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Epirubicin Onkovis 2 Mg/Ml Injektionslösung

Document: 21.07.2010   Fachinformation (deutsch) change

Juli 2010

Module 1.3 SPC, Labelling and Package Leaflet

1.3.1 Summary of Product Characteristics

Fachinformation

1. Bezeichnung des Arzneimittels

Epirubicin onkovis 2 mg/ml Injektionslösung

Injektionslösung

2. Qualitative und quantitative Zusammensetzung

Wirkstoff: Epirubicinhydrochlorid

Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3. Darreichungsform

Injektionslösung

4. Klinische Angaben

4.1 Anwendungsgebiete

Epirubicin ist für die Behandlung maligner Erkrankungen in Mono- und Kombinationsschemata angezeigt. z. B. bei

Epirubicin ist in der intravesikalen Anwendung zur Rezidivprophylaxe bei oberflächlichem Harnblasenkarzinom nach transurethraler Resektion (TUR) angezeigt.

4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Intravenöse Anwendung:

Monotherapie:

1. Konventionelle Dosierung

Intervall-Therapie mit 60 – 90 mg Epirubicinhydrochlorid/ m2Körperoberfläche als Einzeldosis jede dritte Woche.

2.1 Dosisintensivierte Behandlung von fortgeschrittenen kleinzelligen Bronchialkarzinomen (nicht vorbehandelt).

Intervall-Therapie mit 120 mg Epirubicinhydrochlorid/ m2Körperoberfläche als Einzeldosis jede dritte Woche.

Besonderer Hinweis: Bei Patienten, deren Knochenmarkfunktion bereits durch vorhergehende Chemotherapie oder Bestrahlung bzw. durch Infiltration von Tumorzellen geschädigt ist, wird eine Dosisreduzierung auf 105 mg Epirubicinhydrochlorid/ m2Körperoberfläche empfohlen.

2.2 Dosisintensivierte Behandlung beim Mammakarzinom (gilt nicht als Standardtherapie) zur

– Behandlung des fortgeschrittenen Mammakarzinoms: 135 mg Epirubicinhydrochlorid/m2Körperoberfläche in der Monotherapie bzw. 120 mg/m2Körperoberfläche in der Kombinationstherapie alle 3 – 4 Wochen.

– adjuvanten Therapie bei Patientinnen mit Mammakarzinom im Frühstadium und positivem Lymphknotenstatus: 100 – 120 mg Epirubicinhydrochlorid/m2Körperoberfläche alle 3 – 4 Wochen.

Polychemotherapie

Wenn Epirubicin 2 mg/ml in Kombinationsschemata mit anderen Zytostatika angewandt wird, sollte die Dosis der Toxizität der anderen Zytostatika angepasst werden. Eine Dosisreduktion (60 – 75 mg/m2bzw. 105 – 120 mg/m2bei dosisintensivierten Schemata) oder längere Intervalle zwischen den Behandlungszyklen können notwendig sein bei der Therapie von sehr alten Patienten, bei Patienten mit neoplastischer Knochenmarksinfiltration sowie bei Patienten, deren Knochenmarkfunktion durch vorangegangene Chemo- oder Strahlentherapie bereits geschädigt wurde. Außerdem kann bei palliativem Behandlungskonzept zur Verringerung der Nebenwirkungen oder bei Patienten, bei denen Epirubicinhydrochlorid aus medizinischen Gründen nicht in der oben genannten Dosierung verabreicht werden kann, folgende Dosierung angewendet werden: – wöchentliche Verabreichung von 20 – 30 mg/m2Körperoberfläche.

Sowohl in der adjuvanten Therapie als auch in der Therapie des metastasierten Mammakarzinoms sollten bei der Patientin verstärkt die hämatologischen und kardiologischen Parameter sowie auch die wichtigen Organfunktionen überwacht werden.

Eine sorgfältige hämatologische Kontrolle ist notwendig, da eine Knochenmarkdepression bei dosisintensivierter Behandlung häufig auftritt. Eine schwere Neutropenie (neutrophile Granulozyten unter 500/µl über maximal 7 Tage) wurde meist nur während 10 – 14 Tagen nach Beginn der Behandlung beobachtet und ist vorübergehend. Im allgemeinen hat sich das Knochenmark bis zum 21. Tag wieder erholt. Aufgrund dieser kurzen Dauer bedürfen gewöhnlicherweise nur wenige Patienten der Aufnahme in eine Klinik oder besonderer Maßnahmen zur Behandlung schwerer Infektionen. Eine Thrombozytopenie (Plättchenzahl unter 100 000µl) tritt nur bei wenigen Patienten auf und ist selten schwer.

Intravesikale Anwendung

Rezidivprophylaxe bei oberflächlichem Harnblasenkarzniom

Die Dosis beträgt normalerweise 50 mg Epirubicin (Konzentration 1-2 mg/ml verdünnt in Natriumchlorid). Das Instillat sollte 1-2 Stunden in der Blase verbleiben. Die Patienten sollten mehrere Stunden vor der Instillation nicht trinken. um eine Verdünnung des Instillats mit Urin zu vermeiden. Die intravesikale Anwendung kann innerhalb von 24 Stunden oder 7-14 Tage nach TUR begonnen werden. Verschiedene Behandlungsschemata wurden in der Literatur berichtet, aber meistens wurde die Therapie mit einer Induktionsphase (wöchentliche Applikation im 1. Monat) und einer Erhaltungsphase (monatliche Applikation für weitere 6-12 Monate) durchgeführt.

Beurteilung der Leberfunktion: Epirubicin wird vorwiegend über Galle und Leber ausgeschieden. Bei beeinträchtigter Leberfunktion oder Gallenabflussstörungen kann eine verzögerte Ausscheidung des Arzneimittels auftreten, wobei sich die Gesamttoxizität erhöht. Daher sollte die Leberfunktion (Bilirubin, SGOT, SGPT, alkalische Phosphatase) vor der Behandlung mit Epirubicin überprüft und bei Patienten mit beeinträchtigter Leberfunktion die Dosis erniedrigt werden. Empfehlungen für die Dosisverringerung bei beeinträchtigter Leberfunktion richten sich nach den Plasma-Bilirubinspiegeln: Bilirubin Dosisreduktion um 1,2 – 3,0 mg/100 ml 50 %, 3,1 – 5,0 mg/100 ml 75 %.

Beurteilung der Nierenfunktion: Aufgrund der nicht ausreichenden klinischen Datenlage kann keine Dosierungsempfehlung für Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion gegeben werden. Im Falle einer sehr schweren Niereninsuffizienz (glomeruläre Filtrationsrate <10 ml/ min oder Serumkreatinin > 5 mg/dl) kann im Einzelfall eine initiale Dosissenkung auf 75 % erwogen werden.

Art und Dauer der Anwendung

Die Behandlung sollte nur von Ärzten, die in der Tumorbehandlung erfahren sind, in einer Klinik oder in Kooperation mit einer Klinik erfolgen. Insbesondere die dosisintensivierte Behandlung erfordert eine engmaschige Überwachung der Patienten wegen möglicher Komplikationen aufgrund der starken Myelosuppression. Die Anwendung ist streng nach Vorschrift durchzuführen. Vor der Behandlung mit Epirubicin sollten Laborwerte sowie die Herzfunktion sorgfältig untersucht werden; während jedes Behandlungszyklus sind die Patienten sorgfältig und regelmäßig zu kontrollieren. Die Dauer der Anwendung richtet sich nach dem Behandlungsprotokoll. Eine zeitliche Begrenzung der Anwendung ist nicht vorgesehen. Die kumulative Maximaldosis (900 – 1000 mg/m2KOF) darf nur nach strenger Nutzen- Risiko-Abwägung überschritten werden.

Intravenöse Applikation:

Epirubicin 2 mg/ml wird intravenös appliziert. Eine versehentliche intraarterielle oder eine paravenöse Applikation von Epirubicin 2 mg/ml muß bei der systemischen Verabreichung unbedingt ausgeschlossen werden. Epirubicin 2 mg/ml darf nicht oral, subkutan, intramuskulär oder intrathekal verabreicht werden! Da paravasale Injektionen von Epirubicin schwerwiegende Gewebeschädigungen und auch Nekrosen verursachen können, wird empfohlen, das Arzneimittel bevorzugt in den Schlauch einer laufenden i.v.-Infusion mit 0,9%iger Natriumchloridlösung oder 5%iger Glucoselösung zu geben. Zur Überprüfung der korrekten Lage der Infusionsnadel werden zuvor einige ml einer Infusionslösung (z. B. 0,9%ige NaCl-Lösung oder 5%ige Glucoselösung) verabreicht. Die Gesamtmenge der Epirubicin 2 mg/ml – Lösung wird innerhalb von 10 – 15 Minuten i.v. verabreicht. Venensklerosierungen können durch Injektion in zu kleine Venen oder wiederholte Injektionen in dieselbe Vene verursacht werden. Nach erfolgter Verabreichung wird die Vene mit dem Rest der Infusionslösung gespült.

Hinweise zum Gebrauch und zur Handhabung: Epirubicin 2 mg/ml ist eine gebrauchsfertige Lösung und hat einen pH-Wert von ungefähr 3,0. Vor Verabreichung soll die Epirubicin 2 mg/ml Injektionslösung auf Raumtemperatur gebracht werden. Epirubicin 2 mg/ml enthält keine Konservierungsstoffe und ist daher nicht zur Mehrfachentnahme vorgesehen. Wird Epirubicin 2 mg/ml einer Infusionslösung zugemischt, muss die Zubereitung unmittelbar vor der Anwendung erfolgen. Beim Umgang mit Epirubicin 2 mg/ml muss Schutzkleidung getragen werden. Wenn Epirubicin 2 mg/ml mit der Haut oder Schleimhaut in Berührung kommt, ist sorgfältiges Waschen mit Wasser und Seife zu empfehlen. Eine Handbürste sollte allerdings nicht verwendet werden, um die Haut nicht zusätzlich mechanisch zu schädigen. Bei Kontakt mit Haut oder Augen sollte sofort sorgfältig mit Wasser oder mit Wasser und Seife oder mit Natriumbicarbonatlösung gespült und ein Arzt aufgesucht werden. Die Empfehlungen ,,Sichere Handhabung von Zytostatika‘‘ des Merkblattes M 620 der Berufsgenossenschaft Gesundheitsdienst und Wohlfahrtspflege sollten beachtet werden.

4.3 Gegenanzeigen

Intravenöse Anwendung

Patienten mit anderen Stadien der angeführten Herzerkrankungen und/oder einer Vorbehandlung mit anderen Anthrazyklinen bedürfen einer individuellen therapeutischen Entscheidung, einschließlich der folgenden Verlaufskontrolle.

Hinweise:

Besondere Vorsicht ist bei Patienten mit vorangegangener, gleichzeitiger oder geplanter Radiotherapie geboten. Diese haben bei der Anwendung von Epirubicin ein erhöhtes Risiko von Lokalreaktionen im Bestrahlungsfeld (Recall-Phänomen). Eine vorangegangene Bestrahlung des Mediastinums erhöht die Kardiotoxizität von Epirubicin. Ein kardiales Monitoring wird empfohlen bei Epirubicin-Dosen über 450 mg/m2KOF; die maximale kumulative Dosis sollte (900 – 1000 mg/m2KOF nicht überschreiten. Vor Beginn der Behandlung mit Epirubicin sollte sich der Patient von den toxischen Auswirkungen (wie z. B. Stomatitis, Neutropenie, Thrombozytopenie und generalisierten Infektionen) einer vorhergegangenen zytotoxischen Behandlung erholt haben. Eine Impfung mit Lebendvakzinen sollte im zeitlichen Zusammenhang mit einer Epirubicin - Therapie nicht durchgeführt werden. Der Kontakt des Patienten mit Polio-Impflingen sollte vermieden werden. Epirubicin 2 mg/ml darf nicht oral, subcutan, intramuskulär oder intrathekal verabreicht werden.

Intravesikale Anwendung



4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Empfohlene Kontrolluntersuchungen und Sicherheitsmaßnahmen: Kontrollen des Blutbildes (insbesondere Leukozyten, Thrombozyten, Erythrozyten) sind vor und während jedes Behandlungszyklus erforderlich. Vor Therapiebeginn sollte zum Ausschluss einer Leberinsuffizienz die Leberfunktion überprüft werden. Die Herzfunktion muss vor Therapiebeginn, während und nach Beendigung der Therapie überwacht werden (EKG, Radionukleidangiographie oder Echokardiographie [zur Bestimmung der LVEF]). Nach Beginn der Behandlung sollten die Harnsäure- Kalium-, Kalziumphosphat- und Kreatininwerte überprüft werden. Hydration, Alkalisierung des Urins und prophylaktische Gabe von Allopurinol zur Vermeidung einer Hyperurikämie können das Risiko potentieller Komplikationen des Tumor-Lyse-Syndroms senken.

Eine Injektionsflasche zu 5 ml enthält 45 mg Natrium und eine Injektionsflasche zu 25 ml enthält 225 mg Natrium. Dies ist zu berücksichtigen bei Personen unter Natrium kontrollierter (natriumarmer/kochsalzarmer) Diät.

Männern, die mit Epirubicin behandelt werden, wird empfohlen, während der Behandlung und bis zu 6 Monaten danach kein Kind zu zeugen und sich vor Therapiebeginn wegen der Möglichkeit einer irreversiblen Infertilität durch die Therapie über eine Spermakonservierung beraten zu lassen.



4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Da Epirubicin meist als Teil einer Kombinationstherapie mit anderen Zytostatika verwendet wird, kann sich die Gesamttoxizität, insbesondere hinsichtlich der Myelosuppression und gastrointestinalen Toxizität, verstärken.

Die gleichzeitige Anwendung von Epirubicin und anderen kardiotoxischen Arzneimitteln (z. B. 5-Fluorouracil, Cyclophosphamid, Cisplatin, Taxane) oder einer Strahlentherapie des Mediastinums verstärken die Kardiotoxizität von Epirubicin. Daher ist hier, sowie bei gleichzeitiger Anwendung von anderen kardioaktiven Substanzen (z. B. Calciumantagonisten) eine besonders sorgfältige Überwachung der Herzfunktion während der gesamten Therapie erforderlich. Bei einer (Vor-) Behandlung mit Medikamenten, welche die Knochenmarkfunktion beeinflussen (z. B. Zytostatika, Sulfonamide, Chloramphenicol, Diphenylhydantoin, Amidopyrin-Derivate, antiretrovirale Arzneimittel), ist die Möglichkeit einer ausgeprägten Störung der Hämatopoese zu beachten. Die Dosierung von Epirubicin ist gegebenenfalls zu modifizieren. Bei Kombination mit anderen Zytostatika (z. B. Cytarabin, Cisplatin, Cyclophosphamid) können die toxischen Wirkungen der Epirubicintherapie verstärkt werden. Epirubicin wird hauptsächlich in der Leber metabolisiert; jede Begleitmedikation, die die Leberfunktion beeinflusst, kann auch die Verstoffwechselung oder die Pharmakokinetik von Epirubicin und infolgedessen Wirksamkeit und/oder Toxizität beeinflussen. Die Kombination von Epirubicin mit potentiell hepatotoxischen Arzneimitteln kann bei Beeinträchtigung des hepatischen Metabolismus und/oder der biliären Ausscheidung von Epirubicin zu einer Erhöhung der Toxizität der Substanz führen. Dies kann zu einer Verstärkung der Nebenwirkungen führen. Bei gleichzeitiger Anwendung anderer Zytostatika erhöht sich das Risiko für das Auftreten gastrointestinaler Nebenwirkungen. Arzneimittel, die zu einer Verzögerung der Harnsäureausscheidung führen (z. B. Sulfonamide, bestimmte Diuretika), können bei gleichzeitiger Anwendung von Epirubicin zu einer verstärkten Hyperurikämie führen. Epirubicin bindet an Heparin; es kann zu Ausfällungen und Wirkungsverlust beider Wirkstoffe kommen. Die gleichzeitige Anwendung von Verapamil vermindert die systemische Verfügbarkeit von Epirubicin durch eine Erhöhung der Clearance. Dadurch kommt es zu einer erhöhten systemischen Verfügbarkeit der Epirubicinmetaboliten. Cimetidin erhöht die AUC (,,Area under the curve‘‘) von Epirubicin um 50 %. Aus diesem Grund sollte eine Behandlung mit Cimetidin bei Behandlung mit Epirubicinhydrochlorid unterbrochen werden.



4.6 Schwangerschaft und Stillzeit

Epirubicin ist während der Schwangerschaft kontraindiziert. Bei einer Behandlung während der Schwangerschaft kann Epirubicin embryonale/fötale Schäden verursachen. Aufgrund von Ergebnissen aus Tierversuchen muss angenommen werden, dass Epirubicin teratogen wirken kann. Vor Beginn der Behandlung ist eine Schwangerschaft auszuschließen.

Frauen im gebärfähigen Alter müssen während und bis zu 6 Monaten nach der Behandlung eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden. Falls nach besonderer Nutzen/Risiko-Bewertung eine Behandlung mit Epirubicin dennoch erforderlich erscheint oder während der Behandlung eine Schwangerschaft eintritt, sollte die Patientin auf mögliche Schädigungen des Kindes und die Möglichkeit einer genetischen Beratung hingewiesen werden.

Es ist nicht bekannt, ob Epirubicin in die Muttermilch übergeht. Wegen möglicher toxischer Nebenwirkungen auf den Säugling wird empfohlen, während einer Epirubicintherapie der Mutter, nicht zu stillen.



4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Epirubicin kann Übelkeit und Erbrechen hervorrufen und somit indirekt die Fähigkeit zum Führen von Fahrzeugen und Maschinen beeinträchtigen.

4.8 Nebenwirkungen

Bei den Häufigkeitsangaben zu Nebenwirkungen werden folgende Kategorien zugrunde gelegt:
Sehr häufig (≥ 1/10)
Häufig (≥ 1/100 bis < 1/10)
Gelegentlich (≥ 1/1.000 bis < 1/100)
Selten (≥ 1/10.000 bis < 1/1.000)
Sehr selten (<1/10.000)
Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)

Die aufgezählten Häufigkeiten unerwünschter Reaktionen basieren auf kumulativen Daten einer großen Gruppe von Patienten mit unterschiedlichen prätherapeutischen prognostischen Merkmalen.

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystem:

Die Myelosuppression stellt die akute dosislimitierende Toxizität dar und tritt vor allem in Form einer dosisabhängigen, reversiblen Leukopenie und/oder Granulozytopenie (Neutropenie) auf. Thrombozytopenie und Anämie können ebenfalls auftreten. Leukopenie und Neutropenie können stark ausgeprägt sein, wobei der Nadir meist zwischen dem 10. und 14. Tag nach Verabreichung des Arzneimittels erreicht wird; dieser ist jedoch gewöhnlich vorübergehend, und die Leukozyten und neutrophilen Granulozyten erreichen meist bis zum 21. Tag wieder normale Werte. Als Folgen einer Myelosuppression können Fieber, Infektionen, Pneumonien, Sepsis, septischer Schock, Hämorrhagien, Gewebshypoxie auftreten, die zum Tod führen können. Bei Auftreten einer febrilen Neutropenie wird eine i.v.-Antibiose empfohlen. Bei Patienten, die gleichzeitig mit Epirubicin und DNA verändernden Zytostatika (z. B. alkylierende Substanzen, Platinderivate) behandelt wurden, wurde in Einzelfällen das Auftreten einer sekundären Leukämie (zum Teil auch mit präleukämischer Phase) beobachtet. Dies kann auch nach einer Latenzzeit (1 – 3 Jahre) auftreten. Sorgfältige Kontrollen des Blutbildes unter besonderer Berücksichtigung der Thrombozyten, Leukozyten, Granulozyten und der Erythrozyten sind vor und während jedes Behandlungszyklus erforderlich.

Folgende der o. g. Nebenwirkungen treten häufig (>5 %) auf: Myelosuppression, Leukopenie, Granulozytopenie, Neutropenie, Thrombozytopenie, Anämie, Fieber, Infektionen. Folgende der o. g. Nebenwirkungen treten weniger häufig (<5 %) auf: Sepsis, septischer Schock, Hämorrhagien, Gewebshypoxie.

Herzerkrankungen:

Zwei Formen der Kardiotoxizität können auftreten: Der Soforttyp ist dosisunabhängig und gekennzeichnet durch Arrhythmien (supraventrikuläre und ventrikuläre Extrasystolen, Sinustachykardie, ventrikuläre Tachykardie, Bradykardie, AV-Block, Schenkelblöcke) und/oder unspezifische EKG-Veränderungen (ST-Strecken-Veränderungen, Niedervoltage und verlängerte QT-Zeit). Mit Ausnahme einer Manifestation maligner Rhythmusstörungen sind diese Veränderungen im allgemeinen vorübergehend und in der Regel kein Indikator für eine Entstehung einer Kardiotoxizität vom Spättyp; ihr Auftreten stellt keine Kontraindikation für die erneute Anwendung von Epirubicin dar. Der Spättyp ist dosisabhängig und zeigt sich in Form einer Herzmuskelschädigung (Kardiomyopathie), die sich durch Symptome einer dekompensierten Herzinsuffizienz manifestiert (z. B. Dyspnoe, Ödeme, Lebervergrößerung, Ascites, Lungenödeme, Pleuraergüsse, Galopprhythmus). Klinischen Studien zufolge steigt das Risiko eines kongestiven Herzversagens stark an, wenn eine kumulative Dosis von 900 – 1000 mg/m2Epirubicin erreicht wird, auch wenn keine anderen kardialen Risikofaktoren vorliegen. Bei Vorliegen weiterer kardialer Risikofaktoren (z. B. aktiver oder latenter Herzerkrankungen, vorausgegangener Bestrahlung des Mediastinums oder vorausgegangener bzw. gleichzeitiger Behandlung mit kardiotoxischen Arzneimitteln) kann sich auch eine niedrigere kumulative Gesamtdosis kardiotoxisch auswirken. Schwere Herzschädigungen können durch regelmäßige Überwachung der Herzfunktion (hauptsächlich Überwachung der LVEF) im Verlauf der Epirubicintherapie verhindert werden. Die Manifestation der späten Kardiotoxizität erfolgt meist während der Behandlung mit Epirubicin oder innerhalb von zwei bis drei Monaten nach Beendigung der Behandlung. Späte Manifestationen (mehrere Monate bis Jahre nach Behandlungsende) sind aufgetreten. Es wurden auch Perikardergüsse beobachtet. In toxikologischen Studien zeigte Epirubicin einen besseren therapeutischen Index und niedrigere systemische und kardiale Toxizität als Doxorubicin.

Folgende der o. g. Nebenwirkungen treten häufig (>5 %) auf: EKG-Veränderungen, Tachykardien, Arrhythmien.

Folgende der o. g. Nebenwirkungen treten weniger häufig (<5 %) auf: Kardiomyopathie, dekompensierte Herzinsuffizienz (Dyspnoe, Ödeme, Lebervergrößerung, Ascites, Lungenödeme, Pleuraergüsse, Galopprhythmus), ventrikuläre Tachykardie, Bradykardie, AV-Block, Schenkelblöcke. Überwachung der Herzfunktion: Die Herzfunktion muss vor der Behandlung untersucht und während der Therapie sorgfältig überwacht werden, um während der Therapie kein Risiko schwerer Schädigungen des Herzens einzugehen. Eine anthrazyklininduzierte Kardiomyopathie kann am besten mit einer Biopsie des Endomyokards diagnostiziert werden, jedoch eignet sich diese invasive Methode nicht für Routineuntersuchungen. Als Routineuntersuchung wird empfohlen, ein EKG aufzunehmen und die linksventrikuläre Auswurffraktion (LVEF) zu bestimmen. Veränderungen im EKG sind normalerweise Anzeichen einer vorübergehenden (reversiblen) Schädigung. Eine andauernde QRS-Niedervoltage, Verlängerung des systolischen Zeitintervalls über die normalen Werte hinaus und eine Abnahme der LVEF sind oft Anzeichen einer Kardiomyopathie, die durch Anthrazykline hervorgerufen wird. Eine kumulative Gesamtdosis 900 – 1000 mg Epirubicin/m2sollte hinsichtlich des Risikos einer Kardiomyopathie nur mit größter Vorsicht überschritten werden. Beim Überschreiten einer Gesamtdosis von 900 – 1000 mg/m2steigt das Risiko eines kongestiven Herzversagens erheblich.

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts:

Während der Behandlung kann eine Mucositis (v. a. Stomatitis, seltener Ösophagitis) auftreten, die sich durch Schmerzen oder brennendes Gefühl, Erytheme, Erosionen, Ulcerationen, Blutungen und Infektionen manifestiert. Stomatitis tritt meist zu Beginn der Behandlung auf und kann sich in schweren Fällen zu Ulcerationen der Mucosa entwickeln. Die meisten Patienten erholen sich jedoch von diesen Nebenwirkungen bis zur dritten Therapiewoche. Außerdem kann es zu anderen gastrointestinalen Beschwerden wie Übelkeit und Erbrechen, Diarrhöe, Appetitlosigkeit und Bauchschmerzen kommen. Schweres Erbrechen und Durchfall können zu Dehydratation führen. Übelkeit und Erbrechen können durch prophylaktische Gabe von Antiemetika behandelt werden. Es kann eine Hyperpigmentierung der Mundschleimhaut auftreten

Folgende der o. g. Nebenwirkungen treten häufig (>5 %) auf: Übelkeit, Erbrechen, Diarrhöe, Dehydratation, Mucositis (v. a. Stomatitis) mit Schmerzen, brennendem Gefühl, Erythemen, Erosionen, Ulcerationen, Blutungen.

Folgende der o. g. Nebenwirkungen treten weniger häufig (<5 %) auf: Ösophagitis, Appetitlosigkeit, Hyperpigmentierung der Mundschleimhaut.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes:

Häufig tritt eine — gewöhnlich reversible —Alopezie auf, wobei das Haar normalerweise innerhalb von zwei bis drei Monaten nach Beendigung der Therapie nachwächst. Andere dermatologische Nebenwirkungen sind Rötungen, Hyperpigmentierung der Haut und Nägel, Lichtempfindlichkeit oder Überempfindlichkeit bei Bestrahlung (,,Recall‘‘- Phänomen). Über Urtikaria und anaphylaktische Reaktionen wurde berichtet. Als Symptome können Hautausschlag, Juckreiz, Fieber, Schüttelfrost und Schock auftreten.

Folgende der o. g. Nebenwirkungen treten häufig (>5 %) auf: Alopezie

Folgende der o. g. Nebenwirkungen treten weniger häufig (<5 %) auf: Rötungen, Hyperpigmentierung der Haut und Nägel, Lichtempfindlichkeit oder Überempfindlichkeit bei Bestrahlung (,,Recall‘‘-Phänomen), Urtikaria, anaphylaktischer Schock.

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Injektionsstelle: Rötungen entlang der Infusionsvene treten häufig auf, und können einer lokalen Phlebitis oder Thrombophlebitis vorangehen. Das Risiko einer Phlebitis/Thrombophlebitis kann durch Einhaltung der im Kapitel 4.2 beschriebenen Verfahrensweise minimiert werden. Phlebosklerose kann ebenfalls auftreten, besonders wenn Epirubicin 2 mg/ml in eine kleine Vene injiziert wird. Bei paravenöser Fehlinjektion treten lokale Schmerzen, schwere Fettgewebsentzündungen und Gewebsnekrosen auf.

Andere Nebenwirkungen

Schwäche, Unwohlsein, Hitzewallungen, Kopfschmerzen und Schwindel, Konjunktivitis, Keratitis und Hyperpyrexie. Hyperurikämie kann infolge schneller Lyse von neoplastischen Zellen auftreten. Änderungen in den Transaminasenspiegeln. Wie bei anderen zytotoxischen Substanzen, wurde auch bei der Anwendung von Epirubicin über Thrombophlebitis und thromboembolische Ereignisse, einschließlich Lungenembolie (in Einzelfällen mit letalem Verlauf), berichtet.

Die Behandlung mit Epirubicin kann von Azoospermie und Amenorrhoe begleitet sein und kann zu einem vorzeitigen Eintritt der Menopause bei prämenopausalen Frauen führen. Epirubicin kann den Urin ein bis zwei Tage nach Verabreichung rot färben, was keine Bedeutung hat.

Intravesikale Anwendung:

Bei intravesikaler Anwendung sind systemische Nebenwirkungen selten, da das Arzneimittel kaum resorbiert wird. Häufiger wird eine chemische Zystitis (mit Dysurie, Schmerzen und gelegentlich Hämaturie) beobachtet. Allergische Reaktionen wurden in seltenen Fällen beobachtet.

4.9 Überdosierung

Sehr hohe Einzeldosen von Epirubicin 2 mg/ml können eine akute Myokarddegeneration innerhalb von 24 Stunden und eine schwere Myelosuppression innerhalb von 10 – 14 Tagen verursachen. Eine akute Überdosierung kann zu toxischen gastrointestinalen Erscheinungen (vor allem Mukositis) und akuten Komplikationen des Herz-Kreislaufsystems führen. Im Falle einer Überdosierung wurde späteres Herzversagen bis zu 6 Monaten nach der Behandlung mit Anthrazyklinen beobachtet. Therapie von Intoxikationen:Bei Auftreten von Intoxikationserscheinungen sollte die Applikation von Epirubicin sofort abgebrochen werden. Bei kardialer Beteiligung ist ein Kardiologe hinzuzuziehen.

Bei ausgeprägter Myelosuppression sollte die Substitution der fehlenden Blutbestandteile und die Verlegung des Patienten in einen keimfreien Raum erwogen werden. Epirubicin ist in vivo nicht effektiv dialysierbar. Ein spezifisches Antidot ist nicht bekannt.

Paravasate:Eine paravenöse Fehlinjektion führt zu lokaler Nekrose und Thrombophlebitis. Sollte im Bereich der Infusionsnadel ein brennendes Gefühl entstehen, deutet dies auf eine paravenöse Applikation hin.

Therapie von Paravasaten: Bei erfolgten Paravasaten ist die Infusion oder Injektion sofort zu stoppen; die Kanüle sollte zunächst belassen werden, um sie nach einer kurzen Aspiration zu entfernen. Es wird empfohlen, DMSO 99 % über ein Areal zweifach so groß wie das betroffene Areal lokal zu applizieren (4 Tropfen auf 10 cm2Hautoberfläche) und dies dreimal täglich über einen Zeitraum von mindestens 14 Tagen zu wiederholen. Gegebenenfalls sollte ein Débridement in Erwägung gezogen werden. Wegen des gegensätzlichen Mechanismus sollte eine Kühlung des Areals, z. B. zur Schmerzreduktion, sequentiell mit der DMSO-Applikation erfolgen (Vasokonstriktion vs. Vasodilatation). Andere Maßnahmen sind in der Literatur umstritten und von nicht eindeutigem Wert.



5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe:

Zytostatikum — Zytostatitisch wirksames Antibiotikum der Anthrazylkingruppe.

ATC-Code: L01DB

Epirubicin ist ein 4-Epimer des Anthrazyklin-Antibiotikums Doxorubicin. Die pharmakologischen Eigenschaften entsprechen denen anderer Anthrazykline. Epirubicin ist allen Phasen des Zellzyklus aktiv und zeigt maximale zytotoxische Effekte in der S-G2-Phase des Zellzyklus. Der exakte antineoplastische Wirkungsmechanismus nicht vollständig geklärt, beruht jedoch höchstwahrscheinlich auf der Fähigkeit durch Interkalation zwischen DNA-Basenpaaren Komplexe mit der DNA zu bilden. Dies führt zu einer sterischen Behinderung der DNA- und RNA-Synthese. Die Interkalation scheint ferner mit dem Topoisomerase-DNA-,,cleavable complex‘‘ zu interferieren. Weitere Wirkmechanismen, die diskutiert werden, sind die Bildung freier Radikale, eine direkte Membranwirkung sowie Chelatbildung mit Metall-Ionen.

Epirubicin ist gegen ein weites Spektrum experimenteller Tumoren wirksam, darunter die Leukämien L1210 und P388, Sarkom SA 180 (solide und aszitische Form), Melanom B16, Mammakarzinom, Lewis Lungenkarzinom und Kolonkarzinom 38. Die Wirksamkeit gegen humane Tumoren die athymischen Nacktmäusen implantiert wurden, konnte ebenfalls nachgewiesen werden (Melanom, Mamma-, Lungen-, Prostata- und Ovarialkarzinom).



5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Nach intravenöser Gabe wird Epirubicin rasch in den meisten Geweben angereichert. Trotz des großen Verteilungsvolumens von Epirubicin zeigen tierexperimentelle Untersuchungen, dass Epirubicin nur in sehr geringem Maß die Blut-Hirnschranke überwindet. Epirubicin unterliegt einer triphasischen Plasma-Clearance charakterisiert durch eine schnelle initiale Verteilungsphase (t1/2: 3,0 – 4,8 Minuten), gefolgt von einer intermediären Eliminationsphase (t1/2: 1,1 – 2,6 Stunden) und einer langsamen terminalen Eliminationsphase (t1/2: 18 – 45 Stunden). Das Verteilungsvolumen von Epirubicin Vd beträgt 32 – 46 l/kg. Die Plasma-Clearance liegt bei 30 – 100 l/h. Epirubicin wird hauptsächlich in der Leber metabolisiert. Ein aktiver Metabolit (Epirubicinol) und 6 inaktive Metaboliten (Epirubicinol-Glukuronid, Epirubicin-Glukuronid sowie 4 Aglykone) konnten identifiziert werden. Epirubicinol weist in vitro eine 10-mal geringere zytotoxische Aktivität auf als Epirubicin. Für die anderen Metaboliten konnte keine signifikante Aktivität oder Toxizität nachgewiesen werden. Etwa 6 – 7 % einer verabreichten Dosis werden unverändert renal ausgeschieden, weniger als 5 % als Glukuronide und geringere Anteile als Epirubicinol. Nach hepatischer Metabolisierung werden ca. 35 % einer verabreichten Dosis durch biliäre Exkretion eliminiert. Die biliäre und renale Clearance betragen 8 – 33 bzw. 4 – 15 Stunden.



5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

a) akute/chronische Toxizität

Die bei Untersuchungen zur akuten und chronischen Toxizität beobachteten Veränderungen an Tieren gleichen den Nebenwirkungen bei Patienten.

b) mutagenes und tumorerzeugendes Potential

Für Epirubicin wurden in mehreren Prüfsystemen mutagene Wirkungen nachgewiesen. Im Tierversuch erwies sich Epirubicin als kanzerogen.

d) Reproduktionstoxizität

Epirubicin wirkt bei Ratten und Kaninchen embryotoxisch, es wurden aber keine Missbildungen beobachtet. Jedoch muss Epirubicin wie andere Anthrazkyline und Zytostatika als potentiell teratogen angesehen werden.

Nach wiederholter Gabe wurde an Ratten und Hunden eine Atrophie der Testes insbesondere der Tubuli mit Störungen der Spermatogenese beobachtet.



6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Natriumchlorid, Salzsäure, Wasser für Injektionszwecke.



6.2 Inkompatibilitäten

Zur Vermeidung von versehendlicher paravasaler Injektion wird Epirubicin bevorzugt in den Schlauch einer laufenden 0.9% Natriumchlorid oder 5 % Glucoselösung gegeben. Untersuchungen über die gleichzeitige Verabreichung mit anderen Infusionslösungen liegen nicht vor (siehe auch 4.2).

Wegen chemischer Inkompatibilität sollte Epirubicin onkovis 2 mg/ml Injektionslösung nicht mit Heparin gemischt werden. Wenn Epirubicin onkovis 2 mg/ml Injektionslösung in Kombination mit anderen Zytostatika verabreicht wird, sollte keine direkte Mischung erfolgen.

Ebenso sollte Epirubicin onkovis 2 mg/ml Injektionslösung nicht mit einer alkalischen Lösung zusammengebracht werden (Hydrolyse).



6.3 Dauer der Haltbarkeit

3 Jahre



6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Im Kühlschrank lagern (2°C - 8°C).

In der Originalverpackung aufbewahren.

Nach Öffnen des Behältnisses: Zum sofortigen und einmaligen Gebrauch!

Gebrauchsfertige Lösung:

Epirubicinhydrochlorid kann unter aseptischen Bedingungen mit Glucose 5 % oder Natrium Chlorid 0,9% verdünnt werden. Diese Infusionslösung ist, wenn sie unter kontrolliert aseptischen Bedingungen hergestellt wurde, über 48 Stunden bei lichtgeschützter Lagerung bei 25°C chemisch stabil.

Aus mikrobiologischer Sicht sollte die gebrauchsfertige Lösung allerdings sofort gebraucht werden. Falls die Lösung nicht sofort appliziert wird, trägt der Anwender die Verantwortung für Lagerbedingungen und Lagerdauer. Diese Lösung sollte nicht länger als 24 Stunden bei 2 bis 8° C gelagert. werden.

Dieses Arzneimittel ist ausschließlich zur Anwendung als Einzeldosis bestimmt.

Restmenge verwerfen!



6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Durchstechstechflaschen Typ I Pharm. Eur. mit grauem Fluorotec beschichteten Chlorobutyl Kautschuk Stopfen und Aluminiumbördelkappe

Packungsgrößen:

5 ml Durchstechflaschen (10 mg Epirubicinhydrochlorid) 1 N1 , 6 N1 und 12 N2

10 ml Durchstechflaschen (20 mg Epirubicinhydrochlorid) 1 N1 , 6 N1 und 12 N2

25 ml Durchstechflaschen (50 mg Epirubicinhydrochlorid) 1 N1 , 6 N1 und 12 N2

50 ml Durchstechflaschen (100 mg Epirubicinhydrochlorid) 1 N1 , 6 N1 und 12 N2

100 ml Durchstechflaschen (200 mg Epirubicinhydrochlorid) 1 N1 , 6 N1 und 12 N2



6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung

Richtlinien für die sichere Handhabung zytostatischer Substanzen:

1. Das Arzneimittel darf nur von geschultem Personal angewendet werden.

2. Die Anwendung sollte in hierfür ausgewiesenen Bereichen erfolgen.

3. Es müssen geeignete Schutzhandschuhe getragen werden.

4. Es sind Vorsichtsmaßnahmen zu treffen, damit das Arzneimittel nicht versehentlich mit den Augen in Berührung kommt. Im Fall eines Kontaktes mit den Augen, sind diese mit Wasser und/oder Kochsalzlösung auszuwaschen.

5. Das zytotoxische Arzneimittel sollte nicht von schwangeren Personalmitgliedern gehandhabt werden.

6. Angemessene Sorgfalt und Vorsichtsmaßnahmen sind bei der Entsorgung der Artikel (Spritzen, Nadeln usw.) zu treffen, die zur Herstellung der Lösung verwendet wurden. Restmengen und feste Abfälle sollten in doppelte, versiegelte Polyethylenbeutel gegeben und bei einer Temperatur von 1000°C verbrannt werden. Flüssige Abfälle können mit reichlichen Mengen Wasser weggespült werden.

7. Auf allen Spritzen und Infusionsgeräten Luer-Lock-Ansatzstücke verwenden.



7. Inhaber der Zulassung



onkovis GmbH

Grube 45

82377 Penzberg

Telefon (0 88 56) 9017480

Telefax (0 88 56) 90174818

8. Zulassungsnummer(n)

56664.00.00

9. Datum der Erteilung der Zulassung / Verlängerung der Zulassung

17.12.2004

10. Stand der Information

07/2010

11. Verkaufsabgrenzung

Verschreibungspflichtig

Epirubicin onkovis 2 mg/ml Injektionslösung Module 1.3.1. Page 10