Fachinformation

1. Bezeichnung des Arzneimittels

Epirubicin „Ebewe“ 2 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung oder Injektionslösung

2. Qualitative und quantitative Zusammensetzung

Jeder Milliliter (ml) der Lösung enthält 2 mg Epirubicinhydrochlorid.

1 Durchstechflasche mit 5 ml Lösung enthält 10 mg Epirubicinhydrochlorid.

1 Durchstechflasche mit 25 ml Lösung enthält 50 mg Epirubicinhydrochlorid.

1 Durchstechflasche mit 50 ml Lösung enthält 100 mg Epirubicinhydrochlorid.

1 Durchstechflasche mit 100 ml Lösung enthält 200 mg Epirubicinhydrochlorid.

Das Arzneimittel enthält 0,154 mmol/ml (3,54 mg/ml) Natrium.

1 Durchstechflasche mit 5 ml Lösung enthält 0,77 mmol (17,70 mg) Natrium.

1 Durchstechflasche mit 25 ml Lösung enthält 3,85 mmol (88,52 mg) Natrium.

1 Durchstechflasche mit 50 ml Lösung enthält 7,70 mmol (177,02 mg) Natrium.

1 Durchstechflasche mit 100 ml Lösung enthält 15,40 mmol (354,05 mg) Natrium.

Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3. Darreichungsform

Injektionslösung und Infusionslösung.

Produktbeschreibung: klare, rote Lösung.

4. Klinische Angaben

4.1 Anwendungsgebiete

Epirubicin wird zur Behandlung verschiedener Neoplasien eingesetzt, einschließlich:

• Mammakarzinom

• Magenkarzinom

Bei intravesikaler Gabe hat sich Epirubicin als hilfreich erwiesen in der Therapie von:

• Papillärem Übergangszellkarzinom der Blase

• Carcinoma in situ der Blase

• Intravesikale Rezidivprophylaxe oberflächlicher Blasenkarzinome nach transurethraler Resektion.

4.2 Dosierung und Art der Anwendung

Epirubicin ist nur zur intravenösen oder intravesikalen Anwendung bestimmt.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Epirubicin bei Kindern ist nicht untersucht.

Intravenöse Anwendung

Es wird empfohlen, Epirubicin über den Schlauch einer frei laufenden Kochsalzinfusion zu verabreichen, nachdem geprüft wurde, dass die Nadel ordnungsgemäß in der Vene platziert ist. Es sollte sorgfältig darauf geachtet werden, eine Extravasation zu vermeiden (siehe Abschnitt 4.4). Im Falle einer Extravasation ist die Infusion sofort abzubrechen.

Konventionelle Dosierung

Die empfohlene Dosis für Epirubicin als Monotherapie, beträgt für Erwachsene 60‑90 mg/m² Körperoberfläche (KOF). Epirubicin sollte intravenös über 3‑5 Minuten gegeben werden. Die Dosis sollte in 21-tägigen Intervallen wiederholt werden, in Abhängigkeit vom hämatologischen Befund und der Knochenmarksfunktion des Patienten. Wenn Anzeichen von Toxizität einschließlich schwerer Neutropenie/neutropenischem Fieber und Thrombozytopenie auftreten (die noch an Tag 21 persistieren können), kann eine Dosisanpassung oder ein Verschieben der folgenden Dosis auf einen späteren Zeitpunkt notwendig sein.

Hochdosis

In der Hochdosistherapie kann Epirubicin als intravenöser Bolus über 3‑5 Minuten oder als Infusion mit bis zu 30 Minuten Dauer verabreicht werden.

Mammakarzinom

In der adjuvanten Therapie des Frühstadiums des Mammakarzinoms mit positiven Lymphknoten werden intravenöse Dosen von Epirubicin von 100 mg/m² (als Einzeldosis an Tag 1) bis 120 mg/m² (verteilt auf zwei Dosen an den Tagen 1 und 8) alle 3‑4 Wochen in Kombination mit intravenösem Cyclophosphamid und 5‑Fluorouracil sowie oralem Tamoxifen empfohlen.

Niedrigere Dosen (60‑75 mg/m² für die konventionelle Therapie und 105‑120 mg/m² für die Hochdosistherapie) werden bei Patienten empfohlen, deren Knochenmarksfunktion durch eine vorangegangene Chemo- oder Strahlentherapie, altersbedingt oder durch neoplastische Knochenmarksinfiltration eingeschränkt ist. Die Gesamtdosis pro Zyklus kann auf 2‑3 aufeinander folgende Tage verteilt werden.

Dosierung bei der intravenösen Verabreichung:

Nachfolgend sind die üblicherweise eingesetzten Dosierungen von Epirubicin in der Mono- und Kombinationstherapie verschiedener Tumore wie folgt aufgeführt:

Tumorindikation	Epirubicindosis (mg/m2) a
	Monotherapie	Kombinationstherapie
Magenkarzinom	60‑90	50

^a) Die Dosis wird üblicherweise an Tag 1 oder an den Tagen 1,2 und 3 in 21‑tägigen Intervallen gegeben.

Kombinationstherapie

Wenn Epirubicin in Kombination mit anderen Zytostatika verwendet wird, sollte die Dosis entsprechend reduziert werden. Üblicherweise verwendete Dosierungen sind in der vorstehenden Tabelle dargestellt.

Bei Festlegung der maximalen kumulativen Dosis von Epirubicin (normalerweise: 720‑1000 mg/m²) muss allen Begleittherapien mit potentiell kardiotoxischen Arzneimitteln Rechnung getragen werden.

Eingeschränkte Leberfunktion

Die Elimination von Epirubicin erfolgt hauptsächlich über das hepatobiliäre System. Bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion sollte die Dosierung anhand der Serumbilirubinspiegel wie folgt reduziert werden:

Serumbilirubin Dosisreduktion

24‑51 μmol/l 50 %

> 51 μmol/l 75 %

Eingeschränkte Nierenfunktion

Bei einer moderaten Einschränkung der Nierenfunktion scheint keine Dosisreduktion erforderlich zu sein, da lediglich eine begrenzte Eliminierung von Epirubicin auf diesem Weg erfolgt. Jedoch kann bei Patienten mit einem Serumkreatinin >5 mg/dl eine Dosisanpassung notwendig sein.

Intravesikale Anwendung

Epirubicin kann zur Behandlung des oberflächlichen Blasenkarzinoms und des Carcinoma in situ als intravesikale Gabe verabreicht werden. Zur Behandlung invasiver Tumoren mit Penetration der Blasenwand ist die intravesikale Gabe nicht angezeigt, sondern eher die systemische Therapie oder eine Operation (siehe Abschnitt 4.3). Epirubicin wurde auch erfolgreich intravesikal als prophylaktisches Mittel nach transurethraler Resektion oberflächlicher Tumore zur Prävention eines Wiederauftretens eingesetzt.

Dosierung bei der intravesikalen Verabreichung:

Die folgenden Dosierungen von Epirubicin werden üblicherweise in der Monotherapie des Blasenkarzinoms eingesetzt:

	Monotherapie
Blasenkarzinom	50 mg/50 ml oder 80 mg/50 ml (carcinoma in situ) Prophylaxe: 50 mg/50 ml wöchentlich für 4 Wochen, danach monatlich für 11 Monate

Zur Behandlung des oberflächlichen Blasenkarzinoms wird das folgende Schema unter Verwendung der unten stehenden Verdünnungstabelle empfohlen:

8 wöchentliche Instillationen von 50 mg/50 ml (verdünnt mit steriler Kochsalzlösung oder destilliertem, sterilem Wasser).

Wenn lokale Toxizität beobachtet wird: Eine Dosisreduktion auf 30 mg/50 ml ist angeraten.

Carcinoma in situ der Blase: Bis zu 80 mg/50 ml (abhängig von der individuellen Verträglichkeit des Patienten).

Als Prophylaxe: 4 wöchentliche Gaben von 50 mg/50 ml gefolgt von 11 monatlichen Instillationen in der gleichen Dosierung.

Verdünnungstabelle für Lösungen zur Blaseninstillation

Erforderliche Epirubicindosis	Volumen an 2 mg/ml Epirubicin Injektionslösung	Volumen des Verdünnungsmittels steriles Wasser für Injektionszwecke oder 0,9%ige sterile Kochsalzlösung	Gesamtvolumen zur Blaseninstillation
30 mg	15 ml	35 ml	50 ml
50 mg	25 ml	25 ml	50 ml
80 mg	40 ml	10 ml	50 ml

Die Lösung sollte 1 bis 2 Stunden intravesikal verbleiben. Zur Vermeidung einer ungewollten Verdünnung durch Urin ist der Patient anzuhalten, innerhalb von 12 Stunden vor der Instillation keinerlei Flüssigkeit zu trinken. Während der Instillation ist der Patient gelegentlich umzulagern und anzuweisen, am Ende der Instillationszeit seinen Urin zu entleeren.

4.3 Gegenanzeigen

• Überempfindlichkeit gegen Epirubicin oder einen der sonstigen Bestandteile des Arzneimittels, andere Anthrazykline oder Anthrazendione.

• Stillzeit

Intravenöse Anwendung

• anhaltende Knochenmarksuppression

• Kardiomyopathie

• Vorbehandlung mit maximalen kumulativen Dosen von Epirubicin und/oder anderen Anthrazyklinen und Anthrazendionen (siehe Abschnitt 4.4).

• kürzlich abgelaufener Myokardinfarkt

• schwere Herzrhythmusstörungen

• Patienten mit akuten systemischen Infektionen

• schwere Einschränkung der Leberfunktion

• instabile Angina pectoris

• schwere Mukositis in Mund, Rachen, Ösophagus und Gastrointestinaltrakt

Intravesikale Anwendung

• Harnwegsinfektionen

• Harnblasenentzündung

• Hämaturie

• invasiven Tumoren, die die Blase penetrieren

• Problemen bei der Katheterisierung

• Blasenentzündung

• großes Restharnvolumen

• Blasenkontraktion

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Allgemein

Epirubicin sollte nur unter Aufsicht qualifizierter Ärzte, die in der Anwendung von Chemotherapeutika erfahren sind, eingesetzt werden.

Vor Beginn der Behandlung mit Epirubicin sollten sich die Patienten von den akuten toxischen Auswirkungen (wie z. B. Stomatitis, Neutropenie, Thrombozytopenie und generalisierten Infektionen) einer vorhergegangenen zytotoxischen Behandlung erholt haben.

Während die Behandlung mit hohen Epirubicin-Dosen (z. B. ≥ 90 mg/m² alle 3-4 Wochen) generell zu ähnlichen Nebenwirkungen wie bei den Standard-Dosen (< 90 mg/m² alle 3-4 Wochen) führt, können die Ausprägungen einer Neutropenie und Stomatitis/Mukositis hierbei verstärkt sein. Die Therapie mit hohen Dosen von Epirubicin erfordert daher eine besondere Kontrolle im Hinblick auf mögliche klinische Komplikationen einer ausgeprägten Myelosuppression.

Herzfunktion

Kardiotoxizität stellt ein Risiko der Behandlung mit Anthrazyklinen dar. Diese kann sich in frühen (d.h. akuten) oder späten (d.h. verzögerten) Ereignissen manifestieren.

Frühe (d.h. akute) Ereignisse

Frühe Kardiotoxizität von Epirubicin äußert sich hauptsächlich durch Sinustachykardie und/oder EKG-Veränderungen wie beispielsweise unspezifische ST-T-Strecken-Veränderungen. Weiterhin wurden Tachyarrhythmien, einschließlich vorzeitige ventrikuläre Kontraktionen, ventrikuläre Tachykardie und Bradykardie, sowie atrioventrikulärer und Schenkelblock beobachtet. Diese Erscheinungen führen nicht notwendigerweise zur Entwicklung einer verzögerten Kardiotoxizität, sie sind selten klinisch relevant und üblicherweise kein Grund, einen Abbruch der Epirubicin-Therapie zu erwägen.

Späte (d.h. verzögerte) Ereignisse

Verzögerte Kardiotoxizität entwickelt sich üblicherweise später im Laufe der Behandlung mit Epirubicin oder innerhalb von 2-3 Monaten nach Beendigung der Therapie. Es wurden jedoch auch schon spätere Ereignisse (mehrere Monate bis Jahre nach Therapieende) berichtet. Eine verzögerte Kardiomyopathie manifestiert sich in Form einer verminderten linksventrikulären Auswurffraktion (LVEF) und/oder als Symptome einer dekompensierten Herzinsuffizienz wie beispielsweise Dyspnoe, Lungenödem, Ödeme der Extremitäten, Kardiomegalie und Hepatomegalie, Oligurie, Aszites, Pleuraerguss und Galopprhythmus. Eine lebensbedrohliche dekompensierte Herzinsuffizienz ist die schwerste Form einer durch Anthrazycline ausgelösten Kardiomyopathie und repräsentiert die dosislimitierende, kumulative Toxizität des Arzneimittels.

Das Risiko einer dekompensierten Herzinsuffizienz nimmt mit einer steigenden kumulativen Epirubicin-Gesamtdosis über 900 mg/m² rapide zu. Diese kumulative Gesamtdosis sollte nur unter größter Vorsicht überschritten werden (siehe Abschnitt 5.1).

Die Herzfunktion muss vor Therapiebeginn und während der Therapie überwacht werden, um das Risiko schwerer kardialer Störungen zu verringern. Das Risiko kann verringert werden durch regelmäßige Überwachung der LVEF während der Behandlung mit sofortigem Absetzen von Epirubicin bei den ersten Anzeichen einer eingeschränkten Funktion. Die geeignete quantitative Methode für die wiederholte Bestimmung der Herzfunktion (Bewertung der LVEF) schließt MUGA-Scan und Echokardiographie mit ein. Eine grundsätzliche Bewertung der Herzfunktion mit Hilfe von EKG und entweder MUGA-Scan oder ECHO wird insbesondere bei Patienten mit Risikofaktoren für eine erhöhte Kardiotoxizität empfohlen. Wiederholte MUGA- oder ECHO-Bestimmungen der LVEF sollten durchgeführt werden, insbesondere bei höheren kumulativen Anthrazyklindosen. Die Technik zur Bestimmung sollte während des Follow-up immer dieselbe sein.

Im Hinblick auf das Risiko einer Kardiomyopathie sollte eine kumulative Epirubicin-Gesamtdosis von 900 mg/m² nur unter größter Vorsicht überschritten werden.

Aktive oder stumme Herz-Kreislauf-Erkrankungen, frühere oder momentan laufende Bestrahlungen im Bereich des Mediastinums/Perikards, vorangegangene Therapien mit anderen Anthrazyclinen oder Anthracendionen, sowie die gleichzeitige Behandlung mit Arzneimitteln, die die kardiale Kontraktibilität verringern können, oder mit kardiotoxischen Substanzen (z. B. Trastuzumab) (siehe Abschnitt 4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen) stellen Risikofaktoren für eine Kardiotoxizität dar, mit einem erhöhten Risiko bei älteren Patienten.

Herzversagen (New York Heart Assiciation [NYHA] Klasse II-IV) wurde bei Patienten beobachtet, die Trastuzumab allein oder in Kombination mit Anthrazyklinen wie Epirubicin erhalten haben. Das Herzversagen kann mäßig bis schwer sein und zum Tode führen.

Trastuzumab und Anthrazykline wie Epirubicin sollten derzeit nicht zusammen verabreicht werden, außer in gut kontrollierten klinischen Studien mit entsprechender Überwachung der Herzfunktion. Für Patienten die vorher Anthrazykline bekommen haben, besteht ebenfalls das Risiko einer Kardiotoxizität wenn sie mit Trastuzumab behandelt werden, obwohl das Risko geringer ist im Vergleich zur gleichzeitigen Behandlung mit Trastuzumab und Anthrazyklinen.

Da die Halbwertszeit von Trastuzumab etwa 4-5 Wochen beträgt, kann Trastuzumab für bis zu 20-25 Wochen im Kreislauf persistieren, nach dem die Behandlung mit Trastuzumab beendet wurde. Patienten, die nach Beendigung von Trastuzumab Anthrazykline wie Epirubicin erhalten, haben möglicherweise ein erhöhtes Risiko für eine Kardiotoxizität. Wenn möglich, sollten Ärzte eine Anthrazyklin-basierte Therapie für bis zu 25 Wochen nach Beendigung von Trastuzumab vermeiden. Wenn Anthrazykline wie z. B. Epirubicin angewendet werden, sollte die Herzfunktion des Patienten sorgfältig überwacht werden.

Wenn während der Behandlung mit Trastuzumab ein symptomatisches Herzversagen nach Epirubicin-Therapie auftritt, sollte es mit den dafür gebräuchlichen Standardarzneimitteln behandelt werden.

Bei Patienten, die hohe kumulative Dosen erhalten, oder solche mit Risikofaktoren muss die Überwachung der Herzfunktion besonders engmaschig erfolgen. Jedoch kann die Epirubicin-bedingte Kardiotoxizität auch bei niedrigen kumulativen Dosen auftreten, unabhängig davon, ob kardiale Risikofaktoren vorhanden sind oder nicht.

Die Toxizität von Epirubicin und anderen Anthrazyclinen oder Anthracendionen ist wahrscheinlich additiv.

Hämatologische Toxizität

Wie andere zytotoxische Substanzen, so kann auch Epirubicin zu einer Myelosuppression führen. Kontrollen des Blutbildes, einschließlich Differentialblutbild, sind vor und während jedes Behandlungszyklus mit Epirubicin erforderlich. Eine dosisabhängige, reversible Leukopenie und/oder Granulozytopenie (Neutropenie) ist die überwiegende Manifestation der hämatologischen Toxizität von Epirubicin und die häufigste akute dosislimitierende Toxizität dieses Arzneimittels. Leukopenie und Neutropenie sind üblicherweise schwerer bei Hochdosis-Schemata und erreichen den Nadir in den meisten Fällen zwischen dem 10. und 14. Tag nach Verabreichung des Arzneimittels. Dies ist normalerweise vorübergehend, wobei das Differentilalblutbild/die Neutrophilenzahl in den meisten Fällen bis zum 21. Tag auf normale Werte zurückgeht. Thrombopenie und Anämie können ebenfalls auftreten. Klinische Folgen einer schweren Myelosuppression schließen Fieber, Infektionen, Sepsis/Septikämie, septischer Schock, Hämorrhagie, Gewebshypoxie oder Tod ein.

Sekundäre Leukämie

Bei Patienten, die mit Anthracyclinen einschließlich Epirubicin behandelt wurden, wurden sekundäre Leukämien mit oder ohne präleukämischer Phase berichtet. Zu sekundären Leukämien kommt es häufiger, wenn diese Substanzen zusammen mit DNA-schädigenden antineoplatischen Wirkstoffen oder mit einer Bestrahlung eingesetzt werden, bei Patienten, die mit hohen Dosen Zytostatika vorbehandelt sind oder wenn die Dosis des Anthrazyklins erhöht wurde. Diese Leukämien haben eine Latenzzeit von 1-3 Jahren.

Gastrointestinaltrakt

Epirubicin führt zu Erbrechen. Mucositis/Stomatitis treten bald nach der Applikation auf und können sich, wenn sie schwer verlaufen, innerhalb von wenigen Tagen zu Schleimhautulzera entwickeln. Die meisten Patienten erholen sich bis zur dritten Therapiewoche von dieser Nebenwirkung.

Leberfunktion

Epirubicin wird größtenteils über das hepatobiliäre System eliminiert. Vor und während der Behandlung mit Epirubicin sollten Gesamtbilirubin und die AST-Spiegel kontrolliert werden. Bei Patienten mit erhöhten Bilirubin- oder AST-Werten kann die Clearance verzögert sein, mit der Konsequenz einer erhöhten Gesamttoxizität. Bei diesen Patienten werden niedrigere Dosierungen empfohlen (siehe Abschnitt 4.2 Dosierung und Art der Anwendung). Patienten mit stark eingeschränkter Leberfunktion sollten Epirubicin nicht erhalten (siehe Abschnitt 4.3 Gegenanzeigen).

Nierenfunktion

Vor und während der Behandlung sollte das Serumkreatinin kontrolliert werden. Bei Patienten mit einem Serumkreatinin > 5 mg/dl muss eine Dosisanpassung vorgenommen werden (siehe Abschnitt 4.2 Dosierung und Art der Anwendung).

Auswirkungen an der Injektionsstelle

Zu einer Phlebosklerose kann es durch eine Injektion in ein kleines Gefäß oder durch wiederholte Injektionen in die gleiche Vene kommen. Durch genaues Befolgen der empfohlenen Anwendungshinweise kann das Risiko einer Phlebitis/Thrombophlebitis an der Injektionsstelle vermindert werden (siehe Abschnitt 4.2 Dosierung und Art der Anwendung).

Extravasation

Eine Extravasation von Epirubicin während der intravenösen Injektion kann zu lokalen Schmerzen, schweren Gewebeschäden (Vesikation, schwere Cellulitis) und Nekrosen führen. Sollten bei der intravenösen Gabe von Epirubicin Symptome einer Extravasation auftreten, muss die Infusion sofort abgebrochen werden. Die Auswirkungen einer Extravasation von Anthrazyklinen können durch die unmittelbare Anwendung einer spezifischen Behandlung, z B. Dexrazoxan (siehe die entsprechenden Gebrauchsanweisungen), verhindert oder reduziert werden.

Die Schmerzen des Patienten können durch Kühlung des betroffenen Hautareals und Kühlhalten, Anwendung von Hyaluronsäure und DMSO vermindert werden.

Anschließend sollte der Patient noch engmaschig überwacht werden, da Nekrosen auch noch nach mehreren Wochen auftreten können. Beim Auftreten einer Extravasation sollte wegen einer möglichen Exzision ein plastischer Chirurg herangezogen werden.

Sonstiges

Thrombophlebitis und thromboembolische Erscheinungen einschließlich Lungenembolie (in einigen Fällen mit tödlichem Verlauf) wurden, wie auch bei anderen zytotoxischen Substanzen, unter der Therapie mit Epirubicin berichtet.

Tumor-Lyse-Syndrom

Wegen des extensiven Purin-Katabolismus bei schneller, arzneimittelinduzierter Lyse neoplastischer Zellen (Tumor-Lyse-Syndrom) kann es unter Epirubicin zu einer Hyperurikämie kommen. Nach Beginn der Behandlung sollten die Harnsäure-, Kalium-, Kalziumphosphat- und Kreatininwerte überprüft werden. Hydratation, Alkalisierung des Urins und prophylaktische Gabe von Allopurinol zur Vermeidung einer Hyperurikämie können das Risiko potenzieller Komplikationen des Tumor-Lyse-Syndroms senken.

Immunsuppressive Effekte/erhöhte Infektanfälligkeit

Die Verabreichung von Lebendimpfstoffen oder attenuierten Lebendimpfstoffen an Patienten, die durch Chemotherapeutika, einschließlich Epirubicin, immunsupprimiert sind, kann zu schweren oder tödlich verlaufenden Infektionen führen (siehe Abschnitt 4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen).

Impfungen mit einem Lebendimpfstoff sollten bei Patienten, die mit Epirubicin behandelt werden, vermieden werden.Totimpfstoffe oder inaktivierte Impfstoffe können verabreicht werden, wobei der Impferfolg verringert sein kann.

Geschlechtsorgane

Epirubicin kann genotoxisch sein. Männer und Frauen sollten unter der Behandlung mit Eprubicin einen wirksamen Empfängnisschutz betreiben. Nach Beendigung der Therapie sollte bei Patienten mit Kinderwunsch gegebenenfalls und soweit verfügbar eine genetische Beratung erfolgen.

Zusätzliche Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen bei anderen Arten der Anwendung

Intravesikale Anwendung

Die Anwendung von Epirubicin kann zu Symptomen einer chemischen Zystitis (wie Dysurie, Polyurie, Nykturie, Strangurie, Hämaturie, Blasenbeschwerden, Nekrose der Blasenwand) und Blasenkontraktion führen. Besondere Aufmerksamkeit ist bei Problemen bei der Katheterisierung notwendig (z. B. Harnwegsobstruktion wegen großer intravesikaler Tumore).

Intraarterielle Anwendung

Intraarterielle Verabreichung von Epirubicin (arterielle Transkatheterembolisation bei lokaler oder regionaler Behandlung von primären hepatozellulären Karzinomen oder Lebermetastasen) kann (zusätzlich zu systemischer Toxizität die qualitativ vergleichbar mit der Toxizität nach intravenöser Epirubicin-Verabreichung ist) lokale oder regionale Reaktionen verursachen, darunter gastroduodenale Ulzera (möglicherweise aufgrund des Rückflusses des Arzneimittels in die Magenarterie) und eine Verengung des Gallengangs durch arzneimittelinduzierte sklerosierende Cholangitis herbeiführen. Bei dieser Art der Anwendung kann es zu großflächiger Nekrose des perfundierten Gewebes kommen.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Epirubicin wird hauptsächlich in Kombination mit anderen zytotoxischen Arzneimitteln angewendet. Die additive Toxizität kann sich insbesondere auf das Knochenmark/Blutbild und den Gastrointestinaltrakt auswirken (siehe Abschnitt 4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung).

Die Anwendung von Epirubicin im Rahmen einer Kombinationschemotherapie zusammen mit anderen kardiotoxischen Arzneimitteln, sowie die gleichzeitige Anwendung von anderen kardioaktiven Substanzen (z. B. Kalziumkanalblocker), erfordert eine Überwachung der Herzfunktion während der Therapie.

Epirubicin wird hauptsächlich in der Leber metabolisiert. Jede Begleitmedikation, die die Leberfunktion beeinflusst, kann auch die Verstoffwechselung oder die Pharmakokinetik von Epirubicin und infolgedessen Wirksamkeit und/oder Toxizität beeinflussen (siehe Abschnitt 4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung).

Anthrazykline einschließlich Epirubicin sollten nicht in Kombination mit anderen kardiotoxischen Substanzen verabreicht werden, es sei denn die Herzfunktion des Patienten wird engmaschig überwacht.

Auch Patienten, die erst nach Beendigung einer Therapie mit anderen kardiotoxischen Substanzen, speziell solchen mit einer langen Halbwertszeit, z. B. Trastuzumab, Anthrazykline erhalten, können einem erhöhten Risiko für kardiotoxische Erscheinungen unterliegen. Die Halbwertszeit von Trastuzumab beträgt etwa 28,5 Tage und die Substanz kann bis zu 24 Wochen im Körper verbleiben. Daher sollten Ärzte eine Anthrazyklin-Therapie wenn möglich bis zu 24 Wochen nach dem Absetzen von Trastuzumab vermeiden. Wenn Anthrazykline vor diesem Zeitpunkt angewendet werden, wird eine engmaschige Kontrolle der Herzfunktion empfohlen.

Patienten, die Epirubicin erhalten, sollten nicht mit einem Lebendimpfstoff geimpft werden. Abgetötete oder inaktivierte Impfstoffe können verabreicht werden – der Impferfolg kann jedoch verringert sein.

Cimetidin erhöht die AUC („Area under the curve") von Epirubicin um 50 %. Daher sollte eine Behandlung mit Cimetidin bei Behandlung mit Epirubicin unterbrochen werden.

Wird Paclitaxel vor der Gabe von Epirubicin verabreicht, kann dies erhöhte Plasmakonzentrationen von unverändertem Epirubicin und dessen Metaboliten hervorrufen. Die Metaboliten sind jedoch weder toxisch noch aktiv. Die gleich­zeitige Gabe von Paclitaxel oder Docetaxel beeinflusste die Pharmakokinetik von Epirubicin nicht, wenn Epirubicin vor dem Taxan verabreicht wurde.

Diese Kombination kann angewendet werden, wenn die beiden Wirkstoffe zeitlich versetzt verabreicht werden. Die Epirubicin- und Paclitaxelinfusionen sollten mit einem Abstand von mindestens 24 Stunden verabreicht werden.

Dexverapamil kann die Pharmakokinetik von Epirubicin beeinflussen und möglicherweise dessen knochenmarkdepressive Wirkung erhöhen.

Eine Studie zeigte, dass Docetaxel die Plasmakonzentration der Epirubicin-Metabolite erhöhen kann, wenn es unmittelbar im Anschluss an Epirubicin gegeben wird.

Chinin kann die initiale Verteilung von Epirubicin aus dem Blut in das Gewebe beschleunigen und die Aufnahme von Epirubicin in die Erythrozyten beeinflussen.

Die gleichzeitige Gabe von Interferon α2b kann eine Verringerung sowohl der terminalen Eliminationshalbwertszeit als auch der Clearance von Epirubicin hervorrufen.

Die Möglichkeit einer deutlichen Störung der Hämatopoese muss berücksichtigt werden bei (Vor-)Behandlung mit Arzneimitteln, die Auswirkungen auf das Knochenmark haben (z. B. Zytostatika, Sulfonamide, Chloramphenicol, Diphenylhydantoin, Amidopyridinderivate, antiretrovirale Arzneimittel).

Bei Patienten, die Anthrazykline zusammen mit Dexrazoxan erhalten, kann die Myelosuppression erhöht sein.

4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Fertilität

Epirubicin könnte bei menschlichen Spermien Chromosomenschäden verursachen. Männer, die mit Epirubicin behandelt werden, sollten einen wirksamen Empfängnisschutz betreiben und sich gegebenenfalls und soweit verfügbar, wegen der Möglichkeit einer irreversiblen Infertilität durch die Therapie über eine Spermakonservierung beraten lassen.

Bei prämenopausalen Frauen kann Epirubicin Amenorrhoe und vorzeitige Menopause verursachen.

Schwangerschaft

Frauen im gebärfähigen Alter sollten angewiesen werden, während der Behandlung nicht schwanger zu werden und eine effektive Empfängnisverhütung zu betreiben. Männlichen Patienten die mit Epirubicin behandelt werden wird empfohlen, während und bis zu 6 Monaten nach Beendigung der Behandlung kein Kind zu zeugen.

Experimentelle Daten bei Tieren weisen darauf hin, dass Epirubicin den Fötus schädigen kann, wenn es schwangeren Frauen verabreicht wird. Wenn Epirubicin während der Schwangerschaft angewendet wird oder die Patientin während der Behandlung schwanger wird, sollte die Patientin über die potenziellen Risiken für den Fötus aufgeklärt werden.

Es gibt keine Studien mit schwangeren Frauen. Epirubicin sollte während der Schwangerschaft nur angewendet werden, wenn der potenzielle Nutzen die möglichen Risiken für den Fötus überwiegt.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Epirubicin in die Muttermilch ausgeschieden wird. Da viele Arzneimittel, einschließlich Anthrazykline, in die Muttermilch ausgeschieden werden, und wegen des Risikos für schwerwiegende Nebenwirkungen für den Säugling durch Epirubicin, sollten Mütter das Stillen abbrechen, bevor sie mit diesem Arzneimittel behandelt werden.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Es gibt keine Berichte über bestimmte unerwünschte Ereignisse, die Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen haben.

Epirubicin kann Episoden von Übelkeit und Erbrechen hervorrufen, die vorübergehend zu einer Beeinträchtigung der Fahrtüchtigkeit oder dem Bedienen von Maschinen führen können.

4.8 Nebenwirkungen

Die folgenden Nebenwirkungen wurden beobachtet und während der Behandlung mit Epirubicin mit den folgenden Häufigkeiten berichtet:

Sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100 bis < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1.000 bis < 1/100), selten (≥ 1/10.000 bis < 1/1.000), sehr selten (< 1/10.000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)

Mehr als 10 % der behandelten Patienten müssen damit rechnen, Nebenwirkungen zu entwickeln. Die häufigsten Nebenwirkungen sind Myelosuppression, gastrointestinale Nebenwirkungen, Anorexie, Alopezie, Infektionen.

Organklassen	Häufigkeit	Nebenwirkungen
Infektionen und parasitäre Erkrankungen	häufig	Infektion
	nicht bekannt	septischer Schock, Sepsis, Pneumonie
Gutartige, bösartige und unspezifische Neubildungen (einschl. Zysten und Polypen)	selten	akute lymphatische Leukämie, akute myeloische Leukämie
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems	sehr häufig	Myelosuppression (Leukopenie, Granulozytopenie und Neutropenie, Anämie, febrile Neutropenie)
	gelegentlich	Thrombozytopenie
	nicht bekannt	Hämorrhagien und Gewebshypoxie als Folge einer Myelosuppression
Erkrankungen des Immunsystems	selten	Anaphylaxie
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen	häufig	Appetitlosigkeit, Dehydratation
	selten	Hyperurikämie (siehe Abschnitt 4.4)
Erkrankungen des Nervensystems	selten	Schwindel
Augenerkrankungen	nicht bekannt	Konjunktivitis, Keratitis
Herzerkrankungen	selten	dekompensierte Herzinsuffizienz (Dyspnoe, Ödeme, Lebervergrößerung, Ascites, Lungenödeme, Pleuraergüsse, Galopprhythmus), Kardiotoxizität (z. B. EKG-Veränderungen, Arrhythmien, Kardiomyopathie), ventrikuläre Tachykardie, Bradykardie, AV-Block, Schenkelblöcke
Gefäßerkrankungen	häufig	Hitzewallungen
	gelegentlich	Phlebitis, Thrombophlebitis
	nicht bekannt	Schock, thromboembolische Ereignisse, einschließlich Lungenembolie
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts	häufig	Mukositis, Ösophagitis, Stomatitis, Erbrechen, Diarrhoe, Übelkeit
	nicht bekannt	orale Schleimhauterosionen, Ulzerationen im Mund, orale Schmerzen, brennendes Gefühl auf der Schleimhaut, Blutungen im Mund und Pigmentierung der Mundschleimhaut
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes	sehr häufig	Alopezie
	selten	Urtikaria
	nicht bekannt	lokale Toxizität, Rötungen, Juckreiz, Hautveränderungen, Erytheme, Flush, Hyperpigmentierung der Haut und Nägel, Lichtempfindlichkeit, Überempfindlichkeit bei Bestrahlung (Recall-Phänomen)
Erkrankungen der Nieren und Harnwege	sehr häufig	Rotfärbung des Urins für 1-2 Tage nach der Verabreichung
Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse	selten	Amenorrhoe, Azoospermie
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort	häufig	Rötungen entlang der Infusionsvene
	selten	Unwohlsein, Schwäche, Fieber, Schüttelfrost
	nicht bekannt	Phlebosklerose, lokale Schmerzen, schwere Cellulitis, Gewebsnekrosen nach akzidentieller paravenöser Injektion
Untersuchungen	selten	Änderungen in den Transaminasenspiegeln
	nicht bekannt	asymptomatische Abnahme der linksventrikulären Auswurffraktion
Verletzung, Vergiftung und durch Eingriffe bedingte Komplikationen	häufig	nach intravesikaler Verabreichung wurde eine chemische Zystitis, manchmal hämorrhagischer Natur, beobachtet (siehe Abschnitt 4.4).

Intravesikale Verabreichung

Da nach der intravesikalen Instillation nur eine kleine Menge des Wirkstoffs resorbiert wird, treten schwere systemische Arzneimittelnebenwirkungen und allergische Reaktionen nur selten auf. Häufig wurden lokale Reaktionen wie Fehlempfindungen in Form von Brennen und häufiges Wasserlassen (Pollakisurie) berichtet. Gelegentlich wurden bakterielle oder chemische Zystitis berichtet (siehe Abschnitt 4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung). Diese unerwünschten Nebenwirkungen sind überwiegend reversibel.

4.9 Überdosierung

Akute Überdosierung mit Epirubicin führt zu einer schweren Myelosuppression (hauptsächlich Leukopenie und Thrombozytopenie), toxischen gastrointestinalen Auswirkungen (hauptsächlich Mukositis) und akute kardiale Komplikationen. Verzögertes Herzversagen wurde mehrere Monate bis Jahre nach Beendigung der Therapie mit Anthazyklinen beobachtet (siehe Abschnitt 4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung). Die Patietenten müssen sorgfältig überwacht werden. Wenn Zeichen eines Herzversagens auftreten, sollten die Patienten entsprechend der normalen Richtlinien behandelt werden.

Behandlung

Symptomatisch; Epirubicin kann durch Dialyse nicht entfernt werden.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antineoplastische Mittel.

ATC-Code: L01D B03

Epirubicin ist ein zytotoxisch wirksames Antibiotikum aus der Anthrazyklingruppe.

Der Wirkmechanismus von Epirubicin steht in Zusammenhang mit seiner Fähigkeit, an die DNA zu binden. Zellkulturstudien zeigten eine rasche Zellpenetration, Einlagerung in den Zellkern und Hemmung der Nukleinsäurensynthese und der Mitose. Epirubicin hat sich bei einem breiten Spektrum von experimentellen Tumoren als wirksam erwiesen, einschließlich L1210 und P388 Leukämien, Sarkome SA180 (solide und aszitische Formen), B16 Melanom, Mammakarzinom, Lewis-Bronchialkarzinom und Kolonkarzinom 38. Epirubicin zeigte ebenfalls Aktivität gegen menschliche, auf athymische Nacktmäuse transplantierte Tumoren (Melanom, Mamma-, Bronchial-, Prostata- und Ovarialkarzinom)

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Bei Patienten mit normaler Leber- und Nierenfunktion folgen nach intravenöser Gabe von 60‑150 mg/m² die Plasmaspiegel einem tri-exponentiellen Abnahmemuster mit einer sehr schnellen ersten Phase und einer langsamen Terminalphase bei einer mittleren Halbwertszeit von etwa 40 Stunden. Diese Dosen liegen innerhalb der Grenzen der pharmakokinetischen Linearität sowohl in Hinblick auf die Plasmaclearancewerte als auch den metabolischen Stoffwechselweg. Zwischen 60 und 120 mg/m² gibt es eine ausgeprägte lineare Pharmakokinetik; 150 mg/m² ist die Grenze der Dosislinearität. Die Hauptmetabolite, die identifiziert wurden, sind Epirubicinol (13-OH Epirubicin) und Glukuronide von Epirubicin und Epirubicinol.

In Pharmakokinetikstudien bei Patienten mit Carcinoma in situ der Blase sind die Plasmaspiegel von Epirubicin nach intravesikaler Instillation typischerweise niedrig (<10 ng/ml), eine signifikante systemische Resorption ist daher nicht anzunehmen. Bei Patienten mit Läsionen der Blasenschleimhaut (z. B. Tumor, Zystitis, Operationen), kann eine höhere Resorptionsrate erwartet werden.

Die 4’-O-Glukuronidierung unterscheidet Epirubicin von Doxorubicin und dürfte zu der schnelleren Elimination von Epirubicin und seiner verminderten Toxizität beitragen. Die Plasmaspiegel des Hauptmetaboliten, des 13-OH Derivates (Epirubicinol) sind durchwegs niedriger und verlaufen praktisch parallel zur unveränderten Substanz.

Epirubicin wird hauptsächlich über die Leber eliminiert; die hohen Plasmaclearancewerte (0,9 l/min) zeigen, dass die langsame Elimination auf die ausgedehnte Gewebeverteilung zurückzuführen ist. Die Ausscheidung über den Urin beläuft sich auf etwa 9‑10 % der verabreichten Dosis über 48 Stunden.

Die biliäre Exkretion stellt den Haupteliminationsweg dar, etwa 40 % der verabreichten Dosis wurde innerhalb von 72 Stunden in der Galle wiedergefunden. Das Arzneimittel passiert nicht die Blut-Hirnschranke.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Nach wiederholter Gabe von Epirubicin waren die Zielorgane bei Ratten, Kaninchen und Hunden das hämato-lymphopoetische System, der Gastrointestinaltrakt, Niere, Leber und die Reproduktionsorgane. Epirubicin erwies sich auch bei Ratte, Kaninchen und Hund als kardiotoxisch.

Epirubicin war, wie andere Anthrazykline, bei Ratten mutagen, genotoxisch, embryotoxisch und karzinogen.

Es wurden keine Fehlbildungen bei Ratten oder Kaninchen beobachtet, aber wie andere Anthrazykline und Zytostatika muss auch Epirubicin als potentiell teratogen betrachtet werden.

Eine Studie zur lokalen Verträglichkeit bei Ratten und Mäusen zeigte, dass die Extravasation von Epirubicin Gewebsnekrosen verursacht.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Natriumchlorid

Salzsäure 10% (zur pH-Wert-Einstellung)

Wasser für Injektionszwecke.

6.2 Inkompatibilitäten

Ein längerer Kontakt des Arzneimittels mit jeglichen Lösungen mit alkalischem pH muss vermieden werden, da er zur Hydrolyse (Degradation) des Wirkstoffes führt. Eine physikalische Inkompatibilität des Produktes mit Heparin wurde berichtet. Das Arzneimittel darf außer mit den im Abschnitt 6.6 genannten Arzneimitteln nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

Arzneimittel in der Originalverpackung: 2 Jahre

Dauer der Haltbarkeit nach Verdünnung:

Die chemische und physikalische Stabilität der zubereiteten Lösung wurde für 7 Tage bei 2‑8 °C in 5%iger Glucoselösung oder in 0,9%iger Natriumchloridlösung nachgewiesen.

Gebrauchsfertige Lösung: Vom mikrobiologischen Standpunkt aus ist das Produkt umgehend zu verwenden. Wenn es nicht sofort verwendet wird, liegen die Lagerungszeiten und -bedingungen vor der Anwendung in der Verantwortlichkeit des Anwenders, und sollten normalerweise nicht länger als 24 Stunden bei 2‑8 °C betragen.

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Im Kühlschrank lagern (2°C - 8°C)

Lagerungsbedingungen des verdünnten Arzneimittels siehe Abschnitt 6.3

Bei Lagerung der Injektionslösung im Kühlschrank kann das Produkt eine gelartige Konsistenz annehmen, Nach 2 bis maximal 4 Stunden Temperaturausgleich bei kontrollierter Raumtemperatur (15-25 °C) geht das gelartige Produkt wieder in eine leicht viskose bis flüssige Lösung über.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Durchstechflaschen aus Typ I Glas mit einem Gummistopfen (Chlorobutyl) mit/ohne einer schützenden Umhüllung aus Plastik (ONKO-SAFE)

Packungen mit

1 Durchstechflasche, 5 oder 10 Durchstechflaschen mit je 5 ml Lösung.

1 Durchstechflasche, 5 oder 10 Durchstechflaschen mit je 25 ml Lösung.

1 Durchstechflasche, 5 oder 10 Durchstechflaschen mit je 50 ml Lösung.

1 Durchstechflasche, 5 oder 10 Durchstechflaschen mit je 100 ml Lösung.

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung <und sonstige Hinweise zur Handhabung>

Epirubicinhydrochlorid 2 mg/ml Injektionslösung kann in 5%iger Glukoselösung oder 0,9%iger Natriumchloridlösung weiter verdünnt und als intravenöse Infusion verabreicht werden. Die Infusionslösung sollte unmittelbar vor der Anwendung zubereitet werden.

Zu Instruktionen zur Verabreichung des Produktes siehe Abschnitt 4.2.

Die Injektionslösung enthält keine Konservierungsmittel und unverbrauchte Restmenge des Inhalts der Durchstechflasche sollten umgehend entsorgt werden.

Richtlinien für die sichere Handhabung und Entsorgung von Zytostatika:

1. Die Zubereitung einer Infusionslösung sollte von entsprechend ausgebildetem Personal unter aseptischen Bedingungen erfolgen.

2. Die Zubereitung einer Infusionslösung sollte in einem eigens eingerichteten aseptischen Bereich erfolgen.

3. Entsprechende Einmalschutzhandschuhe, Schutzbrille, Kittel und Gesichtsmaske sollten getragen werden.

4. Es sind Vorsichtsmaßnahmen zu treffen, um den versehentlichen Kontakt des Arzneimittels mit den Augen zu verhindern. Im Falle eines Augenkontaktes ist mit großen Mengen von Wasser und/oder 0,9%iger Kochsalzlösung zu spülen. Anschließend ist eine ärztliche Untersuchung angeraten.

5. Im Falle von Hautkontakt waschen Sie das betroffene Areal gründlich mit Seife und Wasser oder Natriumbikarbonatlösung. Die Haut sollte jedoch nicht mit einer Bürste geschrubbt werden. Waschen Sie sich nach Entfernung der Handschuhe stets die Hände.

6. Verschüttete oder ausgelaufene Lösung sollte mit Natriumhypochloritlösung (1 % freies Chlor) behandelt werden, vorzugsweise durch Einweichen, und anschließend mit Wasser. Alle Reinigungsmaterialien sind, wie unten stehend beschrieben zu entsorgen.

7. Schwangere sollten nicht in der Zytostatikazubereitung eingesetzt werden.

8. Bei der Entsorgung von Materialien (Spritzen, Nadeln etc.), die für die Zubereitung und/oder Verdünnung von Zytostatika verwendet wurden, sollte entsprechende Sorgfalt und Vorsicht walten. Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial sind entsprechend den nationalen Anforderungen zu entsorgen.

7. Inhaber der Zulassung

EBEWE Pharma

Mondseestrasse 11

4866 Unterach, Österreich

8. Zulassungsnummer(n)

70889.00.00

9. Datum der Erteilung der Zulassung / Verlängerung der Zulassung

10.07.2009

10. Stand der Information

September 2013

11. Verkaufsabgrenzung

Verschreibungspflichtig