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Enit 10/20 Mg Tabletten

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BB Wortlaut der für die Fachinformation (Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels) vorgesehenen Angaben


BC 1. Bezeichnung des Arzneimittels


ENIT 10/20 mgTabletten


FT

BD 2. Qualitative und quantitative Zusammensetzung


1 Tablette enthält:

10 mg Enalaprilmaleat

20 mg Nitrendipin


Hilfsstoffe siehe unter 6.1


BE 3. Darreichungsform


Tablette

Die Tabletten sind gelb, länglich und bikonvex in die der Code „E/N“ eingeprägt ist.


BG 4. Klinische Angaben


BH 4.1 Anwendungsgebiete


Behandlung von essentieller arterieller Hypertonie bei Patienten, deren Blutdruck mit Enalapril oder Nitrendipin alleine nicht ausreichend kontrolliert ist.


BN 4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung


Eine individuelle Dosiseinstellung (Dosistitration) mit den Einzelsubstanzen ist zu empfehlen. Wenn klinisch vertretbar, kann ein direkter Wechsel von der Monotherapie zur fixen Kombination in Betracht gezogen werden.


Erwachsene einschließlich älterer Patienten

Die empfohlene Dosierung beträgt eine Tablette täglich.


Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion

ENIT ist bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung kontraindiziert (siehe 4.3). Bei Patienten mit leichter bis mäßiger Einschränkung der Leberfunktion sind - als Monotherapie angewendet - weder Enalapril noch Nitrendipin kontraindiziert; hinsichtlich der Anwendung von ENIT bei


derartigen Patienten liegen jedoch keine Erfahrungen vor. Falls ENIT bei dieser Patientengruppe angezeigt ist, sollte es daher mit Vorsicht angewendet werden (siehe 4.4).


Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion

ENIT ist bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance unter 10 ml/min) sowie bei Hämodialyse-Patienten kontraindiziert (siehe 4.3 und 4.4).


Kinder und Jugendliche

Da über die Anwendung von ENIT bei Kindern und Jugendlichen keine Erfahrungen vorliegen, sollte das Arzneimittel nicht an diese Patientengruppe verabreicht werden.


Die Tabletten sollten mit einer ausreichenden Menge Wasser ganz geschluckt, nicht zerbrochen oder zerkaut werden.


BI 4.3 Gegenanzeigen


ENIT darf in folgenden Fällen nicht angewendet werden:


BK 4.4 Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung


Angioödem

Insbesondere während der ersten Behandlungswochen können bei Patienten unter ACE-Hemmern Angioödeme der Extremitäten, des Gesichts, der Lippen, Schleimhäute, Zunge, Glottis oder des Larynx auftreten. Jedoch kann es in seltenen Fällen nach Langzeitbehandlung mit einem ACE-


Hemmer zu schweren Angioödemen kommen. In diesem Fall muss die Behandlung sofort abgebrochen werden.

Angioödeme mit Zungen-, Stimmritzen- und/oder Kehlkopfbeteiligung können lebensbedrohlich sein. Dies erfordert das Einleiten einer Notfallbehandlung. Die Betroffenen sind ins Krankenhaus einzuweisen und über einen Zeitraum von mindestens 12 bis 24 Stunden ärztlich zu überwachen. Eine Entlassung darf erst dann erfolgen, wenn die Symptome vollständig abgeklungen sind.


Neutropenie/Agranulozytose

Unter Therapie mit ACE-Hemmern wurden Neutropenie/Agranulozytose, Thrombozytopenie und Anämie berichtet. Neutropenie ist bei Patienten mit normaler Nierenfunktion, bei denen keine weiteren komplizierenden Faktoren vorliegen, selten. Enalapril ist bei Patienten mit das Gefäßsystem betreffenden Kollagenosen, Patienten unter immunsuppressiver Therapie, Behandlung mit Allopurinol oder Procainamid bzw. bei Vorliegen mehrerer dieser komplizierenden Faktoren mit äußerster Vorsicht anzuwenden, insbesondere wenn bereits eine Einschränkung der Nierenfunktion besteht. Wird ENIT bei solchen Patienten eingesetzt, ist eine regelmäßige Kontrolle des weißen Differentialblutbilds angebracht. Die Patienten sollten angewiesen werden, alle Anzeichen von Infektionen, die während der Behandlungsdauer auftreten, mitzuteilen. Bei Nachweis von bzw. Verdacht auf Neutropenie (Neutrophile unter 1000/mm3) ist ENIT abzusetzen.


Einschränkung der Nierenfunktion

Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion sollte diese insbesondere in den ersten Wochen einer Behandlung mit ACE-Hemmern überwacht werden. Bei Patienten mit aktiviertem Renin-Angiotensin-System ist Vorsicht geboten. Bei Patienten mit mäßiger Nierenfunktionseinschränkung (Kreatinin-Clearance über 30 ml/min; Kreatinin im Serum £ 3 mg/ml) braucht die Dosis nicht titriert zu werden, die Nierenfunktion sollte jedoch überwacht werden.


Bei einigen Patienten kann eine zu Beginn der Behandlung mit einem ACE-Hemmer auftretende Hypotonie zu einer geringfügigen weiteren Verschlechterung der Nierenfunktion führen. Unter derartigen Umständen wurden Fälle von im Allgemeinen reversiblem Nierenversagen beobachtet.


Es liegen keine Erfahrungen zur Anwendung von ENIT bei Patienten nach kürzlich erfolgter Nierentransplantation vor.


Proteinurie

Bei Patienten mit bestehender Nierenfunktionseinschränkung kann es in seltenen Fällen zu einer Proteinurie kommen. Bei Patienten mit klinisch relevanter Proteinurie (mehr als 1 g/Tag) darf ENIT nur nach sorgfältiger Nutzen-Risiko-Abwägung und unter regelmäßiger Überwachung der klinischen und laborchemischen Parameter angewendet werden.


Einschränkung der Leberfunktion

Bei Patienten mit leichter bis mäßiger Einschränkung der Leberfunktion sind - als Monotherapie angewendet - weder Enalapril noch Nitrendipin kontraindiziert; hinsichtlich der Anwendung von ENIT bei derartigen Patienten liegen jedoch keine Erfahrungen vor. Falls ENIT bei dieser Patientengruppe angezeigt ist, sollte es daher mit Vorsicht angewendet werden. ENIT ist bei Patienten mit schwerer Leberfunktionseinschränkung kontraindiziert (siehe 4.3).


Die Elimination von Nitrendipin kann infolge einer Leberinsuffizienz insbesondere bei älteren Patienten verlangsamt sein, was zu unerwünschter Hypotonie führen kann.

Da in Einzelfällen ein mit cholestatischem Ikterus beginnendes und zur Lebernekrose mit tödlichem Ausgang fortschreitendes Syndrom beschrieben wurde, muss bei Auftreten von Ikterus oder einem ausgeprägten Anstieg der Leberenzyme die Behandlung abgebrochen und eine ärztliche Überwachung der Patienten eingeleitet werden.


Renovaskuläre Hypertonie / Nierenarterienstenose (siehe 4.3)

Bei Patienten mit renovaskulärer Hypertonie und bestehender beidseitiger oder einseitiger (bei Einzelniere) Nierenarterienstenose besteht infolge der Einnahme von ACE-Hemmern ein erhöhtes Risiko eines starken Blutdruckabfalls und einer Niereninsuffizienz. Der Verlust der Nierenfunktion kann mit nur leichten Veränderungen der Serum-Kreatinin-Werte einhergehen, selbst bei Patienten mit einseitiger Nierenarterienstenose.


Hyperkaliämie

ACE-Hemmer können insbesondere bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion und/oder Herzinsuffizienz zu einem Anstieg des Serumkaliums führen. Daher wird von einer Anwendung kaliumsparender Diuretika oder Gabe von Kaliumsupplementen abgeraten. Scheint die gleichzeitige Gabe der oben genannten Wirkstoffe dennoch angezeigt, muss die Serumkaliumkonzentration überwacht werden.


Hypotonie

ENIT kann in bestimmten Fällen orthostatische Hypotonie hervorrufen. Dieses Risiko ist bei Patienten, bei denen eine Aktivierung des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems vorliegt - wie z.B. bei Volumen- oder Salzmangel infolge


der Anwendung von Diuretika, salzarmer Kost, Hämodialyse, Durchfall oder Erbrechen -, sowie bei Patienten mit einer Funktionseinschränkung des linken Ventrikels oder renovaskulärer Hypertonie, erhöht. Bei diesen Patienten muss zuerst der Volumen- bzw. Salzmangel korrigiert werden. Bei Patienten mit Herzinsuffizienz mit oder ohne assoziierte Nierenfunktionseinschränkung kann es zu symptomatischer Hypotonie kommen. Das Auftreten von Hypotonie ist in dieser Patientengruppe wahrscheinlicher bei Vorliegen einer hochgradigen Herzinsuffizienz, bei Erhalt hoher Dosen von Schleifendiuretika sowie bei Vorliegen von Hyponatriämie oder eingeschränkter Nierenfunktion. Diese Patienten sollten zu Beginn der Behandlung engmaschig überwacht werden. Auch bei Patienten mit ischämischer Herzerkrankung oder zerebrovaskulärer Verschlusskrankheit, bei denen es aufgrund eines übermäßigen Blutdruckabfalls zu einem Myokardinfarkt oder Schlaganfall kommen kann, ist besondere Vorsicht geboten.

Bei Auftreten von Hypotonie sollte der Patient in der Dekubitus-Position gelagert werden und falls notwendig intravenös isotonische Kochsalzlösung erhalten. Ein transienter Blutdruckabfall stellt keine Kontraindikation für die Fortsetzung der Behandlung mit ENIT dar; im Allgemeinen verursacht das Arzneimittel keine Probleme, wenn zirkulierendes Volumen und Blutdruck wiederhergestellt sind.


Obstruktion des Ausflusstrakts

Bei Patienten mit einer Obstruktion des linksventrikulären Ausflusstrakts sollten ACE-Hemmer vorsichtig eingesetzt werden. Enalaprilmaleat ist bei einer hämodynamisch relevanten Obstruktion kontraindiziert (siehe 4.3).


Husten

In Zusammenhang mit der Anwendung von ACE-Hemmern wurde über Husten berichtet. Es handelt sich um einen nicht-produktiven, persistierenden Husten, der nach Abbrechen der Behandlung abklingt.


Primärer Hyperaldosteronismus

Patienten mit primärem Hyperaldosteronismus sprechen im Allgemeinen nicht auf Antihypertonika an, deren Wirkung auf der Hemmung des Renin-Angiotensin-Systems beruht. Daher wird die Anwendung von Enalaprilmaleat nicht empfohlen.


Dialysepatienten

Bei gleichzeitiger Anwendung von ENIT und Poly(acrylonitril, natrium-2-methylallylsulfonat)-high-flux-Membranen (z. B. "AN 69") im Rahmen einer Dialysebehandlung besteht die Gefahr, dass innerhalb weniger Minuten nach Beginn der Hämodialyse anaphylaktoide Reaktionen wie Gesichtsschwellung, Hautrötung, Hypotonie und Dyspnoe auftreten. Diese Kombination muss daher vermieden werden. ENIT ist bei Dialysepatienten kontraindiziert (siehe 4.3).


Anaphylaktoide Reaktionen während LDL-Apherese / während Hymenoptera-Desensibilisierung

Während einer LDL-(Low-density-Lipoprotein-)Apherese mit Dextransulfat können unter der Anwendung eines ACE-Hemmers lebensbedrohliche anaphylaktoide Reaktionen auftreten. Während einer spezifischen Immuntherapie (Desensibilisierungstherapie) gegen Insektengifte (z. B. Bienen- oder Wespenstich) und gleichzeitiger Anwendung eines ACE-Hemmers können ebenfalls anaphylaktoide Reaktionen (z. B. Blutdruckabfall, Atemnot, Erbrechen, allergische Hautreaktionen) auftreten, die in einigen Fällen lebensbedrohlich sein könnten. Falls eine LDL-Apherese bzw. spezifische Immuntherapie (Desensibilisierungstherapie) gegen Insektengifte notwendig ist, muss der ACE-Hemmer vorübergehend durch ein anderes Arzneimittel gegen Hypertonie bzw. Herzinsuffizienz ersetzt werden.


Chirurgische Eingriffe / Narkose

Bei Patienten, die einem größeren chirurgischen Eingriff bzw. einer Narkose mit blutdrucksenkenden Wirkstoffen unterzogen werden, blockiert Enalapril die durch die kompensatorische Reninfreisetzung induzierte Bildung von Angiotensin II. Falls in derartigen Fällen eine möglicherweise auf diesen Mechanismus zurückzuführende Hypotonie auftritt, sollte der Blutdruckabfall durch Erhöhung des Plasmavolumens korrigiert werden.


Fruchtbarkeit

In vereinzelten Fällen von in-vitro-Fertilisation wurden reversible biochemische Veränderungen in den Köpfen der Spermatozoen, die mit Funktionsänderungen einhergingen, mit Kalziumantagonisten wie Nitrendipin in Verbindung gebracht. Bei Männern sind Fälle von wiederholter fehlgeschlagener Vaterschaft im Rahmen einer in-vitro-Fertilisation bekannt. Wird keine andere Erklärung gefunden, müssen Kalziumantagonisten als mögliche Ursache angesehen werden.


Ethnische Unterschiede

Wie auch andere ACE-Hemmer ist Enalapril, ein Bestandteil der fixen Dosiskombination, bei Patienten schwarzer Hautfarbe hinsichtlich der Blutdrucksenkung anscheinend weniger wirksam als bei nichtschwarzen Patienten - möglicherweise aufgrund der höheren Prävalenz niedriger Reninspiegel bei Hochdruckpatienten mit schwarzer Hautfarbe.


Warnhinweise zu den Hilfsstoffen

Patienten mit seltener erblicher Galaktoseintoleranz, Lapp-Laktasemangel oder Glukose-Galaktose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen.



BM 4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen


Die blutdrucksenkende Wirkung von ENIT kann durch andere blutdrucksenkende Arzneimittel wie Diuretika, Betablocker oder alpha-adrenerge Blocker wie Prazosin verstärkt werden.


Des Weiteren sind folgende Wechselwirkungen mit den Bestandteilen des Arzneimittels möglich:


Enalaprilmaleat


Kombinationen, die mit Vorsicht anzuwenden sind:


Kaliumsparende Diuretika oder Kaliumsupplemente

ACE-Hemmer vermindern den durch Diuretika verursachten Kaliumverlust. Kaliumsparende Diuretika, Kaliumsupplemente und andere Arzneimittel, welche die Serumkaliumspiegel möglicherweise erhöhen (z. B. Heparin), können additive Wirkungen auf den Kaliumgehalt im Serum ausüben, insbesondere bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion.

Falls die gleichzeitige Anwendung derartiger Mittel wegen nachgewiesener Hypokaliämie angezeigt ist, sollten sie vorsichtig und unter engmaschiger Überwachung des Serumkaliumspiegels eingesetzt werden (siehe 4.4).


Lithium

Eine Kombination von Enalapril mit Lithium wird wegen des Risikos eines starken Anstiegs der Lithiumspiegel im Serum mit schweren neurotoxischen Wirkungen, nicht empfohlen. Bei gleichzeitiger Behandlung mit Lithiumsalzen sind die Lithiumkonzentrationen im Serum engmaschig zu überwachen.


Nichtsteroidale Antiphlogistika

Nichtsteroidale Antiphlogistika und ACE-Hemmer bewirken additiv einen Anstieg des Kaliumgehalts im Serum, während die Nierenfunktion abnehmen kann. Bei Gabe an ältere und/oder dehydrierte Patienten kann diese Kombination zu akuter Niereninsuffizienz durch direkte Wirkung auf die glomeruläre Filtration führen. Darüber hinaus kann eine gleichzeitige Behandlung die blutdrucksenkende Wirkung von ACE-Hemmern vermindern.


Orale Antidiabetika

Die Anwendung von Enalapril kann die blutzuckersenkende Wirkung dieser Substanzen verstärken; daher sollte die Überwachung der Blutglukose intensiviert werden.


Baclofen

Baclofen kann die blutdrucksenkende Wirkung von ENIT verstärken. Falls notwendig sollte der Blutdruck überwacht und die Dosis titriert werden.


Antipsychotika

Die gleichzeitige Anwendung dieser Arzneimittel kann zu orthostatischer Hypotonie führen.


Antidepressiva

Eine gleichzeitige Anwendung mit trizyklischen Antidepressiva kann orthostatische Hypotonie hervorrufen.


Allopurinol, Zytostatika, Immunsuppressiva, systemische Kortikosteroide, Procainamid

Diese Arzneimittel können eine Leukopenie verursachen.


Kombinationen, deren Einsatz abgewogen werden muss:


Amifostin

Verstärkt die blutdrucksenkende Wirkung.


Nitrendipin


Cimetidin und Ranitidin

Cimetidin und in geringerem Maße Ranitidin können die Nitrendipin-Spiegel im Plasma erhöhen; die klinische Bedeutung dieser Wirkung ist jedoch nicht bekannt.


Digoxin

Bei gleichzeitiger Anwendungvon Enalapril und Digoxin wurden keine Anzeichen für klinisch signifikante unerwünschte Wechselwirkungen beobachtet. Die gleichzeitige Anwendungvon Nitrendipin und Digoxin kann zu erhöhten Plasmakonzentrationen von Digoxin führen. Daher sollte auf Symptome einer Digoxin-Überdosierung geachtet und gegebenenfalls der Digoxin-Plasmaspiegel bestimmt werden.


Muskelrelaxanzien

Die Anwendungvon Nitrendipin kann die Dauer und Intensität der Wirkungen von Muskelrelaxanzien wie Pancuronium verstärken.


Grapefruitsaft hemmt den oxidativen Metabolismus von Nitrendipin. Die aus einer gleichzeitigen Einnahme resultierende höhere Plasmakonzentration von Nitrendipin kann zu einer verstärkten Blutdrucksenkung durch das Präparat führen.


Nitrendipin wird durch das Zytochrom-P450-3A4-System metabolisiert, das in der Darmschleimhaut und in der Leber lokalisiert ist. Wirkstoffe, die dieses Enzymsystem induzieren, wie beispielsweise Antikonvulsiva (z. B. Phenytoin, Phenobarbital, Carbamazepin) und Rifampicin, können zu einer starken Abnahme der Bioverfügbarkeit von Nitrendipin führen. Außerdem können Wirkstoffe, die dieses Enzymsystem hemmen (z. B. antimykotische Imidazole wie Itraconazol und andere), einen Anstieg der Nitrendipin-Konzentrationen im Plasma bewirken.


Betablocker

Nitrendipin und Betablocker weisen synergetische Wirkungen auf. Dies ist von besonderer Bedeutung bei Patienten, bei denen sympathische Gefäßreaktionen im Fall zusätzlicher Behandlung mit einem Betablocker nicht kompensiert werden konnten; daher ist Vorsicht geboten.


BL 4.6 Schwangerschaft und Stillzeit


Schwangerschaft

ENIT ist während der Schwangerschaft kontraindiziert.

Bei Gabe an schwangere Frauen im zweiten und dritten Trimenon können ACE-Hemmer Morbidität und Mortalität bei Föten und Neugeborenen induzieren. Die Anwendung von ACE-Hemmern in diesem Zeitraum war mit einer Schädigung von Föten und Neugeborenen verbunden, einschließlich Hypotonie, Anurie, reversibler oder irreversibler Einschränkung der Nierenfunktion, Hypoplasie der Schädelknochen beim Föten sowie Tod. Auf Seiten der Mutter kam es - vermutlich bedingt durch eine Abnahme der Nierenfunktion beim Föten - zu Oligohydramnie, was zu Kontrakturen der Extremitäten, kraniofazialen Missbildungen und Lungenhypoplasie führen kann. Es wurden Fälle von Frühgeburten sowie intrauterine Wachstumsretardierung und Persistieren des Ductus arteriosus berichtet, wenngleich deren Zusammenhang mit der Exposition gegenüber ACE-Hemmern nicht nachgewiesen wurde.


Es ist nicht bekannt, ob eine auf das erste Trimenon begrenzte Exposition unerwünschte Wirkungen auf den Fötus haben kann. Wird Enalapril nur im ersten Trimenon der Schwangerschaft angewendet, sollte die Patientin informiert werden. In jedem Fall muss die Behandlung mit ENIT so bald wie möglich ausgesetzt werden, wenn eine Patientin schwanger wird.

Aus Tierversuchen mit Nitrendipin ergaben sich keine Anzeichen auf teratogene Wirkungen.

Es gibt jedoch keine gut kontrollierten Studien zur Teratogenität am Menschen, andere Dihydropyridine zeigten in Studien zur präklinischen Toxizität teratogene Wirkungen.


Stillzeit

ENIT ist während der Stillzeit kontraindiziert. Enalapril, Enalaprilat und Nitrendipin gehen in die Muttermilch über; ihre Wirkungen auf den gestillten Säugling wurden nicht untersucht.



BQ 4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen


Die Anwendungvon ENIT kann bestimmte unerwünschte Reaktionen nach sich ziehen, welche das Reaktionsvermögen herabsetzen und die Verkehrstüchtigkeit und Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigen. Dies gilt in verstärktem Maße bei Behandlungsbeginn, Behandlungswechsel sowie im Zusammenwirken mit Alkohol. Daher wird zur Vorsicht geraten, bis ein zufrieden stellendes Ansprechen auf das Arzneimittel erreicht wurde.


BJ 4.8 Nebenwirkungen


Die nach Anwendungvon ENIT beobachteten Nebenwirkungen sind vergleichbar mit den jeweils für die einzelnen Bestandteile beschriebenen Nebenwirkungen.


Die am häufigsten auftretenden Nebenwirkungen (häufig

1-10 %) sind: Hautrötung, Ödem, Kopfschmerzen und Husten.

Gelegentliche Nebenwirkungen (0,1-1 %) sind: Schwindel, Tachykardie, erythematöser Hautausschlag, Übelkeit, Dyspepsie und Hypotonie.

Sehr selten (< 0,01 %): In klinischen Prüfungen wurden Einzelfälle von Asthenie, Hypothermie, Palpitationen, peripherer Ischämie, Hämaturie, Pharyngitis, Tracheitis, Dyspnoe, aufgeblähtem Bauch, Anstieg der Leberenzyme, Hypokaliämie, Somnolenz, Parästhesien, Tremor und Krämpfen, die möglicherweise mit der Anwendung von ENIT in Zusammenhang standen, berichtet.


Die folgenden Nebenwirkungen wurden mit der Anwendung der beiden Wirkstoffe in einer Monotherapie in Verbindung gebracht.


Enalaprilmaleat


Herz-Kreislauf-System:

Gelegentlich: Insbesondere zu Behandlungsbeginn sowie bei Patienten mit Salz- und/oder Flüssigkeitsmangel, Herzinsuffizienz, schwerer bzw. renaler Hypertonie, jedoch ebenso nach einer Dosiserhöhung von Enalaprilmaleat und/oder Diuretika können Hypotonie und/oder Orthostase mit Symptomen wie Schwindel, Schwächegefühl und Sehstörungen, selten auch mit Synkope auftreten.

In Einzelfällen: In Zusammenhang mit einem verstärkten Blutdruckabfall: Tachykardie, Palpitationen, Herzrhythmusstörungen, Vorhofbradykardie, Vorhofflimmern, Schmerzen im Brustkorb, Angina pectoris, Myokardinfarkt, TIA, zerebrovaskulärer Insult, Herzstillstand, Embolie und Lungeninfarkt, Lungenödem.


Nieren:

Gelegentlich: Auftreten oder Verschlechterung von Nierenfunktionsstörungen, in vereinzelten Fällen Fortschreiten zum akuten Nierenversagen.

Selten: Oligurie, Proteinurie, in einigen Fällen mit einhergehender Verschlechterung der Nierenfunktion, Flankenschmerz.


Atemwege:

Gelegentlich: trockener Husten, Halsschmerzen, Heiserkeit, Bronchitis.

Selten: Dyspnoe, Sinusitis, Rhinitis.

In Einzelfällen: Bronchialkrämpfe/Asthma, Lungeninfiltrate, Stomatitis, Glossitis, Mundtrockenheit, Pneumonie, angioneurotisches Ödem mit Beteiligung von Larynx, Pharynx und/oder Zunge, das in Einzelfällen zu tödlich verlaufender Obstruktion der Atemwege, mit erhöhter Häufigkeit bei Patienten schwarzer Hautfarbe führen kann.


Magen-Darm-Trakt/Leber:

Gelegentlich: Übelkeit, Oberbauchbeschwerden, Verdauungsstörungen.

Selten: Erbrechen, Durchfall, Verstopfung, Appetitverlust.

In Einzelfällen: Leberfunktionsstörungen, Hepatitis, Leberinsuffizienz, Pankreatitis, Ileus, Stomatitis, Glossitis, ein mit cholestatischem Ikterus beginnendes und bis zur Lebernekrose fortschreitendes Syndrom, in einigen Fällen mit tödlichem Ausgang.


Endokrines System:

In Einzelfällen: Gynäkomastie.


Haut, Gefäße:

Gelegentlich: allergische Hautreaktionen wie Exanthem.

Selten: Urtikaria, Pruritus, angioneurotisches Ödem mit Beteiligung von Lippen, Gesicht und/oder Extremitäten.

In Einzelfällen: schwere Hautreaktionen wie Pemphigus, Erythema multiforme, exfoliative Dermatitis, Stevens-Johnson-Syndrom oder toxische epidermale Nekrolyse; Psoriasis-ähnliche Veränderungen, Lichtempfindlichkeit, Hautrötung, Diaphorese, Alopezie, Onycholyse und Verstärkung einer Raynaud-Symptomatik. Hautveränderungen können mit Fieber, Myalgie/Myositis, Arthralgie/Arthritis, Vaskulitis, Serositis, Eosinophilie, Leukozytose, erhöhter BSG und/oder erhöhten ANA-Titern einhergehen. Bei Verdacht auf eine schwere Hautreaktion muss die Behandlung beendet werden.


Nervensystem:

Gelegentlich: Kopfschmerzen, Müdigkeit.

Selten: Benommenheit, Depression, Schlafstörungen, Impotenz, periphere Neuropathie mit Parästhesien, Gleichgewichtsstörungen, Muskelkrämpfe, Nervosität, Verwirrtheitszustände.


Sinnesorgane:

Selten: Tinnitus, Verschwommensehen, Veränderungen der Geschmackswahrnehmung bzw. vorübergehender Verlust des Geschmackssinns, Anosmie, trockene Augen, Tränenfluss.


Laborparameter:

Gelegentlich: Verringerung von Hämoglobin, Hämatokrit und Leukozyten- oder Thrombozytenzahl.

Selten: Insbesondere bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion, Kollagenerkrankungen oder gleichzeitiger Behandlung mit Allopurinol, Procainamid oder Immunsuppressiva kann es zu Anämie, Thrombozytopenie, Neutropenie, Eosinophilie (in Einzelfällen Agranulozytose oder Panzytopenie) kommen; insbesondere bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion, schwerer Herzinsuffizienz oder renovaskulärer Hypertonie Anstieg der Harnstoff-, Kreatinin- und Kaliumspiegel im Serum, Abnahme der Serum-Natriumkonzentration, Hyperkaliämie (bei Diabetikern), vermehrte Ausscheidung von Albumin im Urin.

In Einzelfällen: Hämolyse/hämolytische Anämie (auch in Verbindung mit G-6-PDH-Mangel), Anstieg der Konzentration von Bilirubin und Leberenzymen.


Nitrendipin


Allgemein:

Gelegentlich: Asthenie, Grippesymptome.


Herz-Kreislauf:

Gelegentlich: Arrhythmie, Tachykardie, Palpitationen, periphere Ödeme, Hautrötung, Gefäßerweiterung.

Selten: Hypotonie, Angina pectoris, Schmerzen im Brustkorb.


Verdauungstrakt:

Gelegentlich: Übelkeit, Durchfall.

Selten: Bauchschmerzen, Verstopfung, Dyspepsie, Erbrechen.

In Einzelfällen: Zahnfleischhyperplasie.


Endokrines System:

In Einzelfällen: Gynäkomastie.


Blut:

In Einzelfällen: Leukopenie, Agranulozytose.


Muskel-Skelett-System:

Selten: Myalgie.


Zentralnervensystem:

Gelegentlich: Kopfschmerzen.

Selten: Nervosität, Parästhesien, Tremor, Schwindel.


Atemwege:

Selten: Dyspnoe.


Haut:

Selten: Juckreiz, Rash, Urtikaria.


Sinnesorgane:

Selten: Sehstörungen.


Urogenitaltrakt:

In Einzelfällen: vermehrter Harndrang, Polyurie.


Laborparameter:

In Einzelfällen: Anstieg der Leberenzym-Konzentrationen.


BO 4.9 Überdosierung


Bisher wurden keine Fälle von Überdosierung dieses Arzneimittels berichtet.

Die wahrscheinlichste Manifestation einer Überdosierung von ENIT besteht in einer Hypotonie.


Therapiemaßnahmen

Primäre Entgiftung durch Magenspülung, Gabe von Adsorbens und/oder Natriumsulfat (möglichst innerhalb der ersten 30 Minuten). Die Vitalfunktionen sind zu überwachen.

Bei Hypotonie sollten zunächst eine Schocklagerung des Patienten sowie eine Kochsalz- und Volumensubstitution erfolgen. Bei mangelndem Ansprechen auf diese Maßnahmen sollten darüber hinaus Katecholamine intravenös verabreicht werden. Eine Behandlung mit Angiotensin II kann erwogen werden.

Bradykardie sollte durch Gabe von Atropin behandelt werden. Der Einsatz eines Schrittmachers kann in Betracht gezogen werden.

Die Elektrolyt- und Kreatinin-Konzentrationen im Serum müssen fortwährend überwacht werden.

Enalapril ist mit einer Rate von 62 ml/min dialysierbar; High-flux-Polyacrylonitril-Membranen dürfen jedoch nicht verwendet werden (siehe 4.4).


BF 5. Pharmakologische Eigenschaften


B1 5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften


Pharmakotherapeutische Gruppe: Angiotensin Converting Enzyme-(ACE-)Hemmer und Kalziumkanalblocker.

ATC-Code: C09B B


Die beiden arzneilich wirksamen Bestandteile von ENIT weisen komplementäre blutdrucksenkende Wirkungen auf.

ACE ist eine Peptidyldipeptidase, welche die Umwandlung von Angiotensin I zu der vasokonstriktorisch wirksamen Substanz Angiotensin II katalysiert. Nach Resorption wird Enalapril durch Hydrolyse zu Enalaprilat umgewandelt, einer Substanz,


die ACE hemmt. Diese Hemmung resultiert in einer Abnahme von Angiotensin II im Plasma, was eine erhöhte Plasmareninaktivität (nach Suppression des negativen Rückkopplungsmechanismus für die Freisetzung von Renin) und eine verminderte Ausschüttung von Aldosteron nach sich zieht.

Während angenommen wird, dass der Mechanismus, durch den Enalapril den Blutdruck senkt, hauptsächlich in einer Hemmung des, eine grundlegende Rolle in der Blutdruckregulation spielenden, Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems besteht, besitzt Enalapril blutdrucksenkende Wirkung auch in Fällen von Hypertonie mit niedrigen Reninspiegeln.

Eine Anwendungvon Enalapril über längere Zeit bei Patienten mit essentieller Hypertonie und eingeschränkter Nierenfunktion kann zu einer Verbesserung der Nierenfunktion in Form eines Anstiegs der glomerulären Filtrationsrate führen.


Nitrendipin ist ein Kalziumantagonist vom

1,4-Dihydropyridin-Typ, der blutdrucksenkend wirkt. Der Wirkmechanismus von Nitrendipin besteht in einer Hemmung des transmembranären Kalziumeinstroms in die glatten Gefäßmuskelzellen. Daraus resultieren folgende pharmakologische Wirkungen: Schutz vor gesteigertem Kalziumioneneinstrom in das Gewebe, Hemmung der myogenen, kalziumabhängigen Gefäßmuskelkontraktion, Abnahme des peripheren Gefäßwiderstands, Senkung des pathologisch erhöhten Blutdrucks und leichter natriuretischer Effekt, insbesondere zu Behandlungsbeginn.


In klinischen Phase-III-Prüfungen, die mit ENIT an Hochdruckpatienten durchgeführt wurden, die nicht auf Monotherapie mit 10 mg Enalapril bzw. mit 20 mg Nitrendipin ansprachen, war eine höhere Wirksamkeit von ENIT in der Senkung von sowohl diastolischem als auch systolischem Blutdruck sowie bezüglich der Ansprechrate auf die Behandlung festzustellen.


B2 5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften


Oral verabreichtes Enalapril wird rasch resorbiert und erreicht innerhalb einer Stunde maximale Serumkonzentrationen. Die resorbierte Menge beträgt 60 % der verabreichten Dosis und wird durch Nahrungsaufnahme nicht beeinflusst. Die Bindung an Plasmaproteine erfolgt zu 50 bis 60 %.

Nach der Resorption wird Enalapril schnell und in hohem Umfang durch Hydrolyse zu Enalaprilat umgewandelt, einem potenten Hemmer von Angiotensin Converting Enzym. Nach oraler Einnahme von Enalapril erreicht Enalaprilat innerhalb von drei bis vier Stunden maximale Serumkonzentrationen. Enalaprilat wird vorwiegend über die


Nieren ausgeschieden. Im Urin werden hauptsächlich Enalaprilat, das etwa 40 % der verabreichten Dosis ausmacht, sowie unverändertes Enalapril gefunden. Abgesehen von der Umwandlung in Enalaprilat liegen keine Hinweise auf andere bedeutende metabolische Transformationen von Enalapril vor.

Die Serumkonzentrationskurve zeigt eine prolongierte Terminalphase, die offenbar mit der Bindung an ACE zusammenhängt. Bei Personen mit normaler Nierenfunktion erreichen die Serumkonzentrationen von Enalaprilat den Steady-State am vierten Tag nach Verabreichung von Enalapril. Die Akkumulationshalbwertszeit (= effektive Halbwertszeit) von Enalaprilat nach Mehrfachgabe von Enalapril p.o. beträgt 11 Stunden. Der Prozentanteil der Resorption und Hydrolyse von Enalapril ist bei allen empfohlenen therapeutischen Dosen vergleichbar.


Nitrendipin wird schnell und nahezu vollständig (88 %) resorbiert. Die maximalen Plasmakonzentrationen werden

1 bis 3 Stunden nach Anwendung erreicht.

Die Bioverfügbarkeit beträgt infolge eines ausgeprägten First-Pass-Effekts 20 bis 30 %. Nitrendipin bindet zu 96 bis 98 % an Plasmaproteine (Albumin) und ist daher nicht dialysierbar. Das Distributionsvolumen im Steady-State beträgt etwa 5 bis 9 l/kg; daher sind Hämoperfusion oder Plasmapherese nicht wirksam.

Nitrendipin wird vorwiegend durch oxidative Prozesse nahezu vollständig in der Leber metabolisiert. Die Metaboliten sind nicht aktiv. Weniger als 0,1% der oral verabreichten Dosis werden unverändert im Urin ausgeschieden. Nitrendipin wird hauptsächlich über die Nieren in Form seiner Metaboliten (etwa 77 % einer oralen Dosis) ausgeschieden, der Rest wird biliär über den Fäzes ausgeschieden.

Die Eliminationshalbwertszeit von Nitrendipin-Tabletten beträgt 8 bis 12 Stunden. Eine Akkumulation der arzneilich wirksamen Substanz oder ihrer Metaboliten wurde nicht beobachtet. Bei Patienten mit chronischer Lebererkrankung wurden erhöhte Plasmaspiegel beobachtet, da Nitrendipin vorwiegend in metabolisierter Form ausgeschieden wird. Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion ist dagegen keine Dosistitrierung erforderlich.

Die Ergebnisse von Interaktionsstudien an gesunden Freiwilligen, denen Enalapril und Nitrendipin gleichzeitig verabreicht wurden, zeigten keine Wechselwirkungen im Hinblick auf Nitrendipin.

Die Bioverfügbarkeit von Enalaprilat war nach Anwendung der Kombination etwas höher, aber dies scheint keine klinische Bedeutung zu haben. Im Vergleich zur freien Kombination ist die Bioverfügbarkeit von Nitrendipin bei Anwendung als fixe Kombination erhöht.



B3 5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit


Mit der Kombination aus Enalaprilat und Nitrendipin (1:2) wurden keine Studien zur Sicherheitspharmakologie, Reproduktionstoxizität, Genotoxizität und Kanzerogenität durchgeführt.

In Toxizitätsstudien mit Einzel- und Mehrfachgaben von Enalapril und Nitrendipin (1:1) an Ratten und Hunden (26 Wochen) in verträglichen Dosen wurden nach separater Verabreichung der jeweiligen Einzelwirkstoffe im Vergleich zu einer Verabreichung beider Wirkstoffe in Kombination keine Unterschiede im Einsetzen der toxischen Wirkungen beobachtet.

Enalapril und Nitrendipin sind bekannte Wirkstoffe mit gut etabliertem therapeutischem Gebrauch, die keine Hinweise auf ein mutagenes oder kanzerogenes Potenzial zeigen. Daher ist nicht zu erwarten, dass diese Verbindung ein zusätzliches potenzielles Risiko birgt.


BR 6. Pharmazeutische Angaben


B7 6.1 Hilfsstoffe


Natriumhydrogencarbonat

Laktose-Monohydrat

Mikrokristalline Cellulose

Maisstärke

Povidon

Natriumdodecylsulfat

Magnesiumstearat


BS 6.2 Inkompatibilitäten


Nicht zutreffend


BT 6.3 Dauer der Haltbarkeit


3 Jahre


BX 6.4 Besondere Lagerungshinweise


Keine besonderen Anforderungen an die Lagerung


BY 6.5 Art und Inhalt des Behältnisses


Blisterpackungen bestehend aus einem Polyamid-PVC-Aluminium-Folienkomplex und einer Aluminiumfolie oder einem Streifen aus zwei Aluminiumfolien.

Jedes Behältnis enthält 30, 50 oder 100 Tabletten


B4 6.6 Hinweise für die Handhabung und Entsorgung


Keine speziellen Hinweise


BZ 7. pharmazeutischer Unternehmer


Ferrer Internacional, S.A.

Gran Via Carlos III, 94

08028 Barcelona

Spanien


B5 8. Zulassungsnummer


54540.00.00


B6 9. Datum der Zulassung


10.12.02


Stand der Information


.....


VERSCHREIBUNGSSTATUS/APOTHEKENPFLICHT


Verschreibungspflichtig





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