Document: 18.01.2005   Fachinformation (deutsch) change

• 10.05.2013   Fachinformation (deutsch)
• 18.01.2005   Fachinformation (deutsch)

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Wortlaut der für die Fachinformation vorgesehenen Angaben

Fachinformation

1. Bezeichnung der Arzneimittel

Cyclophosphamid Trockensubstanz 200 mg / 500 mg / 1 g / 2 g Baxter Oncology^®
Wirkstoff: Cyclophosphamid

2. Verschreibungsstatus / Apothekenpflicht

Verschreibungspflichtig

3. Zusammensetzung der Arzneimittel

3.1 Stoff- oder Indikationsgruppe

Zytostatikum aus der Gruppe der Alkylantien

3.2 Bestandteile nach der Art und arzneilich wirksame Bestandteile nach Art und Menge

Arzneilich wirksame Bestandteile

Cyclophosphamid Trockensubstanz 200 mg Baxter Oncology^® 1 Durchstechflasche mit 594 mg Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung enthält 214 mg Cyclophosphamid 1 H₂O (entsprechend 200 mg Cyclophosphamid, H₂O-frei).

Cyclophosphamid Trockensubstanz 500mg Baxter Oncology^® 1 Durchstechflasche mit 1485 mg Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung enthält 535 mg Cyclophosphamid 1 H₂O (entsprechend 500 mg Cyclophosphamid, H₂O-frei).

Cyclophosphamid Trockensubstanz 1g Baxter Oncology^® 1 Durchstechflasche mit 2970 mg Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung enthält: 1070 mg Cyclophosphamid
1 H₂O (entsprechend 1000 mg Cyclophosphamid, H₂O-frei).

Cyclophosphamid Trockensubstanz 2g Baxter Oncology^® 1 Durchstechflasche mit 3640 mg Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung enthält: 2140 mg Cyclophosphamid
1 H₂O entsprechend 2000 mg Cyclophosphamid,H₂O-frei).

3.3 Sonstige Bestandteile

Mannitol

4. Anwendungsgebiete

Cyclophosphamid Trockensubstanz 200 mg / 500 mg / 1 g / 2 g Baxter Oncology^®ist bei der Chemotherapie folgender Tumoren angezeigt:

Remissionsinduktion und Konsolidierungstherapie bei akuter lymphatischer Leukämie in Kombination mit weiteren antineoplastisch wirksamen Arzneimitteln.

Remissionsinduktion bei Morbus Hodgkin in Kombination mit Vincristin, Procarbazin und Prednison (“COPP-Protokoll”).

Non-Hodgkin-Lymphome in Abhängigkeit vom histologischen Typ und vom Krankheits­stadium als Monotherapie oder in Kombination mit weiteren antineoplastisch wirksamen Arzneimitteln.

Chronische lymphatische Leukämie nach Versagen der Standardtherapie (Chlorambucil/Prednison) in Kombination mit weiteren antineoplastisch wirksamen Arznei­mitteln.

Remissionsinduktion bei Plasmozytom in Kombination mit Prednison oder weiteren antineoplastisch wirksamen Arzneimitteln.

Adjuvante Therapie des Mammakarzinoms nach Resektion des Tumors beziehungsweise Mastektomie in Kombination mit weiteren antineoplastisch wirksamen Arzneimitteln.

Palliative Therapie des fortgeschrittenen Mammakarzinoms in Kombination mit weiteren antineoplastisch wirksamen Arzneimitteln.

Fortgeschrittenes Ovarialkarzinom in Kombination mit Cisplatin oder Carboplatin.

Kleinzelliges Bronchialkarzinom in Kombination mit weiteren antineoplastisch wirksamen Medikamenten.

Rhabdomyosarkom im Kindesalter in Kombination mit weiteren antineoplastisch wirksamen Medikamenten.

Ewing-Sarkom in Kombination mit weiteren antineoplastisch wirksamen Medikamenten.

Osteosarkom in Kombination mit weiteren antineoplastisch wirksamen Medikamenten.

Neuroblastom in Kombination mit weiteren antineoplastisch wirksamen Medikamenten.

Weiterhin ist Cyclophosphamid Trockensubstanz 200 mg / 500 mg / 1 g / 2 g Baxter Oncology^®bei folgenden Indikationen angezeigt:

Konditionierung vor allogener Knochenmarktransplantation bei

- schwerer aplastischer Anämie als Monotherapie oder in Kombination mit Anti- Thymozyten-Globulin,

- akuter myeloischer und akuter lymphoblastischer Leukämie in allen Krankheitsstadien in Kombination mit Ganzkörperbestrahlung oder Busulfan,

- chronischer myeloischer Leukämie in allen Krankheitsstadien in Kombination mit Ganzkörperbestrahlung oder Busulfan.

5. Gegenanzeigen

Gegenanzeigen für Cyclophosphamid Trockensubstanz 200 mg / 500 mg / 1 g / 2 g Baxter Oncology^®sind Überempfindlichkeit gegen Cyclophosphamid oder Mannitol; Beeinträchtigung der Knochenmarkfunktion (Myelosuppression), Blasenentzündung (Zystitis), Harnabflußstörungen, floride Infektionen, Schwangerschaft und Stillzeit.

Cyclophosphamid Trockensubstanz 200 mg / 500 mg / 1 g / 2 g Baxter Oncology^®sollte nur mit Vorsicht bei älteren oder geschwächten Patienten angewendet werden sowie bei Patienten, die zuvor eine Bestrahlungsbehandlung erhielten.

Besondere Vorsicht ist ebenfalls bei Patienten mit geschwächtem Immunsystem, Diabetes mellitus, Leber- oder Nierenschädigung geboten.

Allgemeine Gegenanzeigen für die Durchführung einer allogenen Knochenmark­transplantation, wie eine obere Altersgrenze von 50 - 60 Jahren, Kontamination des Knochen­marks durch Metastasen maligner (epithelialer) Tumoren sowie fehlende Identität des HLA-Systems beim vorgesehenen Spender bei chronischer myeloischer Leukämie müssen vor Einleitung einer Konditionierungstherapie mit Cyclophosphamid Trockensubstanz 200 mg / 500 mg / 1 g / 2 g Baxter Oncology^®sorgfältig abgeklärt werden.

Anwendung in der Schwangerschaft und Stillzeit:

Cyclophosphamid, der Wirkstoff von Cyclophosphamid Trockensubstanz 200 mg / 500 mg / 1 g / 2 g Baxter Oncology^®, kann erbgutschädigend wirken. Cyclophosphamid Trockensubstanz 200 mg / 500 mg / 1 g / 2 g Baxter Oncology^®sollte nicht während der Schwangerschaft angewendet werden. Bei vitaler Indikation zur Behandlung einer schwangeren Patientin sollte eine medizinische Beratung über das mit der Behandlung verbundene Risiko von schädigenden Wirkungen für das Kind erfolgen.

Frauen dürfen während der Behandlung mit Cyclophosphamid Trockensubstanz 200 mg / 500 mg / 1 g / 2 g Baxter Oncology^®nicht schwanger werden. Tritt während der Behandlung dennoch eine Schwangerschaft ein, so ist die Möglichkeit einer genetischen Beratung zu nutzen.

Während der Behandlung darf nicht gestillt werden.

Hinweis:

Männern, die mit Cyclophosphamid Trockensubstanz 200 mg / 500 mg / 1 g / 2 g Baxter Oncology^®behandelt werden, wird daher empfohlen, während der Behandlung und bis zu 6 Monate danach kein Kind zu zeugen und gegebenenfalls eine genetische Beratung zu nutzen. Männer sollten sich vor Therapiebeginn wegen der Möglichkeit einer irreversiblen Infertilität nach Therapie mit Cyclophosphamid Trockensubstanz 200 mg / 500 mg / 1 g / 2 g Baxter Oncology^®über eine Spermakonservierung beraten lassen.

Wegen der porphyrogenen Wirkung von Cyclophosphamid ist bei der Behandlung von Patienten mit akuter Porphyrie Vorsicht geboten.

6. Nebenwirkungen

Hämatologische Nebenwirkungen:

Die Myelosuppression ist häufig dosislimitierend und äußert sich vor allem in einem Abfall der Leukozytenzahl mit der Gefahr lebensbedrohlicher Infektionen. Der stärkste Leukozyten­abfall tritt ca. 1 bis 2 Wochen nach Behandlungsbeginn auf und ist in der Regel binnen 3 bis 4 Wochen reversibel. Als Zeichen der Myelosuppression wurden auch Anämie mit Abfall des Hämoglobins von mehr als 2 g/100 ml gegenüber dem Ausgangswert und Thrombo­zytopenie mit der Gefahr eines erhöhten Blutungsrisikos beobachtet.

Gastro-intestinale Nebenwirkungen:

Übelkeit, Erbrechen, Anorexie, Diarrhöe, Obstipation und Stomatitis sind meist dosis­abhängig und treten häufig auf. Es gibt Einzelfallberichte von hämorrhagischer Kolitis und Ulzerationen an der Mundschleimhaut.

Urogenitaltrakt:

Das Auftreten von therapiebedingten Blasenentzündungen nach Gabe von Cyclophosphamid Trockensubstanz 200 mg / 500 mg / 1 g / 2 g Baxter Oncology^®ist häufig und erfordert eine Unterbrechung der Behandlung. Cyclophosphamid, der Wirkstoff von Cyclophosphamid Trockensubstanz 200 mg / 500 mg / 1 g / 2 g Baxter Oncology^®und seine Metaboliten rufen nach Ausscheidung in den Urin in der Blase Veränderungen wie Blasenwandödem, suburotheliale Blutungen, interstitielle Entzündungen mit Fibrosen sowie schließlich Blasen­wandstarre hervor. Die Zystitis ist zunächst abakteriell, eine sekundäre Keimbesiedelung kann jedoch erfolgen. Es gibt Einzelfallberichte über hämorrhagische Zystitis mit Todesfolge.

Die Verabreichung von Mesna oder starke Hydratation können die Häufigkeit und den Ausprägungsgrad dieser urotoxischen Nebenwirkungen deutlich herabsetzen. Gelegentlich wurde über Schädigungen der Nieren (insbesondere bei vorbestehender Nieren­funktionsstörung) nach Gabe von Cyclophosphamid berichtet.

Leber:

Bei konventioneller Dosierung von Cyclophosphamid wurde nur selten über Leber­funktions­störungen berichtet, die sich in einem Anstieg der entsprechenden labor­diagnostischen Werte äußerten (SGOT, SGPT, gamma-GT, alkalische Phosphatase, Bilirubin), zum Teil begleitet von einer entsprechenden klinischen Symptomatik, wie z. B. Ikterus. Dies gilt insbesondere für Patienten mit vorbestehenden Leberfunktionsstörungen beziehungsweise bei gleichzeitiger Anwendung anderer Medikamente, die die Leberfunktion beeinträchtigen.

Eine Venenverschlußkrankheit (“veno-occlusive disease”, VOD) wird bei ca. 15-50% der Patienten beobachtet, die hochdosiertes Cyclophosphamid in Kombination mit Busulfan oder Ganzkörperbestrahlung im Rahmen einer allogenen Knochenmarktransplantation bekommen. Eine VOD wird dagegen nur selten bei Patienten mit aplastischer Anämie beobachtet, die Cyclophosphamid allein erhalten. Das Syndrom entwickelt sich typischer­weise 1-3 Wochen nach der Transplantation und ist durch plötzliche Gewichtszunahme, Hepatomegalie,Aszites und Hyperbilirubinämie charakterisiert. Eine hepatische Enzephalo­pathie kann sich ebenfalls entwickeln.

Bekannte Risikofaktoren für die Entwicklung einer VOD sind vorbestehende Leberfunktions­störungen, eine Therapie mit hepatotoxischen Medikamenten im zeitlichen Zusammenhang mit der Hochdosistherapie und insbesondere das Alkylans Busulfan als Therapieelement der Konditionierungstherapie.

Herz-Kreislauf:

Über das Auftreten einer sekundären Zytostatika-induzierten Kardiomyopathie wurde insbesondere nach hohen Cyclophosphamid-Gaben (120-240 mg/kg Körpergewicht) berichtet. Auch Myo- und Pericarditiden bishin zu hämorrhagischen Verläufen wurden beobachtet. Die unfraktionierte Applikation von Cyclophosphamid in einem Dosisbereich oberhalb von 100 mg/kg Körpergewicht führt zu gesteigerter Kardiotoxizität, die als dosislimitierende nicht-hämatologische Toxizität zu betrachten ist. Es gibt weiterhin Hinweise auf eine erhöhte kardiotoxische Wirkung von Cyclophosphamid bei vorhergehender Bestrahlungsbehandlung der Herzregion und bei zusätzlicher Behandlung mit Anthracyclinen oder Pentostatin.

Lunge:

Bei konventioneller Dosierung von Cyclophosphamid treten eine interstitielle Pneumonie bzw. eine chronisch interstitielle Lungenfibrose nur selten auf. Hingegen finden sich Symptome einer pulmonalen Toxizität bei 40-60% der Patienten, die eine hochdosierte Cyclophosphamidtherapie in Kombination mit Busulfan oder Ganzkörperbestrahlung im Rahmen der Konditionierung für eine allogene Knochenmarktransplantation erhalten. Es kann zu einem vorübergehenden Abfall des Lungenvolumens und (vor allem bei Rauchern) zu einer länger andauernden Abnahme des Gastransfers kommen. Eine idiopathische interstitielle Pneumonitis, die durch Dyspnoe, Fieber, Hypoxämie mit oder ohne interstitielle Infiltrate charakterisiert ist, tritt bei 10-25% der Hochdosis-Patienten ca. 40-75 Tage nach der Knochenmarktransplantation auf.

Zweittumoren:

Wie generell bei zytostatischer Therapie besteht auch bei Gabe von Cyclophosphamid das Risiko, daß als Spätfolge der Therapie Zweittumoren auftreten können. Ein erhöhtes Risiko besteht insbesondere für das Auftreten von myelodysplastischen Veränderungen bis hin zu akuten Leukämien und von Blasenkarzinomen.

Metabolische Störungen:

Insbesondere bei Patienten mit Non-Hodgkin Lymphom oder Leukämie kann es zu einem Anstieg des Harnsäurespiegels infolge eines “rapid-tumour-lysis Syndroms” kommen. Die Folgen einer Hyperurikämie können jedoch durch adäquate Hydratation und/oder Allopurinol-Gabe beherrscht werden.

Sonstige Nebenwirkungen:

Der häufig auftretende Haarausfall ist meist reversibel. Über Pigmentveränderungen von Handflächen, Fingernägeln und Fußsohlen wurde berichtet. Außerdem wurden folgende Nebenwirkungen beobachtet:

- zum Teil irreversible Störungen der Spermatogenese und der Ovulation und daraus resultierende Azoospermie und Amenorrhoe,

- SIADH (Syndrom der inadäquaten ADH-Sekretion, Schwartz-Bartter-Syndrom) mit Hyponatriämie und Wasserretention,

- Haut- und Schleimhautentzündungen,

Reizungen an der Injektionsstelle,

- Überempfindlichkeitsreaktionen bis zum Schock,

vorübergehendes Verschwommensehen und Schwindelanfälle.

• In sehr seltenen Fällen (kleiner 0,01%) wurde über schwere Hautreaktionen wie z.B. Stevens Johnson Syndrom, Toxische Epidermale Nekrolyse berichtet.

• in Einzelfällen akute Pankreatitis

Hinweise:

Bestimmte Komplikationen wie Thromboembolien, DIC ( disseminierte intravasale Gerinnung) oder HUS (hämolytisch urämisches Syndrom HUS), die u. a. durch die zugrundeliegende Erkrankung hervorgerufen werden können, können unter einer Cyclophosphamid-haltigen Chemotherapie verstärkt auftreten.

Auf die rechtzeitige Gabe von Antiemetika sowie eine sorgfältige Mundpflege ist zu achten.

Blutbildkontrollen müssen während der Behandlung regelmäßig durchgeführt werden: bei der An­fangsbehandlung in Abständen von 5-7 Tagen, bei Leukozytenwerten unter 3000 pro mm³ in Abständen von 2 Tagen, u. U. täglich. Bei der Dauerbehandlung genügen im all­gemeinen Kontrollen in Abständen von etwa 14 Tagen. Auch das Harnsediment sollte regelmäßig auf Erythrozyten kontrolliert werden.

Hinweis für Verkehrsteilnehmer:

Dieses Arzneimittel kann auch bei bestimmungsgemäßem Gebrauch das Reaktions­vermögen so weit verändern, daß die Fähigkeit zur aktiven Teilnahme am Straßenverkehr oder zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigt wird. Dies gilt in verstärktem Maße im Zusammenwirken mit Alkohol.

7. Wechselwirkungen mit anderen Mitteln

Die myelosuppressive Wirkung von Cyclophosphamid kann bei gleichzeitiger Gabe von Allopurinol oder Hydrochlorothiazid verstärkt werden.

Bei vorausgehender oder gleichzeitiger Behandlung mit Chloralhydrat, Phenobarbital, Benzodiazepinen, Phenytoin oder Dexamethason besteht die Möglichkeit verstärkter Verstoffwechslung durch Induktion mikrosomaler Leberenzyme mit der Folge einer verstärkten Cyclophosphamid-Wirkung durch erhöhte Bildung aktiver alkylierender Metabolite von Cyclophosphamid.

Die gleichzeitige Gabe von Chloramphenicol bewirkt eine Verlängerung der Halbwertzeit von Cyclophosphamid und verzögerte Metabolisierung.

Anthracycline und Pentostatin können die potentielle Kardiotoxizität von Cyclophosphamid verstärken. Eine Verstärkung der kardiotoxischen Wirkung wird auch bei vorhergehender Bestrahlungsbehandlung der Herzregion angenommen.

Die blutzuckersenkende Wirkung von Sulfonylharnstoffen kann verstärkt werden.

Die gleichzeitige Impfung mit Influenza-Vakzine und Gabe von Immunsuppressiva führt zu vermindertem Ansprechen auf die Vakzine.

Bei gleichzeitiger Gabe depolarisierender Muskelrelaxantien (z. B. Succinylcholinhalogenid) kann es über eine Verringerung der Pseudocholinesterasekonzentration zu einer länger anhaltenden Apnoe kommen.

Die gleichzeitige Gabe von Indometacin sollte sehr vorsichtig erfolgen, da in einem Einzel­fall eine akute Wasserintoxikation beobachtet wurde.

Wegen der Möglichkeit einer verminderten Aktivierung und damit verminderten Wirksamkeit von Cyclophosphamid durch eine in Grapefruits enthaltene Substanz sollte auf den Genuss von Grapefruits oder Grapefruitsaft verzichtet werden.

Eine häufige Nebenwirkung von Cyclophosphamid sind Entzündungen der Darmschleimhaut. Bei gleichzeitiger Gabe von Digoxin kann es daher zu Unterdosierung infolge Malabsorption kommen.

8. Warnhinweise

Besonders bei höherer Dosierung von Cyclophosphamid Trockensubstanz 200 mg / 500 mg / 1 g / 2 g Baxter Oncology^®ist auf sorgfältige Mundpflege zu achten.

Vor Behandlungsbeginn sind etwaige Infekte zu sanieren.

Während der Behandlung mit Cyclophosphamid Trockensubstanz 200 mg / 500 mg / 1 g / 2 gBaxter Oncology^®sollten regelmäßige Blutbild und Urinsedimentkontrollen erfolgen.

Die Leukozyten sind regelmäßig, gegebenenfalls täglich (bei Zeichen einer Knochenmark­schädigung) zu kontrollieren. Wenn Zeichen einer Knochenmarkschädigung bestehen, ist auch eine häufigere Kontrolle des roten Blutbilds und der Thrombozyten anzuraten.

Vor Therapiebeginn sind mögliche Abflußbehinderungen innerhalb der ableitenden Harn­wege auszuschließen und gegebenenfalls Störungen des Elektrolythaushalts zu korrigieren.

Vor, während und nach der Gabe von Cyclophosphamid Trockensubstanz 200 mg / 500 mg / 1 g / 2 g Baxter Oncology^®ist auf eine ausreichende Flüssigkeitszufuhr und gute Ausscheidungsfunktion zu achten.

Tritt unter der Behandlung eine Blasenentzündung mit Mikro-oder Makrohämaturie auf, sollte die Behandlung bis zur Normalisierung abgebrochen werden.

Patienten mit einer vorbestehenden Hepatitis sollten besonders sorgfältig überwacht werden, da nach Absetzen der Therapie mit Cyclophosphamid Trockensubstanz 200 mg / 500 mg / 1 g / 2 g Baxter Oncology^®eine Reaktivierung der Hepatitis stattfinden kann.

9. Wichtige Inkompatibilitäten

Die Stabilität von Cyclophosphamid kann in Benzylalkohol-haltigen Trägerlösungen eingeschränkt sein.

10. Dosierung mit Einzel- und Tagesgaben

Die Dosierung muß stets individuell erfolgen. Für Kinder und Erwachsene gelten folgende Dosierungsempfehlungen:

Remissionsinduktion und Konsolidierungstherapie bei akuter lymphatischer Leukämie (ALL):

Cyclophosphamid wird im Kindes- und Erwachsenenalter abhängig von der Zugehörigkeit zu verschiedenen Risikogruppen im Rahmen unterschiedlicher komplexer Polychemotherapien angewendet. Eine typische Dosierung für die Remissionsinduktion und Konsolidierungs-therapie im Erwachsenenalter beträgt 650 mg/m²Körperoberfläche (KOF) Cyclophosphamid i.v. unter anderem in Kombination mit Cytarabin und Mercaptopurin (Protokoll der deutschen multizentrischen Studie zur Therapie der ALL im Erwachsenenalter 1978 - 1983).Speziellere Dosierungsanleitungen sowie weitere Einzelheiten sind der speziellen Fachliteratur zu entnehmen.

Morbus Hodgkin:

650 mg/m²KOF Cyclophosphamid i.v. an Tag 1 und 8 in Kombination mit Vincristin, Procarbazin und Prednison (“COPP-Protokoll”).

Non-Hodgkin-Lymphome:

Cyclophosphamid kann bei Non-Hodgkin-Lymphomen (NHL)in Abhängigkeit vom histologischen Typ und vom Krankheitsstadium als Monotherapie oder in Kombination mit weiteren antineoplastisch wirksamen Arzneimitteln angewendet werden. Im folgenden wird jeweils eine Standardtherapie für NHL von niedrigem sowie intermediärem/hohen Malignitätsgrad angegeben:

NHL von niedrigem Malignitätsgrad: 600 - 900 mg/m²KOF Cyclophosphamid i.v. am Tag 1 als Monotherapie beziehungsweise in Kombination mit einem Kortikosteroid; Wiederholung: alle 3 bis 4 Wochen.

NHL von intermediärem oder hohem Malignitätsgrad: 750 mg/m²KOF. Cyclophosphamid i.v. an Tag 1 in Kombination mit Doxorubicin, Vincristin und Prednison (“CHOP-Protokoll”); Wiederholung: alle 3 bis 4 Wochen.

Chronische lymphatische Leukämie:

600 mg/m²KOF Cyclophosphamid i.v. an Tag 6 in Kombination mit Vincristin und Prednison oder 400 mg/m²KOF Cyclophosphamid i.v. an den Tagen 1 bis 5 ebenfalls in Kombination mit Vincristin und Prednison, Wiederholung alle 3 Wochen.

Plasmozytom:

1000 mg/m²KOF Cyclophosphamid i.v. an Tag 1 in Kombination mit Prednison; Wiederholung alle 3 Wochen.

Als Beispiel einer Polychemotherapie, die sich beim Plasmozytom als wirksam erwiesen hat, wird im folgenden das sogenannte “VBMCP-Protokoll” angegeben:

400 mg/m²KOF Cyclophosphamid i.v. an Tag 1 in Kombination mit Melphalan, Carmustin, Vincristin, und Prednison; Wiederholung: alle 5 Wochen.

Mammakarzinom:

Cyclophosphamid wird in der adjuvanten und palliativen Therapie des Mammakarzinoms in Kombination mit anderen Zytostatika verwendet. Im folgenden werden beispielhaft zwei Therapieprotokolle genannt, die sich als wirksam erwiesen haben:

“CMF-Protokoll”: 600 mg/m²KOF Cyclophosphamid i.v. an Tag 1 und 8 in Kombination mit Methotrextat und 5-Fluorouracil; Wiederholung: alle 3 bis 4 Wochen.

“CAF-Protokoll”: 500 mg/m²KOF. Cyclophosphamid i.v. an Tag 1 in Kombination mit Doxorubicin und 5-Fluorouracil; Wiederholung: alle 3 bis 4 Wochen.

Fortgeschrittenes Ovarialkarzinom:

750 mg/m²KOF Cyclophosphamid i.v. an Tag 1 in Kombination mit Cisplatin; Wiederholung alle 3 Wochen.

500 - 600 mg/m²KOF Cyclophosphamid i.v. an Tag 1 in Kombination mit Carboplatin; Wiederholung: alle 4 Wochen.

Kleinzelliges Bronchialkarzinom:

Cyclophosphamid wird in Kombination mit weiteren antineoplastisch wirksamen Medikamenten angewendet. Als Beispiel für eine wirksame Polychemotherapie wird im folgenden das sogenannte “CAV-Protokoll” angegeben:

1000 mg/m²KOF Cyclophosphamid i.v. an Tag 1 in Kombination mit Doxorubicin und Vincristin; Wiederholung: alle 3 Wochen.

Rhabdomyosarkom im Kindesalter:

Cyclophosphamid wird abhängig vom Krankheitsstadium und vom histologischen Typ in unterschiedlichen komplexen Polychemotherapieprotokollen angewendet. Eine typische Dosierung für Patienten im Stadium III (postoperativ makroskopischer Resttumor) und IV (Fernmetastasen) beträgt 10 mg/kg Körpergewicht Cyclophosphamid i.v. an 3 aufeinander­folgenden Tagen mit mehrfacher Wiederholung in Kombination mit Vincristin und Actinomycin D (“VAC-Protokoll” der Intergroup Rhabdomyosarcoma Study-II). Weitere Einzelheiten sind der speziellen Fachliteratur zu entnehmen.

Ewing-Sarkom:

Beispielhaft für eine Polychemotherapie, die sich beim Ewing-Sarkom als wirksam erwiesen hat, wird im folgenden das “VACA-Protokoll” der Intergroup Study genannt:

500 mg/m²KOF Cyclophosphamid i.v. einmal wöchentlich in Kombination mit Vincristin, Doxorubicin und Actinomycin D. Weitere Einzelheiten sind der speziellen Fachliteratur zu entnehmen.

Osteosarkom:

Cyclophosphamid wird im Rahmen komplexer Polychemotherapien zur neoadjuvanten (präoperativen) und adjuvanten (postoperativen) Therapie angewendet. Im folgenden wird beispielhaft das Protokoll der Multi-Institutional Osteosarcoma Study (MIOS) für die adjuvante Therapie angegeben:

600 mg/m²KOF Cyclophosphamid i.v. täglich an 2 Tagen in der 2., 13., 26., 39. und 42 Therapiewoche in Kombination mit Bleomycin, Actinomycin D, Doxorubicin, Cisplatin und Methotrexat. Weitere Einzelheiten sind der speziellen Fachliteratur zu entnehmen.

Neuroblastom:

Abhängig vom Krankheitsstadium und vom Alter wird Cyclophosphamid im Rahmen unterschiedlicher Chemotherapieprotokolle angewendet. Als Beispiel für eine Kombinationstherapie des fortgeschrittenen Neuroblastoms wird im folgenden das “OPEC-Protokoll” angegeben:

600 mg/m²KOF Cyclophosphamid i.v. an Tag 1 in Kombination mit Vincristin, Cisplatin und Teniposid; Wiederholung: alle 3 Wochen. Weitere Einzelheiten sind der speziellen Fach­literatur zu entnehmen.

Konditionierung vor allogener Knochenmarktransplantation bei schwerer aplastischer Anämie:

50 mg/kg KG Cyclophosphamid i.v. täglich an 4 aufeinanderfolgenden Tagen als Monotherapie oder in Kombination mit Anti-Thymozyten-Globulin.

Konditionierung vor allogener Knochenmarktransplantation bei akuter myeloischer und akuter lymphoblastischer Leukämie:

60 mg/kg KG Cyclophosphamid i.v. täglich an 2 aufeinanderfolgenden Tagen in Kombination mit Ganzkörperbestrahlung oder Busulfan.

Konditionierung vor allogener Knochenmarktransplantation bei chronischer myeloischer Leukämie:

60 mg/kg KG Cyclophosphamid i.v. täglich an 2 aufeinanderfolgenden Tagen in Kombination mit Ganzkörperbestrahlung oder Busulfan.

Eingeschränkte Nierenfunktion:

Eine übliche Empfehlung ist die Dosisreduktion um 50 % bei einer glomulären Filtrationsrate von unter 10 ml pro Minute.

Eingeschränkte Leberfunktion:

Eine gebräuchliche Empfehlung ist die Dosisreduktion um 25 % bei einem Serumbilirubin­wert von 3,1 bis 5 mg/100 ml.

11. Art und Dauer der Anwendung

Die Anwendung von Cyclophosphamid Trockensubstanz 200 mg / 500 mg / 1 g / 2 g Baxter Oncology^®sollte nur durch oder unter Aufsicht von erfahrenen Onkologen erfolgen. Cyclophosphamid Trockensubstanz 200 mg / 500 mg / 1 g / 2 g Baxter Oncology® wird intravenös angewendet. Die Applikation kann als Bolusinjektion oder Kurzinfusion erfolgen. Auf eine reichliche Flüssigkeitsaufnahme vor, während und nach der Behandlung ist zu achten, ebenso auf regelmäßige Blasenentleerungen.

Über die Dauer der Anwendung entscheidet der behandelnde Arzt.; sie richtet sich unter anderem nach der Indikation, dem angewandtem Kombinationschemotherapieplan und dem Zustand des Patienten.

Hinweise zur Herstellung und Handhabung der Lösung:

Für die Handhabung und den Umgang mit Zytostatika gilt generell das jeweils gültige Merkblatt der Berufsgenossenschaft (Merkblatt M 620 der Berufsgenossenschaft für Gesundheitsdienst und Wohlfahrtspflege).

Zur Herstellung einer 2%igen isotonen Lösung wird dem Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung die entsprechende Menge Wasser für Injektionszwecke zugesetzt, d. h. 10 ml zu Cyclophosphamid Trockensubstanz 200 mg Baxter Oncology^®, 25 ml zu Cyclophosphamid Trockensubstanz 500 mg Baxter Oncology^®, 50 ml zu Cyclophosphamid Trockensubstanz 1 g Baxter Oncology^®und 100 ml Wasser für Injektionszwecke zu Cyclophosphamid Trockensubstanz 2 g Baxter Oncology^®

Zur Rekonstitution sollte keine physiologische Kochsalzlösung eingesetzt werden.

Die Lösung ist zur intravenösen Anwendung geeignet, die bevorzugt als Infusion erfolgen sollte. Zur intravenösen Kurzinfusion wird die 2%igen isotonen Lösung Cyclophosphamid Trockensubstanz 200 mg / 500 mg / 1 g / 2 g Baxter Oncology^®z. B. mit Ringer-Lösung, Kochsalz- oder Glucose-Lösung auf 500 ml aufgefüllt.

Die Infusionsdauer kann je nach Volumen zwischen 30 Minuten und 2 Stunden betragen.

12. Notfallmaßnahmen, Symptome und Gegenmittel

Ein spezifisches Antidot für Cyclophosphamid ist nicht bekannt. Die Behandlung der Überdosierung schließt allgemeine unterstützende Maßnahmen zur Vermeidung beziehungsweise Überbrückung einer möglicherweise eintretenden toxischen Phase ein. Dies gilt vergleichbar und in besonderem Maße für die hochdosierte Konditionierungs­therapie mit Cyclophosphamid und Cyclophosphamid-haltigen Kombinationen vor der allogenen Knochenmarktransplantation, bei der dosisabhängig verstärkt mit dem Auftreten schwerer Nebenwirkungen (vgl. 6) gerechnet werden muß. Cyclophosphamid ist dialysierbar.

Zur Vorbeugung einer hämorrhagischen Zystitis kann Mesna eingesetzt werden. Mesna wird zum Zeitpunkt 0 (d. h. möglichst sofort nach Gabe der Überdosis von Cyclophosphamid Trockensubstanz 200 mg / 500 mg / 1 g / 2 g Baxter Oncology^®) und zu den Stunden 4 sowie 8 nach Gabe von Cyclophosphamid Trockensubstanz 200 mg / 500 mg / 1 g / 2 g Baxter Oncology^®in Höhe von 20% der angewendeten Dosis von Cyclophosphamid Trockensubstanz 200 mg / 500 mg / 1 g / 2 g Baxter Oncology^®intravenös injiziert. Bei sehr hohen Dosen kann die Mesna-Gesamtdosis auf Dosen zwischen 120 bis 160% der jeweiligen Cyclophosphamid Trockensubstanz 200 mg / 500 mg / 1 g / 2 g Baxter Oncology^®-Dosis erhöht werden.

13. Pharmakologische und toxikologische Eigenschaften, Pharmakokinetik und Bioverfügbarkeit, soweit diese Angaben für die therapeutische Verwendung erforderlich sind.

13.1 Pharmakologische Eigenschaften

Cyclophosphamid ist ein synthetisches Derivat des Mechlorethamins und wird in vivo durch mikrosomale Leberenzyme (insbesondere Cytochrom P 450) zu 4-Hydroxycyclophosphamid und Aldophosphamid metabolisiert. Diese Tautomere unterliegen einer zum Teil spontanen, zum Teil enzymatischen Konversion in inaktive und aktive Metaboliten (insbesondere Phosphoramidlost und Acrolein).

Die zytotoxische Wirkung der aktiven Metaboliten beruht im wesentlichen auf einer Alkylierung der Desoxyribonukleinsäure, vor allem in einer Blockade des Zellzyklus in der späten S und der frühen G-2-Phase. Acrolein hat keine antineoplastische Aktivität, ist aber für die urotoxischen Nebenwirkungen verantwortlich.

Außerdem zeigt Cyclophosphamid eine immunsuppressive Wirkung.

13.2 Toxikologische Eigenschaften

Akute Toxizität

Die LD₅₀bei einmaliger i.v. Injektion beträgt bei der Ratte etwa 160 mg/kg, bei der Maus
400 mg/kg, beim Meerschweinchen 400 mg/kg, beim Kaninchen 130 mg/kg und beim Hund 40 mg/kg.

Chronische Toxizität

Die chronische Verabreichung toxischer Dosen führt zu Leberläsionen im Sinne einer Verfettung mit anschließender Nekrose. Die Darmschleimhaut wird nicht angegriffen. Die Schwelle für die hepatotoxische Wirkung liegt beim Kaninchen bei 100 mg/kg, beim Hund bei 10 mg/kg.

Mutagenes und tumorerzeugendes Potential

Für Cyclophosphamid konnte in zahlreichen in vitro und in vivo Tests ein mutagenes Potential nachgewiesen werden. Auch beim Menschen wurden nach der Gabe von Cyclophosphamid chromosomale Aberrationen beobachtet.

Bei Patienten im geschlechtsreifen Alter sind während und bis mindestens 6 Monate nach Beendigung der Therapie kontrazeptive Maßnahmen vorzunehmen (s. a. Punkt 5 Gegen-anzeigen).

In Tierversuchen an Ratten und Mäusen konnte eine tumorerzeugende Wirkung von Cyclophosphamid nachgewiesen werden. Aufgrund epidemiologischer Studien muß davon ausgegangen werden, daß durch die Behandlung mit Cyclophosphamid beim Menschen Sekundärtumoren hervorgerufen werden können.

Reproduktionstoxizität

Cyclophosphamid wirkt bei verschiedenen Tierarten einschließlich Maus, Ratte, Kaninchen, Rhesus-Affe und Hund teratogen. Es löst eine Reihe von Skelett-, Weichteil- und anderen Mißbildungen aus. Bisherige Erfahrungen beim Menschen geben Hinweise auf ein erhöhtes Fehlbildungsrisiko bei der Anwendung von Cyclophosphamid während der ersten drei Schwangerschaftsmonate. Es liegen keine Untersuchungen über mögliche Spätfolgen bei im zweiten oder dritten Trimester exponierten Kindern vor.

Cyclophosphamid und seine Metaboliten passieren die Plazenta. In der Amnionflüssigkeit wurde eine Konzentration von ca. 25% der entsprechenden Plasmawerte gemessen.

Cyclophosphamid konnte in der Muttermilch nachgewiesen werden (s. a. Punkt 5 Gegen­anzeigen).

13.3 Pharmakokinetik

Cyclophosphamid wird rasch vom Applikationsort resorbiert. Auch bei oraler Gabe kann mit einer nahezu vollständigen Resorption gerechnet werden.

Cyclophosphamid selbst unterliegt keiner Proteinbindung, wohl aber seine Metaboliten, die zu ca. 50% an Plasmaproteine gebunden sind. Die Eliminationshalbwertszeit für Cyclophosphamid liegt nach intravenöser Gabe bei ca. 8 Stunden, nach oraler Gabe bei ca. 4 Stunden.

Die Elimination erfolgt überwiegend renal, eine Dosismodifikation bei Niereninsuffizienz ist notwendig. Eine übliche Empfehlung ist die Dosisreduktion um 50% bei einer glomerulären Filtrationsrate unter 10 ml pro Minute.

Cyclophosphamid und seine Metaboliten konnten in der Zerebrospinalflüssigkeit und der Muttermilch nachgewiesen werden. Cyclophosphamid und seine Metaboliten passieren die Plazentaschranke.

Nach hochdosierter i.v. Applikation im Rahmen der allogenen Knochenmarktransplantation folgt die Plasmakonzentration des nativen Cyclophosphamids einer linearen Kinetik 1. Ordnung. Eine intraindividuelle Dosiseskalation um den Faktor 8 verändert die pharmako­kinetischen Kenngrößen für das native Cyclophosphamid nicht. Weniger als 15% der applizierten Dosis werden unverändert mit dem Urin ausgeschieden. Im Vergleich mit einer konventionellen Cyclophosphamidtherapie kommt es aber zu einer Zunahme inaktiver Metaboliten, die auf eine Sättigung der aktivierenden Enzymsysteme, nicht jedoch der zu inaktiven Metaboliten führenden Metabolisierungsschritte hindeutet. Im Verlauf einer mehrtägigen hochdosierten Cyclophosphamidtherapie nehmen die Flächen unter der Plasma­konzentrations-Zeit-Kurve der Muttersubstanz, vermutlich aufgrund der Autoinduktion der mikrosomalen Metabolisierungsaktivität, ab.

14. Sonstige Hinweise

Bei männlichen und weiblichen Patienten im geschlechtsreifen Alter sind während und bis mindestens 6 Monate nach Beendigung der Therapie empfängnisverhütende Maßnahmen vorzunehmen.

15. Dauer der Haltbarkeit

Cyclophosphamid Trockensubstanz 200 mg / 500 mg / 1 g / 2 g Baxter Oncology^®: 3 Jahre

Die rekonstituierte Lösung sollte nach der Herstellung innerhalb von 24 Stunden verwendet werden (nicht über + 8° C aufbewahren!).

16. Besondere Lager- und Aufbewahrungshinweise

Cyclophosphamid Trockensubstanz 200 mg / 500 mg / 1 g / 2 g Baxter Oncology^®nicht über + 25° C lagern!

Nach Anbruch Rest verwerfen.

17. Darreichungsform und Packungsgrößen

Cyclophosphamid Trockensubstanz 200 mg / 500 mg / 1 g / 2 g Baxter Oncology^®:

Originalpackungen mit jeweils 1 und 10 Durchstechflasche(n)

18. Stand der Information

August 2004

Baxter Oncology GmbH

Kantstrasse 2

33790 Halle