Document: 21.12.2015   Fachinformation (deutsch) change

• 21.12.2015   Fachinformation (deutsch)
• 01.06.2015   Fachinformation (deutsch)

---

Wortlaut der für die Fachinformation vorgesehenen Angaben

1.

Fachinformation

BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Epirubicin Mylan 2 mg/ml Injektions-/Infusionslösung

QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

1 ml 2 mg/ml Injektions-/Infusionslösung enthält 2 mg Epirubicinhydrochlorid.

-    1 Durchstechflasche mit 25 ml Injektions-/Infusionslösungenthält 50 mg Epirubicinhydrochlorid.

-    1 Durchstechflasche mit 100 ml Injektions-/Infusionslösungenthält 200 mg Epirubicinhydrochlorid

Sonstige Bestandteil(e) mit bekannter Wirkung 1 ml Injektions-/Infusionslösung enthält 3,5 mg Natrium.

-    1 Durchstechflasche mit 25 ml Injektions-/Infusionslösung enthält 88,5 mg Natrium.

-    1 Durchstechflasche mit 100 ml Injektions-/Infusionslösung enthält 354,1 mg Natrium.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

DARREICHUNGSFORM

Injektions-/Infusionslösung.

Eine klare rote Lösung, mit einem pH-Wert zwischen 2,5 und 3,5 und einer Osmolalität zwischen 240 und 340 mOsmol/kg.

KLINISCHE ANGABEN

Anwendungsgebiete

Epirubicinhydrochlorid wird zur Behandlung einer Reihe neoplastischer Erkrankungen eingesetzt, einschließlich:

-    Mammakarzinom

-    Magenkarzinom

Bei intravesikaler Anwendung hat sich Epirubicinhydrochlorid als wirksam erwiesen bei der Behandlung:

-    papillärer Übergangszellkarzinome der Harnblase

-    Carcinoma in situ der Harnblase

-    intravesikaler Rezidivprophylaxe oberflächlicher Harnblasenkarzinome nach transurethraler Resektion.

Ein positives Nutzen-Risiko-Verhältnis für die intravesikale Anwendung konnte nur für Patienten festgestellt werden, bei denen die Anwendung von abgeschwächtem BCG-Lebendimpfstoff kontraindiziert oder ungeeignet ist.

Epirubicin Mylan kann im Rahmen von Polychemotherapie-Schemata eingesetzt werden.

4.2    Dosierung und Art der Anwendung

Dosierung

Intravenöse Verabreichung Konventionelle Dosierung

Wenn Epirubicinhydrochlorid als Monotherapie angewendet wird, beträgt die empfohlene Dosis für Erwachsene 60 - 90 mg/m² Körperoberfläche. Epirubicinhydrochlorid sollte intravenös über 3 - 5 Minuten gegeben werden. Die gleiche Dosis wird im 21-tägigen Intervall wiederholt.

Beim Erstellen des Dosierungsschemas sollte der hämatologische Befund und die Knochenmarkfunktion des Patienten berücksichtigt werden.

Wenn Anzeichen von Toxizität einschließlich schwerer

Neutropenie/neutropenischem Fieber und Thrombozytopenie auftreten (die noch an Tag 21 persistieren können), kann eine Dosisanpassung oder ein Verschieben der folgenden Dosis auf einen späteren Zeitpunkt notwendig werden.

Hochdosis

Epirubicinhydrochlorid sollte als Monotherapie in der Hochdosistherapie des Mammakarzinoms nach folgendem Schema verabreicht werden:

In der Hochdosistherapie kann Epirubicinhydrochlorid als intravenöser Bolus über 3 - 5 Minuten oder als Infusion mit bis zu 30 Minuten Dauer verabreicht werden.

Mammakarzinom

In der adjuvanten Therapie im Frühstadium des Mammakarzinoms mit positiven Lymphknoten werden intravenöse Dosen von Epirubicinhydrochlorid von 100 mg/m2 (als Einzeldosis an Tag 1) bis 120 mg/m2 (verteilt auf zwei Dosen an Tag 1 und 8) alle 3 - 4 Wochen in Kombination mit intravenösem Cyclophosphamid und 5-Fluoruracil sowie oralem Tamoxifen empfohlen.

Niedrigere Dosierungen (60 - 75 mg/m2 für die empfohlene Therapie und 105 -120 mg/m2 für die Hochdosistherapie) oder Verschiebung der nächsten Dosis werden bei Patienten empfohlen, deren Knochenmarkfunktion infolge einer vorangegangenen Chemo- oder Strahlentherapie, altersbedingt oder durch neoplastische Knochenmarkinfiltration vermindert ist. Die Gesamtdosis pro Zyklus kann auf 2 - 3 aufeinander folgende Tage verteilt werden.

Die folgenden Dosierungen von Epirubicinhydrochlorid werden üblicherweise in der Mono- und Kombinationstherapie verschiedener Tumore wie folgt eingesetzt:

Tumorindikation	Epirubicinhydrochloriddosis (mg/m2)*
	Monotherapie	Kombinationstherapie
Magenkarzinom	60 - 90	50
Blasenkarzinom	50 mg/50 ml oder 80 mg/50 ml (Carcinoma in situ)

Prophylaxe: 50 mg/50 ml pro Woche für 4 Wochen dann

__monatlich über 11 Monate__

* Die Dosis wird üblicherweise an Tag 1 oder an Tag 1,2 und 3 in 21-tägigen Intervallen gegeben

Kombinations-Chemotherapie

Wenn Epirubicin Mylan in Kombination mit anderen antitumoralen Substanzen verwendet wird, ist die Dosis entsprechend zu reduzieren. Üblicherweise verwendete Dosierungen sind in der oben stehenden Tabelle dargestellt.

Besondere Patientengruppen

Ältere Patienten

Bei älteren Patienten wird eine Dosisreduktion empfohlen.

Eingeschränkte Leberfunktion

Die Ausscheidung von Epirubicinhydrochlorid erfolgt hauptsächlich über die Leber. Bei Patienten mit Leberfunktionsstörung sollte die Dosierung wie folgt reduziert werden, um einen Anstieg der allgemeinen Toxizität zu vermeiden:

Serumbilirubin	AST (Aspartat-Amino-Transferase)	Dosisreduktion
1,4 - 3 mg/100 ml	2 - 4-faches des normalen oberen Grenzwertes	Dosisreduktion um 50 %
> 3 mg/100 ml	> 4-faches des normalen oberen Grenzwertes	Dosisreduktion um 75 %

Eingeschränkte Nierenfunktion

In Anbetracht der begrenzten Menge Epirubicinhydrochlorid, die über die Nieren eliminiert wird, ist eine mäßige Niereninsuffizienz kein Grund für eine Dosisreduktion. Bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz (Serumkreatinin > 5 mg/dl) wird jedoch eine Dosisreduktion empfohlen.

Kinder und Jugendliche

Ein Nachweis der Sicherheit und Wirksamkeit von Epirubicinhydrochlorid bei Kindern wurde nicht erbracht.

Intravesikale Anwendung

Epirubicinhydrochlorid kann intravesikal zur Behandlung des oberflächlichen Blasenkarzinoms, des Carcinoma-in-situ und prophylaktisch, um ein Wiederauftreten zu verhindern, nach transurethraler Resektion verabreicht werden. Es darf nicht intravesikal verabreicht werden zur Behandlung invasiver Tumoren, die die Blasenwand penetriert haben; in dieser Situation kommt eher eine systemische Therapie oder eine Operation in Betracht.

Es werden verschiedene Dosierungsschemata angewendet. Die folgenden Schemata können als Richtlinie verwendet werden: Oberflächliches Blasenkarzinom: Wöchentliche Harnblasenspülung mit 50 mg/50 ml (verdünnt mit physiologischer Kochsalzlösung oder sterilem Wasser) über 8 Wochen. Im Falle einer lokalen Toxizität (chemisch verursachte Zystitis) ist eine Dosisreduktion auf 30 mg/50 ml angeraten.

Carcinoma in situ: Bis zu 80 mg/50 ml (abhängig von der individuellen Verträglichkeit des Patienten). Rezidivprophylaxe nach transurethraler Resektion:

4 wöchentliche Gaben von 50 mg/50 ml gefolgt von 11 monatlichen Instillationen in der gleichen Dosierung.

Art der Anwendung

Epirubicinhydrochlorid ist ausschließlich zur intravenösen oder intravesikalen Anwendung bestimmt.

Intravenöse Verabreichung

Es wird empfohlen, die rote Lösung, die klar und transparent sein muss, über den Katheter einer frei laufenden Infusion mit 0,9%iger Kochsalzlösung (9 mg/ml) oder 5%iger Glucoselösung (50 mg/ml) über einen Zeitraum von bis zu 30 Minuten (abhängig von Dosis und Volumen der Infusion) zu injizieren. Die Nadel muss ordnungsgemäß in der Vene platziert sein. Diese Art der Anwendung reduziert das Risiko von Thrombosen und Extravasationen, die zu schwerer Zellulitis und Nekrosen führen können. Im Falle einer Extravasation ist die Verabreichung sofort abzubrechen. Injektion in kleine Venen und wiederholte Injektion in dieselbe Vene kann zur Sklerosierung der Vene führen.

Intravesikale Verabreichung

Hinweise zur Verdünnung des Arzneimittels vor der Anwendung, siehe Abschnitt 6.6.

VERDÜNNUNGSTABELLE FÜR LÖSUNGEN ZUR BLASENINSTILLATION

Erforderliche	Menge an	Menge des	Gesamtmenge zur
Epirubicinhydrochlorid dosis	Epirubicinhydrochlorid 2 mg/ml Injektionslösung	Verdünnungsmittels, steriles Wasser für Injektionszwecke oder 0,9%ige sterile Kochsalzlösung	Blaseninstillation
30 mg	15 ml	35 ml	50 ml
50 mg	25 ml	25 ml	50 ml
80 mg	40 ml	10 ml	50 ml

Die Lösung sollte 1 - 2 Stunden intravesikal verbleiben. Zur Vermeidung einer übermäßigen Verdünnung mit Urin sollte der Patient angehalten werden, innerhalb von 12 Stunden vor der Instillation keinerlei Flüssigkeit zu trinken. Während der Instillation sollte der Patient gelegentlich umgedreht sowie angewiesen werden, am Ende der Instillationszeit seine Blase zu entleeren.

4.3    Gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff, gegen andere Anthrazykline oder Anthracendione, oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile

Stillzeit (siehe Abschnitt 4.6).

Intravenöse Anwendung

-    persistierende Myelosuppression

-    schwere Leberfunktionsstörung

-    schwere Einschränkung der Herzfunktion (einschließlich Herzinsuffizienz Grad IV nach New York Heart Association (NYHA)-Klassifizierung, akuter Myokardinfarkt und vorausgegangener Myokardinfarkt, die zu einer

Herzinsuffizienz NYHA-Klasse III oder IV geführt haben, akute entzündliche Herzerkrankungen)

-    kürzlich erlittener Myokardinfarkt

-    schwere Arrhythmien

-    vorhergehende Behandlungen mit maximalen kumulativen Dosen von Epirubicin und/oder anderen Anthrazyklinen und Anthracendionen (siehe Abschnitt 4.4)

-    Patienten mit akuten systemischen Infektionen

-    instabile Angina pectoris

-    Kardiomyopathie

Intravesikale Anwendung

-    Harnwegsinfektion

-    Blasenentzündung

-    Hämaturie

-    invasive, die Blase penetrierende Tumore

-    Probleme bei der Katheterisierung

-    große Restharnmengen

-    Schrumpfblase

4.4    Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Allgemein

Epirubicin darf nur unter Aufsicht qualifizierter Ärzte, die in der Anwendung zytotoxischer Therapien erfahren sind, verabreicht werden.

Epirubicin darf nicht subkutan oder intramuskulär angewendet werden.

Die Erstbehandlung erfordert eine sorgfältige Überwachung der Basiswerte verschiedener Laborparameter und der kardialen Funktion.

Wenn Epirubicin als Dauerinfusion verabreicht wird, sollte dies bevorzugt über einen zentralen Venenkatheter erfolgen.

Vor Beginn der Behandlung mit Epirubicin sollten sich die Patienten von den akuten Toxizitäten (wie Stomatitis, Mukositis, Neutropenie, Thrombozytopenie und generalisierte Infektionen) einer vorausgehenden zytotoxischen Behandlung erholt haben.

Obwohl die Behandlung mit hohen Dosierungen von Epirubicin (z. B. > 90 mg/m² alle 3 bis 4 Wochen) unerwünschte Ereignisse verursacht, die denen unter Standarddosierungen (< 90 mg/m2 alle 3 bis 4 Wochen) gesehenen vergleichbar sind, kann der Schweregrad einer Neutropenie und Stomatitis/Mukositis erhöht sein. Die Behandlung mit hohen Epirubicin-Dosierungen erfordert besondere Aufmerksamkeit hinsichtlich möglicher klinischer Komplikationen infolge einer ausgeprägten Myelosuppression.

Herzfunktion

Kardiotoxizität ist ein Risiko einer Anthrazyklin-Behandlung, das sich durch früh (d. h. akute) oder spät auftretende (d. h. verzögerte) Nebenwirkungen äußern kann.

Dazu gehören eine persistierenden QRS-Niedervoltage, eine Verlängerung des systolischen Zeitintervalls über die normalen Werte hinaus (PEP/LVET) sowie eine Abnahme der linksventrikulären Auswurffraktion. Eine frühzeitige klinische

Diagnose eines Herzversagens, das durch Zytostatika hervorgerufen wird, ist entscheidend für eine erfolgreiche Behandlung mit Digitalis, Diuretika, peripheren Vasodilatatoren, einer salzarmen Diät und ausreichender Bettruhe. Daher ist die Überwachung der Herzfunktion für Patienten, die eine Epirubicintherapie erhalten, äußerst wichtig und es ist empfehlenswert, die Herzfunktion anhand von nicht invasiven Methoden zu beurteilen.

Früh auftretende (d. h. akute) Nebenwirkungen. Früh auftretende Kardiotoxizität von Epirubicin besteht vorwiegend aus einer Sinustachykardie bzw. Abweichungen im Elektrokardiogramm (EKG) wie unspezifische ST-T-Wellenveränderungen. Tachyarrhythmien einschließlich ventrikulärer Extrasystolen,    ventrikuläre Tachykardie und Bradykardie    sowie

atrioventrikulärer Block und Schenkelblock wurden ebenfalls berichtet. Diese Wirkungen sagen gewöhnlich nichts über eine spätere Entwicklung von verzögerter Kardiotoxizität aus, sind selten von klinischer Bedeutung, im Allgemeinen kein Grund für einen Abbruch der Behandlung mit Epirubicin.

Spät auftretende (d. h. verzögerte) Nebenwirkungen. Verzögerte Kardiotoxizität entwickelt sich normalerweise im späteren Verlauf einer Behandlung mit Epirubicin oder innerhalb von 2 bis 3 Monaten nach Ende der Behandlung, jedoch wurde auch über später auftretende Nebenwirkungen (mehrere Monate bis Jahre nach Abschluss der Behandlung) berichtet. Verzögert auftretende Kardiomyopathie äußert sich durch eine verminderte linksventrikuläre Auswurffraktion (LVEF) und/oder Anzeichen und Symptome einer kongestiven Herzinsuffizienz wie Dyspnoe, Lungenödem, lageabhängige Ödeme, Kardiomegalie, Hepatomegalie, Oligurie, Aszites, Pleuraerguss und Galopprhythmus. Lebensbedrohliche kongestive Herzinsuffizienz ist die schwerste Form anthrazyklin-induzierter Kardiomyopathie und repräsentiert die kumulative Dosis limitierenden Toxizität des Arzneimittels.

Das Risiko zur Entwicklung einer kongestiven Herzinsuffizienz erhöht sich mit steigenden kumulativen Epirubicin-Gesamtdosen von mehr als 900 mg/m² rasch an. Diese kumulative Dosis sollte nur mit äußerster Vorsicht überschritten werden (siehe Abschnitt 5.1).

Vor Therapiebeginn mit Epirubicin muss die Herzfunktion überprüft werden. Sie muss auch während der Therapie überwacht werden (mittels EKG, Echokardiographie oder Radionuklidangiographie zur nuklearen Messung der LVAF), um das Risiko für das Auftreten schwerer Herzfunktionsstörungen zu minimieren. Das Risiko kann auch gesenkt werden durch regelmäßige Kontrollen der linksventrikulären Auswurffraktion (LVAF) während der Behandlung und sofortiges Absetzen bei den ersten Anzeichen einer Funktionsstörung. Geeignete quantitative Methoden zur wiederholten Messung der Herzfunktion (Überprüfung der LVAF) sind unter anderem Multigate Radionuklidangiographie (MUGA) oder Echokardiographie (ECHO). Es wird empfohlen, die Herzleistung vor Behandlungsbeginn mittels EKG und MUGA oder ECHO zu beurteilen, insbesondere bei Patienten, die Risikofaktoren für eine erhöhte Kardiotoxizität aufweisen. Die LVEF sollte insbesondere bei der Gabe von höheren, kumulativen Anthrazyklin-Dosen regelmäßig mittels MUGA oder ECHO bestimmt werden. Während der Nachbeobachtung sollte immer dieselbe Bewertungsmethode verwendet werden.

Eine durch Anthrazykline hervorgerufene Kardiomyopathie geht einher mit anhaltender Verringerung der QRS-Amplitude, Verlängerung des systolischen Intervalls (PEP/LVET) über die normalen Grenzen hinaus und Verminderung der linksventrikulären Ejektionsfraktion. Veränderungen im Elektrokardiogramm (EKG) können auf eine Anthrazyklin-induzierte Kardiomyopathie hinweisend; ein EKG ist jedoch keine sensitive oder spezifische Methode, eine Anthrazyklin-bedingte Kardiotoxizität zu beobachten.

Angesichts des Risikos einer Kardiomyopathie sollte eine kumulative Epirubicin-Dosis von 900 mg/m² nur mit äußerster Vorsicht überschritten werden.

Bei der Festlegung der maximalen kumulativen Dosis von Epirubicin muss jegliche gleichzeitige Behandlung mit potenziell kardiotoxischen Arzneimitteln berücksichtigt werden. Eine kumulative Dosis von 900 - 1000 mg/m2 sollte sowohl bei konventionellen als auch bei hohen Dosen Epirubicin nur unter äußerster Vorsicht überschritten werden. Oberhalb dieses Wertes steigt das Risiko für ein irreversibles kongestives Herzversagen stark an.

Risikofaktoren für kardiale Toxizität schließen eine aktive oder latente HerzKreislauferkrankung, vorhergehende oder gleichzeitige Strahlentherapie im mediastinalen/perikardialen Bereich, vorhergehende Behandlung mit anderen Anthrazyklinen oder Anthracendionen sowie die gleichzeitige Anwendung anderer Arzneimittel mit der Fähigkeit, die kardiale Kontraktilität zu unterdrücken oder kardiotoxische Arzneimittel (z. B. Trastuzumab) (siehe Abschnitt 4.5) ein, wobei das Risiko für ältere Menschen höher ist.

Bei Patienten, die Trastuzumab als Monotherapie oder in Kombination mit Anthrazyklinen wie Epirubicin erhielten, wurde eine Herzinsuffizienz (New York Heart Association [NYHA]-Klassen II-IV) beobachtet. Der Schweregrad der Herzinsuffizienz, die mit dem Versterben der Patienten assoziiert wurde, reichte von mäßig bis schwer.

Trastuzumab und Anthrazykline, wie Epirubicin, dürfen derzeit nur im Rahmen einer streng kontrollierten klinischen Studie mit kardiologischer Überwachung kombiniert gegeben werden (siehe Abschnitt 4.5). Bei Patienten, die zuvor Anthrazykline erhielten, besteht bei einer Trastuzumab-Behandlung ebenfalls das Risiko einer Kardiotoxizität, das jedoch geringer ist als bei einer gleichzeitigen Gabe von Trastuzumab und Anthrazyklinen.

Die berichtete Halbwertzeit von Trastuzumab beträgt etwa 28-38 Tage. Trastuzumab kann bis zu 27 Wochen nach dem Absetzen im Blutkreislauf des Patienten verbleiben. Bei Patienten, die nach dem Absetzen von Trastuzumab Anthrazykline wie Epirubicin erhalten, besteht daher unter Umständen ein erhöhtes Risiko einer Kardiotoxizität. Ärzte sollten daher eine Anthrazyklin-basierte Behandlung bis zu 27 Wochen nach dem Absetzen von Trastuzumab vermeiden, sofern dies möglich ist. Während einer Behandlung mit Anthrazyklinen wie Epirubicin muss die Herzfunktion der Patienten streng überwacht werden.

Wenn sich während einer Trastuzumab-Behandlung, die sich an eine Epirubicin-Behandlung anschließt, eine symptomatische Herzinsuffizienz entwickelt, so sollte diese mit den Standardmedikamenten behandelt werden.

Die Herzfunktion muss besonders streng bei Patienten überwacht werden, die hohe kumulative Dosen erhalten sowie bei denjenigen mit Risikofaktoren. Ältere Patienten, Kinder und Patienten mit einer Herzerkrankung in der Anamnese haben ebenfalls ein erhöhtes Kardiotoxizitätsrisiko.

Jedoch kann Kardiotoxizität durch Epirubicin auch bei niedrigeren kumulativen Dosen auftreten, unabhängig davon, ob Risikofaktoren vorhanden sind.

Es ist wahrscheinlich, dass die Toxizität von Epirubicin und anderen Anthrazyklinen oder Anthracendionen additiv ist.

Hämatologische Toxizität

Wie andere zytotoxische Wirkstoffe kann Epirubicin Myelosuppression verursachen. Vor und während jedes Behandlungszyklus mit Epirubicin sollten die hämatologischen Profile beurteilt werden, einschließlich Differenzialblutbild der weißen Blutzellen (WBK). Eine dosisabhängige reversible Leukopenie und/oder Granulozytopenie (Neutropenie) ist die vorherrschende Manifestation der hämatologischen Toxizität von Epirubicin und ist die häufigste akute Dosis limitierende Toxizität dieses Arzneimittels. Leukopenie und Neutropenie sind bei Hochdosis-Schemata im Allgemeinen schwerer, wobei der Nadir in den meisten Fällen zwischen Tag 10 und Tag 14 nach Verabreichung des Arzneimittels erreicht wird. Dies ist normalerweise vorübergehend, wobei die Anzahl der WBK/Neutrophilen in den meisten Fällen bis zum Tag 21 auf normale Werte zurückkehrt. Klinische Folgen schwerer Myelosuppression schließen Fieber, Infektion, Sepsis/Septikämie, septischen Schock, Blutungen, Gewebehypoxie oder Tod ein.

Sekundäre Leukämie

Bei Patienten, die mit Anthrazyklinen, einschließlich Epirubicin, behandelt wurden, wurde über sekundäre Leukämie mit oder ohne präleukämische Phase berichtet. Sekundäre Leukämie tritt häufiger auf, wenn solche Arzneimittel in Kombination mit DNA-schädigenden antineoplastischen Wirkstoffen in Kombination mit einer Strahlentherapie gegeben werden, wenn Patienten mit zytotoxischen Arzneimitteln stark vorbehandelt waren oder wenn die Dosierung der Anthrazykline gesteigert wurde. Diese Leukämien können eine Latenzzeit von 1 bis 3 Jahren haben (siehe Abschnitt 5.1).

Gastrointestinal

Epirubicin ist emetogen. Mukositis/Stomatitis tritt im Allgemeinen kurz nach der Verabreichung des Arzneimittels auf und kann sich, wenn sie schwer ist, innerhalb weniger Tage zu Schleimhautulzera entwickeln. Die meisten Patienten erholen sich von dieser Nebenwirkung bis zur dritten Behandlungswoche.

Leberfunktion

Der hauptsächliche Eliminationsweg von Epirubicin ist das hepatobiliäre System. Vor Beginn und während der Behandlung mit Epirubicin sollte das Gesamtbilirubin, die alkalische Phosphatase, AST und ALT bestimmt werden. Patienten mit erhöhtem Bilirubin oder AST können eine verlangsamte Arzneimittel-Clearance mit einem Anstieg der Gesamttoxizität haben. Bei diesen Patienten werden niedrigere Dosen empfohlen (siehe Abschnitte 4.2 und 5.2). Patienten mit stark eingeschränkter Leberfunktion sollten kein Epirubicin erhalten (siehe Abschnitt 4.3).

Nierenfunktion

Das Serumkreatinin sollte vor und während der Behandlung beurteilt werden. Bei Patienten mit einem Serumkreatinin > 5 mg/dl ist eine Dosisanpassung notwendig (siehe Abschnitt 4.2).

Reaktionen an der Injektionsstelle

Injektion in eine kleine Vene oder wiederholte Injektionen in dieselbe Vene kann zu einer Phlebosklerose führen. Das Risiko für eine Phlebitis/Thrombophlebitis an der Injektionsstelle kann durch Einhalten der empfohlenen Verabreichungsprozedur minimiert werden (siehe Abschnitt 4.2).

Extravasation

Eine Extravasation von Epirubicin während der intravenösen Injektion kann lokale Schmerzen, schwerwiegende Gewebeschädigungen (Bläschenbildung, schwere Cellulitis) und Nekrose verursachen. Sollten während der intravenösen Verabreichung von Epirubicin Anzeichen oder Symptome einer Extravasation auftreten, muss die Infusion des Arzneimittels sofort abgebrochen werden. Die Nebenwirkung einer Extravasation von Anthrazyklinen kann durch die umgehende Einleitung einer gezielten Behandlung mit z. B. Dexrazoxan (Hinweise zum Gebrauch siehe entsprechende Fachinformationen) vermieden oder verringert werden. Die Schmerzen des Patienten können durch Abkühlen des Bereichs und Kühlhalten oder mit Hyaluronsäure und DMSO gelindert werden. Der Patient sollte während des Zeitabschnitts engmaschig überwacht werden, da eine Nekrose auch nach mehreren Wochen auftreten kann. Wenn eine Extravasation auftritt, sollte im Hinblick auf eine mögliche Exzision ein plastischer Chirurg hinzugezogen werden.

Sonstiges

Wie bei anderen zytotoxischen Präparaten wurde auch nach Anwendung von Epirubicin über Thrombophlebitis, thromboembolischen Erscheinungen, inklusive Lungenembolien (in einigen Fällen mit fatalem Ausgang), berichtet.

Tumor-Lyse-Syndrom

Epirubicin kann infolge des extensiven Purinkatabolismus, der mit der Arzneimittel induzierten raschen Lyse der neoplastischen Zellen einhergeht (Tumor-Lysis-Syndrom), eine Hyperurikämie verursachen. Nach der ersten Behandlung sollten die Harnsäurespiegel sowie Kalium, Calciumphosphat und Kreatinin im Blut beurteilt werden. Hydratation, Urinalkalisierung und Prophylaxe mit Allopurinol zur Vermeidung einer Hyperurikämie kann die möglichen Komplikationen eines Tumor-Lysis-Syndroms minimieren.

Immunsuppressive Wirkungen/Erhöhte Anfälligkeit für Infektionen Die Verabreichung von Lebendimpfstoffen bzw. abgeschwächten Lebendimpfstoffen bei Patienten, die durch Chemotherapeutika einschließlich Epirubicin immungeschwächt sind, kann zu schwerwiegenden oder tödlichen Infektionen führen. (siehe Abschnitt 4.5). Eine Impfung mit Lebendimpfstoff sollte während der Behandlung mit Epirubicin vermieden werden. Totimpfstoffe oder inaktivierte Impfstoffe können verwendet werden, jedoch kann die Immunantwort auf solche Impfstoffe vermindert sein.

Reproduktionsorgane

Epirubicin kann genotoxische Wirkungen haben. Männer und Frauen, die mit Epirubicin behandelt werden, sollten eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden. Patienten, die nach Abschluss der Behandlung einen Kinderwunsch haben, sollte geraten werden, genetische Beratung in Anspruch zu nehmen, falls erforderlich und verfügbar (siehe Abschnitt 4.6).

Zusätzliche Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für andere Arten der Verabreichung

Intravesikale Anwendung

Die Verabreichung von Epirubicin kann zu Symptomen einer chemischen Zystitis (wie Dysurie, Polyurie, Nykturie, Strangurie, Hämaturie, Blasenbeschwerden, Nekrose der Blasenwand) und Blasenverengung führen. Besondere Aufmerksamkeit ist auf Probleme bei der Katheterisierung (z. B. urethrale Obstruktion aufgrund massiver Blasentumore) zu richten.

Dieses Arzneimittel enthält 3,5 mg Natrium pro ml Injektions-/Infusionslösung. Dies ist bei Patientenunter natriumkontrollierter Diät zu berücksichtigen.

4.5    Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige

Wechselwirkungen

Epirubicin wird hauptsächlich in Kombination mit anderen zytotoxischen Arzneimitteln angewendet. Additive Toxizität kann auftreten, insbesondere hinsichtlich Wirkungen auf das Knochenmark sowie hämatologischer und gastrointestinaler Wirkungen (siehe Abschnitt 4.4). Die Anwendung von Epirubicin in Kombinations-Chemotherapie mit anderen potentiell kardiotoxischen sowie die gleichzeitige Anwendung von anderen kardioaktiven Substanzen (z. B. Kalziumkanalblockern) erfordert eine Überwachung der Herzfunktionen während der gesamten Behandlung.

Epirubicin wird weitgehend von der Leber metabolisiert. Durch begleitende Therapien induzierte Veränderungen der Leberfunktion können den Stoffwechsel, die Pharmakokinetik und die therapeutische Wirksamkeit bzw. Toxizität von Epirubicin beeinflussen (siehe Abschnitt 4.4).

Anthrazykline, einschließlich Epirubicin, sollten nicht in Kombination mit anderen kardiotoxischen Wirkstoffen verabreicht werden, es sei denn, die Herzfunktion des Patienten wird engmaschig überwacht. Patienten, die nach Beendigung einer Behandlung mit anderen kardiotoxischen Mitteln, insbesondere solcher mit einer langen Halbwertszeit (z. B. Trastuzumab), Anthrazykline erhalten, können ebenfalls einem erhöhten Risiko eine Kardiotoxizität zu entwickeln, ausgesetzt sein. Die Halbwertzeit von Trastuzumab beträgt ungefähr 28-38 Tage, und die Substanz kann bis zu 27 Wochen im Blutkreislauf verbleiben. Ärzte sollten daher möglichst bis zu 27 Wochen nach Beendigung einer Behandlung mit Trastuzumab eine anthrazyklinbasierte Behandlung vermeiden. Falls Anthrazykline vor dieser Zeit angewendet werden, wird eine sorgfältige Überwachung der Herzfunktion empfohlen.

Eine Impfung mit Lebendimpfstoff ist bei Patienten, die Epirubicin erhalten, zu vermeiden. Totimpfstoffe oder inaktivierte Impfstoffe können verabreicht werden, jedoch kann die Immunantwort auf solche Impfstoffe vermindert sein.

Arzneimittel, die das Enzym Cytochrom P450 induzieren (wie Rifampicin und Barbiturate), können die Metabolisierung von Epirubicin verstärken, was zu einer verringerten Wirksamkeit führt.

Die zweimal tägliche Gabe von Cimetidin 400 mg vor Epirubicin 100 mg/m² alle 3 Wochen führt zu einer 50%igen Erhöhung der Epirubicin AUC und einer 41%igen Erhöhung der Epirubicinol AUC (letzteres mit p < 0,05). Die AUC für 7-Deoxydoxorubicinol und der Leberblutfluss waren nicht vermindert, sodass die Ergebnisse nicht durch eine verminderte Cytochrom P-450 Aktivität erklärt werden können.

Cimetidin sollte während der Behandlung mit Epirubicin abgebrochen werden.

Wird Paclitaxel vor Epirubicin verabreicht, kann dies erhöhte Plasmakonzentrationen von unverändertem Epirubicin und dessen Metaboliten hervorrufenwobei letztere jedoch weder toxisch noch aktiv waren. In einer

Studie war die hämatologische Toxizität erhöht, wenn Paclitaxel vor Epirubicin verabreicht wurde im Vergleich zur Verabreichung nach Epirubicin.

Die gleichzeitige Verabreichung von Paclitaxel oder Docetaxel hatte keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Epirubicin, wenn die Taxane nach Epirubicin verabreicht wurde.

Daher wird die Verabreichung von Paclitaxel nach Epirubicin empfohlen. Die Infusion von Epirubicin und Paclitaxel sollte mit einem Abstand von mindestens 24 h zwischen den beiden Wirkstoffen durchgeführt werden.

Dexverapamil kann die Pharmakokinetik von Epirubicin verändern und möglicherweise dessen knochenmarksuppressive Wirkungen erhöhen.

Eine Studie zeigte, dass Docetaxel die Plasmakonzentrationen der Epirubicin-Metaboliten erhöhen kann, wenn es sofort nach Epirubicin verabreicht wird.

Chinin kann die initiale Verteilung von Epirubicin aus dem Blut in die Gewebe beschleunigen und kann einen Einfluss auf die Aufteilung von Epirubicin in die Erythrozyten haben.

Die gleichzeitige Verabreichung von Interferon a2b kann eine Reduzierung sowohl der terminalen Eliminations-Halbwertszeit als auch der Gesamtclearance von Epirubicin hervorrufen.

Die Möglichkeit einer deutlichen Störung der Hämatopoese muss berücksichtigt werden bei einer (Vor-) Behandlung mit Arzneimitteln, die Auswirkungen auf das Knochenmark haben (z. B. Zytostatika, Sulfonamide, Chloramphenicol, Diphenylhydantoin, Amidopyridinderivate, antiretrovirale Arzneimittel).

Eine vorangegangene Verabreichung höherer Dosen (900 mg/m² und 1200 mg/m2) von Dexrazoxan kann die systemische Clearance von Epirubicin erhöhen und zu einer Abnahme der AUC führen.

Bei Patienten, die ein Anthrazyklin in Kombination mit Dexrazoxan erhalten, kann eine Myelosuppression häufiger auftreten.

Die Kardiotoxizität von Epirubicin wird durch bestimmte Strahlenbehandlungen und durch vorherige oder gleichzeitige Anwendung von anderen Anthrazyklinderivaten (z. B. Mitomycin-C, Dacarbacin, Dactinomycin und möglicherweise Cyclophosphamid) oder anderen kardiotoxischen Arzneimitteln (z. B. 5-Fluorouracil, Cyclophosphamid, Cisplatin, Taxane) potenziert. Epirubicin kann die Wirkung einer Bestrahlung der Mediastinalregion potenzieren.

Wenn Epirubicin gleichzeitig mit anderen Arzneimitteln gegeben wird, die eine Herzinsuffizienz verursachen können, wie z. B. Kalziumkanalblocker, muss die Herzfunktion während der gesamten Behandlungsdauer überwacht werden.

Eine gleichzeitige Anwendung mit Ciclosporin kann eine übermäßige Immunsuppression hervorrufen.

4.6    Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

(Siehe Abschnitt 5.3).

Schwangerschaft

Es gibt nur eine begrenzte Menge an Daten über die Anwendung von Epirubicin bei schwangeren Frauen. Daten aus tierexperimentellen Studien haben Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3). Wenn Epirubicin während der Schwangerschaft (besonders im ersten Trimenon) angewendet wird, oder wenn die Patientin während der Behandlung schwanger wird, muss sie über das mögliche Risiko für den Fötus informiert werden. Das Zytostatikum darf nur bei strenger Indikation angewendet werden und nachdem der potenzielle Nutzen für die Mutter gegen die möglichen Risiken für das Ungeborene abgewogen wurden.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Epirubicin in die Muttermilch übergeht. Da viele Wirkstoffe, einschließlich anderer Anthrazykline, in die menschliche Muttermilch ausgeschieden werden, und aufgrund möglicher schwerwiegender Nebenwirkungen bei gestillten Kindern durch Epirubicin, müssen Frauen vor Anwendung dieses Arzneimittel das Stillen beenden (siehe Abschnitt 4.3).

Fertilität

Epirubicin kann Chromosomenschäden in den menschlichen Spermien hervorrufen. Männer, die mit Epirubicin behandelt werden, sollten wirksame Verhütungsmethoden anwenden und, falls angebracht und verfügbar, sich über die Konservierung von Sperma informieren, da die Möglichkeit einer Therapiebedingten irreversiblen Infertilität besteht. Daher wird männlichen Patienten, die mit Epirubicin behandelt werden, geraten, während und bis zu 6 Monate nach der Behandlung kein Kind zu zeugen.

Epirubicin kann Amenorrhö oder bei prämenopausalen Frauen eine vorzeitige Menopause hervorrufen.

Frauen sollten während der Behandlung mit Epirubicin nicht schwanger werden. Männer und Frauen sollten während und bis zu 6 Monate nach Beendigung der Behandlung eine wirksame Methode der Empfängnisverhütung anwenden.

4.7    Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum

Bedienen von Maschinen

Der Einfluss von Epirubicin auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen wurde nicht systematisch untersucht.

Epirubicin kann jedoch Episoden von Nausea und Erbrechen hervorrufen, die vorübergehend zu einer Beeinträchtigung der Verkehrstüchtigkeit oder der Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen führen können.

4.8    Nebenwirkungen

Folgende Nebenwirkungen wurden während der Behandlung mit Epirubicin beobachtet und mit folgenden Häufigkeiten berichtet: Sehr häufig (>1/10); häufig (>1/100 <1/10); gelegentlich (>1/1.000 <1/100); selten (>1/10.000 <1/1.000); sehr selten (<1/10.000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Mehr als 10 % der behandelten Patienten entwickeln Nebenwirkungen. Die häufigsten Nebenwirkungen sind Myelosuppression, gastrointestinale Nebenwirkungen, Anorexie, Alopezie, Infektionen.

Systemorganklasse	Häufigkeit	Nebenwirkungen
Infektionen und parasitäre Erkrankungen	Häufig	Infektionen
	Nicht bekannt	Septischer Schock (kann aufgrund einer Myelosuppression auftreten), Sepsis, Pneumonie
Gutartige, bösartige und unspezifische Neubildungen (einschl. Zysten und Polypen)	Selten	Akute lymphatische Leukämie, akute myeloische Leukämie, mit oder ohne präleukämische Phase, bei Patienten, die mit Epirubicin in Kombination mit DNA-schädigenden antineoplastischen Wirkstoffen behandelt wurden. Diese Leukämien haben eine kurze Latenzzeit (1-3 Jahre).
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems	Sehr häufig	Myelosuppression (Leukopenie, Granulozytopenie und Neutropenie, Anämie und febrile Neutropenie)
	Gelegentlich	Thrombozytopenie
	Nicht bekannt	Hämorrhagie und Gewebehypoxie als Folge der Myelosuppression.
Erkrankungen des Immunsystems	Selten	Anaphylaxie (anaphylaktische/anaphylaktoide Reaktionen mit oder ohne Schock, einschließlich Hautausschlag, Pruritus, Fieber und Schüttelfrost),
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen	Häufig	Anorexie, Dehydration
	Selten	Hyperurikämie (siehe Abschnitt 4.4)
Erkrankungen des Nervensystems	Selten	Schwindel
	Nicht bekannt	Periphere Neuropathie (bei hoher Dosierung), Kopfschmerzen
Augenerkrankungen	Nicht bekannt	Konjunktivitis, Keratitis
Herzerkrankungen	Selten	Kongestive Herzinsuffizienz (siehe Abschnitt 4.4), (Dyspnoe, Ödeme, Hepatomegalie, Aszites, Lungenödem, Pleuraerguss, Galopprhythmus), Kardiotoxizität (z. B. Veränderungen im EKG, Arrhythmien, Kardiomyopathie),ventrikuläre Tachykardie, Bradykardie, AV-Block, Schenkelblock
Gefäßerkrankungen	Häufig	Hitzewallungen

	Gelegentlich	Phlebitis, Thrombophlebitis
	Nicht bekannt	Schock, Thromboembolie einschließlich Lungenembolie (in Einzelfällen mit tödlichem Ausgang), Phlebosklerose
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts	Häufig	Mukositis (kann 5 - 10 Tage nach Behandlungsbeginn auftreten), Ösophagitis, Stomatitis, Erbrechen, Durchfall (kann zu Dehydratation führen), Übelkeit (Übelkeit und Erbrechen treten häufig innerhalb der ersten 24 Stunden bei nahezu allen Patienten auf)
	Nicht bekannt	Erosion an der Mundschleimhaut, Mundulzeration, Mundschmerzen, Schleimhautbrennen, Mundblutung, Pigmentation im Mundbereich
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes	Sehr häufig	Alopezie (in 60-90 % der behandelten Fälle. Diese ist bei Männern mit schwachem Bartwuchs verbunden). Alopezie ist dosisabhängig und in den meisten Fällen reversibel.
	Selten	Urticaria, Juckreiz, lokale erythematöse Reaktionen entlang der zur Injektion verwendeten Vene.
	Nicht bekannt	Lokale Toxizität, Ausschlag, Jucken, Hautveränderungen, Erythem, Hitzewallungen, Veränderungen von Haut und Nägeln (Hyperpigmentierung), Photosensibilität, Überempfindlichkeit nach Bestrahlung („Recall-Phänomen")
Erkrankungen der Nieren und Harnwege	Sehr häufig	Rotfärbung des Urins für 1 bis 2 Tage nach der Verabreichung
	Nicht bekannt	Proteinurie bei Patienten, die mit einer hohen Dosis behandelt wurden
Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse	Selten	Amenorrhö, Azoospermie
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am	Häufig	Erythem an der Infusionsstelle
	Selten	Unwohlsein, Asthenie, Fieber, Schüttelfrost, Hyperpyrexie

Verabreichungsort:	Nicht bekannt	Lokale Schmerzen, schwere Cellulitis, Gewebenekrosen nach akzidentieller paravenöser Injektion
Untersuchungen	Selten	Veränderungen der Transaminasenspiegel
	Nicht bekannt	Asymptomatische Abfälle der linksventrikulären Auswurffraktion
Verletzung, Vergiftung und durch Eingriffe bedingte Komplikationen	Häufig	Chemische Zystitis, manchmal hämorrhagisch, wurde nach intravesikaler Verabreichung beobachtet (siehe Abschnitt 4.4).

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Hohe Dosierungen von Epirubicin wurden einer großen Anzahl unbehandelter Patienten mit verschiedenen soliden Tumoren sicher verabreicht und haben Nebenwirkungen verursacht, die sich nicht von denen bei Standarddosierungen gesehenen unterschieden, mit Ausnahme von reversibler schwerer Neutropenie (<500 Neutrophile/mm³ über <7 Tage), die bei der Mehrzahl der Patienten auftrat. Nur wenige Patienten bedurften einer Hospitalisierung und supportiver Therapie schwerer infektiöser Komplikationen bei hohen Dosierungen.

Intravesikale Verabreichung

Da nach intravesikaler Instillation nur eine geringe Menge des Wirkstoffs resorbiert wird, sind schwerwiegende systemische Nebenwirkungen sowie allergische Reaktionen selten. Häufig wird über lokale Reaktionen wie Brennen oder häufiges Wasserlassen (Pollakisurie) berichtet. Gelegentlich wurde über bakterielle oder chemische Zystitis berichtet (siehe Abschnitt 4.4). Diese Nebenwirkungen sind meist reversibel.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des NutzenRisiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website: www.bfarm.de anzuzeigen.

4.9    Überdosierung

Symptome

Akute Überdosierung mit Epirubicin führt zu schwerer Myelosuppression (innerhalb von 10 -    14 Tagen, vorwiegend als Leukopenie und

Thrombozytopenie), toxischen gastrointestinalen Wirkungen (vorwiegend Mukositis) und akuten kardialen Komplikationen (innerhalb von 24 Stunden). Während dieses Zeitraums sind eine Bluttransfusion sowie die Isolation in einem sterilen Raum erforderlich. Eine latente Herzinsuffizienz unter Anthrazyklinen wurde einige Monate bis Jahre nach Abschluss der Behandlung beobachtet (siehe Abschnitt 4.4). Die Patienten müssen sorgfältig überwacht werden. Treten Anzeichen einer Herzinsuffizienz auf, müssen die Patienten nach konventionellen Leitlinien behandelt werden.

Therapie

Symptomatisch. Epirubicin kann durch Dialyse nicht entfernt werden.

PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antineoplastische Mittel,, Anthrazycline und verwandte Substanzen, ATC-Code: L01DB03

Wirkmechanismus

Der Wirkmechanismus von Epirubicin ist abhängig von dessen Fähigkeit, mit DNA Komplexe zu bilden. Experimentelle Studien mit Zellkulturen haben gezeigt, dass Epirubicin schnell in die Zelle eindringt und im Nukleus wiedergefunden wird, wo es die Nukleinsäure-Synthese und die Mitose hemmt. Die Wirksamkeit von Epirubicin wurde für viele experimenteller Tumore nachgewiesen, darunter die L1210- und P388-Leukämien, Sarkom SA180 (solide und aszitische Formen), Melanom B16, Mammakarzinom, Lewis-Lungenkarzinom und Kolonkarzinom 38. Ferner wurde ein Effekt auf humane Tumore, die in athymische Nacktmäuse implantiert wurden (Melanom, Mamma-, Lungen-, Prostata- und Ovarialkarzinom gezeigt.

Pharmakokinetische Eigenschaften

Verteilung

Bei Patienten mit normaler Leber- und Nierenfunktion sinkt der Plasmaspiegel von Epirubicin nach einer intravenösen Injektion von 60-150 mg/m² in einer triexponentiellen Weise, mit einer sehr raschen ersten Phase und einer langsamen letzten Phase mit einer durchschnittlichen (Mittelwert) Halbwertszeit von ungefähr 40 Stunden. Diese Dosen fallen innerhalb der Grenzwerte der pharmakokinetischen Linearität, sowohl was die Plasma-Clearance-Werte als auch den Metabolismus betrifft. Verteilungsstudien an Ratten haben gezeigt, dass Epirubicin die Blut-Hirn-Schranke nicht passiert. Die hohen Plasma-Clearance-Werte von Epirubicin (0,9 l/min) und die langsamen Eliminierungsmethoden deuten auf ein großes Verteilungsvolumen hin.

Biotransformation

Die wichtigsten Metaboliten, die identifiziert wurden, sind Epirubicinol (13-OH Epirubicin) und Glukuronide von Epirubicin und Epirubicinol. Die 4’-O-Glukuronidierung unterscheidet Epirubicin von Doxorubicin und kann die schnellere Elimination von Epirubicin und seine verminderte Toxizität erklären. Die Plasmaspiegel des wichtigsten Metaboliten, Epirubicinol, sind durchweg niedriger als die der unveränderten Substanz und verlaufen praktisch parallel.

Elimination

Etwa 9 - 10 % der verabreichten Dosis werden innerhalb von 48 Stunden über den Urin ausgeschieden. Epirubicin wird hauptsächlich über die Leber ausgeschieden. Etwa 40 % der verabreichten Dosis werden innerhalb von 72 Stunden in der Galle wieder gefunden. Eine Leberfunktionsstörung führt zu höheren Plasmaspiegeln und erfordert eine Dosisreduktion.

Präklinische Daten zur Sicherheit

Nach wiederholter Gabe von Epirubicin waren die Zielorgane bei Ratten, Kaninchen und Hunden das hämato-lymphopoetische System, der Gastrointestinaltrakt, Niere, Leber und die Reproduktionsorgane.

Epirubicin war bei Ratten mutagen, genotoxisch, embryotoxisch und karzinogen.

Peri/postnatale Studien an Ratten weisen auf unerwünschte Wirkungen bei klinischen Dosen auf die Nachkommen hin. Es ist nicht bekannt, ob Epirubicin in die Muttermilch übergeht.

Es wurden keine Missbildungen bei Ratten oder Kaninchen gesehen, aber wie andere Anthracycline und zytotoxische Arzneimittel muss Epirubicin als potentiell teratogen angesehen werden.

Eine Studie an Ratten und Mäusen zur lokalen Verträglichkeit zeigte, dass eine Extravasation von Epirubicin Gewebsnekrosen hervorruft.

6.    PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1    Liste der sonstigen Bestandteile

Natriumchlorid

Salzsäure (zur pH-Einstellung) Wasser für Injektionszwecke

6.2    Inkompatibilitäten

Ein längerer Kontakt mit alkalischen Lösungen muss vermieden werden, da er zur Hydrolyse führen kann. Epirubicin Mylan darf nicht mit Heparin gemischt werden, das dies möglicherweise zu Ausfällungen führen kann.

Das Arzneimittel darf, außer mit den unter Abschnitt 6.6 aufgeführten, nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.

6.3    Dauer der Haltbarkeit

2 Jahre

Epirubicinhydrochlorid 2 mg/ml kann in 0,9%iger Kochsalzlösung (9 mg/ml) oder 5%iger Glucoselösung (50 mg/ml) verdünnt und intravenös verabreicht werden. Für die intravesikale Verabreichung ist das Arzneimittel mit 0,9%iger Kochsalzlösung (9 mg/ml) oder sterilem Wasser zu verdünnen.

Nach Verdünnung mit 0,9 % (9 mg/ml) Kochsalzlösung oder 5 % (50 mg/ml) Glukoselösung auf eine Konzentration von 0,1 mg/ml wurde die chemische und physikalische In-use-Stabilität für 4 Tage bei 25 °C und für 14 Tage bei 2 - 8 °C nachgewiesen.

Nach Verdünnung mit 0,9 % (9 mg/ml) Kochsalzlösung oder 5 % (50 mg/ml) Glukoselösung zu einer Konzentration von 1,0 mg/ml wurde die chemische und physikalische In-use-Stabilität für 7 Tage bei 25 °C und für 14 Tage (0,9 % (9 mg/ml) Kochsalzlösung) oder 7 Tage (5 % (50 mg/ml) Glukoselösung) bei 2 - 8 °C nachgewiesen.

Aus mikrobiologischer Sicht sollte die Lösung jedoch sofort nach dem ersten Durchstechen des Gummistopfens verwendet werden. Wird die Lösung nicht sofort verwendet, liegt die Verantwortung für Lagerungszeiten und -bedingungen beim Anwender. Sofern die Verdünnung nicht unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen erfolgt ist, sollte die Aufbewahrungsdauer normalerweise nicht mehr als 24 Stunden bei 2 °C - 8 °C betragen.

6.4    Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Im Kühlschrank lagern (2-8 °C).

Kühl lagern und transportieren.

Nicht einfrieren.

Durchstechflasche im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Aufbewahrungsbedingungen nach Verdünnung und Anbruch des Arzneimittels, siehe Abschnitt 6.3.

Die Lagerung der Injektionslösung unter gekühlten Bedingungen kann zur Bildung eines gelierten Produktes führen. Nach 2 bis maximal 4 Stunden bei kontrollierter Raumtemperatur (15 bis 25 °C) wird das gelierte Produkt wieder leicht viskös bis flüssig.

6.5    Art und Inhalt des Behältnisses

Epirubicin Mylan steht in Durchstechflaschen aus geformtem Braunglas (Typ I) mit flourpolymerbeschichtetem Bromobutyl- Kautschukstopfen und Flip-Off-Aluminiumverschluss mit jeweils 25 ml und 100 ml Injektions-/Infusionslösung zur Verfügung.

Jeder Umkarton enthält eine einzelne Durchstechflasche.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6    Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise

zur Handhabung

Die Zubereitung der Infusionslösung sollte nur von geschultem Personal unter aseptischen Bedingungen durchgeführt werden.

Die Zubereitung von Infusionslösungen muss in einem speziell dafür bestimmten aseptischen Bereich erfolgen.

Personen, die mit Epirubicin Mylan arbeiten, müssen Schutzkleidung (Einmalhandschuhe, Schutzbrille und Schutzmaske) tragen.

Epirubicin Mylan kann mit 0,9%iger Kochsalzlösung (9 mg/ml) oder 5%iger Glucoselösung (50 mg/ml) verdünnt und intravenös verabreicht werden. Die Lösung muss unmittelbar vor der Anwendung zubereitet werden. Für die intravesikale Verabreichung muss das Arzneimittel mit 0,9%iger Kochsalzlösung

Verschreibungspflichtig