril dura Tabletten enthalten weniger als 150 mg Lactose-Monohydrat pro Tablette. Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten Enalapril dura nicht einnehmen.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Duale Blockade des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems (RAAS)

Daten aus klinischen Studien haben gezeigt, dass eine duale Blockade des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems (RAAS) durch gleichzeitige Anwendung von ACE-Hemmern, Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten oder Aliskiren im Vergleich zur Anwendung einer einzelnen Substanz, die auf das RAAS wirkt, mit einer höheren Rate an unerwünschten Ereignissen wie Hypotonie, Hyperkaliämie und einer Abnahme der Nierenfunktion (einschließlich eines akuten Nierenversagens) einher geht (siehe Abschnitte 4.3, 4.4 und 5.1).

Kaliumsparende Diuretika und Kaliumpräparate

ACE-Hemmer vermindern die durch Diuretika verursachte Ausscheidung von Kalium. Kaliumsparende Diuretika (z. B. Spironolacton, Eplerenon, Triamteren oder Amilorid), Kaliumpräparate oder kaliumhaltige Salzersatzstoffe können zu einem signifikanten Anstieg der Serumkaliums führen. Ist die gleichzeitige Anwendung dieser Präparate aufgrund einer bestehenden Hypokaliämie angezeigt, sollte diese mit Vorsicht und unter häufiger Kontrolle des Serumkaliums erfolgen (siehe Abschnitt 4.4).

Diuretika (Thiazide oder Schleifendiuretika)

Eine vorausgegangene Behandlung mit hoch dosierten Diuretika kann zu Flüssigkeitsmangel führen und birgt so das Risiko für eine Hypotonie bei Einleitung der Behandlung mit Enalapril (siehe Abschnitt 4.4). Die blutdrucksenkende Wirkung kann durch Absetzen des Diuretikums, Erhöhung der Flüssigkeits- und Salzaufnahme oder durch Einleitung der Enalaprilbehandlung mit einer niedrigen Dosis vermindert werden.

Andere Antihypertonika

Die gleichzeitige Behandlung mit anderen blutdrucksenkenden Substanzen kann die blutdrucksenkende Wirkung von Enalapril verstärken. Die gleichzeitige Anwendung mit Nitroglyzerin und anderen Nitraten oder anderen Vasodilatatoren kann zu einer weiteren Senkung des Blutdrucks führen.

Lithium

Unter gleichzeitiger Behandlung mit Lithium und ACE-Hemmern wurden reversible Erhöhungen der Lithiumkonzentrationen im Serum und toxische Effekte beobachtet. Die gleichzeitige Anwendung von Thiaziddiuretika kann zu einer weiteren Erhöhung der Lithiumspiegel führen und das Risiko für eine Lithiumtoxizität unter Anwendung von ACE-Hemmern erhöhen. Die gleichzeitige Anwendung von Enalapril und Lithium wird nicht empfohlen. Erweist sich die gleichzeitige Anwendung jedoch als notwendig, sind die Lithiumkonzentrationen im Serum sorgfältig zu überwachen (siehe Abschnitt 4.4).

Trizyklische Antidepressiva/Antipsychotika/A n ästhetika/Narkotika Die gleichzeitige Anwendung bestimmter Anästhetika, trizyklischer Antidepressiva und Antipsychotika mit ACE-Hemmern kann zu einer verstärkten Senkung des Blutdrucks führen (siehe Abschnitt 4.4).

Nicht-steroidale Antirheumatika (NSAR) einschließlich selektiver Cyclooxygenase-2 (COX-2)-Hemmer

Nichtsteroidale Antirheumatika (NSAR) einschließlich selektiver Cyclooxygenase-2 (COX-2)-Hemmer können die Wirkungen von Diuretika und anderen Antihypertensiva abschwächen. Daher kann die antihypertensive Wirkung von Angiotensin-II-Antagonisten oder ACE-Hemmern durch NSAR einschließlich selektive COX-2-Hemmer abgeschwächt werden.

Die chronische Einnahme von NSAR kann die blutdrucksenkende Wirkung von ACE-Hemmern verringern.

Die gemeinsame Anwendung von NSAR (einschließlich COX-2-Hemmer) und Angiotensin-II-Antagonisten oder ACE-Hemmern übt einen additiven Effekt auf einen Anstieg des SerumKaliums aus und kann so zu einer Verschlechterung der Nierenfunktion führen. Diese ist gewöhnlich reversibel. Selten kann es auch zu akutemNierenversagen kommen, insbesondere bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion (z. B. bei älteren oder Patienten mit Volumenmangel, einschließlich der Patienten unter Diuretikatherapie). Daher ist diese Kombination bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion mit Vorsicht anzuwenden. Die Patienten sind ausreichend zu hydrieren und eine Überwachung der Nierenfunktion zu Beginn der gemeinsamen Therapie sowie in regelmäßigen Abständen während der Therapie ist zu erwägen.

Gold

Nitritoide Reaktionen (mit Symptomen wie Flush, Übelkeit, Erbrechen und Hypotonie) wurden selten bei Patienten berichtet, die unter einer Therapie mit Goldinjektionslösungen (Natriumaurothiomalat) gleichzeitig ACE-Hemmer einschließlich Enalapril erhielten.

Sympathomimetika

Sympathomimetika können die blutdrucksenkende Wirkung von ACE-Hemmern vermindern. Antidiabetika

Die Ergebnisse epidemiologischer Studien weisen auf eine mögliche Verstärkung der blutzuckersenkenden Wirkung bei gleichzeitiger Anwendung von ACE-Hemmern und antidiabetischen Substanzen (Insulin, orale blutzuckersenkende Arzneimittel) hin, die zu einer

Hypoglykämie führen kann. Dies tritt offensichtlich insbesondere während der ersten Wochen der kombinierten Behandlung und bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion auf (siehe Abschnitte 4.4 und 4.8).

Alkohol

Alkohol verstärkt die blutdrucksenkende Wirkung von ACE-Hemmern.

Acetylsalicylsäure, Thrombolytika und ß-Blocker

Enalapril kann bedenkenlos zusammen mit Acetylsalicylsäure (in kardiologisch wirksamen Dosierungen), Thrombolytika oder ß-Blockern eingenommen werden.

4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Es liegen keine endgültigen epidemiologischen Daten hinsichtlich eines teratogenen Risikos nach Anwendung von ACE-Hemmern während des ersten Schwangerschaftstrimesters vor; ein geringfügig erhöhtes Risiko kann jedoch nicht ausgeschlossen werden. Sofern ein Fortsetzen der ACE-Hemmer-Therapie nicht als notwendig erachtet wird, sollten Patientinnen, die planen, schwanger zu werden, auf eine alternative antihypertensive Therapie mit geeignetem Sicherheitsprofil für Schwangere umgestellt werden. Wird eine Schwangerschaft festgestellt, ist eine Behandlung mit ACE-Hemmern unverzüglich zu beenden und, wenn erforderlich, eine alternative Therapie zu beginnen.

Es ist bekannt, dass eine Therapie mit ACE-Hemmern während des zweiten und dritten Schwangerschaftstrimesters fetotoxische Effekte (verminderte Nierenfunktion, Oligohydramnion, verzögerte Schädelossifikation) und neonatal-toxische Effekte (Nierenversagen, Hypotonie, Hyperkaliämie) hat (siehe Abschnitt 5.3). Mütterliche Oligohydramnion, vermutlich als Manifestation der verminderten fetalen Nierenfunktion, trat auf und kann zu einer Kontraktur der Gliedmaßen, kraniofazialen Deformationen oder einer Lungenhypoplasie führen.

Im Falle einer Exposition mit ACE-Hemmern ab dem zweiten Schwangerschaftstrimester werden Ultraschalluntersuchungen der Nierenfunktion und des Schädels empfohlen.

Säuglinge, deren Mütter ACE-Hemmer eingenommen haben, sollten häufig wiederholt auf Hypotonie untersucht werden (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4).

Stillzeit

Einige wenige pharmakokinetische Daten zeigen, dass sehr geringe Konzentrationen von Enalapril dura in der Muttermilch erreicht werden (siehe Abschnitt 5.2). Auch wenn diese Konzentrationen als klinisch nicht relevant erscheinen, wird die Anwendung von Enalapril dura während des Stillens von Frühgeborenen sowie in den ersten Wochen nach der Entbindung nicht empfohlen, da ein mögliches Risiko von kardiovaskulären und renalen Effekten beim Säugling besteht und für eine Anwendung in der Stillzeit keine ausreichende klinische Erfahrung vorliegt. Wenn die Säuglinge älter sind, kann die Anwendung von Enalapril dura bei stillenden Müttern erwogen werden, wenn die Behandlung für die Mutter als notwendig erachtet wird und der Säugling sorgfältig überwacht wird.

4.7    Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Beim Führen von Fahrzeugen und beim Bedienen von Maschinen sollte berücksichtigt werden, dass gelegentlich Schwindel und Müdigkeit auftreten können.

4.8    Nebenwirkungen

Die folgenden Nebenwirkungen wurden unter Behandlung mit Enalapril dokumentiert:

Bei der Bewertung von Nebenwirkungen werden folgende Häufigkeitsangaben zugrunde gelegt:

Sehr häufig (> 1/10)

Häufig (> 1/100 bis <1/10)

Gelegentlich: > 1/1.000 bis <1/100)

Selten (> 1/10.000 bis <1/1.000)

Sehr selten (< 1/10.000)

Nicht bekannt (auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Gelegentlich: Anämie (einschließlich aplastische und hämolytische Anämie)

Selten: Neutropenie, Abnahme von Hämoglobin und Hämatokrit, Thrombozytopenie, Agranulozytose, Knochenmarkdepression, Panzytopenie, Lymphadenopathien, Autoimmunkrankheiten

Endokrine Erkrankungen

Nicht bekannt: Syndrom der inadäquaten ADH-Sekrektion (SIADH)

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen Gelegentlich: Hypoglykämie (siehe Abschnitt 4.4)

Psychiatrische Erkrankungen Häufig: Depression

Gelegentlich: Verwirrtheit, Schlaflosigkeit, Nervosität Selten: verändertes Träumen, Schlafstörungen

Erkrankungen des Nervensystems Sehr häufig: Schwindelgefühl Häufig: Kopfschmerzen, Synkope Gelegentlich: Schläfrigkeit, Parästhesie

Augenerkrankungen Sehr häufig: Schleiersehen

Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths Gelegentlich: Vertigo

Herzerkrankungen

Häufig: Herzrhythmusstörungen, Angina pectoris, Tachykardie,

Gelegentlich: Palpitationen, Myokardinfarkt oder zerebraler Insult*, möglicherweise infolge eines übermäßigen Blutdruckabfalls bei Hochrisikopatienten (siehe Abschnitt 4.4) * Die Inzidenzen entsprachen in klinischen Studien denen der Kontrollgruppen unter Plazebo oder einer aktiven Vergleichssubstanz.

Gefäßerkrankungen

Häufig: Hypotonie (einschließlich orthostatische Hypotonie)

Selten: Raynaud Syndrom

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums Sehr häufig: Husten Häufig: Dyspnoe

Gelegentlich: Rhinorrhoe, Halsschmerzen und Heiserkeit, Bronchospasmus/Asthma Selten: Lungeninfiltrat, Rhinitis, allergische Alveolitis/eosinophile Pneumonie

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts Sehr häufig: Übelkeit

Häufig: Diarrhoe, Bauchschmerzen, Geschmacksveränderungen

Gelegentlich: Ileus, Pankreatitis, Erbrechen, Dyspepsie, Obstipation, Anorexie, Magenreizung.

Mundtrockenheit, peptische Ulzera

Selten: Stomatitis/aphthöse Ulzerationen, Glossitis

Sehr selten: Angioödeme des Intestinums

Erkrankungen der Leber und Gallenblase

Selten: Leberversagen, Hepatitis - hepatozellulär und cholestatisch, einschließlich Nekrose, Cholestase (einschließlich Gelbsucht)

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes Häufig: Hautausschlag, Überempfindlichkeitsreaktionen/angioneurotisches Ödem: angioneurotisches Ödem im Gesicht sowie an Extremitäten, Lippen, Zunge, Glottis und/oder Larynx wurden beobachtet (siehe Abschnitt 4.4)

Gelegentlich: Diaphorese, Pruritus, Urtikaria, Alopezie

Selten: Erythema multiforme, Stevens-Johnson Syndrom, exfoliative Dermatitis, toxische epidermale Nekrolyse, Pemphigus, Erythrodermie

Es wurde über einen Symptomenkomplex berichtet, der einige oder alle der folgenden Symptome umfassen kann: Fieber, Serositis, Vaskulitis, Myalgie/Myositis, Arthralgie/Arthritis, positive ANA-Titer, erhöhte BSG-Werte, Eosinophilie und Leukozytose. Hautausschlag, Lichtempfindlichkeit oder andere dermatologische Manifestationen können auftreten

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Gelegentlich: eingeschränkte Nierenfunktion, Nierenversagen, Proteinurie Selten: Oligurie

Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse Gelegentlich: Impotenz Selten: Gynäkomastie

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Sehr häufig: Asthenie

Häufig: Müdigkeit, Brustkorbschmerz

Gelegentlich: Muskelkrämpfe, Flush, Tinnitus, Unwohlsein, Fieber

Laborwerte

Häufig: Hyperkaliämie, Anstieg des Serumkreatinins Gelegentlich: Anstieg des Blutharnstoffs, Hyponatriämie Selten: Erhöhte Leberenzymwerte, erhöhtes Serumbilirubin

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website: www.bfarm.de, anzuzeigen.

4.9 Überdosierung

Es liegen begrenzte Daten zur Überdosierung beim Menschen vor. Die bisher auffälligsten Symptome waren das Auftreten einer schweren Hypotonie etwa 6 Stunden nach Einnahme der Tabletten und gleichzeitige Blockade des Renin-Angiotensin-Systems sowie Stupor. Zu den Symptomen, die mit einer Überdosierung mit ACE-Hemmern verbunden sind, zählen Kreislaufversagen, Störungen des Elektrolythaushaltes, Nierenversagen, Hyperventilation, Tachykardie, Palpitationen, Bradykardie, Schwindel, Angstzustände und Husten. Nach Einnahme von 300 mg und 440 mg Enalapril wurde über 100- bzw. 200-fach höhere Enalaprilatspiegel im Serum als nach Einnahme therapeutischer Dosen berichtet.

Die empfohlene Behandlung einer Überdosierung besteht aus einer intravenösen Infusion physiologischer Kochsalzlösung. Kommt es zu einem Blutdruckabfall, sollte der Patient in Schocklage gebracht werden. Falls verfügbar, kann auch eine Infusion mit Angiotensin II und/oder die Gabe intravenöser Katecholamine in Erwägung gezogen werden. Liegt die Einnahme noch nicht lange zurück, sind Maßnahmen zur Elimination von Enalaprilmaleat zu ergreifen (z. B. Erbrechen, Magenspülung, Gabe von Adsorbentien oder Natriumsulfat). Enalaprilat kann durch Hämodialyse aus dem Kreislauf entfernt werden. (Siehe Abschnitt 4.4).

Bei therapierefraktärer Bradykardie ist ein Schrittmacher angezeigt. Vitalzeichen, Serumelektrolyte und Kreatininkonzentrationen sind ständig zu kontrollieren.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: ACE-Hemmer, rein ATC-Code: C09A A02

Wirkmechanismus

Enalapril, als Maleatsalz, ist ein Derivat zweier Aminosäuren, L-Alanin und L-Prolin. Das Angiontensin-Converting-Enzym (ACE) ist eine Peptidyldipeptidase, welche die Umwandlung von Angiotensin I zu der vasokonstriktorisch wirksamen Substanz Angiotensin II katalysiert. Enalapril wird nach der Resorption zu Enalaprilat hydrolisiert, welches ACE hemmt. Eine Hemmung von ACE führt zu einer Abnahme von Angiotensin II im Plasma und erhöht so die Plasmareninaktivität (infolge des Wegfalls der negativen Rückkopplung auf die Reninsekretion) und senkt die Aldosteronsekretion.

ACE ist mit Kininase II identisch. Daher ist es möglich, dass Enalapril auch den Abbau von Bradykinin, einem potenten vasodilatorischen Peptid, hemmt. Es ist bisher jedoch nicht geklärt, welche Rolle dieser Mechanismus im Hinblick auf die therapeutischen Wirkungen von Enalapril spielt.

Obwohl man davon ausgeht, dass Enalapril den Blutdruck primär über die Unterdrückung des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems senkt, hat es auch eine antihypertensive Wirkung bei Patienten mit niedrigem Reninspiegel.

Pharmakodynamische Wirkungen

Bei Bluthochdruckpatienten führt Enalapril zu einer Senkung des Blutdrucks im Liegen und im Stehen, ohne dass die Herzfrequenz signifikant ansteigt.

Eine symptomatische orthostatische Hypotonie tritt selten auf. Bei manchen Patienten sind mehrere Therapiewochen erforderlich, um eine optimale Blutdrucksenkung zu erzielen. Ein abruptes Absetzen von Enalapril ist nicht mit einem starken Blutdruckanstieg verbunden.

Eine wirksame Hemmung der ACE-Aktivität tritt normalerweise 2-4 Stunden nach Einnahme einer Einzeldosis Enalapril ein. Die blutdrucksenkende Wirkung tritt in der Regel 1 Stunde nach Einnahme ein. Die maximale blutdrucksenkende Wirkung wird 4-6 Stunden nach Einnahme erreicht. Die Wirkdauer ist dosisabhängig. Unter der empfohlenen Dosierung hält die blutdrucksenkende und hämodynamische Wirkung mindestens 24 Stunden an.

In Studien zur Hämodynamik war die Blutdrucksenkung bei Patienten mit essentieller Hypertonie mit einer Abnahme des peripheren arteriellen Widerstandes und einer Zunahme des Herzzeitvolumens und geringer oder keiner Änderung der Herzfrequenz verbunden. Nach Einnahme von Enalaprilmaleat nahm der renale Blutfluß zu, die glomeruläre Filtrationsrate blieb unverändert. Es gab keinen Hinweis auf eine Natrium- oder Flüssigkeitsretention. Bei Patienten mit niedrigen glomerulären Filtrationsraten vor Beginn der Behandlung kam es jedoch zu einem Anstieg der Filtrationsraten.

In klinischen Kurzzeitstudien mit Patienten mit Nierenerkrankung mit und ohne Diabetes zeigten sich nach Einnahme von Enalapril eine Abnahme der Albuminurie sowie der Ausscheidung von IgG und Gesamteiweiß im Urin.

Bei gleichzeitiger Gabe von Thiaziddiuretika ist der blutdrucksenkende Effekt von Enalaprilmaleat zumindest additiv. Enalaprilmaleat verringert oder verhindert die Entwicklung einer Thiazidinduzierten Hypokaliämie.

Bei Patienten mit Herzinsuffizienz unter Behandlung mit Digitalis und Diuretika war die Behandlung mit oralem oder intravenösem Enalaprilmaleat mit einer Abnahme des peripheren Widerstandes und des Blutdrucks verbunden. Das Herzzeitvolumen nahm zu, während die Herzfrequenz (die normalerweise bei Patienten mit Herzinsuffizienz erhöht ist) sank. Der Lungenkapillardruck war ebenfalls gesenkt. Die körperliche Belastbarkeit und der Grad der Herzinsuffizienz (nach den Kriterien der New York Heart Association [NYHA] wurden verbessert. Diese Wirkungen hielten bei Langzeittherapie an.

Bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Herzinsuffizienz verzögerte Enalapril das Fortschreiten der Dilatation/Vergrößerung des Herzens und der Herzinsuffizienz (erkennbar an der Reduktion des linksventrikulären enddiastolischen und -systolischen Volumens und der Verbesserung der Auswurffraktion).

Klinische Wirksamkeit und Sicherheit

In einer multizentrischen, randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Studie (SOLVD Präventionsstudie) wurde ein Kollektiv mit asymptomatischer linksventrikulärer Dysfunktion (LVEF < 35%) untersucht. Insgesamt 4228 Patienten wurden randomisiert und erhielten entweder Placebo (n=2117) oder Enalapril (n=2111). In der Placebogruppe kam es zu 818 Fällen von Herzinsuffizienz bzw. Todesfällen (38,6%) gegenüber 630 Fällen in der Enalaprilgruppe (29,8%) (Risikoreduktion: 29%; 95% KI; 21-36%; p< 0,001). Insgesamt 518 Patienten aus der Placebogruppe (24,5%) und 434 Patienten aus der Enalaprilgruppe (20,6%) starben an einer neu aufgetretenen oder sich verschlechternden Herzinsuffizienz oder wurden deshalb in ein Krankenhaus aufgenommen (Risikoreduktion: 20%; 95%-KI; 9-30%; p< 0,001).

In einer multizentrischen, randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Studie (SOLVD Behandlungsstudie) wurde ein Kollektiv mit symptomatischer kongestiver Herzinsuffizienz infolge einer systolischen Dysfunktion (Auswurffraktion < 35%) untersucht. Insgesamt 2569 Patienten, deren Herzinsuffizienz konventionell behandelt wurde, wurden randomisiert und erhielten entweder Placebo (n=1284) oder Enalapril (n=1285). In der Placebogruppe kam es zu 510 Todesfällen (39,7%) gegenüber 452 Todesfällen in der Enalaprilgruppe (35,2%) (Risikoreduktion 16%; 95%-KI, 5-26%; p=0,0036). In der Placebogruppe kam es zu 461 kardiovaskulär bedingten Todesfällen gegenüber 399 in der Enalaprilgruppe (Risikoreduktion 18%, 95%-KI, 6-28%, p<0,002), vor allem aufgrund der verminderten Todesrate infolge einer progredienten Herzinsuffizienz (251 in der Placebogruppe vs. 209 in der Enalaprilgruppe, Risikoreduktion 22%, 95%-KI, 6-35%). Die Zahl der Patienten, die aufgrund einer Verschlechterung der Herzinsuffizienz starben oder in ein Krankenhaus aufgenommen wurden, war niedriger (736 in der Placebogruppe und 613 in der Enalaprilgruppe; Risikoreduktion 26%; 95%-KI, 18-34%; p< 0,0001). Insgesamt senkte Enalapril in der SOLVD-Studie bei Patienten mit linksventrikulärer Dysfunktion das Risiko für einen Myokardinfarkt um 23% (95%-KI, 11-34%; p< 0,001) und für eine Krankenhausaufnahme wegen einer instabilen Angina pectoris um 20% (95%-KI, 9-29%; p< 0,001).

In zwei großen randomisierten, kontrollierten Studien („ONTARGET” [ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial] und „VA NEPHRON-D” [The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes]) wurde die gleichzeitige Anwendung eines ACE-Hemmers mit einem Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten untersucht.

Die „ONTARGET“-Studie wurde bei Patienten mit einer kardiovaskulären oder einer zerebrovaskulären Erkrankung in der Vorgeschichte oder mit Diabetes mellitus Typ 2 mit nachgewiesenen Endorganschäden durchgeführt. Die „VA NEPHRON-D“-Studie wurde bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 und diabetischer Nephropathie durchgeführt.

Diese Studien zeigten keinen signifikanten vorteilhaften Effekt auf renale und/oder kardiovaskuläre Endpunkte und Mortalität, während ein höheres Risiko für Hyperkaliämie, akute Nierenschädigung und/oder Hypotonie im Vergleich zur Monotherapie beobachtet wurde. Aufgrund vergleichbarer pharmakodynamischer Eigenschaften sind diese Ergebnisse auch auf andere ACE-Hemmer und Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten übertragbar.

Aus diesem Grund sollten ACE-Hemmer und Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten bei Patienten mit diabetischer Nephropathie nicht gleichzeitig angewendet werden.

In der „ALTITUDE“-Studie (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) wurde untersucht, ob die Anwendung von Aliskiren zusätzlich zu einer Standardtherapie mit einem ACE-Hemmer oder Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 sowie chronischer Nierenerkrankung und/oder kardiovaskulärer Erkrankung einen Zusatznutzen hat. Die Studie wurde wegen eines erhöhten Risikos unerwünschter Ereignisse vorzeitig beendet. Sowohl kardiovaskuläre Todesfälle als auch Schlaganfälle traten in der Aliskiren-Gruppe numerisch häufiger auf als in der Placebo-Gruppe, ebenso unerwünschte Ereignisse und besondere schwerwiegende unerwünschte Ereignisse (Hyperkaliämie, Hypotonie, Nierenfunktionsstörung).

Kinder und Jugendliche

Über die Anwendung von Enalapril zur Behandlung hypertoner Kinder über 6 Jahren liegen begrenzte Erfahrungen vor. In einer klinischen Studie mit 110 hypertonen Kindern im Alter zwischen 6 und 16 Jahren, einem Körpergewicht > 20 kg und einer glomerulären Filtrationsrate > 30 ml/min/1,73m², erhielten die Kinder mit einem Körpergewicht < 50 kg entweder 0,625, 2,5 oder 20 mg Enalapril pro Tag und Kinder mit einem Körpergewicht > 50 kg entweder 1,25, 5 oder 40 mg Enalapril pro Tag. Unter einmal täglicher Gabe von Enalapril kam es zu einer dosisabhängigen Senkung des Blutdrucks (Talwert). Die dosisabhängige, blutdrucksenkende Wirkung von Enalapril zeigte sich übereinstimmend in allen Subgruppen (Alter, Tanner-Stadium, Geschlecht, ethnische Zugehörigkeit). Die niedrigsten untersuchten Dosen (0,625 mg und 1,25 mg, das entspricht durchschnittlich 0,02 mg/kg einmal täglich), schienen jedoch keine übereinstimmende blutdrucksenkende Wirkung zu haben. Die untersuchte Höchstdosis betrug 0,58 mg/kg (bis zu 40 mg) einmal täglich. Das Nebenwirkungsprofil pädiatrischer Patienten unterscheidet sich nicht von dem erwachsener Patienten.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Absorption

Enalapril wird nach der Einnahme rasch resorbiert. Die Spitzenkonzentration im Plasma wird innerhalb von 1 Stunde erreicht. Basierend auf der Wiederfindungsrate im Urin werden ungefähr 60% der eingenommenen Enalaprildosis resorbiert. Die Resorption wird durch das Vorliegen von Nahrung im Magen-Darm-Trakt nicht beeinflusst.

Nach der Absorption wird orales Enalapril rasch und weitgehend zu Enalaprilat, einem potenten Angiotensin-Converting-Enzym-Hemmer, hydrolisiert. Spitzenkonzentrationen von Enalaprilat im Plasma treten 4 Stunden nach Einnahme von Enalapriltabletten auf. Die effektive Akkumulationshalbwertszeit von Enalaprilat nach Mehrfachgabe von oralem Enalapril beträgt 11 Stunden. Bei Patienten mit normaler Nierenfunktion werden Steady-state-Serumkonzentrationen von Enalaprilat 4 Tage nach Behandlungsbeginn erreicht.

Verteilung

Im Bereich der therapeutisch relevanten Konzentrationen liegt die Plasmaproteinbindung von Enalaprilat beim Menschen nicht über 60%.

Biotransformation

Abgesehen von der Umwandlung zu Enalaprilat gibt es keinen Hinweis auf einen signifikanten Metabolismus von Enalapril.

Ausscheidung

Die Ausscheidung von Enalaprilat erfolgt hauptsächlich über die Nieren. Die Hauptbestandteile im Urin sind Enalaprilat, etwa 40% der Dosis, und unverändertes Enalapril (etwa 20%).

Nierenfunktionsstörung

Die Enalapril- und Enalaprilatexposition ist bei Patienten mit Niereninsuffizienz erhöht. Bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance 40-60 ml/min) war die Steady-state-AUC von Enalaprilat nach einmal täglicher Gabe von 5 mg etwa doppelt so hoch wie bei Patienten mit normaler Nierenfunktion. Bei einer schweren Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance < 30 ml/min) war die AUC um das ca. 8-fache höher. Die effektive Halbwertszeit von Enalaprilat nach Mehrfachgabe von Enalaprilmaleat ist bei einer Niereninsuffizienz in diesem Stadium verlängert und die Zeit bis zum Steady-state verzögert. (Siehe Abschnitt 4.2). Enalaprilat kann durch Hämodialyse aus dem Blutkreislauf entfernt werden. Die Dialyse-Clearance beträgt 62 ml/min.

Kinder und Jugendliche

Eine Studie zur Pharmakokinetik bei Mehrfachdosierung mit täglich 0,07-0,14 mg/kg oralem Enalaprilmaleat wurde mit 40 hypertonen Jungen und Mädchen im Alter zwischen 2 Monaten und <16 Jahren durchgeführt. Es wurden keine wesentlichen Unterschiede zwischen der Pharmakokinetik von Enalaprilat bei Kindern im Vergleich zu historischen Daten bei Erwachsenen beobachtet. Die Daten zeigen eine Vergrößerung der AUC (nach Normierung auf Dosis pro Körpergewicht) mit zunehmendem Alter. Eine Vergrößerung der AUC wird jedoch nicht nach Normierung der Daten auf die Körperoberfläche beobachtet. Im Steady-state betrug die effektive Akkumulationshalbwertszeit von Enalaprilat im Mittel 14 Stunden.

Stillzeit

Nach oraler Verabreichung von Einzeldosen zu 20 mg bei fünf Frauen postpartum betrug der Spitzenwert der Konzentrationen von Enalapril in der Muttermilch nach vier bis sechs Stunden im Durchschnitt 1,7 pg/L (Bereich 0,54 bis 5,9 pg/L). Auch zu verschiedenen Zeitpunkten innerhalb von 24 Stunden betrugen im Durchschnitt die Spitzenwerte der Konzentrationen von Enalapril 1,7 pg/L (Bereich 1,2 bis 2,3 pg/L). Ausgehend von diesen Daten ist die maximale Menge Enalapril bei einem ausschließlich gestillten Säugling auf etwa 0,16% der verabreichten mütterlichen Dosis zu schätzen.

Bei einer Frau, die täglich 11 Monate lange 10 mg Enalapril oral einnahm, betrugen die Spitzenwerte der Konzentrationen von Enalapril in der Muttermilch vier Stunden nach Einnahme 2 pg/L und etwa neun Stunden nach Einnahme 0,75 pg/L. Im Verlaufe von 24 Stunden in der Milch gemessene Gesamtmenge von Enalapril und Enalaprilat betrug 1,44 pg/L bzw. 0,63 pg/L. Vier Stunden nach einer Einzeldosis von 5 mg Enalapril bei einer Mutter und 10 mg bei zwei Müttern konnten keine Enalaprilat-Mengen in der Milch nachgewiesen werden (<0,2 pg/L).

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, chronischen Toxizität, Gentoxizität und zum kanzerogenen Potential lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen. Studien zur Reproduktionstoxizität weisen darauf hin, dass Enalapril keinen Einfluss auf die Fertilität und Fortpflanzung bei Ratten hat und nicht teratogen ist. In einer Studie, in der weibliche Ratten Enalapril vor der Paarung und während der Trächtigkeit erhielten, zeigte sich während der Säugeperiode eine erhöhte Todesrate bei den Jungtieren. Die Verbindung passiert die Plazenta und wird in die Muttermilch ausgeschieden. Die Arzneimittelklasse der Angiotensin-Converting-Enzym-Hemmer ist bei Anwendung im 2. und 3. Trimenon der Schwangerschaft nachweislich fetotoxisch (Schädigung und/oder Tod des Föten).

6.    PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1    Liste der sonstigen Bestandteile

Natriumhydrogencarbonat Vorverkleisterte Stärke (Maisstärke)

Maisstärke

Lactose-Monohydrat

Magnesiumstearat (Ph.Eur.)

Eisen(III)-oxid (E172) (nur in Enalapril dura 10 mg Tabletten)

Eisen(lI,III)-oxid (E 172) (nur in Enalapril dura 20 mg Tabletten)

6.2    Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3    Dauer der Haltbarkeit

2 Jahre

6.4    Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Nicht über 25°C lagern. Im Originalbehältnis aufbewahren. Das Behältnis fest verschlossen halten.

6.5    Art und Inhalt des Behältnisses

Tablettenbehältnis aus HDPE mit Trockenmittel und Sicherheitsverschluß aus Polypropylen sowie Aluminiumfolien-Blisterstreifen in Pappschachteln.

Originalpackungen mit 20, 30, 50 und 100 Tabletten.

6.6    Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung Keine besonderen Anforderungen.

7.    INHABER DER ZULASSUNG

Mylan dura GmbH Postfach 10 06 35 64206 Darmstadt

8.    ZULASSUNGSNUMMERN

Enalapril dura 5 mg Tabletten:    47671.01.00

Enalapril dura 10 mg Tabletten: 47671.02.00 Enalapril dura 20 mg Tabletten: 47671.03.00

9.    DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 12.07.2000 Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 29.01.2009

10.    STAND DER INFORMATION

September 2014

11.    VERKAUFSABGRENZUNG

Verschreibungspflichtig