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(Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels/SPC)

1.    Bezeichnung des Arzneimittels

EPI-cell 2 mg/ml Injektionslösung

2.    Qualitative und quantitative Zusammensetzung

1 ml Injektionslösung enthält 2 mg Epirubicinhydrochlorid

1 Durchstechflasche EPI-cell 2 mg/ml Injektionslösung mit 5 ml Injektionslösung enthält 10 mg Epirubicinhydrochlorid

1 Durchstechflasche EPI-cell 2 mg/ml Injektionslösung mit 10 ml Injektionslösung enthält 20 mg Epirubicinhydrochlorid

1 Durchstechflasche EPI-cell 2 mg/ml Injektionslösung mit 25 ml Injektionslösung enthält 50 mg Epirubicinhydrochlorid

1 Durchstechflasche EPI-cell 2 mg/ml Injektionslösung mit 100 ml Injektionslösung enthält 200 mg Epirubicinhydrochlorid

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1

3.    Darreichungsform

Injektionslösung Klare, rote Lösung.

4.    Klinische Angaben

4.1    Anwendungsgebiete

-    Mammakarzinom

-    fortgeschrittenes Ovarialkarzinom

-    fortgeschrittenes Magenkarzinom

-    kleinzelliges Bronchialkarzinom

-    fortgeschrittenes Weichteilsarkom

-    intravesikale Rezidivprophylaxe oberflächlicher Harnblasenkarzinome nach transurethraler Resektion (TUR)

4.2    Dosierung und Art der Anwendung Dosierung

Dosierung mit Einzel- und Tagesgaben

Intravenöse Anwendung Monotherapie Konventionelle Dosierung

Intervall-Therapie mit 60 - 90 mg Epirubicinhydrochlorid/m Körperoberfläche als Einzeldosis jede dritte Woche.

Dosisintensivierte Behandlung von fortgeschrittenen kleinzelligen Bronchialkarzinomen (nicht vorbehandelt)

Intervall-Therapie mit 120 mg Epirubicinhydrochlorid/m Körperoberfläche als Einzeldosis jede dritte Woche.

Besonderer Hinweis

Bei Patienten, deren Knochenmarkfunktion bereits durch vorhergehende Chemotherapie oder Bestrahlung bzw. durch Infiltration von Tumorzellen geschädigt

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ist, wird eine Dosisreduzierung auf 105 mg Epirubicinhydrochlorid/m Körperoberfläche empfohlen.

Dosisintensivierte Behandlung beim Mammakarzinom (gilt nicht als Standardtherapie) zur

-    Behandlung des fortgeschrittenen Mammakarzinoms:

135 mg Epirubicinhydrochlorid/m Körperoberfläche in der Monotherapie bzw. 120 mg/m Körperoberfläche in der Kombinationstherapie alle 3 - 4 Wochen.

-    adjuvanten Therapie bei Patientinnen mit Mammakarzinom im Frühstadium und positivem Lymphknotenstatus:

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100 - 120 mg Epirubicinhydrochlorid/m Körperoberfläche alle 3 - 4 Wochen.

Sowohl in der adjuvanten Therapie als auch in der Therapie des metastasierten Mammakarzinoms sollten bei der Patientin verstärkt die hämatologischen und kardiologischen Parameter sowie auch die wichtigen Organfunktionen überwacht werden.

Eine sorgfältige hämatologische Kontrolle ist notwendig, da eine Knochenmarkdepression bei dosisintensivierter Behandlung häufig auftritt. Eine schwere Neutropenie (neutrophile Granulozyten unter 500/pl über maximal 7 Tage) wurde meist nur während 10 - 14 Tagen nach Beginn der Behandlung beobachtet und ist vorübergehend. Im allgemeinen hat sich das Knochenmark bis zum 21. Tag wieder erholt. Aufgrund dieser kurzen Dauer bedürfen gewöhnlich nur wenige Patienten der Aufnahme in eine Klinik oder besonderer Maßnahmen zur Behandlung schwerer Infektionen.

Eine Thrombozytopenie (Plättchenzahl unter 100000/    Dl) tritt nu:

Patienten auf und ist selten schwer.

Polychemotherapie

Wenn EPI-cell 2 mg/ml Injektionslösung in Kombinationsschemata mit anderen Zytostatika angewandt wird, sollte die Dosis der Toxizität der anderen Zytostatika angepaßt werden.

Eine Dosisreduktion (60 - 75 mg/m bzw. 105 - 120 mg/m bei dosisintensivierten Schemata) oder längere Intervalle zwischen den Behandlungszyklen können notwendig sein bei der Therapie von sehr alten Patienten, bei Patienten mit neoplastischer Knochenmarkinfiltration sowie bei Patienten, deren Knochenmarkfunktion durch vorangegangene Chemo- oder Strahlentherapie bereits geschädigt wurde.

Außerdem kann bei palliativem Behandlungskonzept zur Verringerung der Nebenwirkungen oder bei Patienten, bei denen Epirubicinhydrochlorid aus medizinischen Gründen nicht in der oben genannten Dosierung verabreicht werden kann, folgende Dosierung angewendet werden:

wöchentliche Verabreichung von 20 - 30 mg/m² Körperoberfläche.

Intravesikale Anwendung

Rezidivprophylaxe bei oberflächlichem Harnblasenkarzinom

Die Dosis beträgt normalerweise 50 mg Epirubicin hydrochlorid (Konzentration 1 - 2 mg/ml, verdünnt mit Natriumchloridlösung). Das Instillat sollte 1-2 Stunden in der Blase verbleiben. Die Patienten sollten mehrere Stunden vor der Instillation nicht trinken, um eine Verdünnung des Instillates mit Urin zu vermeiden. Der Patient sollte während der Instillation gelegentlich gedreht und darauf hingewiesen werden, sich am Ende der Instillation zu entleeren.

Die intravesikale Anwendung kann innerhalb von 24 Stunden oder 7 - 14 Tage nach TUR begonnen werden. Verschiedene Behandlungschemata wurden in der Literatur berichtet, aber meistens wurde die Therapie mit einer Induktionsphase (wöchentliche Applikation im 1. Monat) und einer Erhaltungsphase (monatliche Applikation für weitere 6 - 12 Monate) durchgeführt.

Beurteilung der Leberfunktion

Epirubicin wird vorwiegend über Galle und Leber ausgeschieden. Bei beeinträchtigter Leberfunktion oder Gallenabflußstörungen kann eine verzögerte Ausscheidung des Arzneimittels auftreten, wobei sich die Gesamttoxizität erhöht. Daher sollte die Leberfunktion (Bilirubin, SGOT, SGPT, alkalische Phosphatase) vor der Behandlung mit Epirubicin überprüft und bei Patienten mit beeinträchtigter Leberfunktion die Dosis erniedrigt werden.

Empfehlungen für die Dosisverringerung bei beeinträchtigter Leberfunktion richten sich nach den Plasma-Bilirubinspiegeln:

Bilirubin	Dosisreduktion um
1,2-3,0 mg/100 ml	50%
3,1-5,0 mg/100 ml	75%

Bei mäßig eingeschränkter Nierenfunktion muß die Dosis vermutlich nicht herabgesetzt werden, da nur ein geringer Anteil Epirubicin auf diesem Weg ausgeschieden wird.

Im Falle einer sehr schweren Niereninsuffizienz (glomeruläre Filtrationsrate < 10 ml/min oder Serumkreatinin > 5 mg/dl) kann im Einzelfall eine initiale Dosissenkung auf 75% erwogen werden.

Art und Dauer der Anwendung

Die Behandlung sollte nur von Ärzten, die in der Tumorbehandlung erfahren sind, in einer Klinik oder in Kooperation mit einer Klinik erfolgen. Insbesondere die dosisintensivierte Behandlung erfordert eine engmaschige Überwachung der Patienten wegen möglicher Komplikationen aufgrund der starken Myelosuppression. Die Anwendung ist streng nach Vorschrift durchzuführen.

Vor der Behandlung mit Epirubicin sollten Laborwerte sowie die Herzfunktion sorgfältig untersucht werden; während jedes Behandlungszyklus sind die Patienten sorgfältig und regelmäßig zu kontrollieren.

Die Dauer der Anwendung richtet sich nach dem Behandlungsprotokoll. Eine zeitliche Begrenzung der Anwendung ist nicht vorgesehen.

Die kumulative Maximaldosis ([900] - 1000 mg/m² KOF) darf nur nach strenger Nutzen/Risiko-Abwägung überschritten werden.

Intravenöse Applikation

EPI-cell 2 mg/ml Injektionslösung wird intravenös appliziert. Eine versehentliche intraarterielle oder eine paravenöse Applikation von EPI-cell 2 mg/ml Injektionslösung muß bei der systemischen Verabreichung    unbedingt

ausgeschlossen werden. EPI-cell 2 mg/ml Injektionslösung darf nicht oral, subcutan, intramuskulär oder intrathekal verabreicht werden.

Da paravasale Injektion von Epirubicin schwerwiegende Gewebeschädigungen und auch Nekrosen verursachen kann, wird empfohlen, das Arzneimittel bevorzugt in den Schlauch einer laufenden i.v.-Infusion mit 0,9%iger Natriumchloridlösung oder 5%iger Glukoselösung zu geben. Zur Überprüfung der korrekten Lage der Infusionsnadel werden zuvor einige ml einer Infusionslösung (z.B. 0,9%ige NaCl-Lösung oder 5%ige Glukoselösung) verabreicht.

Die Gesamtmenge von EPI-cell 2 mg/ml Injektionslösung wird i.v. innerhalb von 3 -15 Minuten oder als Infusion über maximal 30 Minuten verabreicht. Venensklerosierungen können durch Injektion in zu kleine Venen oder wiederholte Injektionen in dieselbe Vene verursacht werden. Nach erfolgter Verabreichung wird die Vene mit dem Rest der Infusionslösung gespült.

4.3    Gegenanzeigen

-    Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff, andere Anthrazykline/Anthracendione oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile

-    Stillzeit (siehe Abschnitt 4.6)

Intravenöse Anwendung

-    persistierende Myelosuppression

-    schwere Einschränkung der Leberfunktion

-    schwere Myokardinsuffizienz

-    noch nicht lange zurückliegender Myokardinfarkt

-    schwere Arrhythmien

-    vorangegangene Behandlungen mit maximalen kumulativen Dosen von Epirubicin und/oder anderen Anthrazyklinen und Anthracendionen (siehe Abschnitt 4.4)

-    Patienten mit akuten systemischen Infektionen

-    instabile Angina pectoris

-    Kardiomyopathie

-    akute entzündliche Herzerkrankungen Intravesikale Applikation

-    Harnwegsinfektionen

-    Blasenentzündung

-    Schrumpfblase

-    große Restharnmengen

-    Hämaturie

-    invasive Tumore, die die Blasenwand penetrieren

-    Probleme bei der Katheterisierung

4.4    Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung Allgemein

Epirubicin darf nur unter der Aufsicht von qualifizierten Ärzten verabreicht werden, die in der Anwendung von zytotoxischen Therapien erfahren sind.

Vor Beginn der Behandlung mit Epirubicin sollten sich Patienten von akuten Toxizitäten (wie Stomatitis, Neutropenie, Thrombopenie und generalisierte Infektionen) vorausgehender zytotoxischer Behandlungen erholt haben.

Obwohl die Behandlung mit hohen Dosierungen von Epirubicin (z.B. > 90 mg/m alle 3 - 4 Wochen) Nebenwirkungen verursacht, die in der Regel denen bei

Standarddosen (< 90 mg/m alle 3 - 4 Wochen) gesehenen ähnlich sind, kann der Schweregrad einer Neutropenie und Stomatitis/Mukositis erhöht sein. Die Behandlung mit hohen Dosen von Epirubicin erfordert besondere Aufmerksamkeit bezüglich möglicher klinischer Komplikationen infolge einer ausgeprägten Myelosuppression.

Herzfunktion

Kardiotoxizität ist ein Risiko einer Anthrazyklin-Behandlung, das sich durch frühe (d.h. akute) oder späte (d.h. verzögerte) Ereignisse manifestieren kann.

Frühe (d.h. akute) Ereignisse

Eine frühe Kardiotoxizität von Epirubicin besteht hauptsächlich aus Sinustachykardie und/oder Abweichungen im Elektrokardiogramm-(EKG-), wie nicht spezifische ST/T-Strecken-Veränderungen. Tachyarrhythmien, einschließlich vorzeitige ventrikuläre Kontraktionen, ventrikuläre Tachykardie und Bradykardie sowie atrioventrikulärer Block und Schenkelblock sind ebenfalls berichtet worden. Diese Wirkungen lassen gewöhnlich nicht auf eine nachfolgende Entwicklung verspäteter Kardiotoxizität schließen, sind selten von klinischer Bedeutung und stellen im Allgemeinen keinen Grund für einen Abbruch der Epirubicin-Behandlung dar.

Späte (d.h. verzögerte) Ereignisse

Eine verzögerte Kardiotoxizität entwickelt sich gewöhnlich spät im Verlauf der Therapie mit Epirubicin oder innerhalb von 2 - 3 Monaten nach Behandlungsende, wobei auch spätere Ereignisse (mehrere Monate bis Jahre nach Behandlungsende) berichtet worden sind. Eine verzögerte Kardiomyopathie manifestiert sich durch eine verminderte linksventrikuläre Auswurffraktion (LVEF) und/oder Anzeichen und Symptome einer kongestiven Herzinsuffizienz (CHF), wie Dyspnoe, Lungenödem, lageabhängige Ödeme, Kardio- und Hepatomegalie, Oligurie, Aszites, Pleuraerguss und Galopprhythmus. Die lebensbedrohliche kongestive Herzinsuffizienz ist die schwerste Form einer Anthrazyklin-induzierten Kardiomyopathie und stellt die kumulative dosislimitierende Toxizität des Arzneimittels dar.

Das Risiko für die Entwicklung einer kongestiven Herzinsuffizienz erhöht sich schnell mit ansteigenden kumulativen Gesamtdosen von mehr als 900 mg/m² Epirubicin. Diese kumulativen Dosen sollten nur mit äußerster Vorsicht überschritten werden (siehe Abschnitt 5.1).

Bevor die Patienten einer Behandlung mit Epirubicin unterzogen werden, sollte die Herzfunktion beurteilt und während der gesamten Therapie überwacht werden, um das Risiko für das Auftreten einer schweren kardialen Beeinträchtigung zu minimieren. Das Risiko kann durch regelmäßige Überwachung der linksventrikulären Auswurffraktion während des Behandlungsverlaufs und sofortiges Absetzen von Epirubicin beim ersten Anzeichen einer beeinträchtigten Funktion verringert werden. Geeignete quantitative Verfahren zur wiederholten Beurteilung der Herzfunktion (Bewertung der LVEF) schliessen eine Multigated Radionuklid-Angiographie (MUGA) oder eine Echokardiographie (ECHO) ein. Insbesondere bei Patienten mit Risikofaktoren für erhöhte Kardiotoxizität wird vor Behandlungsbeginn eine kardiale Untersuchung mittels EKG und entweder einem MUGA-Scan oder einem ECHO empfohlen. Besonders unter höheren kumulativen Anthrazyklin-Dosen sollten wiederholt Bestimmungen der LVEF durch MUGA oder ECHO durchgeführt werden.

Die zur Beurteilung angewendete Methode sollte bei allen Verlaufskontrollen gleich bleiben.

Eine durch Anthrazykline induzierte Kardiomyopathie lässt sich am besten durch Biopsie des Endomyokards diagnostizieren. Für Routine-Untersuchungen ist diese invasive Methode jedoch nicht geeignet. EKG-Veränderungen sind üblicherweise ein Anzeichen für eine vorübergehende (reversible) Schädigung. Eine andauernde Reduktion des QRS-Voltage, eine über das normale Limit hinausgehende Verlängerung des systolischen Intervalls und eine Reduktion der LVEF sind oftmals Zeichen einer durch Anthrazykline induzierten Kardiomyopathie.

In Anbetracht des Risikos einer Kardiomyopathie, sollte eine kumulative Dosis von 900 mg/m² Epirubicin nur mit äußerster Vorsicht überschritten werden.

Risikofaktoren für Kardiotoxizität schließen - mit einem höheren Risiko bei älteren Patienten - eine aktive oder latente kardiovaskuläre Erkrankung, vorherige oder gleichzeitige Strahlentherapie im mediastinalen/perikardialen Bereich, vorangegangene Behandlung mit anderen Anthrazyklinen oder Anthracendionen und die gleichzeitige Anwendung von anderen Arzneimitteln mit der Fähigkeit, die Herzkontraktilität zu supprimieren, oder kardiotoxischen Arzneimitteln (z.B. Trastuzumab) (siehe Abschnitt 4.5) ein.

Bei Patienten, die Trastuzumab alleine oder in Kombination mit Anthracyclinen wie Epirubicin erhalten haben, wurde das Auftreten einer Herzinsuffizienz (New York Heart Association [NYHA] Klasse II-IV) beobachtet. Diese kann mäßig bis schwer ausgeprägt sein und es wurden Todesfälle assoziiert.

Trastuzumab und Anthracycline wie Epirubicin sollten derzeit außer in kontrollierten klinischen Studien mit Überwachung der Herzfunktion nicht zusammen angewendet werden. Patienten, die in der Vergangenheit Anthracycline erhalten haben, sind ebenfalls einem höheren Kardiotoxizitätsrisiko bei Behandlung mit Trastuzumab ausgesetzt, auch wenn das Risiko geringer ist als wenn Anthracycline und Trastuzumab gleichzeitig angewendete werden.

Da Trastuzumab eine Halbwertszeit von ungefähr 28-38 Tagen hat, verbleibt es auch nach Beendigung der Therapie für 27 Wochen im Organismus. Patienten, die Anthracycline wie Epirubicin nach einer Behandlung mit Trastuzumab erhalten, könnten ebenfalls einem erhöhten Kardiotoxizitätsrisiko ausgesetzt sein. Wenn möglich sollten Ärzte eine anthracyclin-basierte Therapie für 27 Wochen nach Beendigung der Behandlung mit Trastuzumab vermeiden. Sollten Anthracycline wie Epirubicin angewendet werden, so muss die Herzfunktion des Patienten sorgfältig überwacht werden.

Sollte bei einer Trastuzumab-Therapie in Folge einer Epirubicin-Therapie eine symptomatische Herzinsuffizienz auftreten, so sollte sie mit der Standardtherapie behandelt werden.

Die Überwachung der Herzfunktion muss bei Patienten, die hohe kumulative Dosen erhalten, und denen mit Risikofaktoren besonders konsequent erfolgen. Eine Epirubicin-bedingte Kardiotoxizität kann jedoch auch bei niedrigeren kumulativen Dosen auftreten, unabhängig davon, ob kardiale Risikofaktoren vorliegen. Es ist

wahrscheinlich, dass die Toxizität von Epirubicin und anderen Anthrazyklinen oder Anthracendionen additiv ist.

Hämatologische Toxizität

Wie andere zytotoxische Substanzen, kann Epirubicin eine Myelosuppression verursachen. Hämatologische Profile, einschließlich weißes Differenzialblutbild (Leukozyten), sollten vor und während jedes Behandlungszyklus mit Epirubicin beurteilt werden. Die vorherrschende Manifestation der hämatologischen Toxizität von Epirubicin und die häufigste akute dosislimitierende Toxizität des Arzneimittels ist eine dosisabhängige, reversible Leukopenie und/oder Granulozytopenie (Neutropenie). Bei Hochdosis-Schemata sind Leukopenie und Neutropenie in der Regel schwerer ausgeprägt, wobei der Nadir in den meisten Fällen zwischen dem 10. und 14. Tag nach der Verabreichung des Arzneimittels erreicht wird. Dies ist normalerweise vorübergehend, wobei sich die Leukozyten-/Neutrophilen-Werte in den meisten Fällen bis zum 21. Tag normalisieren. Thrombocytopenie und Anämie können ebenfalls auftreten. Klinische Folgen einer schweren Myelosuppression schließen Fieber, Infektionen, Sepsis/Septikämie, septischen Schock, Hämorrhagie, Gewebshypoxie oder Tod ein.

Sekundäre Leukämie

Sekundäre Leukämie, mit oder ohne präleukämische Phase, wurde bei Patienten berichtet, die mit Anthrazyklinen, einschließlich Epirubicin, behandelt wurden. Sekundäre Leukämie tritt häufiger auf, wenn diese Arzneimittel in Kombination mit DNA-schädigenden antineoplastischen Wirkstoffen verabreicht werden, in Kombination mit Strahlentherapie, wenn Patienten intensiv mit zytotoxischen Arzneimitteln vorbehandelt wurden, oder wenn die Anthrazyklin-Dosen gesteigert wurden. Diese Leukämien können eine Latenzzeit von 1 - 3 Jahren aufweisen.

Gastrointestinal

Epirubicin ist emetogen. Mukositis/Stomatitis tritt im Allgemeinen frühzeitig nach der Verabreichung des Arzneimittels auf und kann sich, wenn sie schwer ist, innerhalb von wenigen Tagen zu Schleimhautulzerationen entwickeln. Die meisten Patienten erholen sich von dieser Nebenwirkung bis zur dritten Behandlungswoche .

Leberfunktion

Der hauptsächliche Eliminationsweg von Epirubicin ist das hepatobiliäre System. Gesamtbilirubin im Serum und AST-Spiegel sollten vor und während der Behandlung mit Epirubicin beurteilt werden. Patienten mit erhöhtem Bilirubin oder AST können eine langsamere Arzneimittel-Clearance, mit einer Zunahme der Gesamttoxizität haben. Bei diesen Patienten werden geringere Dosen empfohlen (siehe Abschnitte 4.2 und 5.2). Patienten mit schweren Leberfunktionsstörungen sollten Epirubicin nicht erhalten (siehe Abschnitt 4.3).

Nierenfunktion

Das Serumkreatinin sollte vor und während der Behandlung beurteilt werden. Bei Patienten mit einem Serumkreatinin > 5 mg/dl ist eine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt 4.2).

Reaktionen an der Injektionsstelle

Eine Phlebosklerose kann aus einer Injektion in kleine Gefäße oder bei wiederholten Injektionen in dieselbe Vene resultieren. Das Risiko für Phlebitis/Thrombophlebitis an der Injektionsstelle kann durch Befolgen der empfohlenen Verabreichungsmethode minimiert werden (siehe Abschnitt 4.2).

Extravasation

Eine Extravasation von Epirubicin während der intravenösen Injektion kann lokale Schmerzen, schwere Gewebeschäden (Blasenbildung, schwere Cellulitis) und Nekrose verursachen. Falls Anzeichen oder Symptome einer Extravasation während der intravenösen Verabreichung von Epirubicin auftreten, sollte die Arzneimittelinfusion umgehend abgebrochen werden. Den Nebenwirkungen einer Extravasation von Anthracyclinen kann vorgebeugt bzw. sie können reduziert werden, wenn sofort eine spezifische Behandlung mit z.B. Dexrazoxane (bitte beachten Sie die entsprechende Anwendungsinformation) eingeleitet wird. Die Schmerzen des Patienten können durch Abkühlung der betroffenen Stelle und Kühlhalten oder Anwendung von Hyaluronsäure und DMSO gelindert werden. Der Patient sollte während des anschließenden Zeitraums engmaschig überwacht werden, da eine Nekrose noch nach mehreren Wochen auftreten kann. Wenn eine solche Nekrose aufgrund einer Extravasation auftritt, sollte im Hinblick auf eine mögliche Exzision ein plastischer Chirurg hinzugezogen werden.

Sonstiges

Wie bei anderen zytotoxischen Substanzen, wurde bei Verwendung von Epirubicin über koinzidentelle Fälle von Thrombophlebitis und thromboembolischen Ereignissen, einschließlich Lungenembolie (in Einzelfällen tödlich), berichtet.

Tumorlyse-Syndrom

Epirubicin kann aufgrund des extensiven Purin-Abbaustoffwechsels der mit der schnellen Arzneimittel-induzierten Lyse neoplastischer Zellen (Tumorlyse-Syndrom) einhergeht, eine Hyperurikämie hervorrufen. Nach der ersten Behandlung sollten die Harnsäurespiegel im Blut, und die Kalium-, Calciumphosphat- und Kreatininwerte beurteilt werden. Hydration, Alkalisierung des Harns und eine Prophylaxe mit Allopurinol zur Vorbeugung einer Hyperurikämie kann mögliche Komplikationen eines Tumorlyse-Syndroms minimieren.

Immunsuppressive Wirkungen/Erhöhte Anfälligkeit für Infektionen

Die Verabreichung von Lebendimpfstoffen oder attenuierten Lebendimpfstoffen kann bei durch Chemotherapeutika, einschließlich Epirubicin, immunsupprimierten Patienten, zu schwerwiegenden oder tödlich verlaufenden Infektionen führen (siehe Abschnitt 4.5). Eine Impfung mit einem Lebendimpfstoff sollte bei Patienten, die Epirubicin erhalten, vermieden werden. Die Verabreichung von Totimpfstoffen oder inaktivierten Impfstoffen ist möglich, jedoch kann die Impfantwort vermindert sein.

Fortpflanzungsapparat

Epirubicin kann Genotoxizität verursachen. Männer und Frauen die mit Epirubicin behandelt werden, sollten wirksame empfängnisverhütende Maßnahmen anwenden. Nach Beendigung der Therapie sollten Patienten mit Kinderwunsch dazu angehalten werden, eine genetische Beratung in Anspruch zu nehmen, falls dies zweckmäßig ist und zur Verfügung steht.

Zusätzliche Warnhinweise für bestimmte Anwendungsarten:

Intravesikale Anwendung:

Die Verabreichung von Epirubicin kann die Symptome einer chemischen Cystitis (z.B. Dysurie, Polyurie, Nocturie, Strangurie, Haematurie, Beschwerden in der Harnblase, Nekrose der Harnblasenwand) und einer Schrumpfblase hervorrufen.

Eine besondere Aufmerksamkeit ist bei Katheterisierungsproblemen (z.B. urethrale Obstruktion aufgrund massiver intravesikaler Tumore) erforderlich.

Intraarterielle Anwendung

Die intraarterielle Anwendung von Epirubicin (transarterielle Chemoembolisation von lokale oder regionale Therapien in erster Linie von hepatozellulären Karzinomen oder Lebermetastasen) kann zu lokalen oder regionalen Nebenwirkungen wie gastroduodenalen Ulzerationen (möglicherweise durch den Reflux der Arzneimittel in die gastrische Arterie) oder einer Verengung des Gallengangs durch eine sklerodisierende Cholangitis, führen (eben der systemischen Toxizität, die der intravenösen Anwendung qualitativ ähnlich ist).

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Epirubicin wird hauptsächlich in Kombination mit anderen zytotoxischen Arzneimitteln angewendet. Additive Toxizität kann insbesondere in Hinblick auf das Knochenmark betreffende/hämatologische und gastrointestinale Wirkungen auftreten (siehe Abschnitt 4.4).

Die gleichzeitige Verabreichung von Epirubicin und anderen kardiotoxischen Arzneimitteln (z.B. 5-Fluorouracil, Cyclophosphamid, Cisplatin, Taxane) oder einer Strahlentherapie des Mediastinums, erhöht die Kardiotoxizität von Epirubicin.

Die Anwendung von Epirubicin in einer Kombinationschemotherapie mit anderen potenziell kardiotoxischen Arzneimitteln sowie die gleichzeitige Anwendung von anderen kardioaktiven Substanzen (z.B. Calciumkanalblocker) erfordert während der Behandlung eine Überwachung der Herzfunktion.

Epirubicin wird weitgehend über die Leber metabolisiert. Durch Begleittherapien hervorgerufene Veränderungen der Leberfunktion können den Metabolismus, die Pharmakokinetik, die therapeutische Wirksamkeit und/oder die Toxizität von Epirubicin beeinträchtigen (siehe Abschnitt 4.4).

Anthrazykline, einschließlich Epirubicin, sollten nicht in Kombination mit anderen kardiotoxischen Substanzen verabreicht werden, es sei denn, die Herzfunktion des Patienten wird engmaschig überwacht. Patienten, die nach Beendigung einer Behandlung mit anderen kardiotoxischen Substanzen, insbesondere solchen mit langen Halbwertszeiten wie z.B. Trastuzumab, Anthrazykline erhalten, können ebenfalls ein erhöhtes Risiko haben, eine Kardiotoxizität zu entwickeln. Die Halbwertszeit von Trastuzumab liegt bei etwa 28-38 Tagen und es kann bis zu 27 Wochen im Blutkreislauf bleiben. Deswegen sollten Ärzte bis zu 27 Wochen nach Absetzen von Trastuzumab wenn möglich eine Anthrazyklin-basierte Therapie vermeiden. Wenn vor Ablauf dieser Zeit Anthrazykline verabreicht werden, wird eine sorgfältige Überwachung der Herzfunktion empfohlen.

Impfungen mit Lebendimpfstoffen sollten bei Patienten, die Epirubicin erhalten, vermieden werden. Totimpfstoffe oder inaktivierte Impfstoffe können verabreicht werden; das Ansprechen auf solche Impfstoffe kann jedoch verringert sein.

Cimetidin erhöht die AUC von Epirubicin um 50 % und sollte während einer Epirubicin-Behandlung abgesetzt werden.

Paclitaxel kann, wenn es vor Epirubicin gegeben wird, erhöhte Plasmakonzentrationen von unverändertem Epirubicin und seinen Metaboliten, wobei letztere jedoch weder toxisch noch aktiv sind, verursachen. Die gleichzeitige Verabreichung von Paclitaxel oder Docetaxel beeinflusste die Pharmakokinetik von Epirubicin nicht, wenn Epirubicin vor dem Taxan verabreicht wurde.

Diese Kombination kann bei Verwendung einer versetzten Verabreichung beider Substanzen angewendet werden. Die Infusion von Epirubicin und Paclitaxel sollte mit einem mindestens 24-stündigen Intervall zwischen den beiden Substanzen durchgeführt werden.

In einer Studie wurde festgestellt, dass Docetaxel die Plasmakonzentrationen der Epirubicin-Metaboliten erhöhen kann, wenn es direkt nach Epirubicin verabreicht wird.

Dexverapamil kann die Pharmakokinetik von Epirubicin verändern und möglicherweise seine knochenmarkdepressive Wirkung verstärken.

Chinin kann die initiale Verteilung von Epirubicin aus dem Blut in das Gewebe beschleunigen und Auswirkungen auf die Verteilung von Epirubicin in den Erythrozyten haben.

Die gleichzeitige Verabreichung von Interferon a2b kann eine Verminderung sowohl der terminalen Eliminationshalbwertszeit als auch der Gesamtclearance von Epirubicin verursachen.

Die Möglichkeit einer ausgeprägten Störung der Hämatopoese ist bei der (Vor-) Behandlung mit Arzneimitteln, die das Knochenmark beeinflussen (z.B. Zytostatika, Sulphonamide, Chloramphenicol, Diphenylhydantoin, Amidopyrin-Derivate, antiretrovirale Substanzen), zu beachten.

Arzneimittel, die zu einer verzögerten Harnsäureausscheidung führen (z.B. Sulfonamide, bestimmte Diuretika), können. wenn gleichzeitig Epirubicin gegeben wird, zu einer verstärkten Hyperurikämie führen.

Epirubicin bindet an Heparin; es kann zu Ausfällungen sowie Wirkungsverlust beider Wirkstoffe kommen.

Die vorherige Anwendung höherer Dosen (900 mg/m and 1200 mg/m ) von Dexrazoxane kann die systemische Clearance von Epirubicin erhöhen und zu einer Verringerung der AUC führen.

Bei Patienten, die Anthryzykline und Dexrazoxane in Kombination erhalten, kann die Myelosuppression verstärkt sein.

Epirubicin kann die Wirkung einer Bestrahlung potenzieren.

4.6    Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit Schwangerschaft

Frauen im gebärfähigen Alter sollten angewiesen werden, während der Behandlung nicht schwanger zu werden und eine effektive kontrazeptive Methode anzuwenden.

Daten aus tierexperimentellen Studien deuten darauf hin, dass Epirubicin bei Verabreichung an Schwangere den Fötus schädigen kann. Wird Epirubicin während der Schwangerschaft angewendet oder tritt während der Anwendung dieses Arzneimittels eine Schwangerschaft ein, sollte die Patientin über potenzielle Risiken für den Fötus aufgeklärt werden.

Es liegen keine Daten aus Studien an Schwangeren vor. Epirubicin sollte während der Schwangerschaft nur angewendet werden, wenn der mögliche Nutzen die möglichen Risiken für den Fötus überwiegt.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Epirubicin beim Menschen in die Muttermilch übergeht. Da viele Arzneimittel, einschließlich andere Anthrazykline, in die menschliche Muttermilch übergehen und das Risiko für schwere Epirubicin-induzierte Nebenwirkungen bei gestillten Säuglingen besteht, müssen Mütter vor Beginn der Anwendung dieses Arzneimittels das Stillen abbrechen.

Fertilität

Epirubicin kann Chromosomenschäden in den menschlichen Spermien hervorrufen. Männer, die mit Epirubicin behandelt werden, sollten wirksame Verhütungsmethoden anwenden und, falls dies zweckmäßig ist und zur Verfügung steht, sich einer Beratung zur Spermakonservierung unterziehen, da die Möglichkeit einer Therapiebedingten irreversiblen Unfruchtbarkeit besteht.

Eine Epirubicin-Behandlung kann zu Amenorrhoe oder vorzeitiger Menopause bei prä-menopausalen Frauen führen.

4.7    Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Die Wirkung von Epirubicin auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen ist nicht systematisch untersucht worden. Epirubicin kann Episoden von Übelkeit und Erbrechen hervorrufen, die vorübergehend zu einer Beeinträchtigung der Verkehrstüchtigkeit oder der Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen führen können.

4.8    Nebenwirkungen

Die folgenden Nebenwirkungen wurden während der Behandlung mit Epirubicin mit den folgenden Häufigkeiten beobachtet und berichtet: sehr häufig (> 1/10), häufig (> 1/100, < 1/10), gelegentlich (> 1/1.000, < 1/100), selten (> 1/10.000, < 1/1.000), sehr selten (< 1/10.000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Mehr als 10% der behandelten Patienten müssen damit rechnen, dass Nebenwirkungen auftreten. Die häufigsten Nebenwirkungen sind Myelosuppression, gastrointestinale Nebenwirkungen, Anorexie, Alopezie und Infektionen.

Systemorganklasse	Häufigkeit	Nebenwirkungen
Infektionen und Infestationen	Häufig	Infektionen
	Nicht bekannt	Septischer Schock, Sepsis, Pneumonie
Gutartige, bösartige und unspezifische Neubildungen (einschl. Zysten und Polypen)	Selten	Akute lymphatische Leukämie, akute myelogene Leukämie
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems	Sehr häufig	Myelosuppression (Leukopenie, Granulozytopenie und Neutropenie, Anämie und febrile Neutropenie)
	Gelegentlich	Thrombopenie
	Nicht bekannt	Hämorrhagie und Gewebshypoxie als Folge von Myelosuppression
Erkrankungen des Immunsystems	Selten	Anaphylaxie (anaphylaktische/anaphylaktoide Reaktionen inkl. Hautausschlag, Pruritus, Fieber und Schüttelfrost) anaphylaktischer Schock, allergische Reaktionen nach intravesikaler Anwendung
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen	Häufig	Anorexie, Dehydratation
	Selten	Hyperurikämie (siehe Abschnitt 4.4)
Erkrankungen des Nervensystems	Selten	Schwindel
Augenerkrankungen	Nicht bekannt	Konjunktivitis, Keratitis
Herzerkrankungen	Selten	Kongestive Herzinsuffizienz (Dyspnoe, Ödeme, Hepatomegalie, Aszites, Lungenödem, Pleuraerguss, Gallopprhythmus) Kardiotoxizität (z.B. EKG-Veränderungen, Arrhythmien, Kardiomyopathie), ventrikuläre Tachykardie, Bradykardie, AV-Block, Schenkelblock
Gefäßerkrankungen	Häufig	Hitzewallungen
	Gelegentlich	Phlebitis, Thrombophlebitis
	Nicht bekannt	Schock, Thromboembolie, einschließlich Lungenembolie

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts	Häufig	Mukositis, Ösophagitis, Stomatitis; Erbrechen, Diarrhoe, Übelkeit
	Nicht bekannt	Erosionen der oralen Mukosa, Ulzerationen und Schmerzen im Mund, Brennen der Mundschleimhaut, Blutungen im Mund und bukkale Pigmenation
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes	Sehr häufig	Alopezie
	Selten	Urtikaria
	Nicht bekannt	Lokale Toxizität, Ausschlag, Juckreiz, Hautveränderungen, Erythem, Hitzewallungen, Haut- und Nagelhyperpigmentierung, Lichtempfindlichkeit, Überempfindlichkeit von bestrahlter Haut (Radiation Recall-Reaktion)
Erkrankungen der Nieren und Harnwege	Sehr häufig	Rotfärbung des Urins für 1 - 2 Tage nach der Verabreichung
Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse	Selten	Amenorrhoe, Azoospermie
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort	Häufig	Erythem an der Infusionsstelle
	Selten	Unwohlsein, Asthenie, Fieber, Schüttelfrost
	Nicht bekannt	Phlebosklerose, lokale Schmerzen, schwere Cellulitis, Gewebsnekrose nach unbeabsichtigter paravenöser Injektion
Untersuchungen	Selten	Veränderungen der Transaminasespiegel
	Nicht bekannt	Asymptomatische Abnahme der linksventrikulären Auswurffraktion
Verletzung, Vergiftung und durch Eingriffe bedingte Komplikationen	Häufig	Nach intravesikaler Anwendung wurde eine chemische Cystitis (manchmal haemorrhagisch) beobachtet (siehe Abschnitt 4.4)

Gutartige, bösartige und unspezifische Neubildungen (einschließlich Zysten und Polypen):

Sekundäre akute myeloische Leukämie mit oder ohne präleukämische Phase bei Patienten, die mit Epirubicin in Kombination mit die DNA schädigenden antineoplastischen Wirkstoffen behandelt wurden.

Diese Leukämien haben eine kurze Latenzzeit (1-3 Jahre).

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort:

Lokale Schmerzen und Gewebsnekrose (nach versehentlicher paravenöser Injektion) können auftreten.

Intravesikale Anwendung:

Da nach intravesikaler Instillation nur sehr geringe Mengen des Wirkstoffs resorbiert werden, sind schwere systemische Nebenwirkungen und allergische Reaktionen selten. Lokale Reaktionen wie Brennen oder häufiges Wasserlassen (Pollakisurie) werden häufig berichtet. Gelegentlich sind bakterielle oder chemische Cystitis berichtet worden (siehe Abschnitt 4.4). Diese Nebenwirkungen sind meistens reversibel.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-RisikoVerhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem

Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte Abt. Pharmakovigilanz Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3 D-53175 Bonn Website: www.bfarm.de

anzuzeigen.

4.9 Überdosierung

Akute Überdosierung mit Epirubicin führt zu schwerer Myelosuppression (hauptsächlich Leukopenie und Thrombopenie) innerhalb von 10-14 Tagen, toxischen gastrointestinalen Wirkungen (hauptsächlich Mukositis) und akuten kardialen Komplikationen innerhalb von 24 Stunden. Ein latentes Herzversagen wurde bei Anthrazyklinen noch mehrere Monate bis Jahre nach Behandlungsende beobachtet (siehe Abschnitt 4.4). Die Patienten sollten sorgfältig überwacht werden. Wenn Anzeichen eines Herzversagens auftreten, sollten die Patienten gemäß den konventionellen Leitlinien behandelt werden.

Behandlung

Symptomatisch. Epirubicin ist nicht dialysierbar.

5. Pharmakologische Eigenschaften

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Zytostatisch wirksames Antibiotikum der Anthrazyklingruppe (ATC: L01D B03). Epirubicin ist ein 4‘-Epimer des Anthrazyklin-Antibiotikums Doxorubicin. Die pharmakologischen Eigenschaften entsprechen denen anderer Anthrazykline. Epirubicin ist in allen Phasen des Zellzyklus aktiv und zeigt maximale zytotoxische Effekte in der S- und G2-Phase des Zellzyklus. Der exakte antineoplastische Wirkungsmechanismus ist    nicht vollständig geklärt,    beruht    jedoch

höchstwahrscheinlich auf der Fähigkeit, durch Interkalation zwischen DNA-Basenpaaren Komplexe mit der DNA zu bilden. Dies führt zu einer sterischen Behinderung der DNA- und RNA-Synthese. Die Interkalation scheint ferner mit dem

Topoisomerase-DNA-„cleavable complex“ zu interferieren. Weitere Wirkmechanismen, die diskutiert werden, sind die Bildung freier Radikale, eine direkte Membranwirkung sowie die Chelatbildung mit Metallionen.

Epirubicin ist gegen ein weites Spektrum experimenteller Tumoren wirksam, darunter die Leukämien L1210 und P388, Sarkom SA180 (solide und aszitische Form), Melanom B16, Mammakarzinom, Lewis Lungenkarzinom und Kolonkarzinom 38. Die Wirksamkeit gegen humane Tumoren, die in athymische Nacktmäuse implantiert wurden, konnte ebenfalls nachgewiesen werden (Melanom, Mamma-, Lungen-, Prostata- und Ovarialkarzinom).

5.2    Pharmakokinetische Eigenschaften

Nach intravenöser Gabe wird Epirubicin rasch in den meisten Geweben angereichert. Trotz des großen Verteilungsvolumens von Epirubicin zeigen tierexperimentelle Untersuchungen, daß Epirubicin nur in sehr geringem Maß die Blut-Hirnschranke überwindet.

Epirubicin unterliegt einer triphasischen Plasma-Clearance charakterisiert durch eine schnelle initiale Verteilungsphase (t-|_/2 □ 3,0 - 4,8 Minuten), gefolgt von einer intermediären Eliminationsphase (ti_/2 □ 1,1 - 2,6 Stunden) und einer langsamen terminalen Eliminationsphase (ti_/2 ^18 - 45 Stunden).

Das Verteilungsvolumen (Vd) von Epirubicin beträgt 32 - 46 l/kg.

Die Plasma-Clearance liegt bei 30 - 100 l/h.

Epirubicin wird hauptsächlich in der Leber metabolisiert. Ein aktiver Metabolit (Epirubicinol) und 6 inaktive Metaboliten (Epirubicinol-Glukuronid, Epirubicin-Glukuronid sowie 4 Aglykone) konnten identifiziert werden. Epirubicinol weist in vitro eine 10-mal geringere zytotoxische Aktivität auf als Epirubicin. Für die anderen Metaboliten konnte keine signifikante Aktivität oder Toxizität nachgewiesen werden. Etwa 6 - 7% einer verabreichten Dosis werden unverändert renal ausgeschieden, weniger als 5% als Glukuronide und geringere Anteile als Epirubicinol. Nach hepatischer Metabolisierung werden ca. 35% einer verabreichten Dosis durch biliäre Exkretion eliminiert. Die biliäre und renale Clearance betragen 8 - 33 bzw. 4 - 15 l/h.

5.3    Präklinische Daten zur Sicherheit

Akute Toxizität / Chronische Toxizität Hinweis

Die bei Untersuchungen zur akuten und chronischen Toxizität beobachteten Veränderungen an Tieren gleichen den klinischen Nebenwirkungen bei Patienten.

Mutagenität / Kanzerogenität

Für Epirubicin wurden in mehreren Prüfsystemen mutagene Wirkungen nachgewiesen. Im Tierversuch erwies sich Epirubicin als kanzerogen.

Reproduktionstoxizität / Teratogenität

Epirubicin wirkt in vitro oder in vivo reproduktionstoxisch und bei Ratten embryotoxisch. Bei Ratten und Kaninchen wurden keine Mißbildungen beobachtet; Epirubicin muß jedoch wie andere Anthrazykline und Zytostatika als potentiell teratogen angesehen werden.

Prüfungen an Kaninchen zeigten bei einer Dosierung von 0,1 und 0,2 mg Epirubicinhydrochlorid/kg/Tag keinen signifikanten Unterschied in den Parametern für Teratogenität gegenüber der Kontrollgruppe; bei Dosen von 0,4 mg Epirubicinhydrochlorid/kg/Tag zeigte sich eine gravierende Toxizität mit hoher Mortalität der Muttertiere und zahlreichen Aborten.

Nach wiederholter Gabe wurde an Ratten und Hunden eine Atrophie der Testes insbesondere der Tubuli mit Störungen der Spermatogenese beobachtet.

6. Pharmazeutische Angaben

6.1    Liste der sonstigen Bestandteile

Natrium-(S)-lactat-Lösung (50%) und Salzsäure 36% zur Pufferung, Natriumchlorid, Wasser für Injektionszwecke

6.2    Inkompatibilitäten

Wegen chemischer Inkompatibilität sollte EPI-cell 2 mg/ml Injektionslösung nicht mit Heparin gemischt werden. Wenn EPI-cell 2 mg/ml Injektionslösung in Kombination mit anderen Zytostatika verabreicht wird, sollte keine direkte Mischung erfolgen. Ebenso sollte EPI-cell 2 mg/ml Injektionslösung nicht mit einer alkalischen Lösung zusammengebracht werden, da dies zu einer Hydrolyse führt.

6.3    Dauer der Haltbarkeit

3 Jahre

Die chemische und physikalische Stabilität nach Verdünnung mit 0,9%iger Natriumchloridlösung oder 5%iger Glukoselösung (Konzentration 0,35 - 2 mg/ml Epirubicin) wurde bei lichtgeschützter Lagerung für 14 Tage im Kühlschrank und bei Raumtemperatur nachgewiesen.

Aus mikrobiologischer Sicht sollte die gebrauchsfertige Zubereitung sofort verwendet werden. Wenn die gebrauchsfertige Zubereitung nicht sofort eingesetzt wird, ist der Anwender für die Dauer und die Bedingungen der Aufbewahrung verantwortlich. Die Aufbewahrung sollte normalerweise 24 Stunden bei +2°C bis +8°C nicht überschreiten, es sei denn, die Verdünnung hat unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen stattgefunden.

6.4    Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Bei +2°C bis +8°C lagern. Durchstechflasche im Umkarton aufbewahren.

6.5    Art und Inhalt der Behältnisse

Klare Durchstechflaschen (Glasart I) mit Chlorbutylstopfen und AluminiumBördelkappe mit einer flip-off Scheibe aus Plastik.

10 mg / 5 ml:

Packungen 1, 5, 6, 10, 12 Durchstechflaschen Anstaltspackungen mit 20, 24, 40, 48, 50 Durchstechflaschen

20 mg / 10 ml:

Packungen 1, 5, 6, 10, 12 Durchstechflaschen Anstaltspackungen mit 20, 24, 40, 48, 50 Durchstechflaschen

50 mg / 25 ml:

Packungen 1, 5, 6, 10, 12 Durchstechflaschen Anstaltspackungen mit 20, 24, 40, 48, 50 Durchstechflaschen

200 mg /100 ml:

Packungen 1, 5, 6, 10, 12 Durchstechflaschen Anstaltspackungen mit 20, 24, 40, 48, 50 Durchstechflaschen

6.6    Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabnung

Zur einmaligen Entnahme. Nach Anbruch Reste verwerfen.

Hinweise zum Gebrauch und zur Handhabung

EPI-cell 2 mg/ml Injektionslösung ist eine gebrauchsfertige Lösung und hat einen pH-Wert von 2,5 - 3,5. Vor Verabreichung soll die Lösung auf Raumtemperatur gebracht werden. EPI-cell 2 mg/ml Injektionslösung enthält keine Konservierungsstoffe und ist daher nicht zur Mehrfachentnahme vorgesehen.

Das Personal sollte in Techniken für die Handhabung von zytotoxischen Substanzen gut geschult sein. Schwangeres Personal ist von der Arbeit mit diesem Arzneimittel auszuschließen. Beim Umgang mit EPI-cell 2 mg/ml Injektionslösung muß Schutzkleidung getragen werden.

Beim Umgang mit EPI-cell 2 mg/ml Injektionslösung sollten, wie bei allen gleichartigen zytotoxisch wirksamen Substanzen, entsprechende Vorsichtsmaßnahmen beachtet werden (Haut- und Schleimhautkontakte sind zu vermeiden).

Wenn EPI-cell 2 mg/ml Injektionslösung mit der Haut oder Schleimhaut in Berührung kommt, ist sorgfältiges Waschen mit Wasser und Seife zu empfehlen. Bei Kontakt mit Haut oder Augen sollte sofort sorgfältig mit Wasser oder mit Wasser und Seife oder mit Natriumbikarbonatlösung gespült und ein Arzt aufgesucht werden.

Verschüttetes oder ausgelaufenes Arzneimittel oder Epirubicin kontaminierter Urin (nach intravesikaler Anwendung) kann mit 1%iger Natriumhypochlorit-Lösung oder einfach mit einem Phosphatpuffer (pH>8) bis zur vollständigen Entfärbung der Lösung inaktiviert werden. Alle Reinigungsmaterialien sollten, wie nachstehend beschrieben, entsorgt werden.

Hinweise zur Beseitigung des nicht verwendeten Arzneimittels:

Nicht verwendete EPI-cell 2 mg/ml Injektionslösung und alle Materialien, die mit EPI-cell 2 mg/ml Injektionslösung in Kontakt gekommen sind, müssen gemäß den geltenden Richtlinien für zytostatische Substanzen sachgerecht entsorgt werden.

7.    Inhaber der Zulassung

cell pharm GmbH Theodor-Heuss-Str. 52

61118 Bad Vilbel Telefon: 0 61 01 / 30 42-0 Telefax: : 0 61 01 / 30 42-11

8.    Zulassungsnummer

46393.00.00

9.    Datum der Erteilung der Zulassung/Verlängerung der Zulassung

16. März 2001 / 16. März 2006

10.    Stand der Information

April 2016

11.    Verkaufsabgrenzung

Verschreibungspflichtig