Fachinformation

Epirubicin-Actavis 2 mg/ml Injektionslösung

1. Bezeichnung des Arzneimittels

Epirubicin-Actavis 2 mg/ml Injektionslösung

2. Qualitative und quantitative Zusammensetzung

Jeder Milliliter Injektionslösung enthält 2 mg Epirubicinhydrochlorid.

Eine 5 ml Durchstechflasche Epirubicin-Actavis 2 mg/ml Injektionslösung enthält 10 mg Epirubicinhydrochlorid entsprechend 9,35 mg Epirubicin.

Eine 10 ml Durchstechflasche Epirubicin-Actavis 2 mg/ml Injektionslösung enthält 20 mg Epirubicinhydrochlorid entsprechend 18,7 mg Epirubicin.

Eine 25 ml Durchstechflasche Epirubicin-Actavis 2 mg/ml Injektionslösung enthält 50 mg Epirubicinhydrochlorid entsprechend 46,75 mg Epirubicin.

Eine 50 ml Durchstechflasche Epirubicin-Actavis 2 mg/ml Injektionslösung enthält 100 mg Epirubicinhydrochlorid entsprechend 93,5 mg Epirubicin.

Eine 100 ml Durchstechflasche Epirubicin-Actavis 2 mg/ml Injektionslösung enthält 200 mg Epirubicinhydrochlorid entsprechend 187 mg Epirubicin.

Sonstiger Bestandteil: Enthält 3,54 mg/ml (0,154 mmol) Natrium.

Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3. Darreichungsform

Injektionslösung

Klare rote Lösung.

4. Klinische Angaben

4.1 Anwendungsgebiete

Epirubicin wird zur Behandlung verschiedener Neoplasien eingesetzt, einschließlich:

• Mammakarzinom

• Fortgeschrittenes Ovarialkarzinom

• Magenkarzinom

• Kleinzelliges Bronchialkarzinom

Bei intravesikaler Gabe hat sich Epirubicin als hilfreich erwiesen in der Therapie von:

• Papillärem Übergangszellkarzinom der Blase

• Carcinoma-in-situ der Blase

• Intravesikale Rezidivprophylaxe oberflächlicher Blasenkarzinome nach transurethraler Resektion.

4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Epirubicin-Actavis 2 mg/ml Injektionslösung ist nur zur intravenösen oder intravesikalen Anwendung bestimmt.

Die Sicherheit und Wirksamkeit bei Kindern ist nicht untersucht.

Intravenöse Anwendung

Es wird empfohlen, Epirubicin-Actavis 2 mg/ml Injektionslösung über den Schlauch einer frei laufenden Kochsalzinfusion zu verabreichen, nachdem geprüft wurde, dass die Nadel ordnungsgemäß in der Vene platziert ist. Es sollte sorgfältig darauf geachtet werden, eine Extravasation zu vermeiden (siehe Abschnitt 4.4).

Im Falle einer Extravasation ist die Infusion sofort abzubrechen.

Konventionelle Dosierung

Die empfohlene Dosis für Epirubicin als Monotherapie, beträgt für Erwachsene 60 – 90 mg/m² Körperoberfläche. Epirubicin sollte intravenös über 3 – 5 Minuten gegeben werden. Die Therapie sollte im 21-tägigen Intervall verabreicht werden, in Abhängigkeit vom hämatologischen Befund und der Knochenmarksfunktion.

Wenn Anzeichen von Toxizität einschließlich schwerer Neutropenie/neutropenischem Fieber und Thrombozytopenie auftreten (die noch an Tag 21 persistieren können), ist eine Dosisanpassung oder ein Verschieben der folgenden Dosis auf einen späteren Zeitpunkt notwendig.

Hochdosis

Epirubicin sollte als Monotherapie in der Hochdosistherapie des Bronchialkarzinoms nach folgendem Schema verabreicht werden:

In der Hochdosistherapie kann Epirubicin als intravenöser Bolus über 3 – 5 Minuten oder als Infusion mit bis zu 30 Minuten Dauer verabreicht werden.

Mammakarzinom

In der adjuvanten Therapie des Frühstadiums des Mammakarzinoms mit positiven Lymphknoten werden intravenöse Dosen von Epirubicin von 100 mg/m² (als Einzeldosis an Tag 1) bis 120 mg/m² (verteilt auf zwei Dosen an Tag 1 und 8) alle 3 – 4 Wochen in Kombination mit intravenösem Cyclophosphamid und 5‑Fluor­uracil sowie oralem Tamoxifen empfohlen.

Niedrigere Dosen (60 – 75 mg/m² für die konventionelle Therapie und 105 – 120 mg/m² für die Hochdosistherapie) werden bei Patienten empfohlen, deren Knochenmarksfunktion durch eine vorangegangene Chemo- oder Strahlentherapie, altersbedingt oder durch neoplastische Knochenmarksinfiltration eingeschränkt ist. Die Gesamtdosis pro Zyklus kann auf 2 – 3 aufeinander folgende Tage verteilt werden.

Nachfolgend sind die üblicherweise eingesetzten Dosierungen von Epirubicin in der Mono- und Kombinationstherapie verschiedener Tumore wie folgt aufgeführt:

	Epirubicindosis (mg/m2)a
Tumorindikation	Monotherapie	Kombinationstherapie
Fortgeschrittenes Ovarialkarzinom	60 – 90	50 – 100
Magenkarzinom	60 – 90	50
Kleinzelliges Bronchialkarzinom	120	120
Blasenkarzinom	50 mg/50 ml oder 80 mg/50 ml (Carcinoma in situ) Prophylaxe: 50 mg/50 ml wöchentlich für 4 Wochen, danach monatlich über 11 Monate

^aDie Dosis wird üblicherweise an Tag 1 oder an Tag 1, 2 und 3 im 21-tägigen Intervall gegeben

Kombinationstherapie

Wenn Epirubicin in Kombination mit anderen Zytostatika verwendet wird, sollte die Dosis entsprechend reduziert werden. Üblicherweise verwendete Dosierungen sind in der vorstehenden Tabelle dargestellt.

Eingeschränkte Leberfunktion

Die Elimination von Epirubicin erfolgt hauptsächlich über das hepatobiliäre System. Bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion sollte die Dosierung anhand der Serumbilirubin- oder SGOT-Spiegel wie folgt reduziert werden:

Eine mäßige Leberfunktionseinschränkung (Bilirubin: 1,4 – 3 mg/100 ml) machen eine 50 %ige, eine schwerwiegende Leberfunktionseinschränkung (Bilirubin: > 3 mg/100 ml) eine 75 %ige Dosisreduktion erforderlich.

SGOT* Dosisreduktion

2 – 5fach oberhalb des Grenzwertes 50 %

> 5fach oberhalb des Grenzwertes 75 %

*Serum-Glutamat-Oxalacetat-Transaminase

Eingeschränkte Nierenfunktion

Bei einer moderaten Einschränkung der Nierenfunktion scheint keine Dosisreduktion erforderlich zu sein, da lediglich eine begrenzte Eliminierung von Epirubicin auf diesem Weg erfolgt. Jedoch kann bei Patienten mit einem Serumkreatinin > 5 mg/dl eine Dosisanpassung notwendig sein.

Intravesikale Anwendung

Epirubicin kann zur Behandlung des oberflächlichen Blasenkarzinoms und des Carcinoma-in-situ als intravesikale Gabe verabreicht werden. Zur Behandlung invasiver Tumoren mit Penetration der Blasenwand ist die intravesikale Gabe nicht angezeigt, sondern eher die systemische oder operative (siehe Abschnitt 4.3). Epirubicin wurde auch erfolgreich intravesikal als Rezidivprophylaxe nach transurethraler Resektion oberflächlicher Tumore eingesetzt.

Zur Behandlung des oberflächlichen Blasenkarzinoms wird das folgende Schema unter Verwendung der unten stehenden Verdünnungstabelle empfohlen:

Einmal wöchentliche Instillationen von 50 mg/50 ml (verdünnt mit steriler Kochsalzlösung oder destilliertem, sterilem Wasser) über 8 Wochen.

Wenn lokale Toxizität beobachtet wird: Eine Dosisreduktion auf 30 mg/50 ml ist angeraten.

Carcinoma in situ: Bis zu 80 mg/50 ml (abhängig von der individuellen Verträglichkeit des Patienten).

Als Prophylaxe: 4-wöchentliche Gaben von 50 mg/50 ml gefolgt von

11 monatlichen Instillationen in dergleichen Dosierung.

Verdünnungstabelle für Lösungen zur Blaseninstillation

Erforderliche Epirubicindosis	Volumen an Epirubicin-Actavis 2 mg/ml Injek­tionslösung	Volumen des Verdün­nungs­mit­tels steriles Was­ser für Injektions­zwecke oder 0,9 %ige sterile Kochsalzlösung	Gesamtvolumen zur Blaseninstillation
30 mg	15 ml	35 ml	50 ml
50 mg	25 ml	25 ml	50 ml
80 mg	40 ml	10 ml	50 ml

Die Lösung sollte 1 – 2 Stunden intravesikal verbleiben. Zur Vermeidung einer ungewollten Verdünnung durch Urin ist der Patient anzuhalten, innerhalb von 12 Stunden vor der Instillation keinerlei Flüssigkeit zu trinken. Während der Instillation ist der Patient gelegentlich umzulagern und anzuweisen, am Ende der Instillationszeit seine Blase zu entleeren.

4.3 Gegenanzeigen

Epirubicin ist kontraindiziert bei

• Überempfindlichkeit gegen den arzneilich wirksamen Bestandteil oder einen der sonstigen Bestandteile.

• Überempfindlichkeit gegen andere Anthrazykline oder Anthracendione.

• Stillzeit.

Intravenöse Anwendung:

• persistierende Knochenmarkssuppression.

• ausgeprägter Knochenmarkssuppression, hervorgerufen durch vorherige Chemo- oder Strahlentherapie.

• vorhergehende Behandlungen mit maximalen kumulativen Dosen von Epirubicin und/oder anderen Anthrazyklinen (z. B. Doxorubicin oder Daunorubicin) und Anthracendionen (siehe Abschnitt 4.4).

• bestehender oder vorangegangener Einschränkung der Herzfunktion:

• Herzinsuffizienz Klasse IV nach New York Heart Association (NYHA),

• akuter Myokardinfarkt und vorausgegangener Myokardinfarkt, die zu einer Herzinsuffizienz der NYHA-Klasse III oder IV geführt haben,

• akute entzündliche Herzerkrankungen,

• Arrhythmien mit schweren hämodynamischen Auswirkungen.

• instabile Angina pectoris.

• Myokardschaden.

• akuten systemischen Infektionen.

• schwerer Leberfunktionsstörung.

Bei intravesikaler Anwendung ist Epirubicin kontraindiziert bei

• Hämaturie.

• Harnwegsinfektionen.

• invasiven die Blase penetrierenden Tumoren.

• Problemen bei der Katheterisierung.

• Blasenentzündung.

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Allgemein: Epirubicin-Actavis 2 mg/ml Injektionslösung sollte nur unter Aufsicht eines in der Anwendung von Zytostatika erfahrenen Arztes eingesetzt werden. Diagnostische und therapeutische Einrichtungen zur Behandlung möglicher Komplikationen, verursacht durch die Knochenmarkssuppression insbesondere als Folge der Behandlung mit höheren Dosen Epirubicin, müssen gegeben sein.

Die Patienten müssen sich von den akuten Toxozitäten (wie schwere Stomatitis oder Mukositis, Neutropenie, Thrombozytopenie und Allgemeininfektionen) von früheren Zytostatikabehandlungen erholt haben, bevor eine Behandlung mit Epirubicin begonnen wird.

Während eine Behandlung mit hohen Epirubicindosen (z. B. ≥ 90 mg/m²alle 3 bis 4 Wochen) im Allgemeinen Nebenwirkungen verursacht, die denen bei einer Standarddosis (< 90 mg/m²alle 3 bis 4 Wochen) gleichen, kann die Schwere einer Neutropenie und Stomatitis verstärkt sein. Die Behandlung mit hohen Epirubicindosen erfordert daher eine besondere Ausmerksamkeit hinsichtlich klinischer Komplikationen aufgrund einer profunden Knochenmarkdepression.

Herzfunktion:Kardiotoxozität ist ein Risiko einer Anthrazyklinbehandlung, die in frühen (z. B. akut) oder späten (z. B. verzögert) Fällen auftreten kann.

Frühe (z. B. akute) Fälle:Eine frühe Kardiotoxozität von Epirubicin besteht hauptsächlich in einer Sinustachykardie und/oder Elektrokardiogramm(EKG)-Abweichungen wie nicht spezifische Veränderungen der ST-Strecke. Tachyarrhythmien einschließlich vorzeitiger Ventrikelkontraktionen, ventrikulärer Tachykardie und Bradykardie, sowie atrioventrikulärem und Schenkelblock wurden ebenfalls berichtet. Diese Auswirkungen führen nicht notwendigerweise zur Entwicklung einer Kardiotoxizität, sind selten von klinischer Relevanz und erfordern im Allgemeinen keinen Abbruch der Behandlung.

Späte (z. B. verzögerte) Fälle: Eine verzögerte Kardiotoxozität entwickelt sich normalerweise spät während des Behandlungszyklus mit Epirubicin oder innerhalb von 2 bis 3 Monaten nach Behandlungsende, spätere Auswirkungen (einige Monate bis Jahre nach Abschluss der Behandlung) wurden jedoch ebenfalls beobachtet. Eine verzögerte Kardiomyopathie manifestiert sich durch eine verminderte linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) und/oder Zeichen einer kongestiven Herzinsuffizienz wie Dyspnoe, Lungenödeme, Ödeme, Kardiomegalie und Hepatomegalie, Oligurie, Aszites, Pleuralerguss und Herzrasen. Eine lebensbedrohliche kongestive Herzinsuffizienz ist die schwerste Form einer Anthrazyklin-induzierten Kardiomyopathie und räpresentiert die kumulative Dosis-begrenzte Toxizität des Wirkstoffs. Einige Wochen nach Ende der Behandlung mit Epirubicin kann eine Herzinsuffizienz in Erscheinung treten; diese kann unzugänglich für eine spezifische medizinische Behandlung sein.

Bei Festlegung der maximal kumulativen Dosis von Epirubicin muss allen Begleittherapien mit potenziell kardiotoxischen Arzneimitteln Rechnung getragen werden. Eine kumulierte Dosis von 900 – 1000 mg/m² sollte sowohl bei konventionellen als auch bei hohen Dosen Epirubicin nur unter äußerster Vorsicht überschritten werden. Oberhalb dieser Schwelle steigt das Risiko einer irreversiblen kongestiven Herzinsuffizienz deutlich an (siehe Abschnitt 5.1). Die Ableitung eines EKG wird vor und nach jedem Behandlungszyklus empfohlen. EKG-Veränderungen wie Abflachung oder Inversion der T-Welle, Senkungen des ST-Segmentes oder das Auftreten von Arrhythmien, üblicherweise vorübergehend und reversibel, müssen nicht zwingend als Indikationen zum Therapieabbruch betrachtet werden. Vor Beginn und während einer Behandlung mit Epirubicin muss die Herzfunktion untersucht werden, um das Risiko auftretender schwerer kardialer Funktionseinschränkungen zu minimieren.

Eine durch Anthrazykline ausgelöste Kardiomyopathie geht einher mit anhaltender Abflachung Verringerung der QRS-Amplitude, Verlängerung des systolischen Intervalls (PEP/LVET) über die normalen Grenzen hinaus und Verminderung der Ejektionsfraktion. Die Überwachung der Herzfunktion ist für Patienten, die eine Epirubicintherapie erhalten, äußerst wichtig, und die Überprüfung der Herzfunktion mit nicht invasiven Methoden wird empfohlen. EKG-Veränderungen können Anzeichen einer Anthrazyklin-induzierten Kardiomyopathie sein. Das EKG ist jedoch keine sensitive oder spezifische Methode, eine Anthrazyklin-abhängige Kardiotoxizität zu erfassen. Das Risiko schwerer kardialer Funktionsstörungen kann durch regelmäßige Überprüfung der linksventrikulären Ejektionsfraktion (LVEF) während des Therapiezyklus und sofortigem Absetzen von Epirubicin beim ersten Anzeichen einer Funktionseinschränkung gesenkt werden. Die bevorzugte Methode zur wiederholten Bewertung der Herzfunktion ist die Beurteilung der LVEF-Messung durch mehrdimensionale Radionuklidangiographie (MUGA) oder Echokardiographie (ECHO). Die Erhebung der kardialen Ausgangssituation mittels EKG und MUGA-Scan oder ECHO wird empfohlen, insbesondere bei Patienten mit Risikofaktoren disponierend für eine erhöhte Kardiotoxizität. MUGA-Scan oder ECHO Bestimmung der LVEF sollten regelmäßig zu wiederholt werden, speziell bei höheren kumulativen Anthrazyklindosen. Die Untersuchungsmethode ist während der Verlaufsbeobachtung beizubehalten. Bei Patienten mit Risikofaktoren, insbesondere bei vorausgegangener Anwendung eines Anthrazyklins oder Anthracendions, hat die Überwachung der Herzfunktion sehr engmaschig zu erfolgen.

Angesichts des Kardiomyopathierisikos sollte eine kumulative Dosis von 900 mg/m²nur mit besonderer Vorsicht überschritten werden.

Die Risikofaktoren einer kardialen Toxizität schließen eine aktive oder ruhende kardiovaskuläre Erkrankung, eine vorangegangene oder gleichzeitige Betrahlungsbehandlung im mediastinal-perikardialen Bereich, eine vorangegangene Anthrazyklin- oder Anthracendionbehandlung sowie die gleichzeitige Anwendung anderer Arzneimittel, die die karidale Kontraktionsfähigkeit supprimieren können, oder kardiotoxische Wirkstoffe (z. B. Transtuzumab) ein (siehe Abschnitt 4.5).

Die Überwachung der Herzfunktion muss insbesondere bei Patienten, die hohe kumulative Dosen erhalten, sowie bei Patienten mit hohen Risikofaktoren besonders genau erfolgen. Die Kardiotoxizität von Epirubicin kann jedoch auch bereits bei niedrigerer Dosierung (< 900 mg/m²) in Erscheinung treten, ungeachtet dessen, ob kardiale Riskofaktoren bestehn oder nicht. Es ist wahrscheinlich, dass die Toxozität von Epirubicin und anderen Anthrazyklinen oder Anthracendionen additiv ist. Bei Auftreten einer Herzinsuffizienz muss die Behandlung mit Epirubicin abgebrochen werden.

Geschlechtsorgane:Epirubicin kann genotoxische Effekte haben. Daher wird männlichen Patienten, die mit Epirubicin behandelt werden, geraten, wirksame Methoden zur Schwangerschaftsverhütung anzuwenden und – wenn angebracht und möglich – sich hinsichtlich einer Konservierung von Sperma vor Beginn der Behandlung beraten zu lassen, da die Möglichkeit der Infertilität unter der Therapie mit Epirubicin besteht.

Frauen müssen während der Behandlung mit Epirubicin eine Schwangerschaft vermeiden. Männer und Frauen müssen wirksame Verhütungsmethoden anwenden. Patienten mit Kinderwunsch sollte – wenn angebracht und möglich – angesichts der Behandlung geraten werden, eine genetische Beratung in Anspruch zu nehmen.

Effekte an der Injektionsstelle:Durch Injektion in enge Gefäße oder wiederholte Injektionen in dieselbe Vene können zu einer Phlebosklerose führen. Das Risiko einer Phlebitis/Thrombophlebitis kann durch Einhalten der empfohlenen Verabreichungsprozedur verringert werden (siehe Abschnitt 4.2).

Extravasation:Die Extravasation von Epirubicin aus der Vene während der Injektion kann lokale Schmerzen, schwere Gewebsschädigungen (Vesikation, schwerwiegende Cellulitis) und Nekrose hervorrufen. Wenn während der intravenösen Verabreichung von Epirubicin Anzeichen oder Symptome einer Extravasation auftreten, muss die Infusion sofort abgebrochen werden. Die Scvhmerzen des Patienten können durch Kühlung des betroffenen Bereichs über 24 Stunden gelindert werden. Der Patient muss fährend der folgenden Zeit sorgfältig überwacht werden, da eine Nekrose auch noch während der folgenden Wochen nach der Extravasation auftreten kann. Nötigenfalls sollte ein Chirurg hinsichtlich einer möglichen Exzision konsultiert werden.

Hämatotoxizität:Wie andere Zytostatika kann Epirubicin eine Knochenmarksuppression hervorrufen. Bei einer Behandlung mit Epirubicin sollten die Anzahl roter und weißer Blutkörperchen, der Neutrophile und der Blutplättchen sorgfältig vor und während jedes Therapiezyklus überwacht werden. Eine dosisabhängige reversible Leukopenie und/oder Granulozytopenie (Neutropenie) sind die überwiegenden Erscheinungsformen einer Hämatotoxizität und die häufigste dosis-limitierende Toxozität dieses Wirkstoffs.

Leukopenie und Neutropenie sind bei Hochdosisregimen im Allgemeinen schwerer und erreichen in den meisten Fällen 10 bis 14 Tage nach der Verabreichung den Höhepunkt; sie sind normalerweise vorübergehend und die Zahl der weißen Blutkörperchen/Neutrophilen erreicht in den meisten Fällen bis Tag 21 wieder die Normalwerte. Außerdem können eine Thrombozytopenie (< 100.000 Blutpläcchen/mm³) und eine Anämie auftreten. Die klinischen Folgen einer schweren Knochenmarkdepression umfassen Fieber, Infektionen, Sepsis/Septikämie, septischen Schock, Hamorrhagie, Gewebehypoxie oder Tod.

Sekundäre Leukämie:Bei mit Anthrazyklinen einschließlich Epirubicin behandelten Patienten wurde eine sekundäre Leukämie mit oder ohne präleukämische Phase berichtet. Werden derartige Arzneimittel in Kombination mit DNA-zerstörenden antineoplastischen Stoffen oder in Kombination mit einer Bestrahlungsbehandlung verabreicht, wurden die Patienten zuvor mit starken Zytostatika behandelt oder wurden die Dosen des Anthazyklins erhöht, tritt eine sekundäre Leukämie häufiger auf. Die Leukämien können eine Latenzzeit von 1 bis 3 Jahren haben (siehe Abschnitt 5.1).

Tumorlyse Syndrom: Wie andere Zytostatika kann auch Epirubicin wegen des starken Purinkatabolismus, der einen raschen Zerfall von Tumorzellen mit sich bringt (Tumorlyse Syndrom), eine Hyperurikämie hervorrufen. Der Harnsäurespiegel, Kalium, Kalziumphosphat und Kreatinin im Blut muss daher nach Behandlungsbeginn überwacht werden, damit dieses Phänomen erkannt wird und entsprechend behandelt werden kann. Hydratation, Alkalisierung des Urins und Prophylaxe mit Allopurinol zur Vermeidung einer Hyperurikämie Minimieren potenzielle Komplikationen eines Tumorlyse Syndroms.

Immunsupprimierende Effekte/erhöhte Infektanfälligkeit:Die Verabreichung von Lebendimpfstoffen oder attenuierten Lebendimpfstoffen bei durch Chemotherapie, einschließlich Epirubicin, immunsupprimierten Patienten kann zu schwerwiegenden oder tödlich verlaufenden Infektionen führen (siehe Abschnitt 4.5).

Gastrointestinaltrakt:Epirubicin ist emetogen. Mucositis/Stomatitis treten im Allgemeinen bald nach der Verabreichung auf und können, wenn sie schwer sind, nach einigen Tagen zu Schleimhautulzera führen. Die meisten Patienten erholen sich von diesen Nebenwirkungen bis zur dritten Therapiewoche.

Leberfunktion: Epirubicin wird vorwiegend über die Leber ausgeschieden. Vor Beginn der Epirubicin-Therapie und, wenn möglich während der Therapie, sollte die Leberfunktion überprüft werden (AST, SGT, alkalische Phosphatase, Gesamtbilirubin). Patienten mit verminderter Leberfunktion können einelangsamere die Clearance des Wirkstoffs und eine erhöhte Gesamttoxizität aufweisen. Bei diesen Patienten wird eine Dosisreduzierung empfohlen

(siehe Abschnitte 4.2 und 5.2).

Nierenfunktion:Vor und während der Behandlung sollten die Serumkreatininspiegel regelmäßig überprüft werden. Bei Patienten mit erhöhtem Serumkreatinin (> 5 mg/dl) wird eine Dosisreduzierung vorgeschlagen (siehe Abschnitt 4.2). Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz dürfen nicht mit Epirubicin behandelt werden (siehe Abschnitt 4.3).

Sonstiges:Wie bei anderen Zytostatika wurde bei Anwendung von Epirubicin über Thrombophlebitis und Thromboembolien berichtet.

Epirubicin kann nach Verabreichung für ein oder zwei Tage eine Rotfärbung des Urins verursachen.

Weitere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Art der Anwendung

Intravesikale Anwendung: Eine Anwendung von Epirubicin kann Symptome einer chemischen Cystitis (wie Dysurie, Polyurie, Nocturie, Strangurie, Harnblasenbeschwerden, Nekrosen der Harnblasenwand) und Blasenknstriktion hervorrufen. Dabei ist besondere Aufmerksamkeit hinsichtlich Problemen bei der Katheterisierung erforderlich (z. B. Ureterobstruktion infolge eines massiven intravesikalen Tumors).

Intraarterielle Verabreichung: Eine intraarterielle Verabreichung von Epirubicin (arterielle Embolie durch eine Katheter zur lokalen oder regionalen Therapie primär hepatozellulärer Karzinome oder von Lebermetastasen) können (zusätzlich zur systemischen Toxizität, ähnlich der bei intravenöser Verabreichung von Epirubicin) örtliche oder regionale Auswirkungen haben, die Magen-Darm-Ulzera (wahrscheinlich wegen des Reflux des Artneimittels in Magenarterien) und Verengung der Gallenwege durch arzneimittelinduzierte sklerotische Cholangitis umfassen. Diese Art der Verabreichung kann zu großflächigen Nekrosen der durchbluteten Gewebe führen.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Epirubicin wird hauptsächlich in Kombination mit anderen Zytostatika eingesetzt. Es kann eine zusätzliche Toxizität, insbesondere hinsichtlich Knochenmark und Blut sowie gastrointestinale Effekte beobachtet werden (siehe Abschnitt 4.4). Die Anwendung von Epirubicin mit anderen potenziell kardiotoxischen Arzneimitteln (z. B. 5-Fluoruracil, Cyclophosphamid, Cisplatin, Taxane) oder die gleichzeitige (oder vorherige) Bestrahlung der Mediastinalregion sowie die gleichzeitige Anderer herzwirksamer Stoffe (z. B. Kalziumkanalblocker) macht während der Behandlung eine Überwachung der Herzfunktion notwendig.

Epirubicin wird hauptsächlich über die Leber verstoffwechselt: Jede gleichzeitige Medikation, die die Leberfunktion beeinflusst, kann gleichzeitig die Metabolisierung oder die Pharmakokinetik von Epirubicin beeinflussen und damit auch seine Wirksamkeit und/oder Toxizität.

Anthrazykline, einschließlich Epirubicin, dürfen nur in Kombination mit anderen kardiotoxischen Wirkstoffen verabreicht werden, wenn die Herzfunktion des Patienten engmaschig überwacht wird. Bei Patienten, die nach einer Behandlung mit anderen kardiotoxischen Wirkstoffen Epirubicin erhalten, kann ebenfalls ein erhöhtes Risiko für die Entwicklung einer Kardiotoxizität bestehen, insbesondere bei Wirkstoffen mit langer Halbwertszeit, wie Trastazumab. Die Halbwertszeit von Trastazumab liegt bei etwa 28,5 Tagen und es kann bis zu 24 Wochen im Kreislauf vorhanden bleiben. Der Arzt sollte daher, wenn möglich, eine Anthrazyklin-basierte Therapie für bis zu 24 Wochen nach Ende der Trastazumab-Behandlung vermeiden. Wird während dieses Zeitraums ein Anthrazyklin verabreicht, wird eine sorgfältige Überwachung der Herzfunktion empfohlen.

Eine Impfung mit einem Lebendimpfstoff sollte bei Patienten, die mit Epirubicin behandelt werden, vermieden werden. Abgetötete oder inaktivierte Impfstoffe können verabreicht werden, die Wirkung derartiger Impfstoffe kann jedoch herabgesetzt sein.

Dexverapamil kann die Pharmakokinetik von Epirubicin verändern und möglicherweise dessen knochenmarkdepressive Wirkungen erhöhen.

Eine Studie zeigte, dass Docetaxel bei Gabe unmittelbar im Anschluss an Epirubicin die Plasmakonzentrationen der Epirubicin-Metabolite erhöhte.

Die gleichzeitige Gabe von Interferon α₂b kann eine Verringerung sowohl der terminalen Eliminationshalbwertszeit als auch der Clearance von Epirubicin hervorrufen.

Wenn vor der Epirubicinbehandlung Paclitaxel verabreicht wurde, kann Paclitaxel zu erhöhten Plasmaspiegeln von unverändertem Epirubicin und seinen Metaboliten (z. B. Epirubicinol) führen, wobei jedoch letzteres weder toxisch noch aktiv ist.

Die gleichzeitige Verabreichungn von Paclitaxel und Docetaxel beeinflusste die Pharmakokinetik von Epirubicin nicht, wenn Epirubicin vor dem Taxan verabreicht wurde. Eine Studie zeigte, dass die Paclitaxel-Clearance durch Epirubicin vermindert wird.

Diese Kombination kann verwendet werden, wenn die beiden Wirkstoffe abwechselnd verabreicht werden.

Die Epirubicin- und Paclitaxel-Infusion sollte in mindestens 24stündigem Abstand erfolgen.

Chinin kann die initiale Verteilung von Epirubicin aus dem Blut in die Gewebe beschleunigen und die Aufnahme von Epirubicin in die Erythrozyten beeinflussen.

Die zweimal tägliche Gabe von Cimetidin 400 mg vor Epirubicin 100 mg/m² alle 3 Wochen führt zu einer 50 %igen Erhöhung der Epirubicin AUC und einer 41 %igen Erhöhung der Epirubicinol AUC (letzteres mit p < 0,05). Die AUC für 7-Deoxydoxorubicinol und der Leberblutfluss waren nicht vermindert, so dass die Ergebnisse nicht durch eine verminderte Cytochrom P-450 Aktivität erklärt werden können. Die Anwendung mit Cimetidin sollte während der Behandlung mit Epirubicin unterbrochen werden.

Die Möglichkeit einer deutlichen Störung der Hämatopoese muss berücksichtigt werden bei (Vor-) Behandlung mit Arzneimitteln, die Auswirkungen auf das Knochenmark haben (z. B. Zytostatika, Sulfonamide, Chloramphenicol, Diphenylhydantoin, Amidopyridinderivate, antiretrovirale Arzneimittel).

4.6 Schwangerschaft und Stillzeit

Eingeschränkte Fertilität

Es gibt keine schlüssigen Informationen darüber, ob Epirubicin die menschliche Fertilität nachteilig beeinflusst.

Epirubicin kann Chromosomenbrüche in menschlichen Spermatozoen verursachen. Mit Epirubicin behandelte Männer müssen wirksame Methoden zur Schwangerschaftsverhütung anwenden und sich – wenn angebracht und möglich – hinsichtlich einer Konservierung von Sperma vor Beginn der Behandlung beraten lassen, da die Möglichkeit der Infertilität unter der Therapie mit Epirubicin besteht.

Frauen müssen während der Behandlung mit Epirubicin eine Schwangerschaft vermeiden. Männer und Frauen müssen wirksame Verhütungsmethoden anwenden. Patienten mit Kinderwunsch sollte – wenn angebracht und möglich – angesichts der Behandlung geraten werden, eine genetische Beratung in Anspruch zu nehmen.

Sowohl Männer als auch Frauen, die Epirubicin erhalten, sollten auf die mögliche Gefahr einer nachteiligen Wirkung auf die Nachkommen hingewiesen werden.

Epirubicin kann Amenorrhoe oder vorzeitige Menopause verursachen.

Schwangerschaft

Daten aus Versuchen mit Tieren legen nahe, dass Epirubicin den Fötus schädigen kann, wenn es einer Schwangeren verabreicht wird (siehe Abschnitt 5.3). Wird Epirubicin während einer Schwangerschaft angewendet oder wird die Patientin während der Behandlung schwanger, muss die Patientin über die potenzielle Schädigung des Fötus aufgeklärt und auf die Möglichkeit einer genetischen Beratung hingewiesen werden.

Es liegen keine abschließenden Informationen darüber vor, ob Epirubicin teratogen ist. Wie die meisten anderen Zytostatika zeigte Epirubicin bei Tieren mutagene und karzinogene Wirkungen (siehe Abschnitt 5.3). Studien an schwangeren Frauen liegen nicht vor. Epirubicin während der Schwangerschaft nur dann eingesetzt werden, wenn der potenzielle Nutzen die möglichen Risiken für den Fötus überwiegt.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Epirubicin in die Muttermilch ausgeschieden wird. Da viele Arzneimittel, einschließlich Anthrazykline, in die Muttermilch übergehen und wegen der Möglichkeit schwerwiegender Auswirkungen von Epirubicin auf den Säugling muss das Stillen während der behandlung mit diesem Arzneimittel unterbrochen werden.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Die Auswirkungen von Epirubicin auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen wurde bisher nicht systematisch untersucht.

Epirubicin kann Episoden von Übelkeit und Erbrechen hervorrufen, die zeitweise zu einer Beeinträchtigung der Fahrtüchtigkeit oder dem Bedienen von Maschinen führen können.

4.8 Nebenwirkungen

Die folgenden Nebenwirkungen wurden beobachtet undwährend einer Epirubicinbehandlung mit folgenden Häufigkeiten berichtet:

Sehr häufig (≥ 1/10); häufig (≥ 1/100 bis < 1/10); gelegentlich (≥ 1/1 000 bis < 1/100); selten (≥ 1/10 000 bis < 1/1 000); sehr selten (< 1/10 000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Bei mehr als 10 % der Behandelten sind Nebenwirkungen zu erwarten. Die häufigsten nebenwirkungen sind Knochenmarkdepression, gastrointersinale Nebenwirkungen, Anorexie, Alopezie. Infektionen.

Systemorganklasse	Häufigkeit	Nebenwirkung
Infektionen und parasitäre Erkrankungen	Häufig	Infektionen.
	Nicht bekannt	Pneumonie, Sepsis und septischer Schock können als Folge der Knochenmarkssuppression auftreten.
Gutartige, bösartige und unspezifische Neubildungen (einschl. Zysten und Polypen)	Selten	Akute lymphozytische Leukämie, akute myeloische Leukämie. Sekundäre akute myeloische Leukämie mit oder ohne präleukämischer Phase bei Patienten, die mit Epirubicin in Kombination mit DNA-schädigenden Zytostatika behandelt wurden. Diese Leukämien haben eine kurze (1 – 3 Jahre) Latenzzeit.
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems	Sehr häufig	Myelosuppression* (Leukopenie, Granulozytopenie und Neutropenie, Anämie und febrile Neutropenie).
	Gelegentlich	Thrombozytopenie.
	Nicht bekannt	Hämorrhagie und Gewebehypoxie (als Folge der Myelosuppression) können auftreten.
Erkrankungen des Immunsystems	Häufig	Allergische Reaktionen nach intravesikaler Gabe.
	Selten	Anaphylaxie (anaphylaktische/anaphylaktoide Reaktionen mit oder ohne Schock, einschließlich Hautausschlag, Juckreiz, Fieber und Schüttelfrost).
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen	Häufig	Anorexie, Dehydration.
	Selten	Hyperurikämie (als Ergebnis rascher Lyse neoplastischer Zellen) (siehe Abschnitt 4.4).
Erkrankungen des Nervensystems	Gelegentlich	Kopfschmerzen.
	Selten	Benommenheit.
Augenerkrankungen	Nicht bekannt	Konjunktivitis, Keratitis.
Herzerkrankungen	Selten	Kardiotoxizität (EKG-Veränderungen, Tachykardie, Arrhythmie, Kardiomyopathie, kongestive Herzinsuffizienz (Dyspnoe, Ödeme, Lebervergrößerung, Aszites, Lungenödem, Pleuraerguss, Galopprhythmus), ventrikuläre Tachykardie, Bradykardie, AV-Block, Schenkelblock) (siehe Abschnitt 4.4).
Gefäßerkrankungen	Häufig	Hitzewallungen.
	Gelegentlich	Phlebitis, Thrombophlebitis.
	Nicht bekannt	Schock, thromboembolischen Ereignissen (einschließlich Lungenembolie [in Einzelfällen mit tödlichem Ausgang]) sind aufgetreten.
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts	Häufig	Übelkeit, Erbrechen, Diarrhoe, die zu Dehydration führen kann, Appetitlosigkeit und Bauchschmerzen. Mukositis (kann 5 – 10 Tage nach Behandlungsbeginn auftreten und beinhaltet üblicherweise eine Stomatitis mit Bezirken schmerzhafter Erosionen, Ulzeration und Blutung, hauptsächlich entlang der Zungenseite und der sublingualen Schleimhaut), Stomatitis, Ösophagitis und Hyperpigmentation der Mundschleimhaut können ebenfalls auftreten.
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes	Sehr häufig	Alopezie, normalerweise reversibel, tritt in 60 – 90 % der behandelten Fälle auf; wird bei Männern von fehlendem Bartwuchs begleitet.
	Häufig	Hyperpigmentation von Haut und Nägeln, Hautrötung, Photosensibilität, Überempfinglichkeit bestrahler Hautareale (Reaktion auf Bestrahlungsbehandlung).
	Selten	Urtikaria.
	Nicht bekannt	Lokale Toxizität, Hautausschlag, Juckreiz, Hautveränderungen, Hitzewallungen.
Erkrankungen der Nieren und Harnwege	Sehr häufig	Rotfärbung des Urins über 1 bis 2 Tage nach Verabreichung.
Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse	Selten	Amenorrhö, Azoospermie.
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort	Häufig	Rötung entlang der Infusionsvene. Lokale Phlebitis, Phlebosklerose. Lokaler Schmerz und Gewebenekrose (nach akzidenteller paravenöser Infusion) können auftreten.
	Selten	Fieber, Schüttelfrost, Hyperpyrexie, Krankheitsgefühl, Schwäche.
Untersuchungen	Selten	Erhöhte Transaminasespiegel.
	Nicht bekannt	Asymptomatischer Verminderung der linksventrikulären Ejektionsfraktion.
Verletzung, Vergiftung und durch Eingriffe bedingte Komplikationen	Häufig	Chemische Zystitis, manchmal hämorrhagisch, wurde nach intravesikaler Gabe beobachtet (siehe Abschnitt 4.4).

* Bei einer großen Zahl von zuvor unbehandelten Patienten mit verschiedenen soliden Tumoren wurden hohe Dosen Epirubicin sicher verabreicht, die aufgetretenen Nebenwirkungen unterschieden sich nicht von denen unter konventionellen Dosen mit Ausnahme von reversibler, schwerer Neutropenie (< 500 Neutrophile/mm³ über < 7 Tage), die bei der Mehrzahl der Patienten auftrat. Nur bei wenigen Patienten war ein Krankenhausaufenthalt mit Supportivtherapie erforderlich aufgrund schwerer Infektionskomplikationen unter hohen Dosen.

Intravesikale Verabreichung:

Da nach intravesikaler Instillation nur eine geringe Menge des aktiven Bestandteils reabsorbiert wird, sind schwere systemische Nebenwirkungen sowie allergische Reaktionen selten. Häufig werden lokale Reaktionen wie brennendes Gefühl und häufiger Harndrang (Pollakisurie) berichtet. Eine gelegentliche bakterielle oder chemische Zystitis wurden ebenfalls berichtet (siehe Abschnitt 4.4). Diese Nebenwirkungen sind zumeist reversibel.

4.9 Überdosierung

Sehr hohe Einzeldosen von Epirubicin können innerhalb von 24 Stunden eine akute Myokardschädigung und innerhalb von 10 – 14 Tagen eine schwere Knochenmarkssuppression verursachen. Die Therapie sollte darauf abzielen, den Patienten während dieser Phase zu unterstützen und Maßnahmen wie Antibiotikagabe, Bluttransfusionen und Umkehrisolationspflege beinhalten. Eine Spät-Herzinsuffizienz unter Anthrazyklinen wurde bis zu 6 Monaten nach Überdosierung beobachtet. Die Patienten sollten sorgfältig beobachtet und bei Anzeichen einer Herzinsuffizienz gemäß den üblichen Leitlinien behandelt werden. Epirubicin ist nicht dialysierbar.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Anthrazykline und verwandte Substanzen

ATC-Code: L01D B03

Der Wirkmechanismus von Epirubicin steht in Zusammenhang mit seiner Fähigkeit, an die DNA zu binden. Zellkulturstudien zeigten eine rasche Zellpenetration, Einlagerung in den Zellkern und Hemmung der Nukleinsäurensynthese und der Mitose. Epirubicin hat sich bei einem breiten Spektrum von experimentellen Tumoren als wirksam erwiesen, einschließlich L1210 und P388 Leukämien, Sarkome SA180 (solide und aszitische Formen), B16 Melanom, Mammakarzinom, Lewis-Bronchialkarzinom und Kolonkarzinom 38. Epirubicin zeigte ebenfalls Aktivität gegenüber menschliche, auf athymische Nacktmäuse transplantierte Tumoren (Melanom, Mamma-, Bronchial-, Prostata- und Ovarialkarzinom).

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Bei Patienten mit normaler Leber- und Nierenfunktion folgen nach intravenöser Gabe von 60 – 150 mg/m² die Plasmaspiegel einem tri-exponentiellen Verlaufsmuster mit einer sehr schnellen ersten Phase und einer langsamen Terminalphase bei einer mittleren Halbwertszeit von etwa 40 Stunden. Diese Dosen liegen innerhalb der Grenzen der linearen Pharmakokinetik sowohl in Bezug auf die Plasmaclearance als auf den metabolischen Stoffwechselweg. Zwischen 60 und 120 mg/m² gibt es eine ausgeprägte lineare Pharmakokinetik, wobei 150 mg/m² die Grenze der Dosislinearität ist. Die Hauptmetaboliten, die identifiziert wurden, sind Epirubicinol (13-OH Epirubicin) und Glukuronide von Epirubicin und Epirubicinol.

In Pharmakokinetikstudien bei Patienten mit Carcinoma-in-situ der Blase sind die Plasmaspiegel von Epirubicin nach intravesikaler Instillation typischerweise niedrig (< 10 ng/ml), eine signifikante systemische Resorption ist daher nicht anzunehmen. Bei Patienten mit Läsionen der Blasenschleimhaut (z. B. Tumor, Zystitis, Operationen), kann eine höhere Resorptionsrate erwartet werden.

Die 4’-O-Glukuronidierung unterscheidet Epirubicin von Doxorubicin und dürfte zu der schnelleren Elimination von Epirubicin und seiner verminderten Toxizität beitragen. Die Plasmaspiegel des Hauptmetaboliten, des 13-OH Derivates (Epirubicinol) sind durchwegs niedriger und verlaufen praktisch gleich wie die der unveränderten Substanz.

Epirubicin wird hauptsächlich über die Leber eliminiert; die hohe Plasmaclearance (0,9 l/min) zeigt, dass die langsame Elimination hauptsächlich auf die ausgedehnte Gewebeverteilung zurückzuführen ist. Die Ausscheidung über den Urin beläuft sich auf etwa 9 – 10 % der verabreichten Dosis über 48 Stunden.

Die biliäre Exkretion stellt den Haupteliminationsweg dar, etwa 40 % der verabreichten Dosis erschienen innerhalb von 72 Stunden in der Galle.

Das Arzneimittel passiert nicht die Blut-Hirnschranke.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Nach wiederholter Gabe von Epirubicin waren die Zielorgane bei Ratten, Kaninchen und Hunden das hämato-lymphopoetische System, der Gastrointestinaltrakt, Niere, Leber und die Reproduktionsorgane. Epirubicin war auch kardiotoxisch bei Ratte, Kaninchen und Hund.

Epirubicin war, wie andere Anthrazykline, bei Ratten mutagen, genotoxisch, embryotoxisch und karzinogen.

Es wurden keine Fehlbildungen bei Ratten oder Kaninchen beobachtet, aber wie andere Anthrazykline und Zytostatika muss auch Epirubicin als potenziell teratogen betrachtet werden.

Eine Studie zur lokalen Verträglichkeit bei Ratten und Mäusen zeigte, dass die Extravasation von Epirubicin Gewebsnekrosen verursacht.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Natriumchlorid

Salzsäure 36 %

Wasser für Injektionszwecke

6.2 Inkompatibilitäten

Ein längerer Kontakt mit jeglichen Lösungen mit alkalischem pH, einschließlich Natriumbikarbonat enthaltender Infusionslösungen, muss vermieden werden, da er zur Hydrolyse des Arzneimittels führt. Nur die in Abschnitt 6.6 aufgelisteten Verdünnungsmittel dürfen verwendet werden.

Weder die Injektionslösung noch verdünnte Lösungen dürfen mit irgendwelchen anderen Arzneimitteln gemischt werden. Eine physikalische Inkompatibilität mit Heparin wurde berichtet.

Epirubicin darf nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

Haltbarkeit in der Originalverpackung:

3 Jahre

Haltbarkeit nach Anbruch

Die Durchstechflaschen sind für den Einmalgebrauch vorgesehen und unverbrauchte Anteile der Durchstechflasche sollten umgehend entsorgt werden.

Vom mikrobiologischen Standpunkt aus muss das Produkt umgehend verwendet werden, wenn der Gummistopfen durchstochen wurde. Wenn es nicht sofort verwendet wird, liegen die Lagerungszeiten und -bedingungen vor der Anwendung in der Verantwortung des Anwenders.

Haltbarkeit nach Verdünnung der Injektionslösung

Das Produkt muss umgehend verwendet werden, wenn der Gummistopfen durchstochen wurde. Wenn es nicht sofort verwendet wird, liegen die Lagerungszeiten und -bedingungen vor der Anwendung in der Verantwortung des Anwenders.

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Im Kühlschrank lagern (2 °C – 8 °C).

Lagerbedingungen nach Anbruch der Packung und des verdünnten Arzneimittels siehe Abschnitt 6.3.

Die Durchstechflasche im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Durchstechflaschen aus Glas (Typ I) mit Bromobutylstopfen und Alu-Metallkappe mit Polypropylenscheibe.

Epirubicin-Actavis 2 mg/ml Injektionslösung wird mit und ohne Plastikumhüllung verpackt.

Packungsgrößen:

1 x 5 ml Durchstechflasche (10 mg/5 ml) (N1)

1 x 10 ml Durchstechflasche (20 mg/10 ml) (N1)

1 x 25 ml Durchstechflasche (50 mg/25 ml) (N1)

1 x 50 ml Durchstechflasche (100 mg/50 ml) (N1)

1 x 100 ml Durchstechflasche (200 mg/100 ml) (N1)

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigungund sonstige Hinweise zur Handhabung

Intravenöse Verabreichung:

Es wird empfohlen, Epirubicin-Actavis 2 mg/ml Injektionslösung über den Schlauch einer frei laufenden Kochsalzinfusion zu verabreichen (siehe Abschnitt 4.2).

Intravesikale Anwendung:

Epirubicin-Actavis 2 mg/ml Injektionslösung sollte vor der Anwendung in sterilem Wasser zur Injektion oder 0,9 %iger Natriumchloridlösung verdünnt werden

(siehe Abschnitt 4.2).

Die Injektionslösung enthält keine Konservierungsmittel und unverbrauchte Anteile der Durchstechflasche sollten umgehend entsorgt werden.

Richtlinien für die sichere Handhabung und Entsorgung von Zytostatika:

7. Inhaber der Zulassung

Actavis Group hf.

Reykjavíkurvegur 76 – 78

220 Hafnarfjördur

Island

Mitvertrieb:

Actavis Deutschland GmbH & Co. KG

Willy-Brandt-Allee 2

81829 München

Telefon: 089/558909-0

Telefax: 089/558909-240

8. Zulassungsnummer

68209.00.00

9. Datum der Erteilung der Zulassung

6. Mai 2008

10. Stand der Information

August 2011

11. Verkaufsabgrenzung

Verschreibungspflichtig