Document: 16.11.2009   Fachinformation (deutsch) change

• 16.11.2009   Fachinformation (deutsch)
• 03.08.2009   Fachinformation (deutsch)

---

1. Bezeichnung des Arzneimittels

Enalapril HCT-Teva^®10 mg / 25 mg Tabletten

2. Qualitative und quantitative Zusammensetzung

Wirkstoffe: Enalaprilmaleat 10 mg und Hydrochlorothiazid 25 mg

Sonstige Bestandteile: Lactose-Monohydrat, Natriumhydrogencarbonat

Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3. Darreichungsform

Tabletten

Die Bruchkerbe dient nur zum Teilen der Tablette für ein erleichtertes Schlucken und nicht zum Aufteilen in gleiche Dosen.

4. Klinische Angaben

4.1 Anwendungsgebiete

Hypertonie

Enalapril HCT-Teva ist indiziert bei Patienten, deren Blutdruck mit Enalapril allein nicht ausreichend gesenkt werden konnte.

4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Grundsätzlich sollte die Behandlung des Bluthochdrucks mit einem Einzelwirkstoff in niedriger Dosierung (ein­schleichend) begonnen werden.

Die Gabe der fixen Kombination Enalapril HCT-Teva 10 mg/25 mg Tabletten wird erst nach vorangegangener individueller Dosiseinstellung (Dosistitration) mit den Einzelsubstanzen (d. h. Enalapril und Hydrochlorothiazid) empfohlen. Wenn klinisch vertretbar, kann eine direkte Umstellung von der Monotherapie auf die fixe Kombination in Erwägung gezogen werden.

Die übliche tägliche Dosierung beträgt bei den Patien­ten, für die eine Kombinationsbehandlung angezeigt ist:

1 Tablette Enalapril HCT-Teva 10 mg/25 mg Tabletten (entsprechend 10 mg Enalaprilmaleat und 25 mg Hydrochlorothiazid) täglich.

Hinweis:

Da es bei der Umstellung von der Enalapril-Mono­thera­pie auf die Kombination Enalapril HCT-Teva 10 mg/25 mg Tabletten - insbesondere bei Patienten mit Salz- und/oder Flüssigkeitsmangel (z. B. nach Erbrechen, Diarrhoe, Diuretikavorbehandlung), schwerer Herz­insuffizienz, schwerer oder renaler Hypertonie - zu einem übermäßigen Blutdruckabfall kommen kann, sind diese Patienten etwa 8 Stunden zu überwachen.

Dosierung bei eingeschränkter Nierenfunktion (Krea­tininclearance 30 - 60 ml/min) und älteren Patienten (älter als 65 Jahre):

Die Dosiseinstellung ist besonders sorgfältig vor­zu­nehmen (Titration der Einzelkomponenten).

Kinder

Da die Wirksamkeit und Unbedenklichkeit einer Verab­reichung von Enalapril HCT-Teva 10 mg/25 mg Tabletten an Kinder nicht ausreichend belegt ist, wird die Behandlung von Kindern mit Enalapril HCT-Teva 10 mg/25 mg Tabletten nicht empfohlen.

Art und Dauer der Anwendung

Die Einnahme von Enalapril HCT-Teva 10 mg/25 mg Tabletten kann unabhängig von den Mahl­zeiten erfolgen. Die angegebene Tagesmenge sollte mit reichlich Flüssigkeit morgens eingenommen werden.

4.3 Gegenanzeigen

Enalapril HCT-Teva darf nicht angewendet werden bei:

- Überempfindlichkeit gegen Enalapril oder andere ACE-Hemmer, Thiazide und Sulfonamide (mögliche Kreuz­reak­tion beachten) oder einen der sonstigen Bestand­teile des Arzneimittels

- anamnestisch bekanntem angioneurotischen Ödem (z.B. infolge einer früheren ACE-Hemmer-Therapie) sowie hereditärem / idiopathischem angioneurotischen Ödem (siehe auch 4.4 Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen)

- schweren Nierenfunktionsstörungen (Kreatinin-Clearance kleiner als 30 ml/min) und Dialyse

- klinisch relevanten Elektrolytstörungen (Hyper­kalziämie, Hyponatriämie, Hypokaliämie)

- Nierenarterienstenose (beidseitig oder einseitig bei Einzel­niere)

- Zustand nach Nierentransplantation

- hämodynamisch relevanter Aorten- oder Mitral­klappenstenose bzw. hypertropher Kardiomyopathie

- schweren Leberfunktionsstörungen (Präcoma/Coma hepaticum)

- im zweiten und dritten Trimester der Schwangerschaft (siehe Abschnitt 4.4. und 4.6)

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Vor Therapiebeginn mit Enalapril HCT-Teva 10 mg/25 mg Tabletten muß die Nierenfunktion überprüft und ein Salz-/Flüssigkeitsmangel ausgegli­chen werden.

Insbesondere zu Behandlungsbeginn, bei Risikopatienten (Patienten mit Nierenfunktions­störungen, Diabetes mellitus, älteren Patienten, Kollagenerkrankungen) und bei Behandlung mit Immun­suppressiva, Zytostatika, Allopurinol, Procain­amid, Digitalisglykosiden, Glukokortikoiden und Laxantien sind Kontrollen der Serum-Elektrolyte, des Serumkreatinins, des Blut­zuckers sowie des Blutbildes kurzfristig angezeigt.

Hypotonie

Enalapril HCT-Teva 10 mg/25 mg Tabletten kann, insbesondere bei der Umstellung von der Enalapril-Monotherapie auf die Kombination Enalapril HCT-Teva 10 mg/25 mg Tabletten, einen starken Blutdruckabfall bewirken. Eine Hypotonie tritt eher bei Patienten mit Elektrolyt- oder Flüssig­keitsmangel (z. B. unter diuretischer Vorbehandlung, bei salzarmer Kost, bei Erbrechen oder Durchfall) auf und wurde vorwiegend bei Patienten mit schwerer Herz­insuffizienz mit bzw. ohne assoziierter Niereninsuffi­zienz beobachtet. Patienten mit Hypovolämie dürfen nur nach sehr kritischer Nutzen-Risiko-Abwägung und unter sorgfältiger Überwachung mit Enalapril HCT-Teva 10 mg/25 mg Tabletten behandelt werden.

Auch bei Patienten mit koronarer Herzkrankheit oder zerebrovaskulärer Verschlußkrankheit, bei denen es aufgrund eines übermäßigen Blutdruckabfalls zu einem Myokardinfarkt oder Schlag­anfall kommen kann, ist besondere Vorsicht geboten. Die Behandlung dieser Patienten darf nur nach sehr kritischer Nutzen-Risiko-Abwägung und unter regel­mäßiger Kontrolle repräsenta­tiver klinischer und laborchemischer Parameter erfol­gen.

Renovaskuläre Hypertonie / Nierenarterienstenose (vgl. auch 4.3 Gegenanzeigen)

Bei Patienten mit renovaskulärer Hypertonie und/oder Nierenarterienstenose besteht ein erhöhtes Risiko für starken Blutdruckabfall und Nieren­insuffizienz durch die Einnahme von Enalapril HCT-Teva 10 mg/25 mg Tabletten.

Die Behandlung von Patienten mit renovaskulärer Hyper­tonie und/oder einseitiger Nierenarterienstenose sollte deshalb unter strenger ärztlicher Überwachung von Blutdruck und Nierenfunktion durchgeführt werden.

Bei Patienten mit be­stehender beidseitiger Nieren­arterien­stenose bzw. Stenose der Nierenarterie bei Einzel­niere ist die Einnahme von Enalapril HCT-Teva 10 mg/25 mg Tabletten kontraindiziert (vgl. 4.3 Gegenanzeigen).

Niereninsuffizienz

Bei Patienten mit mäßig eingeschränkter Nierenfunktion (Kreatininclearance 30 - 60 ml/min) darf Enalapril HCT-Teva 10 mg/25 mg Tabletten nur nach sehr kri­tischer Nutzen-Risiko-Abwägung und unter sorgfältiger Über­wachung der Nierenfunktion angewendet werden.

Insbesondere bei Patienten mit schwerer Herz­insuffi­zienz oder Nierenerkrankungen (einschließlich Nieren­arterienstenose) wurde über Nierenversagen im Zusam­men­hang mit der Einnahme von ACE-Hemmern berichtet.

Bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz (Krea­tininclearance unter 30 ml/min) ist die Einnahme von Enalapril HCT-Teva 10 mg/25 mg Tabletten kontraindiziert (vgl. 4.3 Gegenanzeigen).

Hämodialyse

Bei Dialyse­patienten ist die Einnahme von Enalapril HCT-Teva 10 mg/25 mg Tabletten kontraindiziert (vgl. 4.3 Gegenanzeigen).

Bei gleichzeitiger Anwendung von Enalapril HCT-Teva 10 mg/25 mg Tabletten und Poly(acrylnitril-natrium-2-methylallylsulfonat)-high-flux-Membranen (z. B. "AN 69") im Rahmen einer Notfall-Dialyse besteht die Gefahr, daß anaphylak­toide Reaktionen (Überempfindlichkeitsreaktionen bis hin zum Schock) auftreten. Erste Zeichen dieser Ana­phylaxie sind Gesichtsschwellung, Rötung, Hypotonie und Dyspnoe. Die Symptome treten in der Regel inner­halb weniger Minuten nach Beginn der Hämodialyse auf. Diese Kombination muß daher vermieden werden, entweder durch die Verwendung einer anderen Membran zur Dialyse oder durch den Gebrauch eines anderen Wirkstoffs (kein ACE-Hemmer bzw. kein ACE-Hemmer-haltiges Kombinations­präparat) zur Behandlung der Hypertonie.

Störungen im Elektrolythaushalt

Während der Behandlung mit Enalapril HCT-Teva 10 mg/25 mg Tabletten kann es zu Störungen im Elektrolythaushalt kommen, insbesondere zu Hypo­kaliämie und Hyponatriämie.

Die Serum-Elektrolyte sind daher regelmäßig während der Behandlung mit Enalapril HCT-Teva 10 mg/25 mg Tabletten zu kontrollieren.

Primärer Hyperaldosteronismus

Patienten mit primärem Hyperaldosteronismus sprechen im allgemeinen nicht auf Antihypertonika an, deren Wirkung auf der Hemmung des Renin-Angiotensin-Systems beruht. Daher wird von einer Anwendung von Enalapril HCT-Teva 10 mg/25 mg Tabletten abgeraten.

Proteinurie

Bei Patienten mit bestehender Nierenfunktionsein­schränkung oder nach Gabe relativ hoher Dosen eines ACE-Hemmers kann es in seltenen Fällen zu einer Proteinurie kommen. Bei klinisch relevanter Protein­urie (mehr als 1 g/Tag) darf Enalapril HCT-Teva 10 mg/25 mg Tabletten nur nach sehr kritischer Nutzen-Risiko-Abwägung unter regelmäßiger Kontrolle klinischer und laborchemischer Parameter angewendet werden.

Ältere Patienten

Bei älteren Patienten kommt es möglicherweise zu einer stärkeren Blutdrucksenkung durch Enalapril HCT-Teva 10 mg/25 mg Tabletten als bei jünge­ren Patienten. Deshalb sollte die Therapie älterer Patienten mit Vorsicht erfolgen. Bei Patienten im Alter von 65 Jahren oder darüber wird eine Überwachung von Blutdruck und Nierenfunktion empfohlen.

LDL-Lipid-Apherese / Desensibilisierungstherapie

Während einer LDL (low-density lipoprotein)-Apherese mit Dextransulfat können unter der Anwendung von Enalapril HCT-Teva 10 mg/25 mg Tabletten aufgrund des ACE-Hemmer-Anteils lebensbedrohliche anaphylaktoide Reak­tionen auftreten.

Während einer Desensibilisierungstherapie gegen Insektengifte (z. B. Bienen-, Wespenstich) und gleich­zeitiger Anwendung eines ACE-Hemmer-haltigen Arznei­mittels können ebenfalls lebensbedrohliche anaphy­laktoide Reaktionen (z. B. Blutdruckabfall, Atemnot, Erbrechen, allergische Haut­reaktionen) auftreten.

Falls eine LDL - Apherese oder eine Desensibilisie­rungs­therapie gegen Insektengifte notwendig ist, ist Enalapril HCT-Teva 10 mg/25 mg Tabletten vorübergehend durch andere Arzneimittel gegen den Bluthochdruck zu ersetzen.

Angioneurotisches Ödem (vgl. 4.3 Gegenanzeigen)

Angioneurotische Ödeme des Gesichts, der Extremitäten, der Lippen, Zunge, Glottis und/oder Larynx wurden selten bei Patienten, die mit ACE-Hemmer-haltigen Arzneimitteln wie Enalapril HCT-Teva 10 mg/25 mg Tabletten behandelt wurden, berichtet. Sie können zu jedem Zeitpunkt während der Behandlung auf­treten. In diesen Fällen muß Enalapril HCT-Teva 10 mg/25 mg Tabletten sofort abgesetzt und eine geeignete Überwachung des Patienten eingelei­tet werden.

Angioödeme mit Zungen-, Stimmritzen- und/oder Kehl­kopfbeteiligung können lebensbedrohlich sein. Eine Notfallbehandlung, unter anderem mit sofortiger sub­kutaner Gabe von 0,3 - 0,5 mg Epinephrin bzw. lang­samer intravenöser Gabe von 0,1 mg Epinephrin (Ver­dünnungsanweisungen beachten!) unter EKG- und Blut­drucküberwachung muß eingeleitet werden, weiterhin Maßnahmen zur Sicherung der Durchgängigkeit der Luftwege, im Anschluß daran systemische Glukokorti­koidgabe.

Ferner wird die intravenöse Gabe von Antihistaminika und H₂-Rezeptorantagonisten empfohlen.

Zusätzlich zur Epinephrin-Anwendung kann bei bekanntem C₁-Inaktivator-Mangel die Gabe von C₁-Inaktivator erwogen werden.

Die Patienten müssen stationär aufgenommen werden. Eine geeignete Überwachung über mindestens 12 bis 24 Stunden sollte erfolgen, um den völligen Rückgang der Symptome vor Entlassung des Patienten zu gewährlei­sten.

Im Vergleich mit nicht-schwarzen Patienten wurde bei schwarzen Patienten eine höhere Inzidenz von Angio­ödemen unter ACE-Hemmer-Therapie berichtet.

Neutropenie / Agranulozytose

Unter Therapie mit ACE-Hemmern wurde in seltenen Fällen bei hypertensiven Patienten eine Neutropenie bzw. Agranulozytose beobachtet. Dies trat häufiger bei Patienten mit Nierenfunktionseinschränkung auf, insbesondere bei gleichzeitiger Erkrankung des Gefäß- und Bindegewebe­systems (wie z.B. systemischem Lupus erythematodes oder Sklerodermie) oder bei gleichzei­tiger immun­suppressiver Therapie.

Vor Therapiebeginn mit Enalapril HCT-Teva 10 mg/25 mg Tabletten ist deshalb bei Patienten mit gestörter Immunreaktion oder Kollagenkrankheit sowie bei gleichzeitiger Therapie mit Arzneimitteln, die die Abwehrreaktion unterdrücken (z. B. Kortikoide, Zytostatika, Antimetabolite) oder bei gleichzeitiger Therapie mit Allopurinol, Procainamid oder Lithium eine sehr kritische Nutzen-Risiko-Abwägung vorzu­nehmen. Repräsentative klinische und laborchemische Parameter sind regelmäßig zu kontrollieren.

Sollten im Verlauf der Therapie mit Enalapril HCT-Teva 10 mg/25 mg Tabletten Symptome wie Fieber, Lymphknotenschwellungen und/oder Halsentzün­dung auftreten, muß umgehend das weiße Blut­bild unter­sucht werden.

Schwangerschaft:

Eine Behandlung mit ACE-Hemmern sollte nicht während der Schwangerschaft begonnen werden. Bei Patientinnen mit Schwangerschaftswunsch sollte eine Umstellung auf eine alternative blutdrucksenkende Behandlung mit geeignetem Sicherheitsprofil für Schwangere erfolgen, es sei denn, eine Fortführung der Behandlung mit ACE-Hemmern ist zwingend erforderlich. Wird eine Schwangerschaft festgestellt, ist die Behandlung mit ACE-Hemmern unverzüglich zu beenden und, wenn erforderlich, eine alternative Therapie zu beginnen (siehe Abschnitt 4.3 und 4.6)

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Folgende Wechselwirkungen mit Enalapril HCT-Teva 10 mg/25 mg Tabletten, ACE-Hemmern oder Hydrochlorothiazid sind beschrieben worden bei gleich­zeitiger Anwendung von:

• Kochsalz: Abschwächung der blutdrucksenkenden Wirkung von Enalapril HCT-Teva 10 mg/25 mg Tabletten

• Antihypertensiva (z. B. andere Diuretika, Beta-Rezeptorenblocker), Nitraten,

• Vasodilatatoren, Barbituraten, Phenothiazinen, trizyklischen Anti­depressiva, Alkohol: Verstärkung der blutdruck­senkenden Wirkung von Enalapril HCT-Teva 10 mg/25 mg Tabletten

• Analgetika, Antiphlogistika (z. B. Sali­cylsäure­derivate, Indometacin): Mögliche Abschwächung der blutdrucksenkenden Wirkung von Enalapril HCT-Teva 10 mg/25 mg Tabletten. Insbesondere bei Hypovolämie kann ein akutes Nierenversagen ausgelöst werden.

• Hochdosierten Salicylatgaben: Verstärkung der toxi­schen Wirkung von Salicylaten auf das ZNS durch Hydrochlorothiazid

• Kalium, kaliumsparenden Diuretika (z. B. Spiro­nolacton, Amilorid, Triamteren) sowie anderen Arzneimitteln, die ihrerseits zu einer erhöhten Serum-Kalium-Konzentration führen (z. B. Heparin): Verstärkte Zunahme der Serum-Kalium-Konzentration durch Enalapril

• Kaliuretischen Diuretika (z. B. Furosemid), Gluko­kortikoiden, ACTH, Carbenoxolon, Amphotericin B, Penicillin G, Salicylaten oder Laxantienabusus: Erhöhte Kalium- und/oder Magnesiumverluste durch Hydrochlorothiazid

• Lithium: Erhöhung der Serum-Lithium-Konzentration (regelmäßige Kontrolle!) mit der Möglichkeit einer Verstärkung der kardio- und neurotoxischen Wirkung von Lithium

• Alkohol: Verstärkung der Alkoholwirkung

• Digitalisglykosiden: Wirkungen und Nebenwirkungen von Digitalisglykosiden können bei gleichzeitiger Hypokaliämie und/oder Hypomagnesiämie verstärkt werden

• Katecholaminen (z. B. Epinephrin): Wirkungsabschwächung durch Hydrochlorothiazid

• Hypnotika, Narkotika, Anästhetika: Verstärkter Blutdruckabfall (Information des Anästhesisten über die Therapie mit Enalapril HCT-Teva 10 mg/25 mg Tabletten)

• Allopurinol, Immunsuppressiva, systemischen Korti­koiden, Procainamid: Abnahme der Leukozytenzahl im Blut, Leukopenie

• Zytostatika (z. B. Cyclophosphamid, Fluorouracil, Methotrexat): Verstärkte Knochenmarkstoxizität (insbesondere mit Granulozytopenie) durch Hydro­chlorothiazid

• Oralen Antidiabetika (z. B. Sulfonylharnstoff, Biguanide), Insulin: Wirkungsabschwächung durch Hydrochlorothiazid

• Cholestyramin und Cholestipol: Verminderte Absorp­tion von Hydrochlorothiazid

• Muskelrelaxantien vom Curaretyp: Verstärkung oder Verlängerung der muskelrelaxie­renden Wirkung durch Hydrochlorothiazid (Infor­mation des Anästhesisten über die Therapie mit Enalapril HCT-Teva 10 mg/25 mg Tabletten)

• Methyldopa: Einzelfälle von Hämolysen durch Bildung von Anti­körpern gegen Hydrochlorothiazid.

4.6 Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Die Anwendung von ACE-Hemmern wird im ersten Schwangerschaftstrimester nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.4). Die Anwendung von ACE-Hemmern im zweiten und dritten Schwangerschaftstrimester ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3 und 4.4).

Es liegen keine endgültigen epidemiologischen Daten hinsichtlich eines teratogenen Risikos nach Anwendung von ACE-Hemmern während des ersten Schwangerschaftstrimesters vor; ein geringfügig erhöhtes Risiko kann jedoch nicht ausgeschlossen werden. Sofern ein Fortsetzen der ACE-Hemmer-Therapie nicht als notwendig erachtet wird, sollten Patientinnen, die planen, schwanger zu werden, auf eine alternative antihypertensive Therapie mit geeignetem Sicherheitsprofil für Schwangere umgestellt werden. Wird eine Schwangerschaft festgestellt, ist eine Behandlung mit ACE-Hemmern unverzüglich zu beenden und, wenn erforderlich, eine alternative Therapie zu beginnen.

Es ist bekannt, dass eine Therapie mit ACE-Hemmern während des zweiten und dritten Schwangerschaftstrimesters fetotoxische Effekte (verminderte Nierenfunktion, Oligohydramnion, verzögerte Schädelossifikation) und neonatal-toxische Effekte (Nierenversagen, Hypotonie, Hyperkaliämie) hat (siehe auch Abschnitt 5.3). Im Falle einer Exposition mit ACE-Hemmern ab dem zweiten Schwangerschaftstrimester werden Ultraschalluntersuchungen der Nierenfunktion und des Schädels empfohlen.

Säuglinge, deren Mütter ACE-Hemmer eingenommen haben, sollten häufig wiederholt auf Hypotonie untersucht werden (siehe auch Abschnitt 4.3 und 4.4)

Es liegen nur begrenzte Erfahrungen mit der Anwendung von Hydrochlorothiazid in der Schwangerschaft vor, insbesondere während des ersten Trimesters. Ergebnisse aus Tierstudien sind unzureichend.

Hydrochlorothiazid ist plazentagängig. Auf Grund des pharmakologischen Wirkmechanismus von Hydrochlorothiazid kann es bei Anwendung während des zweiten und dritten Trimesters zu einer Störung der feto-plazentaren Perfusion und zu fetalen und neonatalen Auswirkungen wie Ikterus, Störung des Elektrolythaushalts und Thrombozytopenien kommen.

Auf Grund des Risikos eines verringerten Plasmavolumens und einer plazentaren Hypoperfusion, ohne den Krankheitsverlauf günstig zu beeinflussen, sollte Hydrochlorothiazid bei Schwangerschaftsödemen, Schwangerschaftshypertonie oder einer Präeklampsie nicht zur Anwendung kommen.

Stillzeit

Einige wenige pharmakokinetische Daten zeigen, dass sehr geringe Konzentrationen von Enalapril in der Muttermilch erreicht werden (siehe Abschnitt 5.2). Auch wenn diese Konzentrationen als klinisch nicht relevant erscheinen, wird die Anwendung von [Arzneimittel] während des Stillens von Frühgeborenen sowie in den ersten Wochen nach der Entbindung nicht empfohlen, da ein mögliches Risiko von kardiovaskulären und renalen Effekten beim Säugling besteht und für eine Anwendung in der Stillzeit keine ausreichende klinische Erfahrung vorliegt.

Wenn die Säuglinge älter sind, kann die Anwendung von [Arzneimittel] bei stillenden Müttern erwogen werden, wenn die Behandlung für die Mutter als notwendig erachtet wird und der Säugling sorgfältig überwacht wird.

Hydrochlorothiazid geht in geringen Mengen in die Muttermilch über. Für Thiazid-Diuretika ist bekannt, daß sie die Laktation hemmen können.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Die Behandlung mit diesem Arzneimittel bedarf der regelmäßigen ärztlichen Kontrolle. Durch individuell auftretende unterschiedliche Reaktionen kann das Reak­tionsvermögen soweit verändert sein, daß die Fähigkeit zur aktiven Teilnahme am Straßenverkehr, zum Bedienen von Maschinen oder zum Arbeiten ohne sicheren Halt beeinträchtigt wird. Dies gilt in verstärktem Maße bei Behandlungsbeginn, Dosiserhöhung und Präparatewechsel sowie im Zusammenwirken mit Alkohol.

4.8 Nebenwirkungen

Bei den Häufigkeitsangaben zu Nebenwirkungen werden folgende Kategorien zu Grunde gelegt:

sehr häufig (≥ 1/10)

häufig (≥ 1/100 bis < 1/10)

gelegentlich (≥ 1/1000 bis < 1/100)

selten (≥ 1/10 000 bis < 1/1000)

sehr selten (< 1/10 000)

nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)

Folgende Nebenwirkungen wurden bei der Therapie mit Enalapril HCT-Teva 10 mg/25 mg Tabletten, Enalapril oder Hydrochlorothiazid beobachtet:

Herz-Kreislauf

Gelegentlich, insbesondere zu Beginn der Therapie sowie bei Patienten mit Salz- und/oder Flüssigkeits­mangel (z. B. Diuretika-Vorbe­handlung, Erbrechen/ Durchfall), gleichzeitig vorhandener Herzinsuffizienz, schwerer oder renaler Hypertonie kann eine übermäßige Blutdrucksenkung (Hypotonie, Orthostase) mit Symptomen wie Schwindel, Schwächegefühl, Sehstörungen, selten auch mit Bewußtseinsverlust (Synkope) auftreten.

Durch Hypokaliämie können unter Hydrochlorothiazid EKG-Veränderungen sowie Herzrhythmusstörungen auftre­ten.

Über folgende Nebenwirkungen liegen Einzelfall­berichte im Zusammenhang mit einem verstärkten Blutdruckabfall vor: Tachykardie, Palpi­tationen, Herzrhythmusstörun­gen, Brustschmerz, Angina pectoris, Myokardinfarkt, TIA, cerebraler Insult.

Niere

Gelegentlich können Nierenfunktionsstörungen auf­treten oder verstärkt werden, in Einzelfällen, aufgrund von Hypovolämie und/oder Hypotonie, bis zum akuten Nieren­versagen. Selten wurde eine Proteinurie, teilweise mit gleichzeitiger Verschlechterung der Nierenfunktion, beobachtet.

Selten wurde unter Hydrochlorothiazid eine abakteriel­le interstitielle Nephritis bekannt.

Atemwege

Gelegentlich können trockener Reizhusten, Hals­schmer­zen, Heiserkeit und Bronchitis auftreten, selten Atemnot, Sinusitis, Rhinitis, vereinzelt Broncho­spasmus/Asthma, pulmonale Infiltrate, Stomatitis, Glossitis, Mundtrockenheit und Durst.

Das Auftreten einer allergischen Alveolitis (eosinophile Pneumonie) wurde in Einzelfällen im Zusammenhang mit Enalapril beschrieben. Nach Hydrochlorothiazid traten in seltenen Fällen akute interstitielle Pneumonien auf.

In Einzelfällen wurde ein plötzlich auftretendes Lungenödem mit Schocksymptomatik beschrieben. Eine allergische Reaktion auf Hydrochlorothiazid wird angenommen.

Durch ACE-Hemmer-haltige Arzneimittel ausge­löste angioneurotische Ödeme verliefen in Einzelfällen mit Beteiligung von Kehlkopf, Rachen und/oder Zunge (siehe 4.4 Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen).

Magen-Darm-Trakt/Leber

Gelegentlich können Übelkeit, Oberbauchbeschwerden und Verdauungsstörungen, selten Erbrechen, Durchfall, Obstipation, Appetitlosigkeit, Pankreatitis und
- insbesondere bei vorbestehender Cholelithiasis - eine akute Chole­zystitis auftreten.

Selten wurde unter ACE-Hemmer-Behandlung ein Syndrom beobachtet, das mit cholestatischem Ikterus beginnt und fortschreitend bis zur hepatischen Nekrose (manch­mal mit letalem Ausgang) führen kann. Der Zusammenhang ist unklar.

Einzelfälle von Leberfunktionsstörungen, Hepatitis und (Sub-)Ileus sind beschrieben worden.

Haut, Gefäße

Gelegentlich können allergische Hautreaktionen wie Exanthem, selten Urtikaria, Pruritus, Erythem und Purpura sowie ein an­gioneurotisches Ödem mit Beteili­gung von Lippen, Ge­sicht und/oder Extremitäten auftreten.

In Einzelfällen sind schwerwiegende Hautreaktionen wie Pemphigus, Erythema exsudativum multiforme, generali­sierte exfoliative Der­matitis, Stevens-Johnson-Syndrom, toxische epi­dermale Nekrolyse sowie ein kutaner Lupus erythematodes (unter Hydrochlorothiazid) beschrieben worden.

Hautveränderungen können mit Fieber, Myalgien, Arthralgien, Arthritis, Vaskulitis, Eosinophilie, Leukozytose, erhöhter BSG und/oder erhöhten ANA-Titern einhergehen.

Selten kann es unter hohen Dosen von Hydrochloro­thiazid infolge von Hämokonzentration - insbesondere bei älteren Patienten oder bei Vorliegen von Venen­erkrankungen - zu Thrombosen und Embolien kommen.

Selten ist unter Hydrochlorothiazid eine Einschränkung der Bildung von Tränenflüssigkeit aufgetreten.

Vereinzelt wurden psoriasiforme Hautveränderungen, Photosensibilität, Flush, Diaphorese, Alopezie, Onycholyse und Verstärkung einer Raynaud-Symptomatik unter ACE-Hemmer-Therapie beobachtet.

Nervensystem

Gelegentlich können - z. T. durch Flüssigkeits- und Elektrolytstörungen - Kopfschmerzen, Müdigkeit, Schläfrigkeit, Schwäche, Apathie und Nervosität auf­treten, selten Benommenheit, Depressionen, Schlaf­störungen, Impotenz, periphere Neuropathie mit Par­ästhesien, Gleichgewichtsstörungen, Verwirrtheit, Ohrensausen, verschwommenes Sehen sowie Geschmacks­veränderungen oder vorüber­gehender Geschmacksverlust.

Bei exzessiver Diurese kann es infolge von Dehydra­tation und Hypovolämie in seltenen Fällen zu Konvul­sionen, Benommenheit und Verwirrtheitszuständen kommen.

Bewegungsapparat

Aufgrund der Thiazidkomponente des Arzneimittels kann es gelegentlich zu Muskelschmerzen und Muskelkrämpfen (z. B. Wadenkrämpfe) kommen. Infolge einer möglichen Hypokaliämie nach hohen Dosen von Hydrochlorothiazid können Muskelschwäche und Paresen auftreten.

Laborparameter (Blut, Urin)

Gelegentlich können Hämoglobinkonzentration, Hämato­krit, Leukozyten- oder Thrombozytenzahl abfallen. Selten kann es, insbesondere bei Patienten mit ein­geschränkter Nierenfunktion, Kollagenkrankheiten oder gleichzeitiger Therapie mit Allopurinol, Procainamid oder bestimmten Arzneimitteln, die die Abwehr­reak­tionen unterdrücken, zu Anämie, Leukopenie, Neutro­penie, Eosinophilie, häufiger zu Thrombozytopenie und in Einzelfällen zu aplastischer Anämie, Agranu­lozytose oder Panzytopenie kommen.

In Einzelfällen wurden Hämolyse/hämolytische Anämie, auch im Zusammenhang mit G-6-PDH-Mangel, berichtet, ohne daß ein ursächlicher Zusammenhang mit dem ACE-Hemmer gesichert werden konnte.

Der Bestandteil Hydrochlorothiazid kann, insbesondere bei langfristiger kontinuierlicher Anwendung, häufig zu Störungen im Flüssigkeits- und Elektrolythaushalt, insbesondere zu Hypokaliämie und Hyponatriämie, ferner zu Hypomagnesiämie, Hypochlorämie und Hyperkalziämie führen. Als Folge der Elektrolyt- und Flüssigkeits­verluste kann sich eine metabolische Alkalose ent­wickeln.

Erhöhungen von Blutzucker, Cholesterin, Triglyceriden und Amylase wurden beobachtet.

Häufig kommt es zu einer Hyperurikämie. Dies kann bei prädisponierten Patienten zu Gichtanfällen führen.

Gelegentlich, insbesondere bei Patienten mit Nieren­funktionsstörungen oder mit Diabetes mellitus, können die Serumkonzentrationen von Harnstoff, Kreatinin und Kalium ansteigen sowie die Natriumkonzentration im Serum abfallen.

Im Urin kann eine vermehrte Eiweißausscheidung auf­treten.

In Einzelfällen kann es zu einer Erhöhung der Bilirubin- und Leberenzymkonzentrationen kommen.

4.9 Überdosierung

Symptome einer Überdosierung

In Abhängigkeit vom Ausmaß der Überdosierung sind folgende Symptome möglich: Anhaltende Diurese, Elektrolytstörungen, schwere Hypotonie, Bewußtseins­störungen (bis zum Koma), Konvulsionen, Paresen, Herzrhythmusstörungen, Bradykardie, Kreislaufschock, Nierenversagen, paralytischer Ileus.

Therapiemaßnahmen bei Überdosierung

Bei Überdosierung bzw. Intoxikation richten sich die Therapiemaßnahmen nach Art und Zeitpunkt der Verab­reichung sowie nach Art und Schwere der Symptome. Neben allgemeinen Maßnahmen, die der Elimination von Enalapril HCT-Teva 10 mg/25 mg Tabletten dienen (z. B. Magenspülung, Verab­reichung von

Adsorbentien und Natriumsulfat innerhalb von 30 Minuten nach der Einnahme von Enalapril HCT-Teva 10 mg/25 mg Tabletten), müssen unter intensivmedizinischen Bedingungen die Vitalparameter überwacht und ggf. korrigiert werden. Der Bestandteil Enalapril ist dialysierbar.

Bei Hypotonie sollte zunächst eine Kochsalz- und Volumensubstitution erfolgen, bei Nichtansprechen sollten dann zusätzlich Katecholamine intravenös gegeben werden. Eine Therapie mit Angiotensin II kann erwogen werden.

Bei therapierefraktärer Bradykardie sollte eine Schrittmachertherapie durchgeführt werden.

Kontrollen des Wasser-, Elektrolyt- und des Säure-Basen-Haushaltes sowie des Blutzuckers und der harn­pflichtigen Substanzen müssen ständig durchgeführt werden. Bei Hypokaliämie ist eine Kaliumsubstitution erforderlich.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

Enalapril HCT-Teva hat sowohl eine antihypertensive als auch eine diuretische Wirkung.

Enalapril und Hydrochlorothiazid werden allein und kombiniert zur Bluthochdruckbehandlung eingesetzt. Die blutdrucksenkenden Wirkungen beider Komponenten sind in etwa additiv. Enalapril kann den mit Hydrochlorothiazid einhergehenden Kaliumverlust abschwächen.

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Enalapril

Enalaprilmaleat wird in der Leber zu Enalaprilat hydrolysiert, welches ein Hemmstoff des Angiotensin-Converting-Enzyms ist. Das Angiotensin-Converting-Enzym (ACE) ist eine Peptidyldipeptidase, welche die Umwandlung von Angiotensin I zu der vasokonstrikto­risch wirksamen Substanz Angiotensin II bewirkt. Eine Hemmung von ACE führt zu einer verminderten Bildung des vasokonstriktorisch wirksamen Angiotensin II in Gewebe und Plasma, wodurch es zur Abnahme der Aldosteron-Sekretion und somit zu einem Anstieg der Serum-Kalium-Konzentration kommen kann. Aus dem Fortfall der negativen Rückkopplung von Angiotensin II auf die Reninsekretion resultiert eine Erhöhung der Plasmareninaktivität.

Da ACE auch Bradykinin, ein vasodepressorisches Peptid, abbaut, resultiert aus der Hemmung von ACE eine erhöhte Aktivität zirkulierender und lokaler Kallikrein-Kinin-Systeme (und somit eine Aktivierung des Prostaglandin-Systems). Es ist möglich, daß dieser Mechanismus an der blutdrucksenkenden Wirkung der ACE-Hemmer beteiligt und für bestimmte Nebenwirkungen mit­verantwortlich ist.

Enalapril führt bei Patienten mit Hypertonie zu einer Senkung des Blutdrucks im Liegen und im Stehen, ohne daß die Herzfrequenz kompensatorisch ansteigt.

Bei hämodynamischen Untersuchungen bewirkte Enalapril eine deutliche Verringerung des peripheren arteriellen Widerstandes. In der Regel kam es zu keinen klinisch relevanten Veränderungen von renalem Plasmafluß und glomerulärer Filtrationsrate.

Bei den meisten Patienten zeigte sich der Beginn der antihypertensiven Wirkung ca. 1 Stunde nach oraler Gabe von Enalapril, die maximale Wirkung wurde in der Regel nach 4 - 6 Stunden erreicht. Der maximale blutdrucksenkende Effekt einer definierten Enalapril-Dosis war in der Regel nach 3 - 4 Wochen ersichtlich.

Bei der empfohlenen täglichen Dosis bleibt die anti­hypertensive Wirkung auch während der Langzeittherapie erhalten. Kurzfristiges Absetzen von Enalapril führt zu keinem schnellen, übermäßigen Blutdruckanstieg (Rebound).

Hydrochlorothiazid

Hydrochlorothiazid ist ein Benzothiadiazin-Derivat. Thiazide wirken direkt an den Nieren, indem sie die Natriumchlorid- und die damit verbundene Wasseraus­scheidung vermehren. Ihr klinisch relevanter Haupt­angriffsort ist der frühdistale Tubulus. Dort hemmen sie den elektroneutralen Na-Cl-Cotransport in der luminalen Zellmembran. Kalium und Magnesium werden vermehrt ausgeschieden, Calcium wird vermindert aus­geschieden. Hydrochlorothiazid bewirkt eine geringe Hydrogencarbonatausscheidung, und die Chloridaus­scheidung überschreitet die Ausscheidung des Natriums.

Unter Hydrochlorothiazid kann sich eine metabolische Alkalose entwickeln.

Hydrochlorothiazid wird aktiv im proximalen Tubulus sezerniert. Die diuretische Wirkung bleibt bei metabolischer Azidose oder metabolischer Alkalose erhalten.

Als Mechanismen der antihypertensiven Wirkung von Hydrochlorothiazid werden ein veränderter Natrium­haushalt, eine Reduktion des extrazellulären Wasser- und Plasmavolumens, eine Änderung des renalen Gefäßwiderstandes sowie eine reduzierte Ansprech­barkeit auf Norepinephrin und Angiotensin II disku­tiert.

Die Elektrolyt- und Wasserausscheidung von Hydro­chlorothiazid setzt nach 2 Stunden ein, erreicht ein Wirkungsmaximum nach 3 - 6 Stunden und hält 6 - 12 Stunden an.

Die antihypertensive Wirkung tritt erst nach 3 - 4 Tagen ein und kann bis zu einer Woche nach Therapie­ende anhalten.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Enalapril

Enalaprilmaleat ist ein Pro-Drug und wird in der Leber zur eigentlichen Substanz - Enalaprilat - aktiviert. Die Absorption von Enalaprilmaleat erfolgt zu etwa 50 - 70 % und wird durch gleichzeitig aufgenommene Nahrung nicht beeinflußt. Maximale Plasmakonzen­trationen von Enalaprilat werden 3 - 4 Stunden nach oraler Aufnahme erreicht. Die Plasmaproteinbindung ist unter 50 %.

Enalaprilat wird überwiegend renal eliminiert. Die Akkumulationshalbwertszeit (= effektive Halbwertszeit) von Enalaprilat nach Mehrfachgabe von Enalaprilmaleat beträgt 11 Stunden. Die Eliminationshalbwertszeit von Enalaprilat beträgt 35 Stunden.

Bei eingeschränkter Nierenfunktion wird die Aus­schei­dung von Enalaprilat entsprechend dem Ausmaß der Funktionseinschränkung vermindert.

Enalaprilat ist dialysierbar. Hämodialyse reduziert die Enalaprilat-Plasmakonzentration um ca. 46 %. Enalaprilat kann ebenfalls mittels Peritonealdialyse aus dem Plasma entfernt werden.

Stillzeit

Nach oraler Verabreichung von Einzeldosen zu 20 mg Enalapril bei fünf Frauen postpartum betrug der Spitzenwert der Konzentrationen von Enalapril in der Muttermilch nach vier bis sechs Stunden im Durchschnitt 1,7μg/L (Bereich 0,54 bis 5,9 μg/L). Auch zu verschiedenen Zeitpunkten innerhalb von 24 Stunden betrugen im Durchschnitt die Spitzenwerte der Konzentrationen von Enalapril 1,7μg/L (Bereich 1,2 bis 2,3μg/L). Ausgehend von diesen Daten ist die maximale Menge Enalapril bei einem ausschließlich gestillten Säugling auf etwa 0,16% der verabreichten mütterlichen Dosis zu schätzen.

Bei einer Frau, die täglich 11 Monate lang 10 mg Enalapril oral einnahm, betrugen die Spitzenwerte der Konzentrationen von Enalapril in der Muttermilch vier Stunden nach Einnahme 2 μg/L und etwa neun Stunden nach Einnahme 0,75 μg/L. Im Verlaufe von 24 Stunden in der Milch gemessene Gesamtmenge von Enalapril und Enalaprilat betrug 1,44 μg/L bzw. 0,63 μg/L.

Vier Stunden nach einer Einzeldosis von 5 mg Enalapril bei einer Mutter und 10 mg bei zwei Müttern konnten keine Enalaprilat-Mengen in der Milch nachgewiesen werden (<0,2μg/L).“

Hydrochlorothiazid

Hydrochlorothiazid wird nach oraler Gabe zu 60 - 80 % resorbiert. Plasmaspitzenkonzentrationen von Hydro­chlorothiazid wurden 1,5 - 4 Stunden nach oraler Gabe von 12,5 mg Hydrochlorothiazid und 2 - 5 Stunden nach 25 mg Hydro­chlorothiazid p. o. erreicht.

Hydrochlorothiazid wird zu 65 % an Plasmaproteine ge­bunden; das relative Verteilungsvolumen beträgt 0,5 - 1,1 l/kg.

Hydrochlorothiazid wird nahezu vollständig unverändert renal ausgeschieden (> 95 %), nach oraler Einzeldosis werden 50 - 70 % der Dosis in 24 Stunden ausge­schie­den, bereits nach 60 Minuten erscheinen nachweis­bare Mengen im Urin.

Die Eliminationshalbwertszeit beträgt 6 - 8 Stunden.

Bei Niereninsuffizienz tritt eine Abnahme der Aus­scheidung und eine Verlängerung der Halbwertszeit ein. Die renale Clearance von Hydrochlorothiazid zeigt eine enge Korrelation zur Kreatinin-Clearance.

Bei schwerer chronischer Niereninsuffizienz (Kreati­nin-Clearance <30 ml/min) ist Hydrochlorothiazid praktisch unwirksam und, da die glomäruläre Filtra­tionsrate weiter gesenkt wird, sogar schädlich.

Bioverfügbarkeit

Eine im Jahr 1998 durchgeführte Bioverfügbarkeitsuntersuchung an 24 Probanden ergab im Vergleich zum Referenzpräparat:

	Enalapril HCT-Teva®	Referenzpräparat
	Enalapril
Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve (AUC0-): ng·h/ml	85,98 26,64	83,00 24,46
Maximale Plasmakonzentration (Cmax): ng/ml	54,6 21,5	53,4 18,6
Zeitpunkt der maximalen Plasmakonzentration (tmax): h	0,93 0,34	0,80 0,27
	Enalaprilat
Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve (AUC0-): ng·h/ml	39,92 11,08	37,40 8,14
Maximale Plasmakonzentration (Cmax): ng/ml	36,5 14,4	33,7 13,1
Zeitpunkt der maximalen Plasmakonzentration (tmax): h	3,86 1,01	3,75 0,69
	Hydrochlorothiazid
kumulative Ausscheidung mit dem Urin (CUE0-48): mg	18,50 2,91	18,59 2,86
Maximale Exkretionsrate (Rmax): mg/h	3,83 0,90	3,50 0,76

Angabe der Werte als Mittelwerte und Streubreite.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Konventionelle präklinische Untersuchungen zur Sicherheitspharmakologie, zur Toxizität bei wiederholter Gabe, zur Genotoxizität und zum karzinogenen Potential lieferten keine Anhaltspunkte für ein spezielles Gefährdungspotential am Menschen.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Lactose-Monohydrat

Maisquellstärke

Maisstärke

Natriumhydrogencarbonat

Magnesiumstearat (Ph. Eur)

Farbstoff: Eisenoxid (E 172)

6.2 Inkompatibilitäten

Bisher sind keine Inkompatibilitäten bekannt.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

3 Jahre

Dieses Arzneimittel soll nach Ablauf des auf der Packung angegebenen Verfallsdatums nicht mehr angewendet werden.

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Nicht über 25 °C lagern.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Blister

Packungen mit 30 (N1), 50 (N2), 100 (N3) Tabletten

Anstaltspackung (gebündelt) mit 500 (10 x 50) Tabletten

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Keine besonderen Anforderungen.

7. Inhaber der Zulassung

Teva Generics GmbH

Wasastraße 50

01445 Radebeul

Telefon: (0351) 834-0

Telefax: (0351) 834-2199

8. Zulassungsnummer

60966.00.00

9. Datum der Erteilung der Zulassung

12.10.2004

10. Stand der Information

November 2009

11. Verkaufsabgrenzung

Verschreibungspflichtig