Endoxan
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Endoxan Stand: Februar 2012 |
1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS
Endoxan
2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG
Endoxan 100 mg
1 Injektionsflasche Endoxan 100 mg Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung enthält: Cyclophosphamid 1 H2O 106,9 mg (entspricht 100 mg Cyclophosphamid H2O-frei)
Endoxan 200 mg
1 Injektionsflasche Endoxan 200 mg Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung enthält: Cyclophosphamid 1 H2O 213,8 mg (entspricht 200 mg Cyclophosphamid H2O-frei)
Endoxan 500 mg
1 Injektionsflasche Endoxan 500 mg Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung enthält: Cyclophosphamid 1 H2O 534,5 mg (entspricht 500 mg Cyclophosphamid H2O-frei)
Endoxan 1 g
1 Injektionsflasche Endoxan 1 g Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung enthält: Cyclophosphamid 1 H2O 1069,0 mg (entspricht 1000,0 mg Cyclophosphamid H2O-frei)
Endoxan
1 überzogene Tablette Endoxan enthält: Cyclophosphamid 1 H2O 53,5 mg (entspricht 50 mg Cyclophosphamid H2O-frei)
Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.
3. DARREICHUNGSFORM
Endoxan Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung
Endoxan überzogene Tablette
4. KLINISCHE ANGABEN
4.1 Anwendungsgebiete
Endoxan ist in Kombination mit weiteren antineoplastisch wirksamen Arzneimitteln
bei der Chemotherapie folgender Tumoren angezeigt:
Endoxan Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung:
- Remissionsinduktion und Konsolidierungstherapie bei akuter lymphatischer Leukämie
- Remissionsinduktion bei Morbus Hodgkin
- Non-Hodgkin-Lymphome (in Abhängigkeit vom histologischen Typ und vom
Krankheitsstadium auch als Monotherapie)
- Chronisch lymphatische Leukämie (CLL) nach Versagen der Standardtherapie
(Chlorambucil/Prednison)
- Remissionsinduktion bei Plasmozytom (auchin Kombination mit Prednison)
- Adjuvante Therapie des Mammakarzinoms nach Resektion des Tumors
beziehungsweise Mastektomie
- Palliative Therapie des fortgeschrittenen Mammakarzinoms
- Fortgeschrittenes Ovarialkarzinom
- Kleinzelliges Bronchialkarzinom
- Ewing-Sarkom
- Neuroblastom
- Rhabdomyosarkom bei Kindern
- Osteosarkom
Konditionierung vor allogener Knochenmarkstransplantation bei:
- schwerer aplastischer Anämie als Monotherapie oder in Kombination mit Anti-
Thrombozyten-Globulin
- akuter myeloischer und akuter lymphoblastischer Leukämie in Kombination mit
Ganzkörperbestrahlung oder Busulfan
- chronischer myeloischer Leukämie in Kombination mit Ganzkörperbestrahlung oder
Busulfan
Hinweise zur Konditionierung vor allogener Knochenmarkstransplantation:
Die Indikationsstellung zur Knochenmarkstransplantation und damit zur vorausgehenden Konditionierungstherapie mit Endoxan ist von einer komplexen Faktorenkonstellation abhängig und individuell zu treffen. Als wesentliche Faktoren können hier Krankheitsstadium, Prognose (Risikogruppe), Art sowie Erfolg vorausgegangener Behandlungen der Grunderkrankung, Patientenalter bzw. -allgemeinzustand sowie Verfügbarkeit eines geeigneten Knochenmarks-penders genannt werden.
- Bedrohlich verlaufende „Autoimmunkrankheiten“: Schwere, progrediente Formen von Lupus Nephritis und Wegener-Granulomatose.
Eine Behandlung von Lupus Nephritis und Wegener-Granulomatose mit Endoxan sollte nur durch Ärzte erfolgen, die über spezielle Erfahrungen zu den Krankheitsbildern und zu Endoxan verfügen.
Endoxan überzogene Tabletten:
- Adjuvante Therapie des Mammakarzinoms nach Resektion des Tumors beziehungsweise Mastektomie.
- Palliative Therapie des metastasierten Mammakarzinoms.
- Bedrohlich verlaufende „Autoimmunkrankheiten“
wie schwere, progrediente Formen von Lupus Nephritis, Wegener-Granulomatose
Eine Behandlung von Lupus Nephritis und Wegener-Granulomatose mit Endoxan sollte nur durch Ärzte erfolgen, die über spezielle Erfahrungen zu den Krankheitsbildern und zu Endoxan verfügen.
Besonderer Hinweis:
Tritt unter der Behandlung mit Endoxan eine Zystitis mit Mikro- oder Makrohämaturie auf, sollte die Therapie bis zur Normalisierung abgebrochen werden.
4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung
Dosierung
Endoxan Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung
Die Dosierung muß stets individuell erfolgen. Für Kinder und Erwachsene gelten folgende Dosierungsempfehlungen:
-Remissionsinduktion und Konsolidierungstherapie bei akuter lymphatischer Leukämie (ALL):
Cyclophosphamid wird im Kindes- und Erwachsenenalter abhängig von der Zugehörigkeit zu verschiedenen Risikogruppen im Rahmen unterschiedlicher komplexer Polychemotherapien angewendet. Eine typische Dosierung für die Remissionsinduktion und Konsolidierungs-Therapie im Erwachsenenalter beträgt 650 mg/m2Körperoberfläche (KOF) Cyclophosphamid i.v. unter anderem in Kombination mit Cytarabin und Mercaptopurin (Protokoll der deutschen multizentrischen Studie zur Therapie der ALL im Erwachsenenalter 1978 - 1983). Speziellere Dosierungsanleitungen sowie weitere Einzelheiten sind der speziellen Fachliteratur zu entnehmen.
-Chronische lymphatische Leukämie:
600 mg/m2KOF Cyclophosphamid i.v. an Tag 6 in Kombination mit Vincristin und Prednison oder 400 mg/m2KOF Cyclophosphamid i.v. an den Tagen 1 bis 5 ebenfalls in Kombination mit Vincristin und Prednison, Wiederholung alle 3 Wochen.
-Morbus Hodgkin:
650 mg/m2KOF Cyclophosphamid i.v. an Tag 1 und 8 in Kombination mit Vincristin, Procarbazin und Prednison („COPP-Protokoll“).
-Non-Hodgkin-Lymphome:
Cyclophosphamid kann bei Non-Hodgkin-Lymphomen (NHL) in Abhängigkeit vom histolo-gischen Typ und vom Krankheitsstadium als Monotherapie oder in Kombination mit weiteren antineoplastisch wirksamen Arzneimitteln angewendet werden. Im folgenden wird jeweils eine Standardtherapie für NHL von niedrigem sowie intermediärem/hohen Malignitätsgrad angegeben:
NHL von niedrigem Malignitätsgrad: 600 - 900 mg/m2KOF Cyclophosphamid i.v. am Tag 1 als Monotherapie beziehungsweise in Kombination mit einem Kortikosteroid; Wiederholung: alle 3 bis 4 Wochen.
NHL von intermediärem oder hohem Malignitätsgrad: 750 mg/m2KOF Cyclophosphamid i.v. an Tag 1 in Kombination mit Doxorubicin, Vincristin und Prednison („CHOP-Protokoll“); Wiederholung: alle 3 bis 4 Wochen.
-Plasmozytom:
1000 mg/m2KOF Cyclophosphamid i.v. an Tag 1 in Kombination mit Prednison; Wiederholung: alle 3 Wochen.
Als Beispiel einer Polychemotherapie, die sich beim Plasmozytom als wirksam erwiesen hat, wird im folgenden das sogenannte „VBMCP-Protokoll“ angegeben:
400 mg/m2KOF Cyclophosphamid i.v. an Tag 1 in Kombination mit Melphalan, Carmustin, Vincristin, und Prednison; Wiederholung: alle 5 Wochen.
-Mammakarzinom:
Cyclophosphamid wird in der adjuvanten und palliativen Therapie des Mammakarzinoms in Kombination mit anderen Zytostatika verwendet. Im folgenden werden beispielhaft zwei Therapieprotokolle genannt, die sich als wirksam erwiesen haben:
„CMF-Protokoll“: 600 mg/m2KOF Cyclophosphamid i.v. an Tag 1 und 8 in Kombination mit Methotrextat und 5-Fluorouracil; Wiederholung: alle 3 bis 4 Wochen.
„CAF-Protokoll“: 500 mg/m2KOF. Cyclophosphamid i.v. an Tag 1 in Kombination mit Doxorubicin und 5-Fluorouracil; Wiederholung: alle 3 bis 4 Wochen.
-Fortgeschrittenes Ovarialkarzinom:
750 mg/m2KOF Cyclophosphamid i.v. an Tag 1 in Kombination mit Cisplatin; Wiederholung: alle 3 Wochen.
500 - 600 mg/m2KOF Cyclophosphamid i.v. an Tag 1 in Kombination mit Carboplatin; Wiederholung: alle 4 Wochen.
-Kleinzelliges Bronchialkarzinom:
Cyclophosphamid wird in Kombination mit weiteren antineoplastisch wirksamen Medikamenten angewendet. Als Beispiel für eine wirksame Polychemotherapie wird im folgenden das sogenannte „CAV-Protokoll“ angegeben:
1000 mg/m2KOF Cyclophosphamid i.v. an Tag 1 in Kombination mit Doxorubicin und Vincristin; Wiederholung: alle 3 Wochen.
-Ewing-Sarkom:
Beispielhaft für eine Polychemotherapie, die sich beim Ewing-Sarkom als wirksam erwiesen hat, wird im folgenden das „VACA-Protokoll“ der Intergroup Study genannt:
500 mg/m2KOF Cyclophosphamid i.v. einmal wöchentlich in Kombination mit Vincristin, Doxorubicin und Actinomycin D. Weitere Einzelheiten sind der speziellen Fachliteratur zu entnehmen.
-Osteosarkom:
Cyclophosphamid wird im Rahmen komplexer Polychemotherapien zur neoadjuvanten (präoperativen) und adjuvanten (postoperativen) Therapie angewendet. Im folgenden wird beispielhaft das Protokoll der Multi-Institutional Osteosarcoma Study (MIOS) für die adjuvante Therapie angegeben:600 mg/m2KOF Cyclophosphamid i.v. täglich an 2 Tagen in der 2., 13., 26., 39. und 42 Therapiewoche in Kombination mit Bleomycin, Actinomycin D, Doxorubicin, Cisplatin und Methotrexat. Weitere Einzelheiten sind der speziellen Fachliteratur zu entnehmen.
-Neuroblastom:
Abhängig vom Krankheitsstadium und vom Alter wird Cyclophosphamid im Rahmen unter-schiedlicher Chemotherapieprotokolle angewendet. Als Beispiel für eine Kombinationstherapie des fortgeschrittenen Neuroblastoms wird im folgenden das „OPEC-Protokoll“ angegeben:
600 mg/m2KOF Cyclophosphamid i.v. an Tag 1 in Kombination mit Vincristin, Cisplatin und Teniposid; Wiederholung: alle 3 Wochen. Weitere Einzelheiten sind der speziellen Fachliteratur zu entnehmen.
-Rhabdomyosarkom im Kindesalter:
Cyclophosphamid wird abhängig vom Krankheitsstadium und vom histologischen Typ in unter-schiedlichen komplexen Polychemotherapieprotokollen angewendet. Eine typische Dosierung für Patienten im Stadium III (postoperativ makroskopischer Resttumor) und IV (Fernmetastasen) beträgt 10 mg/kg KG Cyclophosphamid i.v. an 3 aufeinanderfolgenden Tagen mit mehrfacher Wiederholung in Kombination mit Vincristin und Actinomycin D („VAC-Protokoll“ der Intergroup Rhabdomyosarcoma Study-II). Weitere Einzelheiten sind der speziellen Fachliteratur zu entnehmen.
-Konditionierung vor allogener Knochenmarktransplantation bei akuter myeloischer und akuter lymphoblastischer Leukämie:
60 mg/kg KG Cyclophosphamid i.v. täglich an 2 aufeinanderfolgenden Tagen in Kombination mit Ganzkörperbestrahlung oder Busulfan.
Hinweis:
Die geeignete Wahl des Kombinationspartners für Cyclophosphamid setzt entsprechende Spezialkenntnisse voraus, da die Behandlungsergebnisse in Abhängigkeit von der Grunder-krankung und deren Stadien je nach Kombinationspartner zum Teil erheblich variieren können.
-Konditionierung vor allogener Knochenmarktransplantation bei chronischer myeloischer Leukämie:
60 mg/kg KG Cyclophosphamid i.v. täglich an 2 aufeinanderfolgenden Tagen in Kombination mit Ganzkörperbestrahlung oder Busulfan.
Hinweis:
Bei chronischer myeloischer Leukämie führen beide möglichen Kombinationspartner von Cyclophosphamid zu vergleichbaren therapeutischen Ergebnissen.
-Konditionierung vor allogener Knochenmarktransplantation bei schwerer aplastischer Anämie:
Folgende Dosierungsanleitungen gelten für die Konditionierung ohne Ganzkörper-Bestrahlung, auf die üblicherweise bei schwerer aplasticher Anämie verzichtet wird:
50 mg/kg KG Cyclophosphamid i.v. täglich an 4 aufeinanderfolgenden Tagen als Monotherapie oder in Kombination mit Anti-Thymozyten-Globulin.
Beim Vorliegen einer Fanconi-Anämie sollte die Tagesdosis von 50 auf 35mg/kg KG Cyclophosphamid i.v. täglich an 4 aufeinanderfolgenden Tagen reduziert werden.
Schwere, progrediente Formen von Lupus Nephritis, Wegener-Granulomatose
Dosierung bei i.v.-Anwendung
Initial 500 - 1000 mg/m² KOF i.v.
Während einer Therapie mit Endoxan sind weißes Blutbild und Thrombozyten laufend zu überwachen. Weitere Dosierung - Erhöhung oder Erniedrigung der anfänglichen Dosis - je nach Laborergebnissen.
Bei eingeschränkter Leber- oder Nierenfunktion ist die Dosis von Endoxan zu reduzieren. Für die hochdosierte Anwendung von Cyclophosphamid bei eingeschränkter Nieren- oder/und Leber-funktion liegen keine Erkenntnisse vor. Bei standarddosierter Cyclophosphamidanwendung gelten nachfolgend genannte Dosierungsempfehlungen:
Eingeschränkte Nierenfunktion:
Eine übliche Empfehlung ist die Dosireduktion um 50% bei einer glomulären Filtrationsrate von unter 10 ml pro Minute.
Eingeschränkte Leberfunktion:
Eine gebräuchliche Empfehlung ist die Dosisreduktion um 25% bei einem Serumbilirubinwert von 3,1 bis 5 mg/100 ml.
Endoxan überzogene Tabletten
- Adjuvante Therapie des Mammakarzinoms, palliative Therapie des metastasierten Mammakarzinoms:
„Klassiches“ CMF-Protokoll: 100 mg/m2 KOF Cyclophosphamid p.o. an den Tagen 1 bis 14 eines Therapiezyklus in Kombination mit Methotrexat und 5-Fluorouracil: Wiederholung des Therapiezyklus: alle 4 Wochen.
CAVE: bei Patienten über 65 sollte eine Dosisreduktion erfolgen (es wird auf die Fachliteratur verwiesen)*
*Engelsman E et al., Eur J Cancer 1991, 27:966-970
Bonadonna G et al., New Engl J Med 1995, 332:901-906
Senn HJ et al., J Clin Oncol 1997, 15:2502-2509
International Breast Cancer Study Group, J Clin Oncol 1997, 15:1385-1394
Picart MJ et al., J Clin Oncol 2001, 19:3103-3110
- Schwere, progrediente Formen von Lupus Nephritis, Wegener-Granulomatose
Bei täglicher Anwendung 1-2 mg/kg KG (2 mg/kg bei Wegener-Granulomatose)
Für die orale Stoßtherapie gilt die gleiche Dosisempfehlung wie für die entsprechende i.v.-Anwendung (initial 500-1000 mg/m2 KOF)
Hinweis: Hochdosierte orale Stosstherapie ist bei zuverlässigen Patienten prinzipiell außerhalb der Klinik anwendbar. Eine Einnahme hoher Dosen zu Hause sollte jedoch nur in Anwesenheit (auch längere Zeit nach der Einnahme) einer kompetenten Person und an Tagen erfolgen, an denen der behandelnde Artz oder ein informierter Vertreter im Bedarfsfall jederzeit erreichbar ist.
Empfehlungen zur Dosisreduktion bei Myelosuppression
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Leukozytenzahl [l] |
Thrombozytenzahl [l] |
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4000 |
100 000 |
100 % der vorgesehenen Dosis |
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4000 – 2500 |
100 000 bis 50 000 |
50 % der vorgesehenen Dosis |
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2500 |
50 000 |
Verschiebung bis zur Normalisierung oder individuelle Entscheidung |
Art und Dauer der Anwendung
Die Anwendung von Endoxan sollte nur durch oder unter Aufsicht von onkologisch /
rheumatologisch erfahrenen Ärzten erfolgen.
Endoxan Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung
Endoxan wird intravenös angewendet. Die Applikation kann als Bolusinjektion oder Kurz-infusion erfolgen. Auf eine reichliche Flüssigkeitsaufnahme vor, während und nach der Behandlung ist zu achten, ebenso auf regelmäßige Blasenentleerungen. Über die Dauer der Anwendung entscheidet der behandelnde Arzt.
Die Therapiedauer bzw. Intervallabstände richten sich nach Indikation, angewandtem Kombinationschemotherapieplan, den Laborparametern, dem Zustand des Patienten und der Erholung des Blutbildes.
Hinweise zur Herstellung und Handhabung der Lösung
Für die Handhabung und den Umgang mit Zytostatika gilt generell das jeweils gültige Merkblatt der Berufsgenossenschaft ( Merkblatt M 620 der Berufsgenossenschaft für Gesundheitsdienst und Wohlfahrtspflege).
Zur Herstellung einer 2%igen isotonen Lösung wird der Trockensubstanz die entsprechende Menge physiologische Kochsalzlösung zugesetzt (d.h. dabei werden zu Endoxan 100 mg 5 ml, Endoxan 200 mg 10 ml, Endoxan 500 mg 25 ml und Endoxan 1 g 50 ml physiologische Kochsalzlösung zugesetzt).
Die Lösung ist zur intravenösenAnwendung geeignet, die bevorzugt als Infusion erfolgen sollte. Zur intravenösen Kurzinfusion wird die Endoxan-Lösung z.B. mit Ringer-Lösung, Kochsalz- oder Glucose- Lösung auf 500 ml aufgefüllt.
Die Infusionsdauer kann je nach Volumen zwischen 30 Minuten und 2 Stunden betragen.
Die Substanz löst sich leicht, wenn die Injektionsflasche nach Einspritzen des Lösungs-mittels kräftig geschüttelt wird. Wenn hierbei die Auflösung nicht sofort restlos erfolgt, ist es zweckmäßig, die Lösung einige Minuten stehen zu lassen.
Endoxanüberzogene Tabletten
Es empfiehlt sich, Endoxan überzogene Tabletten morgens einzunehmen und vor, während bzw. unmittelbar nach der Gabe ausreichende Mengen Flüssigkeit zu sich zu nehmen. Auf eine regel-mäßige Blasenentleerung ist zu achten. Die Therapiedauer bzw. Intervallabstände richten sich nach Indikation, angewandtem Kombinationschemotherapieplan,den Laborparametern, dem Zustand des Patienten und der Erholung des Blutbildes.
4.3 Gegenanzeigen
Endoxan soll nicht angewendet werden bei:
- bekannter Überempfindlichkeit gegen Cyclophosphamid oder einen der sonstigen
Bestandteile.
- schwerer Beeinträchtigung der Knochenmarkfunktion (insbesondere bei zytostatisch und/oder strahlentherapeutisch vorbehandelten Patienten)
- Blasenentzündung (Zystitis)
- Harnabflussbehinderungen
- floriden Infektionen
- zur Anwendung in Schwangerschaft und Stillzeit s. 4.6.
Endoxan sollte wie alle Zytostatika generell mit Vorsicht bei geschwächten und älteren Patienten angewendet werden sowie bei Patienten, die zuvor eine Bestrahlungs-behandlung erhielten.
Besondere Vorsicht ist ebenfalls bei Patienten mit geschwächtem Immunsystem geboten wie
z. B.: Diabetes mellitus, chronischen Leber- oder Nierenerkrankungen.
Hinweise:
Abflussbehinderungen innerhalb der ableitenden Harnwege, Harnblasenentzündung sowie Infektionen und Elektrolytstörungen müssen vor Therapiebeginn ausgeschlossen bzw. behoben werden.
Allgemeine Gegenanzeigen für die Durchführung einer allogenen Knochenmarktransplantation, wie eine obere Altersgrenze von 50-60 Jahren, Kontamination des Knochenmarks durch Metastasen maligner (epithelialer) Tumoren sowie fehlende Identität des HLA-Systems beim vorgesehenen Spender bei chronischer myeloischer Leukämie müssen vor Einleitung einer Konditionierungstherapie mit Endoxan sorgfältig abgeklärt werden.
Wegen der porphyrogenen Wirkung von Cyclophosphamid ist bei der Behandlung von Patienten mit akuter Porphyrie Vorsicht geboten.
Hinweis:
Die Behandlung mit Cyclophosphamid kann bei Männern erbgutschädigend wirken.
Männer sollten deshalb während der Behandlung und bis zu 6 Monate danach keine Kinder zeugen und gegebenenfalls die Möglichkeit einer genetischen Beratung nutzen.
Männern, die mit Endoxan behandelt werden, wird empfohlen, sich vor Therapiebeginn über eine Spermakonservierung beraten zu lassen.
Bei männlichen und weiblichen Patienten im geschlechtsreifen Alter sind während und bis mindestens 6 Monate nach Beendigung der Therapie empfängnisverhütende Maßnahmen vorzunehmen.
4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung
Besonders bei höherer Dosierung von Endoxan ist auf sorgfältige Mundpflege zu achten. Vor Behandlungsbeginn sind etwaige Infekte zu sanieren.
Während der Behandlung mit Endoxan sollten regelmäßige Blutbild und Urinsedimentkon-trollen erfolgen.
Die Leukozyten sind regelmäßig, gegebenenfalls täglich (bei Zeichen einer Knochenmark-schädigung) zu kontrollieren. Wenn Zeichen einer Knochenmarkschädigung bestehen, ist auch eine häufigere Kontrolle des roten Blutbilds und der Thrombozyten anzuraten.
Vor Therapiebeginn sind mögliche Abflussbehinderungen innerhalb der ableitenden Harnwege auszuschließen und gegebenenfalls Störungen des Elektolythaushalts zu korrigieren.
Vor, während und nach der Gabe von Endoxan ist auf eine ausreichende Flüssigkeitszufuhr und gute Ausscheidungsfunktion zu achten.
Tritt unter der Behandlung eine Blasenentzündung mit Mikro-oder Makrohämaturie auf, sollte die Behandlung bis zur Normalisierung abgebrochen werden.
Patienten mit einer vorbestehenden Hepatitis sollten besonders sorgfältig überwacht werden, da nach Absetzten der Therapie mit Endoxan eine Reaktivierung der Hepatitis stattfinden kann.
Die Anwendung von Cyclophosphamid im Rahmen der Konditionierung vor Knochenmark-transplantation ist hämatologisch-onkologischen Zentren vorbehalten, die über entsprechende Sachkenntnis und Ausstattung zur Durchführung von allogenen Knochenmarktransplantationen verfügen.
Hinweis für Endoxan überzogene Tabletten:
Patienten mit der seltenen hereditären Fructose-Intoleranz, Glucose-Galactose-Malabsorption, Saccharase-Isomaltase-Mangel, Galactose-Intoleranz, Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollte Endoxan nicht einnehmen.
4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkung
Die blutzuckersenkende Wirkung von Sulfonylharnstoffen kann verstärkt werden, ebenso die myelosuppressive Wirkung bei gleichzeitiger Gabe von Allopurinol oder Hydrochlorothiazid.
Bei vorausgehender oder gleichzeitiger Behandlung mit Phenobarbital, Phenytoin, Benzodiazepinen , Chloralhydrat oder Dexamethason besteht die Möglichkeit der Induktion mikrosomaler Leberenzyme mit der Folge einer verstärkten Cyclophosphamid- Wirkung durch erhöhte Bildung aktiver alkylierender Metabolite von Cyclophosphamid.
Wegen der immunsuppressiven Effekte von Cyclophosphamid ist mit einem verminderten Ansprechen auf die jeweilige Vakzine und bei Lebendvakzinen mit einer Infektion durch den Impfstoff zu rechnen.
Bei gleichzeitiger Gabe depolarisierender Muskelrelaxantien (z. B. Succinylcholinhalogenid) kann es über eine Verringerung der Pseudocholinesterasekonzentration zu einer länger anhaltenden Apnoe kommen.
Die gleichzeitige Gabe von Chloramphenicol bewirkt eine Verlängerung der Halbwertzeit von Cyclophosphamid und verzögerte Metabolisierung.
Anthrazykline und Pentostatin können die potentielle Kardiotoxizität von Cyclophosphamid verstärken. Eine Verstärkung der kardiotoxischen Wirkung wird auch bei vorhergehender Bestrahlungsbehandlung der Herzregion angenommen.
Die gleichzeitige Gabe von Indomethacin sollte sehr vorsichtig erfolgen, da in einem Einzelfall eine akute Wasserintoxikation beobachtet wurde.
Bei chronischer myeloischer Leukämie beeinträchtigt eine vorausgegangene Busulfantherapie die Erfolgsaussichten einer Konditionierungstherapie mit anschließender Knochenmarktrans-plantation.
Eine häufige Nebenwirkung von Cyclophosphamid sind Entzündungen der Darmschleimhaut. Bei gleichzeitiger Gabe von Digoxin kann es daher zu Unterdosierung infolge Malabsorption kommen.
Generell sollte bei einer Endoxan-Behandlung auf den Genuss alkoholischer Getränke verzichtet werden.
Wegen der Möglichkeit einer verminderten Aktivierung und damit verminderten Wirksamkeit von Cyclophosphamid durch eine in Grapefruits enthaltene Substanz sollte auf den Genuss von Grapefruits oder Grapefruitsaft verzichtet werden.
4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit
Anwendung in der Schwangerschaft und Stillzeit:
Die Behandlung mit Cyclophosphamid kann bei Frauen erbgutschädigend wirken.
Bei vitaler Indikation zur Behandlung einer Patientin ist während des 1. Trimenons der Schwangerschaft eine medizinische Beratung zur Schwangerschaftsunterbrechung zwingend erforderlich.
Nach dem 1. Trimenon der Schwangerschaft sollte bei nicht aufzuschiebender Dringlichkeit der Therapie und Kinderwunsch eine Chemotherapie nach vorheriger Aufklärung über das geringe, aber nicht auszuschließende Risiko von Auffälligkeiten der Kinder durchgeführt werden.
Frauen sollten während und bis 6 Monate nach der Behandlung mit Endoxan nicht schwanger werden.
Tritt während der Behandlung dennoch eine Schwangerschaft ein, so ist die Möglichkeit einer genetischen Beratung zu nutzen.
Da Cyclophosphamid in die Muttermilch übertritt, darf während der Behandlung nicht gestillt werden.
4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen
Bei Patienten, die mit Endoxan behandelt wurden, sollte wegen möglicher Nebenwirkungenwie Übelkeit, Erbrechen und dadurch möglicherweise auftretender Kreislaufschwäche im Einzelfall vom Arzt über die aktive Teilnahme am Straßenverkehr oder zum Bedienen von Maschinen entschieden werden.
4.8 Nebenwirkungen
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Sehr
häufig: |
Häufig: |
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Selten: |
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Sehr
selten: |
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Nicht bekannt: Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar) |
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Allgemeiner Hinweis zu Nebenwirkungen bei Anwendung von hochdosiertem (100-200 mg/kg KG auf 2 bis 4 Tage aufgeteilt) Endoxan im Rahmen der Konditionierung vor allogener Knochenmarktransplantation:
Nach Anwendung von hochdosiertem Endoxan können grundsätzlich alle für standarddosiertes Endoxan beschriebenen Nebenwirkungen häufiger und mit höheren Schweregraden auftreten.
Weiterhin ist das gesamte therapeutische Verfahren allogene Knochenmarktransplantation trotz intensiver supportiver Therapiemaßnahmen auch heute noch mit einer therapiebedingten Mortalität belastet. Als wichtigtste, durch die Konditionierung bedingte Todesursachen sind entsprechend ihrer Häufigkeit interstitielle Pneumonien, VOD (siehe unten unter Leber), Infektionen und Blutungen anzusehen.
Unter der Therapie mit Endoxan kann es dosisabhängig zum Auftreten folgender, meist reversibler Nebenwirkungen kommen:
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
In Abhängigkeit von der Dosis können unterschiedlich schwere Grade von Myelosuppressionen mit Leukozytopenie, Thrombozytopenie und Anämie auftreten. Häufig ist mit einer Leukozytopenie mit und ohne Fieber und der Gefahr von sekundären (zum Teil lebensbedrohlichen) Infektionen, sowie mit einer Thrombozytopenie und der Gefahr eines erhöhten Blutungsrisikos zu rechnen. Die niedrigsten Leukozyten- und Thrombozytenwerte treten in der Regel in der 1. bis 2. Woche nach Behandlungsbeginn auf und sind innerhalb 3 bis 4 Wochen nach Behandlungsbeginn wieder erholt. Eine Anämie entwickelt sich in der Regel erst nach mehreren Behandlungszyklen. Bei chemo- und/oder radiotherapeutisch vorbehandelten Patienten und bei Patienten mit einer Nierenfunktionseinschränkung ist mit einer stärkeren Myelosuppression zu rechnen.
Bei der Kombinationstherapie mit anderen myelosuppressiven Medikamenten muss unter Umständen eine Dosisanpassung erfolgen. Es wird auf die einschlägigen Tabellen zur Dosisanpassung von Zytostatika an die Blutbildwerte bei Zyklusbeginn und an die Nadir angepasste Zytostatika-Dosierung verwiesen.
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Übelkeit, Erbrechen, Anorexie, Diarrhöe, Obstipation und Stomatitis sind meist dosisabhängig und treten häufig auf. Es gibt Einzelfallberichte von hämorrhagischer Kolitis und Ulzerationen an der Mundschleimhaut.
Erkrankungen der Nieren und Harnwege
Metabolite von Cyclophosphamid rufen nach Ausscheidung in den Urin in den ableitenden Harnwegen, insbesondere in der Blase Veränderungen hervor. Hämorrhagische Zystitis, Mikrohämaturie und Makrohämaturie ist eine häufige und dosisabhängige Komplikation einer Therapie mit Endoxan, die eine Unterbrechung der Behandlung erfordert. Die Zystitis ist zunächst abakteriell, eine sekundäre Keimbesiedelung kann erfolgen. Es gibt Einzelfallberichte über hämorrhagische Zystitis mit Todesfolge. Blasenwandödem, suburotheliale Blutungen, interstitielle Entzündungen mit Fibrose sowie möglicherweise Blasenwandstarre werden ebenfalls beobachtet.
Gelegentlich wurde über Schädigungen der Nieren (insbesondere bei vorbestehender Nierenfunktionsstörung) nach Gabe von Cyclophosphamid berichtet.
Hinweis:
Die Verabreichung von Uromitexan®(Mesna) oder starke Hydratation und Alkalisierung des Urins können die Häufigkeit und den Ausprägungsgrad dieser urotoxischen Nebenwirkungen deutlich herabsetzen.Bei Patienten mit Autoimmunerkrankungen wurde öfter als bei Tumorpatienten über das Auftreten von Überempfindlichkeitsreaktionen (hyperergischen Reaktion) nach Uromitexan® (Mesna) berichtet. Deshalb sollte ein Schutz der Harnwege mit Uromitexan®(Mesna) bei solchen Patienten nur nach einer sorgfältigen Nutzen-Risiko-Abwägung unter ärztlicher Beobachtung erfolgen (s. auch 8. Warnhinweise).
Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse
Aufgrund des alkylierenden Wirkprinzips ist davon auszugehen, dass zum Teil irreversible Störungen der Spermatogenese und daraus resultierende Azoospermie bzw. anhaltende Oligospermie auftreten können, sowie zum Teil irreversible Störungen der Ovulation mit daraus resultierender Amenorrhoe und erniedrigtem Spiegel weiblicher Sexualhormone.
Leber- und Gallenerkrankungen
Selten wurde über Leberfunktionsstörungen berichtet, die sich mit einem Anstieg der entsprechenden Laborwerte äußerten (SGOT, SGPT, gamma-GT, alkalische Phosphatase, Bilirubin).
Veno-occlusive disease (VOD) wird bei ca. 15-50 % der Patienten beobachtet, die hochdosiertes Cyclophosphamid in Kombination mit Busulfan oder Ganzkörperbestrahlung im Rahmen einer allogenen Knochenmarktransplantation bekommen. Eine VOD wird dagegen nur selten bei Patienten mit aplastischer Anämie beobachtet, die Cyclophosphamid allein erhalten. Das Syndrom entwickelt sich typischerweise 1-3 Wochen nach der Transplantation und ist durch plötzliche Gewichtszunahme, Hepatomegalie, Aszites und Hyperbilirubinämie charakterisiert. Eine hepatische Enzephalopathie kann sich ebenfalls entwickeln.
Bekannte Risikofaktoren für die Entwicklung einer VOD sind vorbestehende Leberfunktionsstörungen, eine Therapie mit hepatotoxischen Arzneimitteln im zeitlichen Zusammenhang mit der Hochdosistherapie und insbesondere das Alkylans Busulfan als Therapieelement der Konditionierungstherapie.
Herzerkrankungen
Über das Auftreten einer sekundären Zytostatika-induzierten Kardiomyophatie, die sich als Arrhythmien, EKG-Veränderungen, LVEF (z. B. Myokardinfarkt) zeigen kann, wurde ins-besondere nach hohen Gaben von Cyclophosphamid (120-240 mg/kg Körpergewicht) berichtet. Auch Myo- und Perikarditiden bis hin zu hämorrhagischen Verläufen wurden beobachtet. Es gibt weiterhin Hinweise auf eine erhöhte kardiotoxische Wirkung von Cyclophosphamid bei vorhergehender Bestrahlungs-behandlung der Herzregion und bei zusätzlicher Behandlung mit Anthrazyklinen oder Pentostatin. Auf die Notwendigkeit von regelmäßigen Elektrolytkontrollen und auf besondere Vorsicht bei Patienten mit vorbestehenden Herzerkrankungen muss in diesem Zusammenhang hingewiesen werden.
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
Bei konventioneller Dosierung von Cyclophosphamid kann sich selten eine Pneumonitis, oder interstitielle Pneumonie bis hin zur chronischen interstitielle Lungenfibrose entwickeln.
Hingegen finden sich Symptome einer pulmonalen Toxizität bei 40-60% der Patienten, die eine hochdosierte Cyclophosphamidtherape in Kombination mit Busulfan oder Ganzkörperbestrahlung im Rahmen der Konditionierung für eine allogene Knochenmarktransplantation erhalten. Es kann zu einem vorübergehenden Abfall des Lungenvolumes und (vor allem bei Rauchern) zu einer länger andauernden Abnahme des Gastransfers kommen. Eine idiopathische interstitielle Pneumonitis, die durch Dyspnoe, Fieber, Hypoxämie mit oder ohne interstitielle Infiltrate charakterisiert ist, tritt bei 10-25% der Hochdosis-Patienten ca. 40-75 Tage nach der Knochenmarktransplantation auf.
Gutartige, bösartige und unspezifische Neubildungen (einschl. Zysten und Polypen)
Wie generell bei zytostatischer Therapie besteht auch bei Gabe von Cyclophosphamid das Risiko, dass als Spätfolge der Therapie Zweittumoren oder ihre Vorstufen auftreten können. Ein erhöhtes Risiko besteht z. B. für die Entwicklung von Harnwegskarzinomen sowie für myelodys-plastische Veränderungen bis hin zu akuten Leukämien. Im Falle von Blasenkarzinomen kann das Risiko, wie Untersuchungen an der Ratte belegen, durch adäquate Gabe von Uromitexan®(Mesna) deutlich reduziert werden.
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
Insbesondere bei Patienten mit Non-Hodgkin- Lymphom oder Leukämie kann es zu einem Anstieg des Harnsäurespiegels infolge eines „rapid-tumour-lysis Syndroms“ kommen. Die Folgen einer Hyperurikämie können jedoch durch adäquate Hydratation und/oder Allopurinol-Gabe beherrscht werden.
Sonstige Nebenwirkungen:
Der häufig auftretende Haarausfall ist in der Regel reversibel. Über Pigmentveränderungen von Handflächen, Fingernägeln und Fußsohlen sowie Haut- und Schleimhautentzündungen wurde berichtet.
In sehr seltenen Fällen (<0.01%) wurde über schwere Hautreaktionen wie z.B. Stevens Johnson Syndrom, Toxische Epidermale Nekrolyse berichtet.
Außerdem wurden folgende Nebenwirkungen beobachtet:
- SIADH (Syndrom der inadäquaten ADH-Sekretion, Schwartz-Bartter-Syndrom) mit Hyponatriämie und Wasserretention
- Überempfindlichkeitsreaktionen mit Fieber, in Einzelfällen bis zum Schock
- vorübergehendes Verschwommensehen und Schwindelanfälle
- in Einzelfällen akute Pankreatitis
Hinweise:
Bestimmte Komplikationen wie Thromboembolien, DIC ( disseminierte intravasale Gerinnung) oder HUS (hämolytisch urämisches Syndrom), die u.a. durch die zugrundeliegende Erkrankung hervorgerufen werden können, können unter einer Endoxan-haltigen Chemotherapie verstärkt auftreten.
Auf die rechtzeitige Gabe von Antiemetika sowie eine sorgfältige Mundpflege ist zu achten.
Blutbildkontrollen müssen während der Behandlung regelmäßig durchgeführt werden: bei der Anfangsbehandlung in Abständen von 5-7 Tagen, bei Leukozytenwerten unter 3000 pro mm³ in Abständen von 2 Tagen, u. U. täglich. Bei der Dauerbehandlung genügen im allgemeinen Kontrollen in Abständen von etwa 14 Tagen. Auch das Harnsediment sollte regelmäßig auf Erythrozyten kontrolliert werden.
4.9 Überdosierung
Ein spezifisches Gegenmittel zur Behandlung von Intoxikationen mit Cyclophosphamid ist nicht bekannt. Die Behandlung der Überdosierung schließt den sofortigen Abbruch der Endoxan-Gaben ein sowie allgemeine, unterstützende Maßnahmen zur Vermeidung bzw. Überbrückung einer möglicherweise eintretenden toxischen Phase. Bei einer Überdosis muss u.a. mit einer Myelosuppression, vornehmlich einer Leukozytopenie, gerechnet werden. Die Schwere und Dauer der Myelosuppression richtet sich nach dem Grad der Überdosis. Engmaschige Blutbild-kontrollen und Überwachung des Patienten sind erforderlich. Im Falle einer Neutropenie müssen eine Infektionsprophylaxe und bei Infektionen eine adäquate Antibiose erfolgen. (Breitspektrumantibiose, evtl. kombiniert mit G-CSF/GM-CSF). Im Falle einer Thrombozyto-penie ist eine bedarfsgerechte Substitution mit Thrombozyten sicherzustellen.
Wegen der geringen Plasmaproteinbindung ist Cyclophosphamid hämodialysierbar. Aus der Konzentration an unmetabolisiertem Cyclophosphamid im Dialysat wurde eine Dialyse-Clearance von 78 ml/min errechnet (die normale renale Clearance liegt bei ca. 5 - 11 ml/min). Eine zweite Arbeitsgruppe fand einen Wert von 194 ml/min. Nach einer sechsstündigen Dialyse wurden 72 % der applizierten Cyclophophamiddosis im Dialysat gefunden. Zur Vorbeugung einer hämorrhagischen Zystitis kann Mesna i.v. innerhalb von 24-48 Stunden eingesetzt sowie Hydratation und Alkalisierung des Harns vorgenommen werden. Mesna wird zum Zeitpunkt 0 (d.h. möglichst sofort nach Gabe der Überdosis von Endoxan) und zu den Stunden 4 sowie 8 nach Gabe von Endoxan in Höhe von 20% der angewendeten Dosis von Endoxan intravenös injiziert.
Dies gilt vergleichbar und in besonderem Maße für die hochdosierte Konditionierungstherapie mit Cyclophosphamid und Cyclophosphamid-haltigen Kombinationen vor der allogenen Knochenmarktransplantation, bei der dosisabhängig verstärkt mit dem Auftreten schwerer Nebenwirkungen gerechnet werden muß.
Bei sehr hohen Dosen kann die Mesna-Gesamtdosis auf Dosen zwischen 120 bis 160% der jeweiligen Endoxan -Dosis erhöht werden.
Hinweis:
Bei unbeabsichtigter paravenöser Injektion einer vorschriftsmäßig rekonstituierten Cyclophosphamid-Lösung besteht üblicherweise nicht die Gefahr einer zytotoxisch bedingten Gewebeschädigung, da diese überwiegend erst nach Bioaktivierung, die überwiegend in der Leber stattfindet seine zytotoxische Aktivität entfaltet.
Kommt es zu einer Paravasation, sollte die Infusion dennoch sofort gestoppt werden, das Paravasat bei liegender Nadel aspiriert, mit Kochsalzlösung nachgespült und die Extremität ruhiggestellt werden.
5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN
5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften
Pharmakotherapeutische Gruppe: Alkylantien, Stickstofflost-Analoga
ATC-Code: L01AA01
Cyclophosphamid ist ein Zytostatikum aus der Gruppe der Oxazaphosphorine. Es ist chemisch dem Stickstofflost verwandt.
Cyclophosphamid ist in vitro inaktiv und wird in vivo überwiegend in der Leber durch mikroso-male Enzyme zu 4-Hydroxycyclophosphamid aktiviert, das mit seinem Tautomeren Aldophosphamid im Gleichgewicht steht. Diese Tautomere unterliegen einer zum Teil spontanen, zum Teil enzymatischen Konversion in inaktive und aktive Metaboliten (insbesondere Phosphoramidlost und Acrolein).
Die zytotoxische Wirkung von Cyclophosphamid beruht auf einer Interaktion seiner alkylierenden Metaboliten mit der DNS. Folge der Alkylierung sind Strangbrüche und Vernetzungen der DNS-Stränge bzw. DNS-Proteinvernetzungen (”cross-links”). Im Zellzyklus wird eine Verlangsamung der Passage durch die G2-Phase verursacht. Die zytotoxische Wirkung ist nicht zellzyklusphasenspezifisch, aber zellzyklusspezifisch. Acrolein hat keine antineo-plastische Aktivität, ist aber für die urotoxischen Nebenwirkungen verantwortlich. Außerdem wird eine immunsuppressive Wirkung von Cyclophosphamid diskutiert.
Eine Kreuzresistenz vor allem mit strukturverwandten Zytostatika, wie z. B. Ifosfamid, aber auch anderen Alkylantien, ist nicht auszuschließen.
5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften
Die Blutspiegel nach i.v. und oraler Applikation sind bioäquivalent.
Cyclophosphamid wird aus dem Magen-Darm-Trakt nahezu vollständig resorbiert.
Beim Menschen fällt nach einmaliger intravenöser Gabe von radioaktiv markiertem Cyclophosphamid die Plasmakonzentration der Substanz und ihrer Metaboliten innerhalb von 24 Stunden sehr stark ab, wobei aber nachweisbare Plasmakonzentrationen bis zu 72 Stunden vorhanden sein können.
Cyclophosphamid ist unter in vitro-Bedingungen inaktiv und wird erst im Organismus bioaktiviert.
Die mittlere Halbwertszeit von Cyclophosphamid im Serum beträgt bei Erwachsenen ca. 7 und bei Kindern ca. 4 Stunden.
Cyclophosphamid selbst unterliegt keiner wesentlichen Proteinbindung, wohl aber seine Metaboliten, die zu ca. 50% an Plasmaproteine gebunden sind.
Cyclophosphamid und seine Metaboliten werden zum größten Teil renal ausgeschieden, eine Dosismodifikation bei Niereninsuffizienz ist notwendig. Eine übliche Empfehlung ist die Dosisreduktion um 50% bei einer glomerularen Filtrationsrate unter 10 ml pro Minute.
Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion weisen eine verzögerte Biotransformation von Cyclophosphamid auf. In Fällen mit pathologisch verringerter Cholinesteraseaktivität kommt es dadurch zu einem Anstieg der Serumhalbwertszeit. Eine Dosisreduktion von 25% wird bei Serumbilirubinwerten zwischen 3.1 und 5 mg/ 100 ml empfohlen.
Cyclophosphamid konnte in der Zerebrospinalflüssigkeit und der Muttermilch nachgewiesen werden. Cyclophosphamid und seine Metaboliten passieren die Plazentaschranke.
Nach hochdosierter i.v. Applikation im Rahmen der allogenen Knochenmarktransplantation folgt die Plasmakonzentration des nativen Cyclophosphamids einer linearen Kinetik 1. Ordnung. Eine intraindividuelle Dosiseskalation um den Faktor 8 verändert die pharmakokinetischen Kenn-größen für das native Cyclophoshamid nicht. Weniger als 15% der applizierten Dosis werden unverändert mit dem Urin ausgeschieden. Im Vergleich mit einer konventionelen Cyclophosphamidtherapie kommt es aber zu einer Zunahme inaktiver Metaboliten, die auf eine Sättigung der aktivierenden Enzymsysteme, nicht jedoch der zu inaktiven Metaboliten führenden Metabolisierungsschritte hindeutet. Im Verlauf einer mehrtägigen hochdosierten Cyclophosphamidtherapie nehmen die Flächen unter der Plasmakonzentrations-Zeit-Kurve der Muttersubstanz, vermutlich aufgrund der Autoinduktion der mikrosomalen Metabolisierungsaktivität, ab.
5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit
Akute Toxizität
Die akute Toxizität von Cyclophosphamid ist im Vergleich zu anderen Zytostatika verhältnis-mäßig gering. Dies wurde in Experimenten an Mäusen, Meerschweinchen, Kaninchen und Hunden nachgewiesen. Bei einmaliger i.v. Injektion beträgt die LD50bei der Ratte etwa 160 mg/kg, bei Maus und Meerschweinchen 400 mg/kg, beim Kaninchen 130 mg/kg und beim Hund 40 mg/kg.
Chronische Toxizität
Die chronische Gabe toxischer Dosen führt zu Leberläsionen im Sinne einer Verfettung mit anschließender Nekrose. Die Darmschleimhaut wird nicht angegriffen. Die Schwelle für die hepatotoxische Wirkung liegt beim Kaninchen bei 100 mg/kg, beim Hund bei 10 mg/kg.
Cyclophosphamid bzw. seine aktiven Metaboliten wirken im Tierversuch mutagen, kanzerogen und teratogen.
6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN
6.1 Liste der sonstigen Bestandteile
Endoxanüberzogene Tabletten: Calciumcarbonat, Calciumhydrogenphosphat-Dihydrat, Carmellose Natrium, Gelatine, Glycerol, Lactose-Monohydrat, Maisstärke, Magnesiumstearat, Macrogol, Montanglycolwachs, Polysorbat, Polyvidon 25, Sucrose (Saccharose), Siliciumdioxid, Talkum, Farbstoff E171.
6.2 Inkompatibilitäten
Die Stabilität von Cyclophosphamid kann in benzylalkohol-haltigen Trägerlösungen
eingeschränkt sein.
6.3 Dauer der Haltbarkeit
Endoxan und Endoxan 100 mg, 200 mg, 500 mg und 1 g: 3 Jahre Die rekonstituierte Lösung sollte nach der Herstellung innerhalb von 24 Stunden verwendet werden.
Endoxan 100 mg, 200 mg, 500 mg und 1 g Injektionsflaschen sowie Endoxan überzogene Tabletten sollen nach dem auf der Packung angegebenen Verfalldatum nicht mehr angewendet werden.
6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung
Endoxan Injektionsflaschen und überzogene Tabletten sollen bei Raumtemperatur nicht über 25° C aufbewahrt werden.
Die rekonstituierte Lösung im Kühlschrank (bei 2°C - 8°C) lagern. Die rekonstituierte Lösung darf nicht über 8° C gelagert werden.
Durch Temperatureinflüsse während des Transportes oder der Lagerung von Endoxan Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung kann es zum Schmelzen des Wirkstoffes Cyclophosphamid kommen.
Injektionsflaschen mit geschmolzener Substanz sind optisch leicht von Flaschen mit intaktem Wirkstoff zu unterscheiden. Geschmolzenes Cyclophosphamid ist eine klare oder gelbliche Flüssigkeit, die sich als zusammenhängende Phase oder in Tröpfchen in den betroffenen Flaschen findet. Injektionsflaschen mit geschmolzenem Inhalt dürfen nicht mehr verwendet werden.
6.5 Art und Inhalt des Behältnisses
Endoxan 100 mg
Packungen mit 10 Injektionsflaschen, Klinikpackungen
Endoxan 200 mg
Packungen mit 10 Injektionsflaschen. Klinikpackungen
Endoxan 500 mg
Packungen mit 1 oder 6 Injektionsflaschen, Klinikpackungen
Endoxan 1 g
Packungen mit 1 oder 6 Injektionsflaschen, Klinikpackungen
Endoxan
Packungen mit 50 oder 100 überzogene Tabletten, Klinikpackungen
6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung
In der Bundesrepublik Deutschland handelt es sich bei zytostatischen Mitteln aus der ärztlichen Versorgung und Forschung um besonders überwachungsbedürftigen Abfall (Abfallschlüssel-Nr.18 01 05 D1 ”zytostatische Mittel”), bei dessen Entsorgung die Richtlinien für den sicheren Umgang und die sichere Handhabung von Zytostatika zu beachten sind.
7. INHABER DER ZULASSUNG
Baxter Oncology GmbH
Kantstraße 2
33790 Halle/Westfalen
Korrespondenzadresse:
Baxter Deutschland GmbH
Edisonstraße 4
85716 Unterschleißheim
Telefon: 089/31701-0
Fax: 089/31701-177
E-Mail: info@baxter-oncology.com
8. ZULASSUNGSNUMMERN
Endoxan 6035903.00.01
Endoxan 1 g 6035903.00.00
Endoxan 100 mg 6035903.03.00
Endoxan 200 mg 6035903.01.00
Endoxan 500 mg 6035903.02.00
9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG / VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG
Datum der Zulassung: 29.10.1965
Datum der Verlängerung der Zulassung: 10.09.2004
10. STAND DER INFORMATION
02.2012
11. VERKAUFSABGRENZUNG
Verschreibungspflichtig
12. SONSTIGE HINWEISE
Männer, die mit Endoxan behandelt werden, wird empfohlen, während der Behandlung und bis zu 6 Monate danach kein Kind zu zeugen und sich vor Therapiebeginn über eine Spermakonservierung beraten zu lassen.
Bei männlichen und weiblichen Patienten im geschlechtsreifen Alter sind während und bis mindestens 6 Monate nach Beendigung der Therapie empfängnisverhütende Maßnahmen vorzunehmen.
Richtlinie zur Dosisreduktion bei Myelosuppression
Leukozytenkontrollen müssen während der Behandlung regelmäßig durchgeführt werden, bei der Anfangsbehandlung in Abständen von 5-7 Tagen, bei Werten unter 3000 pro mm3 in Abständen von 2 Tagen, u.U. täglich. Bei der Dauerbehandlung genügen im allgemeinen Kontrollen in Abständen von etwa 14 Tagen. Wenn Zeichen einer Knochenmarkschädigung bestehen, ist auch eine Kontrolle des roten Blutbildes und der Thrombozyten anzuraten (siehe Dosierung). Auch das Harnsediment sollte regelmäßig auf Erythrozyten kontrolliert werden.
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Baxter und Endoxan sind eingetragene Marken der Baxter International Inc.
Fachinformation Endoxan 02.2012 25