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Wortlaut der für die Fachinformation vorgesehenen Angaben

Fachinformation

1. Bezeichnung des Arzneimittels

Enalind 5 mg

Enalind 10 mg

Enalind 20 mg

2. Qualitative und quantitative Zusammensetzung

Enalind 5 mg:

1 Tablette enthält 5 mg Enalaprilmaleat.

Enalind 10 mg:

1 Tablette enthält 10 mg Enalaprilmaleat.

Enalind 20 mg:

1 Tablette enthält 20 mg Enalaprilmaleat.

3. Darreichungsform

Tabletten zum Einnehmen.

4. Klinische Angaben

4.1 Anwendungsgebiete

- Hypertonie

• Herzinsuffizienz zusätzlich zu Diuretika und ins­besondere bei schwerer Herzinsuffizienz auch zu Digitalis

• Asymptomatische linksventrikuläre Dysfunktion (LVEF 35 %)

4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Hinweis:

Insbesondere bei Patienten mit Salz- und/oder Flüs­sigkeitsmangel (z. B. Dialyse, Erbrechen/Diarrhoe, Diuretikatherapie), Herzinsuffizienz und schwerer oder renaler Hypertonie kann es zu Beginn der Therapie mit Enalaprilmaleat zu einem übermäßigen Blutdruckabfall kommen.

Falls möglich, sollten Salz- und/oder Flüssigkeits­mängel vor Beginn der Therapie mit Enalaprilmaleat ausgeglichen bzw. eine bestehende Diuretika-Therapie reduziert oder ggf. abgesetzt werden.

Bei diesen Patienten ist die Therapie mit der ge­ringsten Einzeldosis von 2,5 mg Enalaprilmaleat morgens zu beginnen.

Nach Gabe der ersten Dosis, aber auch bei Erhöhung der Dosierung von Enalaprilmaleat oder/und Schleifen­diuretika sind diese Patienten mindestens 8 Stunden ärztlich zu überwachen, um eine unkontrolliert auftretende hypotone Reaktion zu vermeiden.

Bei Patienten mit maligner Hypertonie oder bei Vor­handensein einer schweren Herzinsuffizienz soll die Einstellung der Therapie mit Enalaprilmaleat unter stationären Bedingungen erfolgen.

Ansonsten gelten, soweit nicht anders verordnet, folgende Dosierungsrichtlinien:

Hypertonie

Üblicherweise beträgt die Anfangsdosis 5 mg Enala­prilmaleat morgens.

Wird mit dieser Dosis keine Blutdrucknormalisierung erreicht, kann die Dosis auf 10 mg Enalaprilmaleat pro Tag erhöht werden.

Das zeitliche Intervall zwischen den Dosiserhöhungen sollte 3 Wochen nicht unterschreiten.

Die Erhaltungsdosis beträgt in der Regel 10 mg Enalaprilmaleat pro Tag, die Maximaldosis 40 mg Enalaprilmaleat (2 x 20 mg) pro Tag.

Herzinsuffizienz/Linksventrikuläre Dysfunktion

Enalaprilmaleat kann als Zusatzmedikation zu einer bestehenden Diuretika- und Digitalis-Therapie gegeben werden.

Die Initialdosis beträgt 2,5 mg Enalaprilmaleat mor­gens. Eine Erhöhung der Dosierung darf nur schritt­weise in Abhängigkeit vom individuellen Ansprechen des Patienten auf die Therapie erfolgen.

Die Erhaltungsdosis ist in der Regel 5 - 10 mg Enalaprilmaleat pro Tag, die Maximaldosis von 20 mg Enalaprilmaleat pro Tag sollte nicht überschritten werden.

Dosierung bei mäßig eingeschränkter Nierenfunktion (Kreatininclearance 30 - 60 ml/min) und älteren Patienten (über 65 Jahre)

Die Initialdosis beträgt 2,5 mg Enalaprilmaleat mor­gens, die Erhaltungsdosis ist in der Regel 5 - 10 mg Enalaprilmaleat pro Tag. Die Maximaldosis von 20 mg Enalaprilmaleat pro Tag sollte nicht überschritten werden.

Dosierung bei schwerer Nierenfunktionsstörung (Krea­tininclearance weniger als 30 ml/min) und Dialyse

Die Initialdosis beträgt 2,5 mg Enalaprilmaleat pro Tag. Hämodialysepatienten nehmen die Dosis nach der Dialyse.

Die Erhaltungsdosis beträgt in der Regel 5 mg Enala­prilmaleat pro Tag.

Die Maximaldosis von 10 mg Enalaprilmaleat pro Tag sollte nicht überschritten werden.

Die Einnahme von Enalaprilmaleat kann mit ausreichend Flüssigkeit unabhängig von den Mahlzeiten erfolgen, die angegebene Tagesmenge wird in der Regel morgens auf einmal eingenommen, kann aber ggf. auch auf 2 Applikationen morgens und abends verteilt werden.

4.3 Gegenanzeigen

Enalind darf nicht angewendet werden bei:

- Überempfindlichkeit gegen Enalaprilmaleat bzw. andere ACE-Hemmer oder einen der sonstigen Inhalts­stoffe

- anamnestisch bekanntem angioneurotischen Ödem infolge einer früheren ACE-Hemmer-Therapie sowie hereditärem/idiopathischem angioneurotischem Ödem (siehe auch 4.4. “Warnhinweise und Vorsichtsmaß-nahmen für die Anwendung”)

- Nierenarterienstenose (beidseitig oder bei Einzel­niere)

- Zustand nach Nierentransplantation

- hämodynamisch relevanter Aorten- oder Mitral­klappenstenose bzw. hypertropher Kardiomypathie

- primärer Lebererkrankung oder Leberinsuffizienz

- Schwangerschaft (Ausschluß vor Beginn/Verhütung während der Behandlung)

- in der Stillzeit

Bei gleichzeitiger Anwendung von Enalaprilmaleat und Poly(acrylonitril, natrium-2-methylallylsulfonat)-high-flux-Membranen (z. B. "AN 69") im Rahmen einer Dialysebehandlung besteht die Gefahr, daß anaphylak­toide Reaktionen (Überempfindlichkeitsreaktionen bis hin zum Schock) auftreten. Diese Kombination muß daher vermieden werden, entweder durch den Gebrauch anderer Arzneimittel (kein ACE-Hemmer) gegen Hypertonie bzw. Herzinsuffizienz oder durch die Anwendung anderer Membranen bei der Dialyse (siehe auch 4.4 “Warn-hinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung”).

4.4 Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Hypotonie

Enalaprilmaleat kann, insbesondere nach der Initial­gabe, einen starken Blutdruckabfall bewirken. Eine Hypotonie tritt eher bei Patienten mit Elektrolyt- oder Flüssigkeitsmangel (z. B. unter diuretischer Therapie, bei salzarmer Kost, bei Erbrechen oder Diarrhoe oder nach Dialyse) auf und wurde vorwiegend bei Patienten mit ausgeprägter Herzinsuffizienz mit bzw. ohne assoziierter Niereninsuffizienz beobachtet. Bei diesen Patienten muß die Behandlung mit Enalapril­maleat unter sehr strenger ärztlicher Überwachung eingeleitet werden.

Auch bei Patienten mit ischämischer Herzerkrankung oder zerebrovaskulärer Verschlußkrankheit, bei denen es aufgrund eines übermäßigen Blutdruckabfalls zu einem Myokardinfarkt oder Schlaganfall kommen kann, ist besondere Vorsicht geboten.

Die Behandlung sollte in diesen Fällen mit einer niedrigen Dosierung begonnen und die Dosis vorsichtig, unter Überwachung von Nierenfunktion und Kalium­spiegel, erhöht werden. Falls möglich, sollte bei der Einleitung der Therapie eine bestehende Diuretika­therapie vorübergehend abgesetzt werden.

Renovaskuläre Hypertonie/Nierenarterienstenose (siehe auch 4.3. “Gegenanzeigen”)

Bei Patienten mit renovaskulärer Hypertonie und be­stehender beidseitiger oder einseitiger (bei Einzel­niere) Nierenarterienstenose besteht ein erhöhtes Risiko für starken Blutdruckabfall und Nieren­insuffizienz durch die Einnahme von Enalaprilmaleat. Der Verlust der Nierenfunktion kann mit nur leichten Veränderungen der Serum-Kreatinin-Werte einhergehen, selbst bei Patienten mit einseitiger Nierenarterien­stenose.

Die Behandlung von Patienten mit renovaskulärer Hyper­tonie und/oder einseitiger Nierenarterienstenose sollte deshalb unter enger ärztlicher Überwachung unter stationären Bedingungen mit einer niedrigen Dosis und sorgfältiger Dosistitration begonnen werden. Bestehende Medikationen mit Diuretika sollten vorüber­gehend abgesetzt und die Nierenfunktion während der ersten Therapiewochen streng überwacht werden.

Niereninsuffizienz

Durch die Blockierung des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems sind Änderungen der Nierenfunktion bei entsprechend empfindlichen Patienten zu erwarten. Daher sollte Enalaprilmaleat bei Patienten mit Niereninsuffizienz vorsichtig dosiert werden, da eine Dosisreduktion erforderlich sein könnte (siehe auch 4.2 “Dosierung, Art und Dauer der Anwendung”).

Bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz (Kreatininclearance unter 30 ml/min) und Dialyse­patienten (siehe 4.2. Dosierung, Art und Dauer der Anwendung) darf Enalaprilmaleat nur nach sehr kri­tischer Nutzen-Risiko-Abwägung und unter enger Über­wachung der Nierenfunktion vor und während der Therapie eingesetzt werden.

Hauptsächlich bei Patienten mit schwerer Herz­insuffizienz oder Nierenerkrankungen (einschließlich Nierenarterienstenose) wurde über Nierenversagen im Zusammenhang mit ACE-Hemmer-Therapie berichtet. Bei einigen Patienten ohne ersichtliche Nierenerkrankung wurden erhöhte Harnstoff- und Kreatinin-Werte im Blut gemessen, wenn gleichzeitig Diuretika eingenommen wurden. Eine Verringerung der Dosis des ACE-Hemmers und/oder ein Absetzen des Diuretikums kann dann erforderlich sein.

Hämodialyse-Patienten

Bei gleichzeitiger Anwendung von Enalaprilmaleat und Poly(acrylonitril, natrium-2-methylallylsulfonat)-high-flux-Membranen (z. B. "AN 69") im Rahmen einer Dialysebehandlung besteht die Gefahr, daß anaphylak­toide Reaktionen (Überempfindlichkeitsreaktionen bis hin zum Schock) auftreten. Erste Zeichen dieser Ana­phylaxie sind Gesichtsschwellung, Rötung, Hypotonie und Dyspnoe. Die Symptome treten in der Regel inner­halb weniger Minuten nach Beginn der Hämodialyse auf. Diese Kombination muß daher vermieden werden, entweder durch die Verwendung einer anderen Membran zur Dialyse bzw. den Gebrauch eines anderen Wirkstoffs (kein ACE-Hemmer) zur Behandlung der Hypertonie oder Herz­insuffizienz (siehe auch 4.3. Gegenanzeigen).

Hyperkaliämie

Während der Behandlung mit Enalaprilmaleat kann eine Hyperkaliämie auftreten, insbesondere bei Vorliegen einer Nieren- und/oder Herzinsuffizienz. Der Einsatz kaliumsparender Diuretika oder die Gabe von Kalium­supplementen wird daher im allgemeinen nicht emp­fohlen, da sie zu einem signifikanten Anstieg des Serumkaliumspiegels führen können. Scheint die gleichzeitige Gabe der oben genannten Wirkstoffe dennoch angezeigt, sollte die Serumkaliumkonzentration während ihrer Anwendung regelmäßig überwacht werden.

Primärer Hyperaldosteronismus

Patienten mit primärem Hyperaldosteronismus sprechen im allgemeinen nicht auf Antihypertonika an, deren Wirkung auf der Hemmung des Renin-Angiotensin-Systems beruht. Daher wird die Anwendung von Enalaprilmaleat nicht empfohlen.

Proteinurie

Bei Patienten mit bestehender Nierenfunktionsein­schränkung oder nach Gabe relativ hoher Dosen eines ACE-Hemmers kann es in seltenen Fällen zu einer Proteinurie kommen. Bei klinisch relevanter Protein­urie (mehr als 1 g/Tag) darf Enalapril nur nach sehr kritischer Nutzen-Risiko-Abwägung unter regelmäßiger Kontrolle klinischer und laborchemischer Parameter angewendet werden.

Ältere Patienten

Ältere Patienten sprechen möglicherweise besser auf ACE-Hemmer an als jüngere Patienten. Bei Patienten im Alter von 65 Jahren oder darüber wird eine Initial­dosis von 2,5 mg Enalaprilmaleat sowie eine Über­wachung von Blutdruck und/oder repräsentativen Labor­parametern insbesondere bei Therapiebeginn empfohlen.

Kinder

Da die Wirksamkeit und Unbedenklichkeit einer Verab­reichung an Kinder nicht ausreichend belegt ist, wird die Behandlung von Kindern mit Enalaprilmaleat nicht empfohlen.

LDL-Lipid-Apherese/Desensibilisierungstherapie

Während einer LDL (low-density lipoprotein)-Apherese mit Dextransulfat können unter der Anwendung eines ACE-Hemmers lebensbedrohliche anaphylaktoide Reak­tionen auftreten.

Während einer Desensibilisierungstherapie gegen Insektengifte (z.B. Bienen-, Wespenstich) und gleich­zeitiger Anwendung eines ACE-Hemmers können ebenfalls lebensbedrohliche anaphylaktoide Reaktionen (z. B. Blutdruckabfall, Atemnot, Erbrechen, allergische Haut­reaktionen) auftreten.

Falls eine LDL-Apherese bzw. Desensibilisierungs­therapie gegen Insektengifte notwendig ist, ist der ACE-Hemmer vorübergehend durch andere Arzneimittel gegen Hypertonie bzw. Herzinsuffizienz zu ersetzen.

Angioneurotisches Ödem (siehe auch 4.3 “Gegenanzeigen”)

Angioneurotische Ödeme des Gesichts, der Extremitäten, der Lippen, Zunge, Glottis und/oder Larynx wurden selten bei Patienten, die mit ACE-Hemmern einschließ­lich Enalaprilmaleat behandelt wurden, berichtet. Sie können zu jedem Zeitpunkt während der Behandlung auf­treten. In diesen Fällen muß Enalaprilmaleat sofort abgesetzt und eine geeignete Überwachung des Patienten eingeleitet werden. In den Fällen, in denen die Schwellung auf Gesicht und Lippen beschränkt bleibt, geht sie im allgemeinen ohne Behandlung zurück, obwohl sich Antihistaminika bei der Beseitigung der Symptome als vorteilhaft erwiesen haben.

Patienten mit anamnestisch bekanntem Angioödem, das nicht mit einer ACE-Hemmer-Therapie im Zusammenhang stand, haben möglicherweise ein erhöhtes Risiko, nach Einnahme eines ACE-Hemmers ein Angioödem zu ent­wickeln.

Im Vergleich mit nicht-schwarzen Patienten wurde bei schwarzen Patienten eine höhere Inzidenz von Angio­ödemen unter ACE-Hemmer-Therapie berichtet.

Angioödeme mit Zungen-, Stimmritzen- und/oder Kehl­kopfbeteiligung können lebensbedrohlich sein. Eine Notfallbehandlung, unter anderem mit sofortiger sub­kutaner Gabe von 0,3 - 0,5 mg Epinephrin bzw. lang­samer intravenöser Gabe von 0,1 mg Epinephrin (Ver­dünnungsanweisungen beachten!) unter EKG- und Blut­drucküberwachung muß eingeleitet werden sowie Maß­nahmen zur Sicherung der Durchgängigkeit der Luftwege, im Anschluß daran systemische Glukokortikoidgabe.

Ferner wird die intravenöse Gabe von Antihistaminika und H₂-Rezeptorantagonisten empfohlen.

Zusätzlich zur Epinephrin-Anwendung kann bei bekanntem C₁-Inaktivator-Mangel die Gabe von C₁-Inaktivator erwogen werden.

Die Patienten müssen stationär aufgenommen werden. Eine geeignete Überwachung über mindestens 12 bis 24 Stunden sollte erfolgen, um den völligen Rückgang der Symptome vor Entlassung des Patienten zu gewährleisten.

Neutropenie/Agranulozytose

Unter Therapie mit ACE-Hemmern wurde in seltenen Fällen bei hypertensiven Patienten eine Neutropenie bzw. Agranulozytose beobachtet. Dies trat selten bei Patienten mit einer unkomplizierten Verlaufsform des Bluthochdrucks auf, hingegen häufiger bei Patienten mit Nierenfunktionseinschränkung, insbesondere bei gleichzeitiger Erkrankung des Gefäß- und Bindegewebe­systems (wie z.B. systemischem Lupus erythematodes oder Sklerodermie) bzw. bei gleichzeitiger immun­suppressiver Therapie. Bei diesen Patienten ist das weiße Blutbild regelmäßig zu kontrollieren.

Neutropenie und Agranulozytose sind nach Absetzen des ACE-Hemmers reversibel.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Folgende Wechselwirkungen zwischen Enalaprilmaleat oder anderen ACE-Hemmern sind beschrieben worden bei gleichzeitiger Anwendung von:

- Kochsalz: Abschwächung der blutdrucksenkenden und Symptome der Herzinsuffizienz verbessernden Wirkung von Enalaprilmaleat

- Antihypertensiva: Verstärkung des blutdruck­senkenden Effektes von Enalaprilmaleat, insbeson­dere durch Diuretika

- Analgetika, Antiphlogistika (z. B. Acetyl­sali­cylsäure, Indometacin): Mögliche Abschwächung des blutdrucksenkenden Effektes von Enalaprilmaleat

- Kalium, kaliumsparenden Diuretika (z. B. Spiro­nolacton, Amilorid, Triamteren) sowie anderen Arzneimitteln, die ihrerseits zu einer erhöhten Serum-Kalium-Konzentration führen (z. B. Heparin): Verstärkte Zunahme der Serum-Kalium-Konzentration

- Lithium: Erhöhung der Serum-Lithium-Konzentration (regelmäßige Kontrolle!)

- Alkohol: Verstärkte Alkoholwirkung

- Hypnotika, Narkotika, Anästhetika: Verstärkter Blutdruckabfall (Information des Anästhesisten über die Therapie mit Enalaprilmaleat)

- Allopurinol, Zytostatika, Immunsuppressiva, systemischen Kortikoiden, Procainamid: Abnahme der Leukozytenzahl im Blut, Leukopenie

- Oralen Antidiabetika (z. B. Sulfonylharnstoff, Biguanide), Insulin: Verstärkung des blutzucker­senkenden Effekts durch Enalaprilmaleat.

4.6 Anwendung während Schwangerschaft und Stillzeit

Vor Anwendung eines ACE-Hemmers ist bei Frauen im gebärfähigen Alter eine Schwangerschaft auszu­schließen. Während der Behandlung müssen bei diesen Frauen geeignete Maßnahmen zur Schwangerschafts­verhütung getroffen werden. Wird dennoch unter der Behandlung eine Schwangerschaft festgestellt, muß eine Umstellung auf andere für das Kind risikoärmere Thera­piemöglichkeiten erfolgen, da es bei Einnahme von ACE-Hemmern, insbesondere während der letzten 6 Monate der Schwangerschaft, zur Schädigung des Kindes kommen kann.

Für den Menschen liegen unzureichende Erfahrungen über die Sicherheit einer Anwendung in der Schwangerschaft vor. Für ACE-Inhibitoren sind in den letzten Jahren Fälle eines fetalen Syndroms beschrieben worden, das durch schwere Hypoplasie der Schädelknochen, intra­uterine Wachstumsretardierung, Oligohydramnie und neonatale Anurie gekennzeichnet ist und zum Tod des Neugeborenen führen kann. Als Ursache wird die hypo­tensive Wirkung auf den Feten während des 2. und 3. Trimesters der Schwangerschaft angenommen. Es ist nicht bekannt, ob eine auf das erste Trimenon be­schränkte Anwendung von ACE-Hemmern den Feten schädigen kann.

Anwendung in der Stillzeit

ACE-Hemmer gehen in die Muttermilch über. Es liegen keine Erfahrungen beim Menschen mit einer Anwendung in der Stillzeit vor. Daher darf Enalind während der Still­zeit nicht angewendet werden.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen

Die Behandlung mit diesem Arzneimittel bedarf der regelmäßigen ärztlichen Kontrolle. Durch individuell auftretende unterschiedliche Reaktionen kann das Reak­tionsvermögen soweit verändert sein, daß die Fähigkeit zur aktiven Teilnahme am Straßenverkehr, zum Bedienen von Maschinen oder zum Arbeiten ohne sicheren Halt beeinträchtigt wird. Dies gilt in verstärktem Maße bei Behandlungsbeginn, Dosiserhöhung und Präparatewechsel sowie im Zusammenwirken mit Alkohol.

4.8 Nebenwirkungen

Folgende Nebenwirkungen wurden bei der Therapie mit Enalaprilmaleat oder anderen ACE-Hemmern beobachtet:

Herz-Kreislauf

Gelegentlich, insbesondere zu Beginn der Therapie mit Enalaprilmaleat sowie bei Patienten mit Salz- und/oder Flüssigkeitsmangel (z. B. Diuretika-Vorbe­handlung), Herzinsuffizienz, schwerer oder renaler Hypertonie, aber auch bei Erhöhung der Dosierung von Enalapril­maleat und/oder der Diuretika kann eine übermäßige Blutdrucksenkung (Hypotonie, Orthostase) mit Symptomen wie Schwindel, Schwächegefühl, Sehstörungen, selten auch mit Bewußtseinsverlust (Synkope) auftreten.

Über folgende Nebenwirkungen liegen Einzelfall­berichte für ACE-Hemmer in Zusammenhang mit einem verstärkten Blutdruckabfall vor: Tachykardie, Palpi­tationen, Herz-rhythmusstörungen, Brustschmerz, Angina pectoris, Myokardinfarkt, TIA (transitorische ischämische Attacke), cerebraler Insult.

Niere

Gelegentlich können Nierenfunktionsstörungen auf­treten oder verstärkt werden, in Einzelfällen bis zum akuten Nierenversagen. Selten wurde eine Proteinurie, teilweise mit gleichzeitiger Verschlechterung der Nierenfunktion beobachtet.

Atemwege

Gelegentlich können trockener Reizhusten, Hals­schmerzen, Heiserkeit und Bronchitis auftreten, selten Atemnot, Sinusitis, Rhinitis, vereinzelt Broncho­spasmus/Asthma, pulmonale Infiltrate, Stomatitis, Glossitis und Mundtrockenheit.

In Einzelfällen verliefen durch ACE-Hemmer ausge­löste angioneurotische Ödeme mit Beteiligung von Kehlkopf, Rachen und/oder Zunge (siehe auch 4.4 “Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen”).

Magen-Darm-Trakt/Leber

Gelegentlich können Übelkeit, Oberbauchbeschwerden und Verdauungsstörungen, selten Erbrechen, Diarrhoe, Obstipation und Appetitlosigkeit auftreten.

Selten wurde unter ACE-Hemmer-Behandlung ein Syndrom beobachtet, das mit cholestatischem Ikterus beginnt und fortschreitend bis zur hepatischen Nekrose (manch­mal mit letalem Ausgang) führen kann. Der Zusammenhang ist unklar.

Beim Auftreten von Ikterus oder bei einem deutlichen Anstieg der Leberenzyme ist die Therapie mit dem ACE-Hemmer abzubrechen und die Patienten sind ärzt­lich zu überwachen.

Einzelfälle von Leberfunktionsstörungen, Hepatitis, Leberversagen, Pankreatitis und Ileus sind unter ACE-Hemmer-Therapie beschrieben worden.

Haut, Gefäße

Gelegentlich können allergische Hautreaktionen wie Exanthem, selten Urtikaria, Pruritus sowie ein an­gioneurotisches Ödem mit Beteiligung von Lippen, Ge­sicht und/oder Extremitäten auftreten.

In Einzelfällen sind schwerwiegende Hautreaktionen wie Pemphigus, Erythema multiforme, exfoliative Der­matitis, Stevens-Johnson-Syndrom sowie toxische epi­dermale Nekrolyse beschrieben worden.

Hautveränderungen können mit Fieber, Myalgien/Myo­sitis, Arthralgien/Arthritis, Vaskulitiden, Serosi­tis, Eosinophilie, Leukozytose, erhöhter BSG und/oder erhöhten ANA-Titern einhergehen.

Bei Verdacht auf eine schwerwiegende Hautreaktion muß sofort der behandelnde Arzt aufgesucht und ggf. die Therapie mit Enalaprilmaleat abgebrochen werden.

Vereinzelt wurden psoriasiforme Hautveränderungen, Photosensibilität, Flush, Diaphorese, Alopezie, Onycholyse und Verstärkung einer Raynaud-Symptomatik unter ACE-Hemmer-Therapie beobachtet.

Nervensystem

Gelegentlich können Kopfschmerzen und Müdigkeit auf­treten, selten Benommenheit, Depressionen, Schlaf­störungen, Impotenz, periphere Neuropathie mit Par­ästhesien, Gleichgewichtsstörungen, Muskelkrämpfe, Nervosität, Verwirrtheit, Ohrensausen, verschwommenes Sehen sowie Geschmacksveränderungen oder vorüber­gehender Geschmacksverlust.

Laborparameter (Blut, Urin)

Gelegentlich können Hämoglobinkonzentration, Hämato­krit, Leukozyten- oder Thrombozytenzahl abfallen. Selten kann es, insbesondere bei Patienten mit ein­geschränkter Nierenfunktion, Kollagenkrankheiten oder gleichzeitiger Therapie mit Allopurinol, Procainamid oder bestimmten Arzneimitteln, die die Abwehr­reaktionen unterdrücken, zu Anämie, Thrombozytopenie, Neutropenie, Eosinophilie, in Einzelfällen zu Agranu­lozytose oder Panzytopenie kommen.

In Einzelfällen wurden Hämolyse/hämolytische Anämie, auch im Zusammenhang mit G-6-PDH-Mangel, berichtet, ohne daß ein ursächlicher Zusammenhang mit dem ACE-Hemmer gesichert werden konnte.

Selten, insbesondere bei Patienten mit Nierenfunk­tionsstörungen, können die Serumkonzentrationen von Harnstoff, Kreatinin und Kalium ansteigen sowie die Natriumkonzentration im Serum abfallen. Bei Patienten mit Diabetes mellitus kann es zu einem Serum-Kalium-Anstieg (Hyperkaliämie) kommen.

Im Urin kann eine vermehrte Eiweißausscheidung auf­treten.

In Einzelfällen kann es zu einer Erhöhung der Bilirubin- und Leberenzymkonzentrationen kommen.

Hinweise:

Die o. g. Laborparameter sollen vor und regelmäßig während der Behandlung mit Enalaprilmaleat kon­trolliert werden.

Insbesondere zu Behandlungsbeginn und bei Risiko­patienten (Patienten mit Niereninsuffizienz, bei Kollagenerkrankungen), unter Behandlung mit Immun­suppressiva, Zytostatika, Allopurinol oder Procainamid sind Kontrollen der Serumelektrolyt- und Serum­kreatininkonzentrationen sowie des Blutbildes kurz­fristig angezeigt.

Sollten im Verlauf der Therapie mit Enalaprilmaleat Symptome wie Fieber, Lymphknotenschwellungen und/oder Halsentzündung auftreten, muß umgehend das weiße Blut­bild untersucht werden.

4.9 Überdosierung

Symptome einer Überdosierung

In Abhängigkeit vom Ausmaß der Überdosierung sind folgende Symptome möglich: Schwere Hypotonie, Bradykardie, Kreislaufschock, Elektrolytstörungen, Nierenversagen.

Therapiemaßnahmen bei Überdosierung

Bei Überdosierung bzw. Intoxikation richten sich die Therapiemaßnahmen nach Art und Zeitpunkt der Verab­reichung sowie nach Art und Schwere der Symptome. Neben allgemeinen Maßnahmen, die der Elimination von Enalaprilmaleat dienen (z. B. Magenspülung, Verab­reichung von Adsorbentien und Natriumsulfat innerhalb von 30 Minuten nach der Einnahme von Enalaprilmaleat), müssen unter intensivmedizinischen Bedingungen die Vitalparameter überwacht bzw. korrigiert werden. Enalaprilmaleat ist dialysierbar.

Bei Hypotonie sollte zunächst eine Kochsalz- und Volumensubstitution erfolgen, bei Nichtansprechen sollten dann zusätzlich Katecholamine intravenös gegeben werden. Eine Therapie mit Angiotensin II kann erwogen werden.

Bei therapierefraktärer Bradykardie sollte eine Schrittmachertherapie durchgeführt werden.

Elektrolyt- und Kreatininkonzentrationen im Serum sind ständig zu überwachen.

5. Pharmakologische Eigenschaften

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Enalaprilmaleat wird in der Leber zu Enalaprilat hydrolisiert, welches ein Hemmstoff des Angiotensin-Converting-Enzyms ist.

Das Angiotensin-Converting-Enzym (ACE) ist eine Peptidyldipeptidase, welche die Umwandlung von Angiotensin I zu der vasokonstriktorisch wirksamen Substanz Angiotensin II bewirkt.

Eine Hemmung von ACE führt zu einer verminderten Bildung des vasokonstriktorisch wirksamen Angiotensin II in Gewebe und Plasma, wodurch es zur Abnahme der Aldosteron-Sekretion und somit zu einem Anstieg der Serum-Kalium-Konzentration kommen kann. Aus dem Fortfall der negativen Rückkopplung von Angiotensin II auf die Reninsekretion resultiert eine Erhöhung der Plasmareninaktivität.

Da ACE auch Bradykinin, ein vasodepressorisches Peptid, abbaut, resultiert aus der Hemmung von ACE eine erhöhte Aktivität zirkulierender und lokaler Kallikrein-Kinin-Systeme (und somit eine Aktivierung des Prostaglandin-Systems). Es ist möglich, daß dieser Mechanismus an der blutdrucksenkenden Wirkung der ACE-Hemmer beteiligt und für bestimmte Nebenwirkungen mit­verantwortlich ist.

Enalaprilmaleat führt bei Patienten mit Hypertonie zu einer Senkung des Blutdrucks im Liegen und im Stehen, ohne daß die Herzfrequenz kompensatorisch ansteigt. Bei hämodynamischen Untersuchungen bewirkte Enalapril­maleat eine deutliche Verringerung des peripheren arteriellen Widerstandes. In der Regel kam es zu keinen klinisch relevanten Veränderungen von renalem Plasmafluß und glomerulärer Filtrationsrate.

Bei den meisten Patienten zeigte sich der Beginn der antihypertensiven Wirkung ca. 1 Stunde nach oraler Gabe von Enalaprilmaleat, die maximale Wirkung wurde in der Regel nach 4 - 6 Stunden erreicht. Der maximale blutdrucksenkende Effekt einer definierten Enalapril­maleat-Dosis war in der Regel nach 3 - 4 Wochen ersichtlich.

Bei der empfohlenen täglichen Dosis bleibt die anti­hypertensive Wirkung auch während Langzeittherapie erhalten. Kurzfristiges Absetzen von Enalaprilmaleat führt zu keinem schnellen, übermäßigen Blutdruckan­stieg (Rebound).

Bei Patienten mit Herzinsuffizienz zeigten hämodyna­mische Untersuchungen, daß Enalaprilmaleat eine Ab­nahme des peripheren systemischen Widerstandes und eine Erhöhung der venösen Kapazität bewirkte. Daraus resultierte eine Senkung der Vor- und Nachlast des Herzens (Abnahme der ventrikulären Füllungsdrücke).

Ferner wurde eine Zunahme von Herzminutenvolumen, Schlagarbeitsindex und Belastungskapazität unter der Behandlung mit Enalaprilmaleat beobachtet.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Enalaprilmaleat ist ein Pro-Drug und wird in der Leber zur eigentlichen Substanz - Enalaprilat - aktiviert. Die Absorption von Enalaprilmaleat erfolgt zu etwa 50 - 70 % und wird durch gleichzeitig aufgenommene Nahrung nicht beeinflußt. Maximale Plasmakonzen­trationen von Enalaprilat werden 3 - 4 Stunden nach oraler Aufnahme erreicht. Die Plasmaproteinbindung ist unter 50 %.

Enalaprilat wird überwiegend renal eliminiert. Die Akkumulationshalbwertzeit (= effektive Halbwertzeit) von Enalaprilat nach Mehrfachgabe von Enalaprilmaleat beträgt 11 Stunden. Die Eliminationshalbwertzeit von Enalaprilat beträgt 35 Stunden.

Bei eingeschränkter Nierenfunktion wird die Aus­scheidung von Enalaprilat entsprechend dem Ausmaß der Funktionseinschränkung vermindert.

Enalaprilat ist dialysierbar. Hämodialyse reduziert die Enalaprilat-Plasmakonzentration um ca. 46 %. Enalaprilat kann ebenfalls mittels Peritonealdialyse aus dem Plasma entfernt werden.

Bioverfügbarkeit

Enalind 5 mg/Enalind 10 mg

Eine im Jahr 1994 durchgeführte Bioverfügbarkeitsstudie mit Tabletten zu 10 mg an 33 männlichen und weiblichen Probanden ergab für Enalaprilat im Vergleich zum Referenzpräparat:

Testpräparat Referenzpräparat

C_max [ng/ml] 38,7 ± 15,5 39,8 ± 15,9

(maximale Plasma-

konzentration)

t_max [h] 3,8 ± 0,8 3,6 ± 0,9

Zeitpkt. der maxi-

malen Plasmakonz.

AUC(0-t) 357,7 ± 109,6 347,3 ± 103,4

[ng*h/ml]

AUC(0-) 372,8 ± 107,4 361,3 ± 105,2

[ng*h/ml]

Angabe der Werte als arithmetische Mittelwerte und Streubreite (Standardabweichung).

Mittlere Serumspiegelverläufe von Enalaprilat im Vergleich zu einem Referenzpräparat in einem Konzentrations-Zeit-Diagramm: