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• 09.11.2015   Fachinformation (deutsch)
• 21.04.2015   Fachinformation (deutsch)

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FACHINFORMATION

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Epirubicin Amneal 2 mg/ml Injektionslösung

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

1 ml Lösung enthält 2 mg Epirubicinhydrochlorid.

Eine Durchstechflasche mit 5 ml / 10 ml / 25 ml / 50 ml / 100 ml enthält 10 mg / 20 mg / 50 mg / 100 mg / 200 mg Epirubicinhydrochlorid entsprechend 9,25 18,5 46,25 92,5 185 mg Epirubicin.

Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung:

1 ml Lösung enthält 3,54 mg (0,154 mmol) Natrium.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Injektionslösung Eine klare rote Lösung.

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1 Anwendungsgebiete

Epirubicin wird zur Behandlung folgender neoplastischer Erkrankungen eingesetzt:

-    Mammakarzinom,

-    fortgeschrittenes Ovarialkarzinom,

-    Magenkarzinom,

-    kleinzelliges Lungenkarzinom.

Bei intravesikaler Anwendung hat sich Epirubicin bei der Behandlung folgender Erkrankungen als wirksam erwiesen:

-    papilläres Übergangszellkarzinom der Harnblase

-    Carcinoma in situ der Harnblase

-    intravesikale Instillation zur Rezidivprophylaxe von oberflächlichem Harnblasenkarzinom nach transurethraler Resektion.

4.2 Dosierung und Art der Anwendung

Epirubicin ist ausschließlich zur intravenösen oder intravesikalen Anwendung bestimmt.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Epirubicin bei Kindern wurde nicht untersucht.

Intravenöse Verabreichung

Es wird empfohlen, Epirubicin über den Schlauch einer laufenden intravenösen NatriumchloridInfusion zu verabreichen, nachdem die korrekte Lage der Nadel in der Vene überprüft wurde. Besondere Sorgfalt ist erforderlich, um Extravasate zu vermeiden (siehe Abschnitt 4.4). Im Falle eines Extravasats muss die Verabreichung sofort beendet werden.

Dosierung

Um eine kardiale Toxizität zu vermeiden, sollte eine kumulative Gesamtdosis von 900 -1000 mg/m² Epirubicin nicht überschritten werden (siehe Abschnitt 4.4).

Standarddosierung

Wird Epirubicin als Monotherapie verabreicht, beträgt die empfohlene Dosierung für Erwachsene 60 - 90 mg/m² Körperoberfläche. Epirubicin sollte intravenös über 3 - 5 Minuten injiziert werden. In Abhängigkeit vom Blutbild und Knochenmarksfunktion des Patienten sollte diese Dosierung alle 21 Tage intervallartig wiederholt werden.

Treten Toxizitätsanzeichen auf, einschließlich schwerer Neutropenie, neutropenischem Fieber und Thrombozytopenie (die bis Tag 21 anhalten können), kann eine Dosisanpassung oder eine Verlängerung des Dosierungsintervalls erforderlich sein.

Hochdosis-Behandlung

Epirubicin als Monotherapie in der Hochdosisbehandlung von Lungenkrebs sollte nach den folgenden Therapieschemata verabreicht werden:

- kleinzelliges Lungenkarzinom (nicht vorbehandelt): 120 mg/m² Tag 1, alle 3 Wochen.

In der Hochdosisbehandlung kann Epirubicin als intravenöse Bolusinjektion über 3 - 5 Minuten oder als Infusion über bis zu 30 Minuten verabreicht werden.

Mammakarzinom

Für die adjuvante Behandlung von Patientinnen mit Mammakarzinom in frühem Erkrankungsstadium mit positivem Lymphknoten-Befall werden Epirubicin-Dosierungen zwischen 100 mg/m² (als Einzeldosis an Tag 1) und 120 mg/m² (verteilt auf zwei Dosen an Tag 1 und Tag 8) alle 3 - 4 Wochen in Kombination mit intravenöser Gabe von Cyclophosphamid und 5-Fluorouracil sowie oraler Gabe von Tamoxifen empfohlen.

Niedrigere Dosierungen (60 - 75 mg/m² bei Standarddosierung und 105 - 120 mg/m² bei Hochdosierung) wird bei Patientinnen empfohlen, deren Knochenmarksfunktion durch eine vorangegangene Chemotherapie oder Strahlentherapie, durch das Alter oder durch neoplastische Infiltration des Knochenmarks beeinträchtigt wurde. Die Gesamtdosis für einen Zyklus kann aufgeteilt an 2 - 3 aufeinander folgenden Tagen verabreicht werden.

Die folgenden Dosierungen von Epirubicin werden für gewöhnlich in der Monotherapie und der Kombinationschemotherapie zur Behandlung verschiedener anderer Tumorarten wie folgt eingesetzt:

	Epirubicin-Dosierung (mg/m2)a
Krebsindikation	Monotherapie	Kombinationstherapie
fortgeschrittenes Ovarialkarzinom	60 - 90	50 - 100
Magenkarzinom	60 - 90	50
kleinzelliges Lungenkarzinom	120	120
Harnblasenkrebs	Intravesikale Verabreichung von 50 mg/50 ml oder 80 mg/50 ml (Carcinoma in situ) Prophylaxe: 50 mg/50 ml einmal wöchentlich über 4 Wochen, dann einmal monatlich über 11 Monate

^a Die Dosierungen werden normalerweise an Tag 1, oder an Tag 1,2 und 3 in 21-Tage-Intervallen verabreicht.

Kombinationstherapie

Wird Epirubicin in Kombination mit anderen zytotoxischen Arzneimitteln angewendet, muss die Dosierung entsprechend reduziert werden. Die üblicherweise verwendeten Dosierungen sind in der oben stehenden Tabelle dargestellt.

Leberinsuffizienz

Epirubicin wird hauptsächlich über das hepatobiliäre System eliminiert. Bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion sollte die Dosis in Abhängigkeit vom Wert des Serumbilirubins wie folgt reduziert werden:

Serumbilirubin	SGOT	Dosisreduktion
1,4 - 3 mg/100 ml		50%
> 3 mg/100 ml	> 4facher oberer Normwert	75%

Niereninsuffizienz

In Anbetracht der Tatsache, dass nur ein geringer Teil von Epirubicin renal ausgeschieden wird, scheint bei mäßig ausgeprägter Niereninsuffizienz keine Dosisreduktion erforderlich zu sein. Jedoch kann eine Dosisanpassung bei Patienten mit einem Serumkreatininwert von > 5 mg/dl erforderlich sein.

Intravesikale Verabreichung

Für die Behandlung von oberflächlichen oder in-situ Karzinomen der Harnblase kann Epirubicin intravesikal verabreicht werden. Bei invasiven Tumoren, die in die Harnblasenwand eingedrungen sind, sollte Epirubicin nicht intravesikal verabreicht werden. In diesen Fällen ist eine systemische Behandlung oder eine Operation die bessere Behandlungsalternative (siehe Abschnitt 4.3). Epirubicin wurde intravesikal ebenfalls erfolgreich zur Rezidivprophylaxe von oberflächlichem Harnblasenkarzinom nach transurethraler Resektion eingesetzt.

Für die Behandlung von oberflächlichem Blasenkrebs wird das folgende Therapieschema unter Verwendung der unten stehenden Verdünnungstabelle empfohlen:

Eine Instillation von 50 mg/50 ml (verdünnt mit Natriumchloridlösung oder Wasser für Injektionszwecke) pro Woche über 8 Wochen.

Beim Auftreten lokaler Toxizität: Eine Dosisreduktion auf 30 mg/50 ml wird empfohlen.

Bei Carcinoma in situ: bis zu 80 mg/50 ml (abhängig von der Verträglichkeit für den Patienten).

Zur Rezidiv-Prophylaxe: Eine Instillation von 50 mg/50 ml pro Woche über 4 Wochen, gefolgt von einer Instillation pro Monat mit der gleichen Dosis über 11 Monate.

VERDUNNUNGSTABELLE FÜR LOSUNGEN ZUR BLASENINSTILLATION

Erforderliche Epirubicin- Dosis	Volumen der 2 mg/ml Epirubicin-Injektion	Volumen des Lösungsmittels (Wasser für Injektionszwecke oder 0,9%ige sterile Natriumchloridlösung)	Gesamtvolumen für die Blaseninstillation
30 mg	15 ml	35 ml	50 ml
50 mg	25 ml	25 ml	50 ml
80 mg	40 ml	10 ml	50 ml

Die Lösung sollte 1 - 2 Stunden in der Blase verbleiben. Um eine unerwünschte Verdünnung mit Urin zu vermeiden, muss der Patient angewiesen werden, 12 Stunden vor der Instillation keine Flüssigkeit mehr zu sich zu nehmen. Während der Instillation sollte der Patient gelegentlich gedreht werden. Nach Ende der Verweilzeit sollte der Patient die Blase möglichst vollständig entleeren.

4.3 Gegenanzeigen

Epirubicin ist kontraindiziert:

-    bei Patienten mit bekannter Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der

sonstigen Bestandteile.

-    bei Patienten mit ausgeprägter Myelosuppression aufgrund einer Vorbehandlung mit

anderen antineoplastischen Wirkstoffen oder Strahlentherapie.

-    bei Patienten, die mit den maximalen kumulativen Dosen anderer Anthrazykline wie

Doxorubicin oder Daunorubicin behandelt wurden.

-    bei Patienten mit gegenwärtig bestehender oder früherer Herzinsuffizienz in der Anamnese

(einschließlich Herzinsuffizienz Grad IV, akutem und abgelaufenem Myokardinfarkt, der zu einer Herzinsuffizienz vom Grad III oder IV geführt hat, akute entzündliche Herzerkrankungen, Rhythmusstörungen mit gravierenden hämodynamischen Auswirkungen).

- bei Patienten mit akuten systemischen Infektionen.

-    in der Stillzeit (siehe Abschnitt 4.6).

Für die intravesikale Verabreichung ist Epirubicin kontraindiziert bei:

-    Harnwegsinfektionen,

-    invasiven Tumoren, die in die Blasenwand eingedrungen sind,

-    Problemen bei der Katheterisierung,

-    Blasenentzündung,

-    großen Restharnmengen,

-    Schrumpfblase.

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Epirubicin darf nur unter Aufsicht eines qualifizierten Arztes, der im Umgang mit Chemotherapeutika erfahren ist, verabreicht werden. Die Räumlichkeiten für Diagnostik und Therapie sollten für die Durchführung der Therapie geeignet und im Hinblick auf die Beherrschung möglicher Komplikationen aufgrund von Myelosuppression, insbesondere bei einer Behandlung mit höheren Epirubicin-Dosierungen, angemessen ausgestattet sein.

Extravasat von Epirubicin aus der Vene während der Injektion kann schwerwiegende Gewebeschädigungen und -nekrosen verursachen. Venensklerosierungen können durch Injektion in kleine Venen oder wiederholte Injektionen in dieselbe Vene verursacht werden.

Vor Beginn der Behandlung mit Epirubicin sollten entsprechende Laborwerte sowie die Herzfunktion sorgfältig untersucht werden.

Im Laufe der Behandlung mit Epirubicin sollte die Zahl der roten und weißen Blutkörperchen, der Neutrophilen und der Thrombozyten vor und während jedes Therapiezyklus sorgfältig überwacht werden. Leukopenie und Neutropenie sind bei Standard- und Hochdosisschemata normalerweise vorübergehend. Der Nadir wird zwischen dem 10. und dem 14. Tag erreicht, und die Werte sollten sich bis zum 21. Tag wieder normalisieren. Häufigkeit und Schweregrad der Leukopenie und Neutropenie sind bei Hochdosis-Behandlung erhöht. Eine Thrombozytopenie (< 100.000 Thrombozyten/mm³) trat selbst unter hohen Dosierungen von Epirubicin nur bei sehr wenigen Patienten auf.

Vor Beginn der Behandlung sollten sich die Patienten ausreichend von einer schweren Stomatitis oder Mukositis erholt haben.

Bei der Festlegung der maximalen kumulativen Dosis von Epirubicin muss jegliche gleichzeitige Behandlung mit potenziell kardiotoxischen Arzneimitteln berücksichtigt werden. Eine kumulative Dosis von 900 - 1000 mg/m² sollte sowohl bei Standard- als auch bei Hochdosierungen von Epirubicin nur mit äußerster Vorsicht überschritten werden. Oberhalb dieses Wertes erhöht sich das Risiko für eine irreversible kongestive Herzinsuffizienz erheblich. Es wird empfohlen, vor und nach jedem Therapiezyklus ein EKG aufzuzeichnen. Veränderungen im EKG, wie ein Abflachen oder eine Umkehrung der T-Welle, ST-Strecken-Senkung oder das Auftreten von Arrhythmien, die für gewöhnlich vorübergehend und reversibel sind, müssen nicht zwangsläufig als Zeichen gedeutet werden, die Therapie abzubrechen. Es gibt Belege dafür, dass bei kumulativen Dosen < 900 mg/m² Kardiotoxizität nur selten auftritt. Dennoch muss die Herzfunktion während der Behandlung sorgfältig überwacht werden, um das Risiko eines Herzversagens des für andere Anthrazykline beschriebenen Typs zu verringern. Im Falle einer Herzinsuffizienz sollte die Behandlung mit Epirubicin abgebrochen werden.

Eine durch Anthrazykline induzierte Kardiomyopathie ist verbunden mit einer persistierenden QRS-Niedervoltage, einer Verlängerung des systolischen Zeitintervalls über die normalen Werte hinaus (PEP/LVET) sowie mit einer Abnahme der Auswurffraktion. Bei Patienten, die mit Epirubicin behandelt werden, ist die Überwachung der Herzfunktion von großer Wichtigkeit. Dabei sollten diagnostisch vornehmlich nicht invasive Methoden angewendet werden. Veränderungen im Elektrokardiogramm (EKG) können auf eine durch Anthrazykline induzierte Kardiomyopathie hindeuten, doch ist das EKG weder sensitiv noch spezifisch genug, um eine durch Anthrazykline hervorgerufene Kardiotoxizität zu diagnostizieren. Das Risiko für schwere Herzschädigungen kann durch eine regelmäßige Überwachung der linksventrikulären Auswurffraktion (LVEF) im Verlauf der Behandlung und ein sofortiges Absetzen von Epirubicin bei den ersten Anzeichen einer verminderten Herzfunktion verringert werden. Die Methode der Wahl für die Beurteilung der Herzfunktion im Verlauf ist die Bestimmung der LVEF mittels Multigate Radionuklidangiographie (MUGA) oder Echokardiographie (ECHO).

Es wird empfohlen, die kardiale Funktion vor Beginn der Behandlung mittels EKG und MUGA oder ECHO zu beurteilen, insbesondere bei Patienten, die Risikofaktoren für eine erhöhte Kardiotoxizität aufweisen. Die LVEF sollte insbesondere bei der Gabe von höheren, kumulativen Anthrazyklin-Dosen regelmäßig mittels MUGA oder ECHO bestimmt werden. Die verwendete Untersuchungsmethode sollte während allen Verlaufskontrollen und im Rahmen der Nachbeobachtung dieselbe sein. Bei Patienten mit Risikofaktoren, insbesondere bei vorheriger Behandlung mit Anthrazyklinen oder Anthracendionen, muss die Überwachung der Herzfunktion besonders engmaschig durchgeführt werden.

Wie andere zytotoxische Wirkstoffe kann Epirubicin zu einer Hyperurikämie infolge eines raschen Zerfalls der Tumorzellen führen. Daher sollten die Harnsäurespiegel regelmäßig im Blut bestimmt werden, so dass dieses Phänomen rechtzeitig erkannt und angemessen behandelt werden kann. Hydratation, Alkalisierung des Urins und prophylaktische Gabe von Allopurinol zur Vermeidung einer Hyperurikämie können das Risiko potenzieller Komplikationen eines Tumor-Lyse-Syndroms senken.

Epirubicin kann für ein oder zwei Tage nach der Behandlung den Urin rot färben.

Mehrere Wochen nach Beendigung der Epirubicin-Therapie kann eine Herzinsuffizienz auftreten, die möglicherweise schlecht auf eine spezifische medizinische Behandlung anspricht. Das Risiko für Kardiotoxizität kann sich bei Patienten potenzieren, die gleichzeitig eine Strahlentherapie der mediastinalen/pericardialen Region erhalten oder zuvor erhalten haben und/oder mit potenziell kardiotoxischen Arzneimitteln behandelt werden (siehe Abschnitt 4.5).

Epirubicin wird hauptsächlich über die Leber eliminiert. Vor Beginn der Behandlung mit Epirubicin und wenn möglich auch während der Behandlung sollte die Leberfunktion (SGOT, SGT, alkalische Phosphatase, Bilirubin) kontrolliert werden (siehe Abschnitt 4.2). Bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion kann die Epirubicin-Clearance vermindert sein. Für diese Patienten wird eine Dosisreduktion empfohlen (siehe Abschnitt 4.2).

Serumkreatinin-Spiegel sollten regelmäßig vor und während der Behandlung kontrolliert werden. Für Patienten mit erhöhtem Serumkreatinin (> 5 mg/dl) wird eine Dosisreduktion vorgeschlagen (siehe Abschnitt 4.2).

Die gleichzeitige Verabreichung von attenuierten Lebendimpfstoffen wird nicht empfohlen, da ein Risiko für eine möglicherweise tödlich verlaufende generalisierte Impfkrankheit besteht. Bei Patienten, die bereits durch die Grunderkrankung immungeschwächt sind, ist dieses Risiko erhöht. Falls verfügbar sollten inaktivierte Impfstoffe verwendet werden (z.B. inaktiver Poliomyelitis-Impfstoff).

Epirubicin Amneal enthält 0,154 mmol (3.54 mg) Natrium pro ml Injektionslösung. Dies sollte bei Patienten berücksichtigt werden, die eine kochsalzarme Diät einhalten müssen.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Epirubicin kann in Kombination mit anderen Arzneimitteln gegen Krebs angewendet werden, doch sollten die Patienten hinsichtlich additiver Toxizität, insbesondere Knochenmarkstoxizität und gastrointestinaler Toxizität, überwacht werden.

Arzneimittelwechselwirkungen mit Epirubicin wurden mit Cimetidin, Dexverapamil, Dexrazoxan, Docetaxel, Interferon a2b, Paclitaxel und Chinin beobachtet.

Dexverapamil kann die Pharmakokinetik von Epirubicin verändern und erhöht möglicherweise dessen knochenmarksupprimierende Wirkungen.

Vorhergehende Verabreichung von höheren Dexrazoxan-Dosierungen (900 mg/m² und 1200 mg/m²) kann die systemische Clearance von Epirubicin erhöhen und zu einer Verringerung der AUC führen.

Eine Studie zeigte, dass Docetaxel die Plasmakonzentrationen von Epirubicin-Metaboliten erhöhen kann, wenn es unmittelbar nach der Gabe von Epirubicin verabreicht wird.

Die gleichzeitige Verabreichung von Interferon a2b kann zu einer Verkürzung der terminalen Eliminierungshalbwertszeit sowie zu einer Verminderung der Gesamtclearance von Epirubicin führen.

Es hat sich gezeigt, dass Paclitaxel die Plasmakonzentrationen von Epirubicin erhöht, wenn es vor Epirubicin verabreicht wird. Bei Verabreichung von Paclitaxel nach Epirubicin wurden keine nachweisbaren Veränderungen der Epirubicin-Plasmakonzentrationen beobachtet. Daher wird bei gleichzeitiger Anwendung das letztere Verabreichungsschema empfohlen.

Chinin kann die initiale Verteilung von Epirubicin aus dem Blut in die Gewebe beschleunigen und die Aufnahme von Epirubicin in die roten Blutkörperchen beeinflussen.

Die Gabe von zweimal täglich 400 mg Cimetidin vor der Gabe von 100 mg/m² Epirubicin alle 3 Wochen führte zu einer Erhöhung der AUC von Epirubicin um 50% und zu einer Erhöhung der AUC von Epirubicinol um 41% (in diesem Fall p < 0,05). Die AUC von 7-Desoxy-Doxorubicinol-Aglykon und der Leberblutfluss waren nicht vermindert, so dass diese Ergebnisse nicht mit einer verminderten Aktivität von Cytochrom P-450 erklärt werden können.

Bei einer (Vor-)Behandlung mit Medikamenten, die die Knochenmarkfunktion beeinflussen (z. B. Zytostatika, Sulfonamide, Chloramphenicol, Diphenylhydantoin, Amidopyrin-Derivate, antiretrovirale Arzneimittel), ist die Möglichkeit einer ausgeprägten Störung der Hämatopoese zu beachten.

Bei Patienten, die gleichzeitig mit anderen kardiotoxischen Arzneimitteln (z. B. 5-Fluorouracil, Cyclophosphamid, Cisplatin, Taxane) behandelt wurden oder die gleichzeitig oder früher eine Strahlentherapie des Mediastinums erhalten haben (oder zuvor erhalten hatten), kann sich das potenzielle Kardiotoxizitätsrisiko erhöhen.

Bei der Kombination von Epirubicin und monoklonalen Antikörpern wie Trastuzumab kann das Risiko einer Herzfunktionstörung erhöht sein.

Wird Epirubicin gleichzeitig mit anderen Arzneimitteln verabreicht, die zu einem Herzinfarkt führen können (z. B. Calcium-Kanal-Blocker), muss die Herzfunktion während der gesamten Therapie überwacht werden.

Epirubicin wird hauptsächlich über die Leber metabolisiert. Jede Begleitmedikation, die die Leberfunktion beeinflusst, kann auch die Verstoffwechselung oder die Pharmakokinetik von Epirubicin und infolgedessen seine Wirksamkeit und/oder Toxizität beeinflussen.

4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Es liegen keine schlüssigen Informationen darüber vor, ob Epirubicin die Fertilität beim Menschen beeinträchtigen kann oder teratogen ist. Jedoch deuten experimentelle Daten darauf hin, dass Epirubicin den Fötus schädigen kann (siehe Abschnitt 5.3). Wie die meisten anderen antineoplastischen Wirkstoffe zeigte auch Epirubicin in Tierversuchen mutagene und karzinogene Eigenschaften. Männer und Frauen, die mit Epirubicin behandelt werden, sollten auf das potenzielle Risiko von nachteiligen Wirkungen auf die Fortpflanzung hingewiesen werden und sollten während und bis zu 6 Monate nach der Behandlung eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden.

Männlichen Patienten, die mit Epirubicin behandelt werden, wird empfohlen, während der Behandlung und bis zu 6 Monate danach kein Kind zu zeugen und sich vor einer Behandlung aufgrund der Möglichkeit einer Infertilität durch die Behandlung mit Epirubicin hinsichtlich einer Spermakonservierung beraten zu lassen.

Frauen im gebärfähigen Alter sollten umfassend über die möglichen Gefahren für den Fötus informiert werden, und die Möglichkeit einer genetischen Beratung sollte in Betracht gezogen werden, falls eine Patientin während der Behandlung mit Epirubicin schwanger wird. Die chemotherapeutische Behandlung von Krebs mit Epirubicin sollte nicht bei Schwangeren oder Frauen im gebärfähigen Alter, die schwanger werden könnten, angewendet werden, es sei denn, der potenzielle Nutzen für die Mutter ist größer als die möglichen Risiken für den Fötus. Epirubicin geht in die Milch von Ratten über. Es ist nicht bekannt, ob Epirubicin in die Muttermilch des Menschen übergeht. Vor und während der Behandlung mit Epirubicin muss eine Stillpause eingelegt werden.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Es liegen keine Berichte zu besonderen Nebenwirkungen vor, die die Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen betreffen.

Epirubicin kann Episoden von Übelkeit und Erbrechen hervorrufen, die zeitweise zu einer Beeinträchtigung der Verkehrstüchtigkeit oder der Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen führen können.

4.8 Nebenwirkungen

Die Häufigkeiten des Auftretens von Nebenwirkungen wurden wie folgt eingeteilt:

(> 1/10)

(> 1/100 bis < 1/10)

(> 1/1.000 bis < 1/100)

(> 1/10.000 bis < 1/1.000)

(< 1/10.000),

(Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)

Infektionen und parasitäre Erkrankungen:

Sehr häufig:    Infektionen, als Folge einer Myelosuppression, können

zusammen mit Fieber auftreten.

Sehr selten,

nicht bekannt: Pneumonie, Sepsis und septischer Schock können als Folge einer Myelosuppression auftreten.

Gutartige, bösartige und unspezifische Neubildungen (einschließlich Zysten und

Polypen):

Selten:    Sekundäre akute myeloische Leukämie mit oder ohne

präleukämische Phase bei Patienten, die mit Epirubicin in Kombination mit DNA schädigenden antineoplastischen Substanzen behandelt wurden. Diese Leukämien haben eine kurze Latenzzeit (1 - 3 Jahre).

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems:

Sehr häufig:    Myelosuppression (Leukozytopenie, Granulozytopenie,

Neutropenie, febrile Neutropenie, Thrombozytopenie,

Anämie).

Sehr selten,

nicht bekannt: Blutungen und Gewebehypoxie können als Folge der Myelosuppression auftreten.

Hohe Dosierungen von Epirubicin wurden bei einer großen Anzahl nicht vorbehandelter Patienten mit verschiedenen soliden Tumoren sicher verabreicht. Die auftretenden Nebenwirkungen unterschieden sich nicht von denen bei Standarddosierungen, mit Ausnahme von reversibler schwerer Neutropenie (< 500 Neutrophile/mm³ über < 7 Tage), die bei der Mehrzahl der Patienten auftrat. Nur wenige Patienten mussten hospitalisiert werden und benötigten eine supportive Therapie aufgrund schwerer infektiöser Komplikationen bei Hochdosis-Behandlung.

Erkrankungen des Immunsystems:

Häufig:    Allergische Reaktionen nach intravesikaler Anwendung.

Gelegentlich:    Lichtempfindlichkeit oder Überempfindlichkeit bei

Strahlentherapie („Recall-Phänomen“).

Selten:    Anaphylaxie (anaphylaktische/anaphylaktoide Reaktionen mit

oder ohne Schock, einschließlich Hautausschlag, Pruritus, Fieber und Schüttelfrost).

Herzerkrankungen:

Selten:    Kardiotoxizität (Veränderungen im EKG, Tachykardie,

Arrhythmien, Kardiomyopathie, kongestive Herzinsuffizienz (Dyspnoe, Ödeme, Lebervergrößerung, Aszites, Lungenödem, Pleuraerguss, Galopprhythmus), ventrikuläre Tachykardie, Bradykardie, AV-Block, Schenkelblock (siehe Abschnitt 4.4).

Gefäßerkrankungen:

Gelegentlich:    Thrombophlebitis

Über Fälle mit thromboembolischen Ereignissen (einschließlich

Lungenembolien mit teils tödlichem Verlauf) wurde berichtet.

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts:

Häufig:    Übelkeit, Erbrechen, Diarrhö, die zu Dehydratation führen

kann, Appetitverlust und Bauchschmerzen. Ösophagitis und Hyperpigmentierung der Mundschleimhaut können ebenfalls auftreten.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes:

Sehr häufig:    Alopezie, die für gewöhnlich reversibel ist, tritt bei 60 - 90%

der Patienten auf; bei Männern wird sie von vermindertem Bartwuchs begleitet.

Häufig:    Flush

Gelegentlich:    Hyperpigmentierung der Haut und der Nägel. Rötung der

Haut.

Selten:    Urtikaria.

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort:

Häufig:    Mukositis kann 5 -    10    Tage nach    Beginn der    Behandlung

auftreten und umfasst für gewöhnlich Stomatitis mit Bereichen schmerzhafter Erosionen, Ulzeration und Blutungen, vor allem entlang der Zungenseite und der Schleimhaut unterhalb der Zunge.

Rötung entlang der Infusionsvene. Lokale Phlebitis, Phlebosklerose. Lokale Schmerzen und Gewebsnekrose (infolge einer versehentlichen paravenösen Injektion) können auftreten.

Gelegentlich:    Kopfschmerzen

Selten:    Fieber, Schüttelfrost,    Schwindel, Amenorrhö,    Azoospermie,

Hyperurikämie (als Folge einer schnellen Lyse neoplastischer Zellen). Hyperpyrexie, Unwohlsein, Schwäche und erhöhte Transaminasen wurden ebenfalls berichtet.

Verletzung, Vergiftung und durch Eingriffe bedingte Komplikationen:

Häufig:    Chemische Zystitis, manchmal hämorrhagisch, wurde nach

intravesikaler Anwendung beobachtet.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem

Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-

Kiesinger Allee 3, D-53175 Bonn, Website: www.bfarm.de

anzuzeigen.

4.9 Uberdosierung

Sehr hohe Einzeldosen von Epirubicin können eine akute Myokarddegeneration innerhalb von 24 Stunden und eine schwere Myelosuppression innerhalb von 10 - 14 Tagen verursachen. Die Behandlung sollte unterstützende Maßnahmen umfassen wie die Gabe von Antibiotika, Bluttransfusionen und die Verlegung in einen keimfreien Raum. Im Falle einer Überdosierung von Anthrazyklinen wurde späteres Herzversagen bis zu 6 Monate danach beobachtet. Die Patienten sollten sorgfältig überwacht werden und nach konventionellen Behandlungsleitlinien behandelt werden, wenn Anzeichen einer Herzinsuffizienz auftreten. Epirubicin ist nicht dialysierbar.

5.    PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: antineoplastischer Wirkstoff.

ATC-Code: L01D B03

Epirubicin ist ein zytotoxisch wirksames Antibiotikum aus der Gruppe der Anthrazykline.

Der Wirkmechanismus von Epirubicin hängt mit dessen Fähigkeit zusammen, sich an DNA zu binden. Studien mit Zellkulturen zeigten ein rasches Eindringen in die Zellen, Lokalisierung im Zellkern sowie Hemmung der Nukleinsäuresynthese und der Mitose. Epirubicin erwies sich bei einem weiten Spektrum experimenteller Tumoren als wirksam, darunter die L1210- und P388-Leukämien, Sarkom SA180 (solide und aszitische Formen), Melanom B16, Mammakarzinom, Lewis-Lungenkarzinom und Kolonkarzinom 38. Die Wirksamkeit gegen humane Tumoren, die in athymische Nacktmäuse implantiert wurden (Melanom, Mamma-, Lungen-, Prostata- und Ovarialkarzinom), konnte ebenfalls nachgewiesen werden.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Bei Patienten mit normaler Leber- und Nierenfunktion nehmen die Plasmaspiegel nach der intravenösen Injektion von 60 - 150 mg/m² des Arzneimittels triexponentiell ab, mit einer sehr schnellen initialen Phase und einer langsamen terminalen Phase mit einer mittleren Halbwertszeit von etwa 40 Stunden. In diesem Dosisspektrum liegt sowohl im Hinblick auf die Plasmaclearance als auch auf den Abbauweg eine lineare Pharmakokinetik vor. Zwischen 60 und 120 mg/m² besteht eine weitgehend lineare Pharmakokinetik, 150 mg/m² liegen an der Grenze der Dosislinearität. Als Hauptmetaboliten wurden Epirubicinol (13-OH-Epirubicin) und Glucuronide von Epirubicin und Epirubicinol identifiziert.

In pharmakokinetischen Untersuchungen an Patienten mit Carcinoma in situ der Blase waren die Plasmaspiegel von Epirubicin nach intravesikaler Instillation typischerweise niedrig (< 10 ng/ml). Eine signifikante systemische Resorption ist deshalb nicht anzunehmen. Bei

Patienten mit Läsionen der Blasenschleimhaut (z. B. Tumor, Zystitis, Operationen) ist eine höhere Resorptionsrate zu erwarten.

Die 4’-O-Glukuronidierung unterscheidet Epirubicin von Doxorubicin und mag die schnellere Elimination von Epirubicin und seine geringere Toxizität erklären. Die Plasmaspiegel des Hauptmetaboliten, des 13-OH-Derivats (Epirubicinol), sind durchweg niedriger und verlaufen nahezu parallel zu denen des unveränderten Wirkstoffs.

Epirubicin wird hauptsächlich über die Leber eliminiert. Hohe Plasmaclearancewerte (0,9 l/min) deuten darauf hin, dass die langsame Ausscheidung auf eine ausgeprägte Umverteilung ins Gewebe zurückzuführen ist. Etwa 9-10% der verabreichten Dosis werden im Verlauf von 48 Stunden über die Harnwege ausgeschieden.

Epirubicin wird hauptsächlich über die Gallenblase eliminiert. Ca. 40 % der verabreichten Dosis werden in der 72-h-Galle nachgewiesen. Der Wirkstoff passiert nicht die Blut-Hirn-Schranke.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Nach wiederholter Gabe von Epirubicin waren die Zielorgane bei Ratten, Kaninchen und Hunden das blutbildende System, der Gastrointestinaltrakt, die Nieren, die Leber und die Reproduktionsorgane. Bei Ratten, Kaninchen und Hunden erwies sich Epirubicin auch als kardiotoxisch.

Wie andere Anthrazykline zeigte sich Epirubicin bei Ratten als mutagen, genotoxisch und karzinogen. Embryotoxizität wurde bei Ratten in klinisch relevanten Dosierungen beobachtet.

Bei Ratten und Kaninchen wurden keine Missbildungen beobachtet. Epirubicin muss jedoch wie andere Anthrazykline und zytotoxische Wirkstoffe als potenziell teratogen angesehen werden.

Eine lokale Toleranzstudie mit Ratten und Mäusen zeigte, dass Extravasate von Epirubicin Gewebenekrosen verursachen.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN 6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Natriumchlorid

Salzsäure (zur Einstellung des pH-Werts) Wasser für Injektionszwecke

6.2 Inkompatibilitäten

Längerer Kontakt des Arzneimittels mit Lösungen mit einem alkalischen pH-Wert (einschließlich Natriumbicarbonat-Lösungen) muss vermieden werden. Dies würde zur Hydrolyse (Abbau) des Wirkstoffs führen. Nur die in Abschnitt 6.3 aufgeführten Lösungsmittel dürfen verwendet werden.

Über eine physikalische Inkompatibilität des Arzneimittels mit Heparin wurde berichtet.

Das Arzneimittel darf, außer mit den unter Abschnitt 6.6 aufgeführten, nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.

Dauer der Haltbarkeit

3 Jahre

Das Produkt ist zur Einmalentnahme bestimmt. Nach Anbruch Reste verwerfen. Gebrauchsfertige Lösung:

Epirubicin Amneal kann unter aseptischen Bedingungen mit 5%iger Glukoselösung oder 0,9%iger Natriumchloridlösung weiterverdünnt und als intravenöse Infusion verabreicht werden. Die chemische und physikalische Stabilität der gebrauchsfertigen Lösung wurde für 48 Stunden nachgewiesen, sofern die Lösung bei 25°C und vor Licht geschützt aufbewahrt wird.

Aus mikrobiologischer Sicht sollte die Lösung jedoch sofort verwendet werden. Wird die Lösung nicht sofort verwendet, liegt die Verantwortlichkeit für die Aufbewahrung beim Anwender. Die Aufbewahrungsdauer sollte normalerweise nicht mehr als 24 Stunden bei 2 - 8°C betragen, es sei denn, die Lösung wurde unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen hergestellt.

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Im Kühlschrank lagern (2 - 8°C).

Die Durchstechflasche im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen. Zu Lagerungsbedingungen für das verdünnte Arzneimittel, siehe Abschnitt 6.3.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Klare Durchstechflaschen aus Glas (Typ I, Ph. Eur.) mit flourpolymerbeschichtetem Chlorobutyl-Gummistopfen, die 5 ml, 10 ml, 25 ml, 5o ml oder 100 ml Epirubicinhydrochlorid-Lösung in einer Konzentration von 2 mg/ml enthalten

Packungsgröße: 1 Durchstechflasche

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung

Epirubicin Amneal kann mit 5%iger Glukoselösung oder 0,9%iger Natriumchloridlösung weiterverdünnt und als intravenöse Infusion verabreicht werden. Zu Angaben zur Stabilität der Infusionslösungen siehe Abschnitt 6.3.

Die Injektionslösung enthält keine Konservierungsstoffe. Nicht verbrauchte Mengen sind sofort und entsprechend den lokalen Anforderungen zu entsorgen.

Richtlinien für die sichere Handhabung und Entsorgung antineoplastischer Wirkstoffe:

1.    Muss eine Infusionslösung zubereitet werden, so muss dies durch speziell ausgebildetes Personal unter aseptischen Bedingungen erfolgen.

2.    Die Zubereitung von Infusionslösungen muss in einem dafür vorgesehenen aseptischen Bereich erfolgen.

3.    Angemessene Schutzkleidung (Einmalhandschuhe, Schutzbrille, Kittel und Schutzmaske) muss getragen werden.

4.    Besondere Vorsichtsmaßnahmen sollten getroffen werden, damit das Arzneimittel nicht versehentlich mit den Augen in Kontakt kommt. Sollte dies dennoch geschehen, so ist mit viel Wasser und/oder 0,9%iger Natriumchloridlösung zu spülen, und ein Arzt sollte aufgesucht werden.

5.    Sollte das Arzneimittel mit der Haut in Kontakt kommen, so ist der betroffene Bereich sorgfältig mit Wasser und Seife oder mit Natriumbicarbonat-Lösung zu waschen. Jedoch sollte die Haut nicht durch die Verwendung einer Scheuerbürste verletzt werden. Nach dem Ausziehen der Handschuhe immer die Hände waschen.

6.    Verschüttetes oder ausgelaufenes Arzneimittel sollte mit verdünnter NatriumhypochloritLösung (1% verfügbares Chlor), vorzugsweise durch einweichen, und anschließend mit Wasser behandelt werden. Alle Reinigungsmaterialien müssen wie unten beschrieben entsorgt werden.

7.    Schwangere Mitarbeiterinnen dürfen nicht mit der zytotoxischen Zubereitung arbeiten.

8.    Bei der Entsorgung von Materialien (Spritzen, Nadeln usw.), die zur Rekonstitution und/oder Verdünnung von zytotoxischen Arzneimitteln verwendet wurden, ist Vorsicht geboten, und angemessene Vorsichtsmaßnahmen müssen getroffen werden. Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfälle müssen gemäß den örtlichen Vorschriften entsorgt werden.

7. INHABER DER ZULASSUNG

Amneal Pharma Europe Limited 70 Sir John Rogerson‘s Quay Dublin 2 Irland

Mitvertrieb

Amneal Deutschland GmbH Oppelner Straße 5 82194 Gröbenzell

8.    ZULASSUNGSNUMMER

90290.00.00

9.    DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG

25. April 2014

10.    STAND DER INFORMATION

September 2015

11.    VERKAUFSABGRENZUNG

Verschreibungspflichtig