1.3.3 Package leaflet

Liebe Patientin, lieber Patient!

Bitte lesen Sie folgende Gebrauchsinformation aufmerksam, weil sie wichtige Informationen darüber enthält, was Sie bei der Anwendung dieses Arzneimittels beachten sollen. Wenden Sie sich bei Fragen bitte an Ihren Arzt oder Apotheker.

Gebrauchsinformation

Epi-GRY ® 2 mg/ml Injektionslösung

Injektionslösung

Zusammensetzung

Arzneilich wirksamer Bestandteil:

Durchstechflaschen mit 5 bzw. 25 ml enthalten: 10 mg und 50 mg Epirubicinhydrochlorid in einer Konzentration von 2 mg/ml.

Sonstige Bestandteile:

Natriumchlorid, Salzsäure 37 %, Wasser für Injektionszwecke

Darreichungsform und Inhalt:

Injektionslösung in klaren Durchstechflaschen aus hydrolytischem Glas der Glasart 1 mit Stopfen aus Bromobutylkautschuk und Aluminiumbördelkappe.

5 ml und 37 ml Durchstechflaschen, die je 2 mg/ml Epirubicinhydrochlorid enthalten.

Packungsgrößen

5 ml Durchstechflaschen (10 mg Epirubicinhydrochlorid) 1 N1 , 6 N1 und 12 N2

37 ml Durchstechflaschen (50 mg Epirubicinhydrochlorid) 1 N1 , 6 N1 und 12 N2

Stoff- oder Indikationsgruppe

Zytostatikum

Pharmazeutischer Unternehmer

Kohne Pharma GmbH

Schallbruch 1

42781 Haan

Tel. 02129-530155

Fax. 02129-53010

Hersteller

Midas Pharma GmbH

Rheinstraße 49

55218 Ingelheim

Tel. 06132-9907

Fax. 06132-99035

Anwendungsgebiete

Epirubicin ist für die Behandlung folgender Erkrankungen auch in Kombination mit anderen Chemotherapeutika angezeigt:

Mammakarzinom, fortgeschrittenes Ovarialkarzinom, kleinzelliges Bronchialkarzinom, fortgeschrittenes Magenkarzinom, fortgeschrittenes Weichteilsarkom

Epirubicin ist für die Rezidivprophylaxe des oberflächlichen Harnblasenkarzinoms nach transurethraler Resektion (TUR) angezeigt.

Gegenanzeigen

Wann darf Epi-GRY ® 2 mg/ml Injektionslösung nicht angewendet werden?

Epi-GRY ® 2 mg/ml Injektionslösung darf nicht angewendet werden bei Patienten mit

ausgeprägter Knochenmarkdepression (z. B. nach erfolgter Vorbehandlung mit Chemo- und/oder Strahlentherapie)

ausgeprägten Entzündungen der Schleimhäute im Mund- und/oder Magen-Darm-Bereich

akuten Infektionen

ausgeprägter Beeinträchtigung der Leberfunktion

muskulärer Herzinsuffizienz Grad IV (Ruheinsuffizienz)

akutem Myokardinfarkt und abgelaufenem Myokardinfarkt, der zur muskulären Herzinsuffizienz Grad III und IV geführt hat

akuten entzündlichen Herzerkrankungen

Rhythmusstörungen mit gravierenden hämodynamischen Auswirkungen, auch in der Vorgeschichte

vorausgegangenen Behandlung mit Epirubicin oder anderen Anthrazyklinen bis zur maximalen kumulativen Dosis

Überempfindlichkeit gegenüber Epirubicin, sonstigen Bestandteilen des Arzneimittels, anderen Anthrazyklinen oder Anthrazendionen

Schwangerschaft und Stillzeit

Patienten mit anderen Stadien der angeführten Herzerkrankungen und/oder einer Vorbehandlung mit anderen Anthrazyklinen bedürfen einer individuellen therapeutischen Entscheidung, einschließlich der folgenden Verlaufskontrolle.

Hinweise: Bei vorangegangener, gleichzeitiger oder geplanter Radiotherapie ist wegen eines erhöhten Risikos von Lokalreaktionen im Bestrahlungsfeld besondere Vorsicht geboten. Eine vorangegangene Bestrahlung des Thoraxmittelraums erhöht die herzschädigende Wirkung von Epirubicin. Ein kardiales Monitoring wird empfohlen bei Epirubicin-Dosen über 450 mg/m² KOF die maximale kumulative Dosis sollte (900-)-1000 mg/m² KOF nicht überschreiten. Vor Beginn der Behandlung mit Epirubicin sollte sich der Patient von den toxischen Auswirkungen (wie z.B. Stomatitis, Neutropenie, Thrombozytopenie und generalisierten Infektionen) einer vorhergegangenen zytotoxischen Behandlung erholt haben. Eine Impfung mit Lebendimpfstoffen sollte während der Epirubicin-Behandlung nicht vorgenommen werden, auch sollte Kontakt mit Polio-Impflingen unterbleiben.

Epi-GRY ® 2 mg/ml Injektionslösung darf nicht oral, subcutan, intramuskular oder intrathekal verabreicht werden.

Epi-GRY ® 2 mg/ml Injektionslösung darf intravesikal nicht angenwendet werden bei

- Harnwegsinfekt

- Blasenentzündung

- großes Restharnvolumen - Schrumpfblase

- invasiven Tumoren der Blasenwand

- Problemen bei der Katheterisierung

Was muss in Schwangerschaft und Stillzeit beachtet werden?

Bei einer Behandlung während der Schwangerschaft kann Epirubicin embryonale/fötale Schäden verursachen. Epirubicin hat sich im Rahmen mehrerer Studien als teratogen erwiesen. Daher sollten alle Patienten und deren Partner, die sich im geschlechtsreifen Alter befinden, auf wirksame kontrazeptive Maßnahmen während und bis 6 Monate nach der Chemotherapie hingewiesen werden.

Für Schwangere oder für Patienten, bei denen während der Behandlung eine Schwangerschaft eintritt, wird auf die Möglichkeit einer genetischen Beratung hingewiesen.

Es ist nicht bekannt, ob Epirubicin in die Muttermilch übergeht. Wegen möglicher toxischer Nebenwirkungen auf den Säugling wird empfohlen, während einer Epirubicin-Therapie der Mutter, nicht zu stillen.

Was ist bei Kindern zu berücksichtigen?

Die Unbedenklichkeit und Wirksamkeit der Anwendung von Epirubicin bei Kindern ist nicht gesichert.

Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung und Warnhinweise

Welche Vorsichtsmaßnahmen müssen beachtet werden?

Epirubicin sollte nur von Ärzten, die Erfahrungen in der Tumortherapie haben, in einer Klinik oder in Kooperation mit einer Klinik verabreicht werden.

Epirubicin kann erbgutschädigend wirken. Männern, die mit Epirubicin behandelt wurden, wird daher empfohlen, während der Behandlung und 6 Monaten danach kein Kind zu zeugen und sich vor Therapiebeginn wegen der Möglichkeit einer irreversiblen Infertilität durch die Therapie mit Epirubicin über eine Spermakonservierung beraten zu lassen.

Es wird empfohlen, Blutbildkontrollen zu Beginn und in regelmäßigen Abständen während der Therapie durchzuführen. Vor der Behandlung sollte auch die Leberfunktion überprüft werden. Die Herzfunktion muss vor, während und nach Beendigung der Therapie überwacht werden. Nach Beginn der Behandlung sollte bestimmte Laborwerte (Harnsäure, Kalium, Kalzium, Kreatinin) und der Urin überprüft werden.

Insbesondere bei dosisintensivierter Behandlung muss eine engmaschige Überwachung des Patienten wegen möglicher Komplikationen aufgrund starker Beeinträchtigung der Knochenmarksfunktion erfolgen.

Chemische Unverträglichkeiten (Inkompatibilitäten):

Wegen chemischer Unverträglichkeit sollt Epi-GRY ® 2 mg/ml Injektionslösung nicht mit Heparin gemischt werden, Wenn Epi-GRY ® 2 mg/ml Injektionslösung in Kombination mit anderen Zytostatika verabreicht wird, sollte keine direkte Mischung erfolgen. Ebenso sollte Epi-GRY ® 2 mg/ml Injektionslösung nicht mit einer alkalischen Lösung zusammengebracht werden (Hydrolyse).

Eine Injektionsflasche zu 5 ml enthält 45 mg Natrium und eine Injektionsflasche zu 25 ml enthält 225 mg Natrium. Wenn Sie eine kochsalzarme Diät einhalten müssen, sollten Sie dies berücksichtigen.

Was müssen sie im Straßenverkehr sowie bei der Arbeit mit Maschinen und bei Arbeiten ohne sicheren Halt beachten?

Epirubicin kann Übelkeit und Erbrechen hervorrufen und somit indirekt die Fähigkeit zum Führen von Fahrzeugen und Maschinen beeinträchtigen. Daher sollten Sie das Führen von Fahrzeugen, die Bedienung von Maschinen oder sonstige gefahrvolle Tätigkeiten ganz, zumindest jedoch während der ersten Tage der Behandlung unterlassen.

Wechselwirkungen mit anderen Mitteln

Welche anderen Arzneimittel beeinflussen die Wirkung von Epi-GRY ® 2 mg/ml Injektionslösung

Da Epirubicin meist zusammen mit anderen Zytostatika verwendet wird, können sich bestimmte Nebenwirkungen, insbesondere die, die sich auf das Knochenmark und auf den Magen-Darm Bereich beziehen, verstärken.

Die gleichzeitige Anwendung von Epirubicin und anderen herzschädigenden Arzneimitteln (z.B. 5-Fluoruracil, Cyclophosphamid, Cisplatin, Taxane) oder einer Strahlentherapie verstärken die herzschädigende Wirkung von Epirubicin. Daher ist hier, sowie bei gleichzeitiger Anwendung von anderen herzaktiven Substanzen (z.B. Calciumantagonisten) eine besonders sorgfältige Überwachung der Herzfunktion während der gesamten Therapie erforderliche. Bei einer Vorbehandlung mit Medikamenten, welche die Knochenmarkfunktion beeinflussen (Zytostatika, Sulfonamide, Chloramphenicol, Diphenylhydantoin, Amidopyrin-Derivate, antiretrovirale Arzneimittel), ist die Möglichkeit einer ausgeprägten Störung der Blutbildung zu beachten. Die Dosierung von Epirubicin ist gegebenenfalls anzupassen. Bei Kombination mit anderen Zytostatika (z.B. Cytarabin, Cisplatin, Cyclophosphamid) können die schädigenden Wirkungen der Epirubicintherapie verstärkt werden. Epirubicin wird hauptsächlich in der Leber verstoffwechselt; jede Begleitmedikation, die die Leberfunktion beeinflusst, kann auch die Verstoffwechselung oder die Aufnahme und Verteilung von Epirubicin im Körper und infolgedessen Wirksamkeit und/oder Schädlichkeit beeinflussen. Die Kombination von Epirubicin mit möglicherweise leberschädigenden Arzneimitteln kann bei unzureichendem Leberstoffwechsel und/oder unzureichender Ausscheidung aus der Galle zu einer Erhöhung der schädigenden Wirkung von Epirubicin führen. Dies kann zu einer Verstärkung der Nebenwirkungen führen. Bei gleichzeitiger Anwendung anderer Zytostatika erhöht sich das Risiko für das Auftreten von den Magen-Darm-Trakt betreffenden Nebenwirkungen. Arzneimittel, die zu einer Verzögerung der Harnsäureausscheidung führen (z. B. Sulfonamide, bestimmte Diuretika), können bei gleichzeitiger Anwendung von Epirubicin zu einem erhöhten Harnsäurespiegel führen. Epirubicin bindet an Heparin; es kann zu Ausfällungen und Wirkungsverlust beider Wirkstoffe kommen. Die gleichzeitige Anwendung von Verapamil vermindert die Verfügbarkeit von Epirubicin im Körper durch eine Erhöhung der Auswaschrate. Dadurch kommt es zu einer erhöhten Verfügbarkeit von Epirubicinstoffwechselprodukten im Körper. Cimetidin erhöht die Blutspiegel von Epirubicin (AUC um 50 %). Aus diesem Grund sollte eine Behandlung mit Cimetidin bei Behandlung mit Epirubicinhydrochlorid unterbrochen werden.

Dosierungsanleitung, Art und Dauer der Anwendung

Wieviel Epi-GRY ® 2 mg/ml und wie oft sollte Epi-GRY ® 2 mg/ml angewendet werden?

Intravenöse Anwendung:

Monotherapie:

1. Konventionelle Dosierung

Intervall-Therapie mit 60 – 90 mg Epirubicinhydrochlorid/ m² Körperoberfläche als Einzeldosis jede dritte Woche.

2.1 Dosisintensivierte Behandlung von fortgeschrittenen kleinzelligen Bronchialkarzinomen

Intervall-Therapie mit 120 mg Epirubicinhydrochlorid/ m² Körperoberfläche als Einzeldosis jede dritte Woche.

Besonderer Hinweis: Bei Patienten, deren Knochenmarkfunktion bereits durch vorhergehende Chemotherapie oder Bestrahlung bzw. durch Infiltration von Tumorzellen geschädigt ist, wird eine Dosisreduzierung auf 105 mg Epirubicinhydrochlorid/ m² Körperoberfläche empfohlen.

2.2 Dosisintensivierte Behandlung beim Mammakarzinom (gilt nicht als Standardtherapie) zur

– Behandlung des fortgeschrittenen Mammakarzinoms: 135 mg Epirubicinhydrochlorid/m² Körperoberfläche in der Monotherapie bzw. 120 mg/m² Körperoberfläche in der Kombinationstherapie alle 3 – 4 Wochen.

– adjuvanten Therapie bei Patientinnen mit Mammakarzinom im Frühstadium und positivem Lymphknotenstatus: 100 – 120 mg Epirubicinhydrochlorid/m² Körperoberfläche alle 3 – 4 Wochen.

2. Polychemotherapie

Wenn Epirubicin 2 mg/ml in Kombinationsschemata mit anderen Zytostatika angewandt wird, sollte die Dosis der Toxizität der anderen Zytostatika angepasst werden. Eine Dosisreduktion (60 – 75 mg/m² bzw. 105 – 120 mg/m² bei dosisintensivierten Schemata) oder längere Intervalle zwischen den Behandlungszyklen können notwendig sein bei der Therapie von sehr alten Patienten, bei Patienten mit neoplastischer Knochenmarksinfiltration sowie bei Patienten, deren Knochenmarkfunktion durch vorangegangene Chemo- oder Strahlentherapie bereits geschädigt wurde. Außerdem kann bei palliativem Behandlungskonzept zur Verringerung der Nebenwirkungen oder bei Patienten, bei denen Epirubicinhydrochlorid aus medizinischen Gründen nicht in der oben genannten Dosierung verabreicht werden kann, folgende Dosierung angewendet werden: – wöchentliche Verabreichung von 20 – 30 mg/m² Körperoberfläche.

Sowohl in der adjuvanten Therapie als auch in der Therapie des metastasierten Mammakarzinoms sollten bei der Patientin verstärkt die hämatologischen und kardiologischen Parameter sowie auch die wichtigen Organfunktionen überwacht werden.

Eine sorgfältige hämatologische Kontrolle ist notwendig, da eine Knochenmarkdepression bei dosisintensivierter Behandlung häufig auftritt. Eine schwere Neutropenie (neutrophile Granulozyten unter 500/µl über maximal 7 Tage) wurde meist nur während 10 – 14 Tagen nach Beginn der Behandlung beobachtet und ist vorübergehend. Im allgemeinen hat sich das Knochenmark bis zum 21. Tag wieder erholt. Aufgrund dieser kurzen Dauer bedürfen gewöhnlicherweise nur wenige Patienten der Aufnahme in eine Klinik oder besonderer Maßnahmen zur Behandlung schwerer Infektionen. Eine Thrombozytopenie (Plättchenzahl unter 100 000µl) tritt nur bei wenigen Patienten auf und ist selten schwer.

Intravesikale Anwendung (Anwendung in der Harnblase)

Rezidivprophylaxe bei oberflächlichem Harnblasenkarzniom

Die Dosis beträgt normalerweise 50 mg Epirubicin (Konzentration 1-2 mg/ml verdünnt in Natriumchlorid). Das Instillat sollte 1-2 Stunden in der Blase verbleiben. Die Patienten sollten mehrere Stunden vor der Instillation nicht trinken. um eine Verdünnung des Instillats mit Urin zu vermeiden. Die intravesikale Anwendung kann innerhalb von 24 Stunden oder 7-14 Tage nach TUR begonnen werden. Verschiedene Behandlungsschemata wurden in der Literatur berichtet, aber meistens wurde die Therapie mit einer Induktionsphase (wöchentliche Applikation im 1. Monat) und einer Erhaltungsphase (monatliche Applikation für weitere 6-12 Monate) durchgeführt.

Beurteilung der Leberfunktion: Epirubicin wird vorwiegend über Galle und Leber ausgeschieden. Bei beeinträchtigter Leberfunktion oder Gallenabflussstörungen kann eine verzögerte Ausscheidung des Arzneimittels auftreten, wobei sich die Gesamttoxizität erhöht. Daher sollte die Leberfunktion (Bilirubin, SGOT, SGPT, alkalische Phosphatase) vor der Behandlung mit Epirubicin überprüft und bei Patienten mit beeinträchtigter Leberfunktion die Dosis erniedrigt werden. Empfehlungen für die Dosisverringerung bei beeinträchtigter Leberfunktion richten sich nach den Plasma-Bilirubinspiegeln: Bilirubin Dosisreduktion um 1,2 – 3,0 mg/100 ml 50 %, 3,1 – 5,0 mg/100 ml 75 %.

Beurteilung der Nierenfunktion: Aufgrund der nicht ausreichenden klinischen Datenlage kann keine Dosierungsempfehlung für Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion gegeben werden. Im Falle einer sehr schweren Niereninsuffizienz (glomeruläre Filtrationsrate <10 ml/ min oder Serumkreatinin > 5 mg/dl) kann im Einzelfall eine initiale Dosissenkung auf 75 % erwogen werden.

Wie sollte Epirubicin 2 mg/ml angewendet werden?

Die Behandlung sollte nur von Ärzten, die in der Tumorbehandlung erfahren sind, in einer Klinik oder in Kooperation mit einer Klinik erfolgen. Insbesondere die dosisintensivierte Behandlung erfordert eine engmaschige Überwachung der Patienten wegen möglicher Komplikationen aufgrund der starken Myelosuppression. Die Anwendung ist streng nach Vorschrift durchzuführen. Vor der Behandlung mit Epirubicin sollten Laborwerte sowie die Herzfunktion sorgfältig untersucht werden; während jedes Behandlungszyklus sind die Patienten sorgfältig und regelmäßig zu kontrollieren. Die Dauer der Anwendung richtet sich nach dem Behandlungsprotokoll. Eine zeitliche Begrenzung der Anwendung ist nicht vorgesehen. Die kumulative Maximaldosis (900 – 1000 mg/m² KOF) darf nur nach strenger Nutzen- Risiko-Abwägung überschritten werden.

Hinweise zum Gebrauch und zur Handhabung: Epi-GRY ® 2 mg/ml ist eine gebrauchsfertige Lösung und hat einen pH-Wert von ungefähr 3,0. Vor Verabreichung soll die Epi-GRY ® 2 mg/ml auf Raumtemperatur gebracht werden. Epi-GRY ® 2 mg/ml enthält keine Konservierungsstoffe und ist daher nicht zur Mehrfachentnahme vorgesehen. Wird Epi-GRY ® 2 mg/ml einer Infusionslösung zugemischt, muss die Zubereitung unmittelbar vor der Anwendung erfolgen. Beim Umgang mit Epi-GRY ® 2 mg/ml muss Schutzkleidung getragen werden. Wenn Epi-GRY ® 2 mg/ml mit der Haut oder Schleimhaut in Berührung kommt, ist sorgfältiges Waschen mit Wasser und Seife zu empfehlen. Eine Handbürste sollte allerdings nicht verwendet werden, um die Haut nicht zusätzlich mechanisch zu schädigen. Bei Kontakt mit Haut oder Augen sollte sofort sorgfältig mit Wasser oder mit Wasser und Seife oder mit Natriumbicarbonatlösung gespült und ein Arzt aufgesucht werden. Die Empfehlungen ,,Sichere Handhabung von Zytostatika‘‘ des Merkblattes M 620 der Berufsgenossenschaft Gesundheitsdienst und Wohlfahrtspflege sollten beachtet werden..

Intravenöse Applikation:

Epi-GRY ® 2 mg/ml wird intravenös appliziert. Eine versehentliche intraarterielle oder eine paravenöse Applikation von Epi-GRY ® 2 mg/ml muss bei der systemischen Verabreichung unbedingt ausgeschlossen werden. Epi-GRY ® 2 mg/ml darf nicht oral, subkutan, intramuskulär oder intrathekal verabreicht werden! Da paravasale Injektionen von Epirubicin schwerwiegende Gewebeschädigungen und auch Nekrosen verursachen können, wird empfohlen, das Arzneimittel bevorzugt in den Schlauch einer laufenden i.v.-Infusion mit 0,9%iger Natriumchloridlösung oder 5%iger Glucoselösung zu geben. Zur Überprüfung der korrekten Lage der Infusionsnadel werden zuvor einige ml einer Infusionslösung (z. B. 0,9%ige NaCl-Lösung oder 5%ige Glucoselösung) verabreicht. Die Gesamtmenge der Epi-GRY ® 2 mg/ml – Lösung wird innerhalb von 10 – 15 Minuten i.v. verabreicht. Venensklerosierungen können durch Injektion in zu kleine Venen oder wiederholte Injektionen in dieselbe Vene verursacht werden. Nach erfolgter Verabreichung wird die Vene mit dem Rest der Infusionslösung gespült.

Wie lange sollten Sie Epi-GRY ® 2 mg/ml anwenden?

Über die Dauer der Anwendung entscheidet der behandelnde Arzt. Eine zeitliche Begrenzung der Anwendung ist nicht vorgesehen.

Anwendungsfehler und Überdosierung

Was ist zu tun, wenn Epi-GRY ® 2 mg/ml in zu großen Mengen verabreicht wurde (beabsichtigte oder versehentliche Überdosierung)?

Wenn zu große Mengen von Epirubicin verabreicht wurden, muss die Anwendung sofort abgebrochen werden. Bei Auswirkungen auf die Herzfunktion ist ein Kardiologe zu Rate zu ziehen. Bei ausgeprägter Verminderung der Knochenmarksfunktion kann der Ersatz von Blutbestandteilen und/oder die Verlegung des Patienten in einen keimfreien Raum notwendig sein.

Es steht kein Gegenmittel (Antidot) zu Verfügung. Epirubicin ist nicht dialysierbar.

Wenn Epirubicin versehentlich neben die Vene injiziert wurde, ist die Infusion/Injektion sofort zu stoppen. die Kanüle sollte zunächst belassen werden, um sie nach einer kurzen Aspiration zu entfernen. Es wird empfohlen, DMSO 99 % über ein Areal zweifach so groß wie das betroffene Areal lokal zu applizieren (4 Tropfen auf 10 cm² Hautoberfläche) und dies dreimal täglich über einen Zeitraum von mindestens 14 Tagen zu wiederholen. Gegebenenfalls sollte ein Débridement in Erwägung gezogen werden. Wegen des gegensätzlichen Mechanismus sollte eine Kühlung des Areals, z. B. zur Schmerzreduktion, sequentiell mit der DMSO-Applikation erfolgen (Vasokonstriktion vs. Vasodilatation). Andere Maßnahmen sind in der Literatur umstritten und von nicht eindeutigem Wert.

Nebenwirkungen

Welche Nebenwirkungen können bei der Anwendung von Epi-GRY ® 2 mg/ml Injektionslösung auftreten?

Die aufgezählten Häufigkeiten unerwünschter Reaktionen basieren auf zusammengetragenen Daten einer großen Gruppe von Patienten mit unterschiedlichen prätherapeutischen prognostischen Merkmalen.

Blutbildschädigende Wirkung

Die dosislimitierende Nebenwirkung von Epirubicin ist die Einschränkung der Knochenmarkfunktion. Dabei kommt es vor allem zur dosisabhängigen, verübergehenden Untergang von weißen Blutkörperchen (Leukozyten und Granulozyten), aber auch Untergang von Thrombozyten und eine allgemeine Blutarmut können auftreten. Der Untergang von weißen Blutkörperchen kann stark ausgeprägt sein, mit stärkster Ausprägung zwischen dem 10. und 14. Tag nach Verabreichung des Arzneimittels. Dies ist jedoch gewöhnlich vorrübergehend und die Leukozyten und neutrophilen Granoluzyten erreichen meist bis zum 21. Tag wieder normale Werte. Als Folge einer Einschränkung der Knochenmarksfunktion können Fieber, Infektionen, Lungenentzündungen, Blutvergiftungen, Schock, Blutungen, Sauerstoffmangelversorgung im Gewebe auftreten, die zum Tode führen können. Bei Auftreten von fiebriger Neutropenie wird eine intravenöse Antibiotikatherapie empfohlen. Bei Patienten, die gleichzeitig mit Epirubicin und DNA-verändernden Zytostatika (z. B. alkylierende Substanzen, Platinderivate) behandelt wurden, wurde in Einzelfällen das Auftreten von Blutkrebs (Leukämie, zum Teil auch mit präleukämischer Phase) beobachtet. Dies kann auch nach einer Latenzzeit (1 – 3 Jahre) auftreten. Sorgfältige Kontrollen des Blutbildes unter besonderer Berücksichtigung der Thrombozyten, Leukozyten, Granulozyten und der Erythrozyten sind vor und während jedes Behandlungszyklus erforderlich.

Häufig (> 5 %): Knochenmarksdepression, Abnahme der weißen Blutkörperchen (Leukopenie, Granulozytopenie, Neutropenie), Abnahme von Thrombozyten, Blutarmut, Fieber, Infektionen.

Weniger häufig (< 5 %): Blutvergiftung (bis hin zum septischen Schock), Blutungen, Sauerstoffmangelversorgung im Gewebe.

Herzschädigende Wirkung (Kardiotoxizität)

Zwei Formen der Kardiotoxizität können auftreten: Der Soforttyp ist dosisunabhängig und gekennzeichnet durch Herzrhytmusstörungen (supraventrikuläre und ventrikuläre Extrasystolen, Sinustachykardie, ventrikuläre Tachykardie, Bradykardie, AV-Block, Schenkelblöcke) und/oder unspezifische EKG-Veränderungen (ST-Strecken-Veränderungen, Niedervoltage und verlängerte QT-Zeit). Mit Ausnahme eines Auftreten bedrohlicher Rhythmusstörungen sind diese Veränderungen im allgemeinen vorübergehend und in der Regel kein Hinweis für eine Entstehung einer Kardiotoxizität vom Spättyp; ihr Auftreten stellt keine Gegenanzeige für die erneute Anwendung von Epirubicin dar. Der Spättyp ist dosisabhängig und zeigt sich in Form einer Herzmuskelschädigung (Kardiomyopathie), die sich durch Symptome einer dekompensierten Herzinsuffizienz manifestiert (z. B. Dyspnoe, Ödeme, Lebervergrößerung, Ascites, Lungenödeme, Pleuraergüsse, Galopprhythmus). Klinischen Studien zufolge steigt das Risiko eines Herzversagens stark an, wenn eine kumulative Dosis von 900 – 1000 mg/m² Epirubicin erreicht wird, auch wenn keine anderen kardialen Risikofaktoren vorliegen. Bei Vorliegen weiterer das Herz betreffender Risikofaktoren (z. B. aktiver oder latenter Herzerkrankungen, vorausgegangener Bestrahlung des Mediastinums oder vorausgegangener bzw. gleichzeitiger Behandlung mit herzschädigenden Arzneimitteln) kann sich auch eine niedrigere kumulative Gesamtdosis herzschädigend auswirken. Schwere Herzschädigungen können durch regelmäßige Überwachung der Herzfunktion (hauptsächlich Überwachung der LVEF) im Verlauf der Epirubicintherapie verhindert werden. Das Auftreten der späten Kardiotoxizität erfolgt meist während der Behandlung mit Epirubicin oder innerhalb von zwei bis drei Monaten nach Beendigung der Behandlung. Späteres Auftreten (mehrere Monate bis Jahre nach Behandlungsende) sind aufgetreten. Es wurden auch Perikardergüsse beobachtet. In toxikologischen Studien zeigte Epirubicin einen besseren therapeutischen Index und niedrigere systemische und kardiale Toxizität als Doxorubicin.

Häufig (> 5 %): EKG-Veränderungen, Beschleunigung der Herzschlagfolge (Tachykardie), unregelmäßige Herzschlagfolge.

Weniger häufig (< 5 % ): Herzmuskelerkrankungen (Kardiomyopathie), verminderte Herzfunktion (dekompensierte Herzinsuffizienz gekennzeichnet durch Kurzatmigkeit, Wassereinlagerung im Gewebe, Lebervergrößerung, Wassereinlagerung in Körperhöhlen [Aszites, Pleuraergüsse] und in der Lunge [Lungenödem], „Galopprhythmus“), von den Herzkammern ausgehende Beschleunigung der Herzschlagfolge (ventrikuläre Tachykardie), verlangsamte Herzschlagfolge (Bradykardie), Überleitungsstörungen (AV-Block, Schenkelblöcke).

Überwachung der Herzfunktion: Die Herzfunktion muss vor der Behandlung untersucht und während der Therapie sorgfältig überwacht werden, um während der Therapie kein Risiko schwerer Schädigungen des Herzens einzugehen. Eine anthrazyklininduzierte Kardiomyopathie kann am besten mit einer Biopsie des Endomyokards diagnostiziert werden, jedoch eignet sich diese invasive Methode nicht für Routineuntersuchungen. Als Routineuntersuchung wird empfohlen, ein EKG aufzunehmen und die linksventrikuläre Auswurffraktion (LVEF) zu bestimmen. Veränderungen im EKG sind normalerweise Anzeichen einer vorübergehenden (reversiblen) Schädigung. Eine andauernde QRS-Niedervoltage, Verlängerung des systolischen Zeitintervalls über die normalen Werte hinaus und eine Abnahme der LVEF sind oft Anzeichen einer Kardiomyopathie, die durch Anthrazykline hervorgerufen wird. Eine kumulative Gesamtdosis 900 – 1000 mg Epirubicin/m² sollte hinsichtlich des Risikos einer Kardiomyopathie nur mit größter Vorsicht überschritten werden. Beim Überschreiten einer Gesamtdosis von 900 – 1000 mg/m² steigt das Risiko eines kongestiven Herzversagens erheblich.

Wirkungen auf den Magen-Darm-Trakt

Während der Behandlung kann eine Schleimhautentzündung (v. a. Entzündungen der Mundschleimhaut, seltener der Speiseröhre) auftreten, die sich durch Schmerzen oder brennendes Gefühl, Erytheme, Erosionen, Ulcerationen, Blutungen und Infektionen manifestiert. Mundschleimhautentzündung tritt meist zu Beginn der Behandlung auf und kann sich in schweren Fällen zu Geschwüren der Schleimhaut entwickeln. Die meisten Patienten erholen sich jedoch von diesen Nebenwirkungen bis zur dritten Therapiewoche. Außerdem kann es zu anderen gastrointestinalen Beschwerden wie Übelkeit und Erbrechen, Durchfall, Appetitlosigkeit und Bauchschmerzen kommen. Schweres Erbrechen und Durchfall können zu Austrocknung führen. Übelkeit und Erbrechen können durch vorbeugende Gabe von Mitteln gegen Erbrechen behandelt werden. Es kann eine Dunkelfärbung (Hyperpigmentation) der Mundschleimhaut auftreten.

Häufig (> 5%): Übelkeit, Erbrechen, Durchfall, Austrocknung, Entzündungen der Schleimhäute (vor allem der Mundschleimhaut [Stomatitis]) mit Schmerzen, brennendem Gefühl, Rötungen, oberflächlichen Defekten und Geschwüren (Erosionen, Ulzerationen), Blutungen.

Weniger häufig (< 5%): Schleimhautentzündung der Speiseröhre, Appetitlosigkeit, Dunkelfärbung der Mundschleimhaut.

Wirkungen auf die Haut / allergische Reaktionen

Häufig (> 5 %): Haarausfall, der sich nach zwei bis drei Monaten gewöhnlich zurückbildet.

Weniger häufig (< 5%):Rötungen, Dunkelfärbung (Hyperigmentation) der Nägel und Haut, Lichtempfindlichkeit, Überempfindlichkeit bei Bestrahlung (sog. „Recall“-Phänomen), Urtikaria, anaphylaktischer Schock. Als Symptome können Hautausschlag, Juckreiz, Fieber, Schüttelfrost und Schock auftreten. An der Injektionsstelle treten häufig Rötungen auf und können einer lokalen Gefäßentzündung (Phlebitis, Thrombophelbitis) vorangehen. Das Risiko einer Phlebitis/Thrombophlebitis kann durch Einhaltung der unter Dosierung beschriebenen Verfahrensweise minimiert werden. Untergang eines Blutgefäßes (Phlebosklerose) kann ebenfalls auftreten, besonders wenn Epirubicin 2 mg/ml in eine kleine Vene injiziert wird. Bei Fehlinjektion neben ein Blutgefäß treten lokale Schmerzen, schwere Fettgewebsentzündungen und Gewebsnekrosen auf.

Andere Nebenwirkungen

Schwäche, Unwohlsein, Hitzewallungen, sehr hohes Fieber, Kopfschmerzen und Schwindel, Bindehautentzündung, Augenhornhautentzündung, Anstieg des Harnsäurespiegels im Blut, Anstieg eines bestimmten Leberenzyms (Transaminase), Entzündung und Verschluss von Blutgefäßen (einschließlich Lungenembolie, in Einzelfällen mit tödlichem Ausgang), Fehlen von Spermien in der Samenflüssigkeit bei Männern, Ausbleiben der Regelblutung bei Frauen, auch vorzeitiger Eintritt der Wechseljahre.

Epirubicin kann den Urin ein bei zwei Tage nach Verabreichung rot färben. Eine solche Verfärbung hat keine Bedeutung.

Intravesikale Anwendung:

Bei intravesikaler Anwendung sind systemische Nebenwirkungen selten, da das Arzneimittel kaum vom Körper aufgenommen wird. Häufiger wird eine chemische Entzündung der Harnblase (mit Dysurie, Schmerzen und gelegentlich Hämaturie) beobachtet. Allergische Reaktionen wurden in seltenen Fällen beobachtet.

Wenn Sie Nebenwirkungen bei sich beobachten, die nicht in dieser Packungsbeilage aufgeführt sind, teilen Sie diese bitte ihrem Arzt oder Apotheker mit.

Hinweise und Angaben zur Haltbarkeit des Arzneimittels

Das Verfalldatum dieser Packung ist auf dem Etikett der Durchstechflasche und außen auf der Faltschachtel aufgedruckt. Verwenden Sie diese Packung nicht mehr nach diesem Datum!

Wie ist Epi-GRY ® 2 mg/ml Injektionslösung aufzubewahren?

Epi-GRY ® 2 mg/ml Injektionslösung im Kühlschrank aufbewahren.

Durchstechflasche stets in der Faltschachtel aufbewahren.

Hinweise zur Entsorgung

Restmenge verwerfen.

Angemessene Sorgfalt und Vorsichtsmaßnahmen sind bei der Entsorgung der Artikel (Spritzen, Nadeln usw.) zu treffen, die zur Herstellung der Lösung verwendet wurden. Restmengen und feste Abfälle sollten in doppelte, versiegelte Polyethylenbeutel gegeben und bei einer Temperatur von 1000°C verbrannt werden. Flüssige Abfälle können mit reichlichen Mengen Wasser weggespült werden.

Haltbarkeit nach Öffnen des Behältnisses:

Zum sofortigen und einmaligen Gebrauch!

Arzneimittel unzugänglich für Kinder aufbewahren!

Stand der Information: Januar 2006

Dieses Arzneimittel ist verschreibungspflichtig.