1. Bezeichnung des Arzneimittels

Enantone 11,25 mg 3-Monats-Depot

Wirkstoff:Leuprorelinacetat

2. Verschreibungsstatus / Apothekenpflicht

Verschreibungspflichtig

3. Zusammensetzung des Arzneimittels

3.1 Stoff- oder Indikationsgruppe

Synthetisches Nonapeptid, Analogon des Gonadorelins (GnRH), Sexualhormone und ihre Hemmstoffe.

Zytostatikum und Metastasenhemmer.

3.2 Arzneilich wirksamer Bestandteil

1 Injektionsflasche mit 130,0 mg Retardmikrokapseln enthält: 11,25 mg Leuprorelinacetat, entsprechend 10,72 mg Leuprorelin

3.3 Sonstige Bestandteile

1 Injektionsflasche mit 130,0 mg Retardmikrokapseln enthält: 99,3 mg Polymilchsäure, Mannitol

1 Spritze bzw. 1 Ampulle mit 2 ml Suspensionsmittel enthält: Mannitol, Carmellose-Natrium, Polysorbat 80, Wasser für Injektionszwecke.

4. Anwendungsgebiete

Diagnostik:

Prüfung der Hormonempfindlichkeit eines Prostatakarzinoms zur Beurteilung der Notwendigkeit von hormonsupprimierenden/hormonablativen Maßnahmen.

Therapie:

Zur symptomatischen Behandlung des fortgeschrittenen hormonabhängigen Prostatakarzinoms.

5. Gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen Leuprorelin oder andere GnRH-Analoga, gegen Polymilchsäure oder einen der Bestandteile des Suspensionsmittels.

Bei nachgewiesener Hormonunabhängigkeit des Karzinoms ist die Behandlung mit Enantone 11,25 mg 3-Monats-Depot nicht indiziert. Nach chirurgischer Kastration bewirkt Enantone 11,25 mg 3-Monats-Depot keine weitere Absenkung des Testosteronspiegels.

6. Nebenwirkungen

Anfangs kommt es regelmäßig zu einem kurzfristigen Anstieg des Serumtestosteronspiegels, was zu einer vorübergehenden Verstärkung bestimmter Krankheitssymptome führen kann (Auftreten oder Zunahme von Knochenschmerzen, Harnwegsobstruktion und deren Folgen, Rückenmarkskompressionen, Muskelschwäche in den Beinen, Lymphödeme). Diese Zunahme der Beschwerden geht üblicherweise spontan zurück, ohne daß Enantone 11,25 mg 3-Monats-Depot abgesetzt werden muß.

Für die Initialphase der Behandlung sollte die zusätzliche Gabe eines geeigneten Antiandrogens erwogen werden, um so die möglichen Folgeerscheinungen des anfänglichen Testosteronanstiegs und die Verschlechterung der klinischen Symp-tomatik abzuschwächen.

Aufgrund des Entzuges der Geschlechtshormone treten sehr häufig (> 10 %) folgende Nebenwirkungen auf: Hitzewallungen (ca. 40 %), vermehrtes Schwitzen (ca. 30 %), Verminderung oder Verlust der Libido und der Potenz (ca. 20 %), Verkleinerung der Hoden (ca. 19 %), Knochenschmerzen (ca. 11 %), Auftreten einer Gewichtszunahme (18 %), Reaktionen an der Injektionsstelle (ca. 14 %), z.B. Rötung, Schmerzen, Ödeme, Juckreiz, die sich in der Regel auch bei fortgesetzter Behandlung zurückbildeten.

Häufig (1 - 10 %) wurden Müdigkeit (ca. 8 %), Auftreten von Gelenk- bzw. Rückenschmerzen (ca. 2 %), Muskelschwäche (ca. 8 %), Nykturie (ca. 6 %), Dysurie, Parästhesie (ca. 1 %), Nausea (ca. 3 %), Gynäkomastie (ca. 6 %), periphere Ödeme (ca. 3 %), Kopfschmerzen (ca. 5 %), Appetitabnahme (ca. 6 %), Gewichtsabnahme (ca. 2 %) und Schlafstörungen (ca. 3 %) beobachtet.

Als Laborwertveränderungen wurde häufig über Anstiege der LDH, der Transaminasen, der Gamma-GT und der alkalischen Phosphatase berichtet (ca. 3 %), die jedoch ebenso wie die häufig beobachtete Depression (ca. 2 %) Ausdruck der Grundkrankheit sein können.

Gelegentlich (0,1 – 1 %) wurde über trockene Haut bzw. Schleimhaut berichtet (ca. 0,5 %). Ebenso können gelegentlich allgemein allergische Reaktionen (Fieber, Juckreiz, Eosinophilie, Hautausschlag) sowie Diarrhoe und testikuläre Schmerzen auftreten.

In seltenen Fällen (0,01 – 0,1 %) wurde über Schwindel, Alopezie sowie vorübergehende Geschmacksveränderungen berichtet.

Weiterhin kann es in seltenen Fällen zu Veränderungen einer diabetischen Stoffwechsellage (Erhöhung oder Erniedrigung von Blutzuckerwerten) und zu Blutdruckveränderungen (Hypertonie oder Hypotonie) kommen.

Besondere Hinweise:

Die Reaktion auf die Enantone 11,25 mg 3-Monats-Depot-Therapie kann durch Messung der Serumspiegel von Testosteron, saurer Phosphatase und PSA (prostataspezifisches Antigen) kontrolliert werden. So steigt der Testosteronspiegel bei Behandlungsbeginn zunächst an und sinkt dann während eines Zeitraumes von zwei Wochen wieder ab. Nach zwei bis vier Wochen werden Testosteronspiegel erreicht, wie sie nach einer beidseitigen Orchiektomie beobachtet werden, und die über den gesamten Behandlungszeitraum bestehen bleiben.

Der unter der Langzeittherapie mit GnRH-Analoga bzw. Orchiektomie auftretende Hypogonadismus kann zu einer Osteoporose mit erhöhtem Frakturrisiko führen, wobei die Entwicklung einer Osteoporose nach Orchiektomie durch erhöhte Cortisolspiegel ausgeprägter ist als nach Applikation von GnRH-Analoga. Bei Risikopatienten kann die zusätzliche Gabe eines Bisphosphonats eine Knochendemineralisierung verhindern.

In seltenen Fällen traten Spritzenabszesse auf. In einem Fall eines Spritzenabszesses schien die Resorption von Leuprorelin aus dem Depot vermindert, so daß in solchen Fällen der Testosteronspiegel kontrolliert werden sollte.

Ein Anstieg saurer Phosphatasespiegel kann in der Anfangsphase der Therapie erfolgen und ist vorübergehender Natur. Gewöhnlich werden nach einigen Wochen wieder Normalwerte bzw. annähernde Normalwerte erreicht.

Hinweise für Verkehrsteilnehmer:

Wegen der häufig, insbesondere zu Therapiebeginn auftretenden Müdigkeit, welche auch durch die zugrundeliegende Tumorerkrankung bedingt sein kann, erfolgt bis zum Vorliegen weiterer Erkenntnisse der folgende Hinweis:

Dieses Arzneimittel kann auch bei bestimmungsgemäßem Gebrauch das Reaktionsvermögen so weit verändern, daß die Fähigkeit zur aktiven Teilnahme am Straßenverkehr oder zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigt wird. Dies gilt in verstärktem Maße im Zusammenwirken mit Alkohol.

7. Wechselwirkungen mit anderen Mitteln

Wechselwirkungen mit anderen Mitteln sind nicht bekannt geworden.

8. Warnhinweise

Keine

9. Wichtigste Inkompatibilitäten

Inkompatibilitäten sind keine bekannt.

10. Dosierung mit Einzel- und Tagesgaben

Soweit nicht anders verordnet, einmal dreimonatlich 130,0 mg Retardmikrokapseln mit 11,25 mg Leuprorelinacetat suspendiert in 2 ml Suspensionsmittel, s.c. applizieren.

11. Art und Dauer der Anwendung

Eine versehentliche intraarterielle Injektion ist aufgrund tierexperimenteller Befunde (Thrombosierung kleiner Gefäße distal des Applikationsortes) unbedingt zu vermeiden.

Die Anwendung sollte durch einen in der Tumortherapie erfahrenen Arzt erfolgen.

Die Suspension von Enantone 11,25 mg 3-Monats-Depot ist vor der Gabe frisch zuzubereiten.

Bei Auftreten einer Verfärbung der Retardmikrokapseln und/oder Trübung des klaren Suspensionsmittels vorder Suspendierung dürfen diese nicht mehr verwendet werden.

Die Injektion soll subkutan erfolgen. Die Injektionsstelle ist dreimonatlich zu wechseln. Dabei kann die subkutane Injektion in die Bauchhaut, das Gesäß oder z.B. den Oberschenkel erfolgen.

In der Regel kann nach etwa 3 Monaten abgeklärt werden, ob das fortgeschrittene Prostatakarzinom androgenempfindlich ist. Führender diagnostischer Parameter ist die Serumkonzentration des prostataspezifischen Antigens (PSA), die in der Regel im fortgeschrittenen Tumorstadium über 10 ng/ml liegt. Im Test wird das Verhalten des PSA-Wertes nach Enantone 11,25 mg 3-Monats-Depot induziertem Androgenentzug untersucht. Deshalb muß zu Beginn und nach 3monatiger Anwendung von Enantone 11,25 mg 3-Monats-Depot sowohl der PSA- als auch der Gesamttestosterongehalt im Serum bestimmt werden. Ein positives Testergebnis liegt vor, wenn nach 3 Monaten der Testosteronspiegel auf Kastrationsniveau liegt (< 1 ng/ml) und der PSA-Wert abgefallen ist. Ein früher deutlicher Abfall des PSA-Wertes (in der Größenordnung von etwa 80 % gegenüber dem Ausgangswert) kann als guter prognostischer Indikator für die Langzeitantwort auf den Androgenentzug angesehen werden.

Eine hormonablative Therapie (z.B. Enantone 11,25 mg 3-Monats-Depot) ist dann angezeigt. Ein negatives Testergebnis liegt vor, wenn bei supprimiertem Testosteron der PSA-Wert unverändert bleibt oder angestiegen ist. In diesem Fall ist eine Fortführung der hormonablativen Therapie ungeeignet.

Sollte der Patient jedoch klinisch angesprochen haben (z.B. Besserung der Schmerzsymptomatik und der dysurischen Beschwerden, Verkleinerung der Prostata), muß ein falsch negatives Ergebnis in Betracht gezogen werden. In diesen seltenen Fällen sollte die Anwendung von Enantone 11,25 mg 3-Monats-Depot über weitere 3 Monate fortgeführt und der PSA-Wert erneut überprüft werden; außerdem sollte der Patient mit Blick auf die klinische Symptomatik unter engmaschiger Überwachung stehen.

In der Regel ist die Therapie fortgeschrittener, hormonabhängiger Prostatakarzinome mit Enantone 11,25 mg 3-Monats-Depot eine Langzeitbehandlung.

Patienten mit drohenden neurologischen Komplikationen, Wirbelsäulenmetastasen sowie Harnwegsobstruktionen sollten während der ersten Behandlungswochen unter ständiger, möglichst stationärer Überwachung stehen.

Der Therapieerfolg sollte regelmäßig (insbesondere aber bei Anzeichen für eine Progression trotz adäquater Therapie) durch klinische Untersuchungen (rektale Austastung der Prostata, Sonographie, Skelettszintigraphie, Computertomographie) und durch Überprüfung der Phosphatasen bzw. des prostataspezifischen Antigens (PSA) und des Serumtestosterons kontrolliert werden.

12. Notfallmaßnahmen, Symptome und Gegenmittel

Intoxikationssymptome wurden bisher nicht beobachtet.

Selbst bei Verabreichung von Dosen bis zu 20 mg Leuprorelinacetat pro Tag über zwei Jahre, die bei ersten klinischen Studien Anwendung fanden, konnten keine anderen bzw. neuen Nebenwirkungen, die sich von denen nach täglicher Applikation von 1 mg oder dreimonatlicher Applikation von 11,25 mg unterschieden, gefunden werden.

13. Pharmakologische und toxikologische Eigenschaften, Pharmakokinetik und Bioverfügbarkeit, soweit diese Angaben für die therapeutische Verwendung erforderlich sind

13.1 Pharmakologische Eigenschaften

Leuprorelinacetat, der Wirkstoff von Enantone 11,25 mg 3-Monats-Depot, ist ein synthetisches Analogon des natürlich vorkommenden hypothalamischen „Releasing-Faktors“ LHRH, der die Freisetzung der gonadotropen Hormone LH (luteinisierendes Hormon) und FSH (follikelstimulierendes Hormon) aus dem Hypophysenvorderlappen kontrolliert. Diese Hormone stimulieren ihrerseits die gonadale Steroidsynthese.

Im Gegensatz zum physiologischen LHRH, das pulsatil vom Hypothalamus freigesetzt wird, blockiert das auch als LHRH-Agonist bezeichnete Leuprorelinacetat bei therapeutischer Daueranwendung die LHRH-Rezeptoren der Hypophyse kontinuierlich und verursacht nach einer initialen kurzfristigen Stimulation deren Desensibilisierung („down regulation“). Als Folge kommt es zu einer reversiblen hypophysären Suppression der Gonadotropin-Freisetzung mit nachfolgendem Abfall der Testosteronspiegel und damit zu einer Beeinflussung des Wachstums des karzinomatös veränderten Prostatagewebes, das durch Dihydrotestosteron - gebildet durch Reduktion von Testosteron in den Prostatazellen - normalerweise stimuliert wird.

Die kontinuierliche Applikation von Leuprorelinacetat führt zu einer Abnahme der Anzahl und/oder der Empfindlichkeit (sogenannte „down regulation“) der in der Hypophyse vorhandenen Rezeptoren und in der Folge zu Abfall der LH-, FSH- und DHT-Spiegel. Der Testosteronspiegel wird dabei in den Kastrationsbereich abgesenkt.

Auch in Tierversuchen konnte die antiandrogene Wirkung und Wachstumshemmung von Prostatakarzinomen nachgewiesen werden.

Den experimentellen und klinischen Studien zufolge bewirkt die dreimonatliche Behandlung mit Enantone 11,25 mg 3-Monats-Depot nach anfänglicher Stimulation eine Hemmung der Gonadotropinfreisetzung.

Beim Mann bewirkt die subkutane Verabreichung von Enantone 11,25 mg 3-Monats-Depot einen anfänglichen Anstieg von LH (luteinisierendes Hormon) und FSH (follikelstimulierendes Hormon), gekennzeichnet durch einen passageren Spiegelanstieg von Testosteron und Dihydrotestosteron.

Da in Einzelfällen in den ersten drei Wochen eine damit zusammenhängende kurzfristige symptomatische Verschlechterung des Krankheitsbildes beobachtet wurde, ist bei Männern mit Prostatakarzinom die zusätzliche Gabe von Antiandrogenen zu erwägen.

Die Langzeittherapie mit Enantone 11,25 mg 3-Monats-Depot bewirkt dagegen bei allen Patienten eine Erniedrigung der LH- und FSH-Spiegel; es werden beim Mann Androgenspiegel erreicht, wie sie nach einer beidseitigen Orchiektomie vorliegen. Diese Veränderungen treten meist zwei bis drei Wochen nach Therapiebeginn auf und sind über den gesamten Behandlungszeitraum manifest. Aus diesem Grund kann auch mit Enantone 11,25 mg 3-Monats-Depot die Hormonempfindlichkeit eines Prostatakarzinoms und der mögliche therapeutische Wert einer Orchiektomie geprüft werden. Gegebenenfalls kann die Orchiektomie durch die 3monatliche Gabe von Enantone 11,25 mg 3-Monats-Depot ersetzt werden. Kastrationsspiegel für Testosteron konnten bisher nach kontinuierlicher Gabe von Leuprorelinacetat über fünf Jahre gehalten werden.

13.2 Toxikologische Eigenschaften

Akute Toxizität (LD₅₀)

Die akute Toxizität der Depotzubereitung wurde bei männlichen und weiblichen Mäusen und Ratten in vier Applikationsformen (i.p., i.m., s.c., p.o.) untersucht. Bis zu Dosen von 2000 bzw. 5000 mg Leuprorelinacetat Depot wurden keine Todesfälle beobachtet.

Toxizität bei wiederholter Gabe

Studien zur chronischen Toxizität wurden an Ratten und Hunden über 13 Wochen (subkutane oder intramuskuläre Injektion von bis zu 8 mg Leuprorelinacetat/kg KG pro Woche) und über 12 Monate (subkutane Applikation bis zu 32 mg Leuprorelinacetat/kg KG pro Monat) durchgeführt.

Bei allen Dosierungen (die niedrigste getestete Dosis betrug 0,8 mg Leuprorelinacetat/kg KG pro Monat) kam es zu lokalen Hautläsionen an der Injektionsstelle und zu atrophischen Veränderungen an den Reproduktionsorganen. Bei der Ratte traten bei allen Dosierungen Vakuolen in Leberzellen und in den tubulären Epithelzellen der Niere auf. Die Veränderungen an den Reproduktionsorganen sind aufgrund der endokrinologischen Wirkung der Substanz zu erklären.

Karzinogenität, Mutagenität, Beeinflussung der Fertilität

Karzinogenität

Karzinogenitätsstudien wurden über zwei Jahre an Ratten und Mäusen durchgeführt. Bei Ratten zeigte sich eine dosisabhängige Zunahme von Hypophysenadenomen. Diese Befunde traten nach täglicher subkutaner Applikation bei Dosierungen von 0,6 bis 4 mg bei der Ratte während 24 Monaten auf.

Bei Mäusen traten Hypophysenadenome bei Dosierungen von 60 mg/kg/die über zwei Jahre nicht auf.

Mutagenität

In-vitro und in-vivo Untersuchungen mit Leuprorelinacetat zum Nachweis von Gen- und Chromosomenmutationen ergaben keine Hinweise auf ein mutagenes Potential.

Fertilität

Untersuchungen an geschlechtsreifen weiblichen Ratten, die Leuprorelinacetat jeweils zweimal täglich 10 µg s.c. über 14 Tage bzw. 40 µg s.c. über 13 Tage erhielten, zeigten nach Absetzen der Substanz eine Zunahme der Organgewichte von Uterus und Ovarien, einen Anstieg der Hormonspiegel sowie ein Auftreten von frischen Corpora lutea.

Untersuchungen an weiblichen und männlichen unreifen Ratten über 3 Monate bei fortgesetzter (200 µg/kg KG/Tag) bzw. intermittierender (0,8 bzw. 2,4 mg/kg KG/Monat) Applikation haben gezeigt, daß in der anschließenden Erholungsphase ein normales Reproduktionsverhalten vorliegt. Die F1-Generation zeigte keine Anomalitäten. Das Reproduktionsverhalten der F1-Generation wurde nicht untersucht.

Klinische und pharmakologische Studien bei Männern haben gezeigt, daß die Unterdrückung der Fertilität spätestens 24 Wochen nach Absetzen einer kontinuierlichen Leuprorelinacetat-Applikation voll reversibel war.

Reproduktionstoxizität

Untersuchungen an Ratten und Kaninchen haben keine Hinweise auf ein teratogenes Potential ergeben. Embryotoxische/embryoletale Wirkungen wurden beim Kaninchen bei Dosen über 0,24 µg/kg beobachtet.

13.3 Pharmakokinetik

Der Wirkstoff Leuprorelinacetat wird nach Injektion der Depotsuspension Enantone 11,25 mg 3-Monats-Depot kontinuierlich aus dem Milchsäurepolymer über den Zeitraum von mindestens 13 Wochen freigesetzt. Das Polymer wird dabei wie chirurgisches Nahtmaterial resorbiert.

Die Abbildung 1 zeigt die Leuprorelinspiegel im Serum nach einmaliger s.c. Applikation von Enantone 11,25 mg 3-Monats-Depot. Innerhalb von ca. 3 Stunden werden Serumspiegel von 23 ng/ml gemessen. Nachweisbare Spiegel im Serum liegen mindestens 13 Wochen nach der Applikation vor. Die AUC nach Einmalapplikation von Enantone 11,25 mg 3-Monats-Depot beträgt 41,118 pg/ml x Tage.

Das Verteilungsvolumen von Leuprorelin beträgt bei Männern 36 l, die totale Clearance liegt bei 139,6 ml/min (bestimmt unter Anwendung von Enantone Monats-Depot).

Bei wiederholter Gabe kommt es zu einer anhaltenden Senkung des Testosteronspiegels in den Kastrationsbereich, ohne daß der Testosteronspiegel wie nach erstmaliger Injektion einen vorübergehenden Anstieg zeigt.

Die Leuprorelinspiegel von Patienten mit eingeschränkter Nieren- bzw. Leberfunktion lagen dabei im Bereich nieren- bzw. lebergesunder Patienten. Bei chronischer Niereninsuffizienz wurden teilweise höhere Leuprorelinserumspiegel gemessen. Klinisch scheint diese Beobachtung jedoch ohne Relevanz.

Abb. 1: Leuprorelinspiegel im Serum nach einmaliger Applikation von Enantone 11,25 mg 3-Monats-Depot.

13.4 Bioverfügbarkeit

Die relative Bioverfügbarkeit, berechnet durch Vergleich mit der AUC einer i.v. Gabe von 1 mg Leuprorelinacetat, beträgt für Enantone 11,25 mg 3-Monats-Depot 69,7 %.

14. Sonstige Hinweise

Keine

15. Dauer der Haltbarkeit

Wie in den Bezugsländern angegeben.

Das Arzneimittel soll nach Ablauf des Verfalldatums nicht mehr angewendet werden.

Bei Auftreten einer Verfärbung der Retardmikrokapseln und/oder Trübung des klaren Suspensionsmittels vorder Suspendierung dürfen diese nicht mehr verwendet werden.

Die fertige Suspension ist in der Regel nach der Herstellung sofort zu verwenden; sie kann aber in Ausnahmefällen bei 25°C aufbewahrt noch bis zu 24 Stunden nach der Herstellung verwendet werden, wobei die Sterilität gesichert sein muß.

Vor der Injektion ist die Suspension erneut aufzuschütteln.

16. Besondere Lager- und Aufbewahrungshinweise

Die Retardmikrokapseln und das Suspensionsmittel sollten nicht über +25°C gelagert/aufbewahrt und vor Licht geschützt in der Packung aufbewahrt werden.

17. Darreichungsformen und Packungsgrößen

Italien-Import:

1 Injektionsflasche mit 130,0 mg Retardmikrokapseln und 1 Spritze mit 2 ml Suspensionsmittel zur s.c. Injektion sowie eine Injektionsnadel 23 G und eine Transferkanüle 25 G

2 Injektionsflaschen mit je 130,0 mg Retardmikrokapseln und 2 Spritzen mit je 2 ml Suspensionsmittel zur s.c. Injektion sowie zwei Injektionsnadeln 23 G und 2 Transferkanülen 25 G

Anstaltspackungen

Frankreich-Import:

1 Injektionsflasche mit 130,0 mg Retardmikrokapseln und 1 Ampulle mit 2 ml Suspensionsmittel zur s.c. Injektion sowie eine Injektionsnadel 23 G und eine Transferkanüle 25 G + 1 Spritze

2 Injektionsflaschen mit je 130,0 mg Retardmikrokapseln und 2 Ampullen mit je 2 ml Suspensionsmittel zur s.c. Injektion sowie zwei Injektionsnadeln 23 G und zwei Transferkanülen 25 G + 2 Spritzen

Anstaltspackungen

18. Stand der Information

März 2002

19. Name oder Firma und Anschrift des pharmazeutischen Unternehmers

Eurim-Pharm Arzneimittel GmbH

Am Gänslehen 4 - 6

83451 Piding

Tel.: 08651/704-0

Fax: 08651/704-324