Fachinformation

1.    BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Epirubicin Vipharm® 2 mg/ml Injektionslösung Epirubicinhydrochlorid

2.    QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

1 ml Lösung enthält 2 mg Epirubicinhydrochlorid.

Eine Durchstechflasche mit 5 ml / 10 ml / 25 ml / 50 ml / 100 ml enthält 10 mg / 20 mg / 50 mg / 100 mg / 200 mg Epirubicinhydrochlorid.

Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3.    DARREICHUNGSFORM

Injektionslösung Eine klare rote Lösung.

4.    KLINISCHE ANGABEN

4.1    Anwendungsgebiete

Epirubicinhydrochlorid wird zur Behandlung folgender neoplastischer Erkrankungen eingesetzt:

-    Mammakarzinom,

-    fortgeschrittenes Ovarialkarzinom,

-    Magenkarzinom,

-    kleinzelliges Lungenkarzinom.

Bei intravesikaler Anwendung hat sich Epirubicinhydrochlorid bei der Behandlung folgender Erkrankungen als wirksam erwiesen:

-    papilläres Übergangszellkarzinom der Harnblase

-    Carcinoma in situ der Harnblase

-    intravesikale Instillation zur Rezidivprophylaxe von oberflächlichem Harnblasenkarzinom nach transurethraler Resektion.

4.2    Dosierung und Art der Anwendung

Epirubicinhydrochlorid ist ausschließlich zur intravenösen oder intravesikalen Anwendung bestimmt.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Epirubicinhydrochlorid bei Kindern wurde nicht untersucht. Intravenöse Verabreichung

Es wird empfohlen, Epirubicinhydrochlorid über den Schlauch einer laufenden intravenösen Natriumchlorid-Infusion zu verabreichen, nachdem die korrekte Lage der Nadel in der Vene überprüft wurde. Besondere Sorgfalt ist erforderlich, um Extravasate zu vermeiden (siehe Abschnitt 4.4). Im Falle eines Extravasats muss die Verabreichung sofort beendet werden.

Dosierung

Um eine kardiale Toxizität zu vermeiden sollte eine kumulative Gesamtdosis von 9001000 mg/m² Epirubicinhydrochlorid nicht überschritten werden (siehe Abschnitt 4.4).

Standarddosierung

Wird Epirubicinhydrochlorid als Monotherapie verabreicht, beträgt die empfohlene Dosierung für Erwachsene 60-90 mg/m² Körperoberfläche. Epirubicinhydrochlorid sollte intravenös über 3-5 Minuten injiziert werden. In Abhängigkeit vom Blutbild und Knochenmarksfunktion des Patienten sollte diese Dosierung alle 21 Tage intervallartig wiederholt werden.

Treten Toxizitätsanzeichen auf, einschließlich schwerer Neutropenie, neutropenischem Fieber und Thrombozytopenie (die bis Tag 21 anhalten können), kann eine Dosisanpassung oder eine Verlängerung des Dosierungsintervalls erforderlich sein.

Hochdosis-Behandlung

Epirubicinhydrochlorid als Monotherapie in der Hochdosisbehandlung von Lungenkrebs sollte nach den folgenden Therapieschemata verabreicht werden:

- kleinzelliges Lungenkarzinom (nicht vorbehandelt): 120 mg/m² Tag 1, alle 3 Wochen.

In der Hochdosisbehandlung kann Epirubicinhydrochlorid als intravenöse Bolusinjektion ü ber 3-5 Minuten oder als Infusion über bis zu 30 Minuten verabreicht werden.

Mammakarzinom

Für die adjuvante Behandlung von Patienten mit Mammakarzinom in frühem Erkrankungsstadium mit positivem Lymphknoten-Befall werden Epirubicinhydrochlorid-Dosierungen zwischen 100 mg/m2 (als Einzeldosis an Tag 1) und 120 mg/m2 (verteilt auf zwei Dosen an Tag 1 und Tag 8) alle 3-4 Wochen in Kombination mit intravenöser Gabe von Cyclophosphamid und 5-Fluorouracil sowie oraler Gabe von Tamoxifen empfohlen.

Niedrigere Dosierungen (60-75 mg/m2 bei Standarddosierung und 105-120 mg/m2 bei Hochdosierung) wird bei Patienten empfohlen, deren Knochenmarksfunktion durch eine vorangegangene Chemotherapie oder Strahlentherapie, durch das Alter oder durch neoplastische Infiltration des Knochenmarks beeinträchtigt wurde. Die Gesamtdosis für einen Zyklus kann aufgeteilt an 2-3 aufeinander folgenden Tagen verabreicht werden.

Die folgenden Dosierungen von Epirubicinhydrochlorid werden für gewöhnlich in der Monotherapie und der Kombinationschemotherapie zur Behandlung verschiedener anderer Tumorarten wie folgt eingesetzt:

	Epirubicinhydrochlorid-Dosierung (mg/m2)a
Krebsindikation	Monotherapie	Kombinationstherapie
fortgeschrittenes Ova-rialkarzinom	60-90	50-100

Magenkarzinom	60-90	50
kleinzelliges Lungenkarzinom	120	120
Harnblasenkrebs	Intravesikale Verabreichung von 50 mg/50 ml oder 80 mg/50 ml (Carcinoma in situ) Prophylaxe: 50 mg/50 ml einmal wöchentlich über 4 Wochen, dann einmal monatlich über 11 Monate

^a Die Dosierungen werden normalerweise an Tag 1, oder an Tag 1, 2 und 3 in 21-Tage-Intervallen verabreicht.

Kombinationstherapie

Wird Epirubicinhydrochlorid in Kombination mit anderen zytotoxischen Arzneimitteln angewendet, muss die Dosierung entsprechend reduziert werden. Die üblicherweise verwendeten Dosierungen sind in der oben stehenden Tabelle dargestellt.

Leberinsuffizienz

Epirubicinhydrochlorid wird hauptsächlich über das hepatobiliäre System eliminiert. Bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion sollte die Dosis in Abhängigkeit vom Wert des Serumbilirubins wie folgt reduziert werden:

Serumbilirubin	SGOT	Dosisreduktion
1,4 - 3 mg/100 ml		50 %
> 3 mg/100 ml	> 4-facher oberer Normwert	75 %

Niereninsuffizienz

In Anbetracht der Tatsache, dass nur ein geringer Teil von Epirubicinhydrochlorid renal ausgeschieden wird, scheint bei mäßig ausgeprägter Niereninsuffizienz keine Dosisreduktion erforderlich zu sein. Jedoch kann eine Dosisanpassung bei Patienten mit einem Serumkreatininwert von > 5 mg/dl erforderlich sein.

Intravesikale Verabreichung

Für die Behandlung von oberflächlichen oder in-situ Karzinomen der Harnblase kann Epirubicin-hydrochlorid intravesikal verabreicht werden. Bei invasiven Tumoren, die in die Harnblasenwand eingedrungen sind, sollte Epirubicinhydrochlorid nicht intravesikal verabreicht werden. In diesen Fällen ist eine systemische Behandlung oder eine Operation die bessere Behandlungsalternative (siehe Abschnitt 4.3). Epirubicinhydrochlorid wurde intravesikal ebenfalls erfolgreich zur Rezidivprophylaxe von oberflächlichem Harnblasenkarzinom nach transurethraler Resektion eingesetzt.

Für die Behandlung von oberflächlichem Blasenkrebs wird das folgende Therapieschema unter Verwendung der unten stehenden Verdünnungstabelle empfohlen:

Eine Instillation von 50 mg/50 ml (verdünnt mit Natriumchloridlösung oder Wasser für Injektionszwecke) pro Woche über 8 Wochen.

Beim Auftreten lokaler Toxizität: Eine Dosisreduktion auf 30 mg/50 ml wird empfohlen.

Bei Carcinoma in situ: bis zu 80 mg/50 ml (abhängig von der Verträglichkeit für den Patienten)

Zur Rezidiv-Prophylaxe: Eine Instillation von 50 mg/50 ml pro Woche über 4 Wochen, gefolgt von einer Instillation pro Monat mit der gleichen Dosis über 11 Monate.

VERDÜNNUNGSTABELLE FÜR LÖSUNGEN ZUR BLASENINSTILLATION

Erforderliche Dosis	Volumen der 2 mg/ml Epirubicin-hydrochlorid-Inj ektion	Volumen des Lösungsmittels (Wasser für Injektionszwecke oder 0,9%ige sterile Natriumchloridlösung)	Gesamtvolumen für die Blaseninstillation
30 mg	15 ml	35 ml	50 ml
50 mg	25 ml	25 ml	50 ml
80 mg	40 ml	10 ml	50 ml

Die Lösung sollte 1-2 Stunden in der Blase verbleiben. Um eine unerwünschte Verdünnung mit Urin zu vermeiden, muss der Patient angewiesen werden, 12 Stunden vor der Instillation keine Flüssigkeit mehr zu sich zu nehmen. Während der Instillation sollte der Patient gelegentlich gedreht werden. Nach Ende der Verweilzeit sollte der Patient die Blase möglichst vollständig entleeren.

4.3 Gegenanzeigen

Intravenöse Anwendung:

-    Ausgeprägte Knochenmarkdepression (z. B. nach erfolgter Vorbehandlung mit Chemo- und / oder Strahlentherapie)

-    Ausgeprägte Entzündungen der Schleimhäute im Mund- und / oder Magen-Darm-Bereich

-    Akute systemische Infektionen

-    Ausgeprägte Beeinträchtigung der Leberfunktion

-    Muskuläre Herzinsuffizienz Grad IV (Ruheinsuffizienz)

-    Akuter Myokardinfarkt und abgelaufener Myokardinfarkt, der zur muskulären Herzinsuffizienz Grad III und IV geführt hat

-    Kardiomyopathie

-    Akute entzündliche Herzerkrankungen

-    Instabile Angina pectoris

-    Ausgeprägte Rhythmusstörungen mit gravierenden hämodynamischen Auswirkungen, auch in der Vorgeschichte

-    Vorausgegangene Behandlung mit Epirubicinhydrochlorid, anderen Anthrazyklinen oder Anthracendionen bis zur maximalen kumulativen Dosis

-    Überempfindlichkeit gegenüber Epirubicinhydrochlorid, sonstigen Bestandteilen der Arzneimittel, anderen Anthrazyklinen oder Anthracendionen

-    Stillzeit

Patienten mit anderen Stadien der angeführten Herzerkrankungen und / oder einer Vorbehandlung mit anderen Anthrazyklinen bedürfen einer individuellen therapeutischen Entscheidung, einschließlich der folgenden Verlaufskontrolle.

Hinweise

Besondere Vorsicht ist bei Patienten mit vorangegangener, gleichzeitiger oder geplanter Radiotherapie geboten. Diese haben bei der Anwendung von Epirubicinhydrochlorid ein erhöhtes Risiko von Lokalreaktionen im Bestrahlungsfeld (Recall-Phänomen).

Eine vorangegangene Bestrahlung des Mediastinums erhöht die Kardiotoxizität von Epirubicin-hydrochlorid.

Ein kardiales Monitoring wird empfohlen bei Epirubicinhydrochlorid-Dosen über 450 mg / m² KOF; die maximale kumulative Dosis sollte 900 mg / m² KOF nicht überschreiten.

Vor Beginn der Behandlung mit Epirubicinhydrochlorid sollte sich der Patient von den toxischen Auswirkungen (wie z. B. Stomatitis, Neutropenie, Thrombozytopenie und generalisierten Infektionen) einer vorhergegangenen zytotoxischen Behandlung erholt haben.

Eine Impfung mit Lebendvakzinen sollte im zeitlichen Zusammenhang mit einer Epirubicinhyd-rochlorid-Therapie nicht durchgeführt werden.

Der Kontakt des Patienten mit Polio-Impflingen sollte vermieden werden.

Intravesikale Anwendung:

-    Harnwegsinfektionen,

-    invasiven Tumoren, die in die Blasenwand eingedrungen sind,

-    Problemen bei der Katheterisierung,

-    Blasenentzündung,

-    Hämaturie,

-    Schrumpfblase,

-    großen Restharnmengen.

Epirubicinhydrochlorid Vipharm® darf nicht oral, subkutan, intramuskulär oder intrathekal verabreicht werden.

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Während die Behandlung mit hohen Epirubicinhydrochlorid-Dosen (z. B. > 90 mg / m² alle 3 bis 4 Wochen) generell zu ähnlichen Nebenwirkungen wie bei den Standard-Dosen (z. B. < 90 mg / m² alle 3 bis 4 Wochen) führt, können die Ausprägungen einer Neutropenie und Stomatitis / Mu-kositis hierbei verstärkt sein. Die Therapie mit hohen Dosen von Epirubicinhydrochlorid erfordert daher eine besondere Kontrolle im Hinblick auf mögliche klinische Komplikationen einer ausgeprägten Myelosuppression.

Herzfunktion - Kardiotoxizität stellt ein Risiko der Behandlung mit Anthrazyklinen dar. Diese kann sich in frühen (z. B. akuten) oder späten (z. B. verzögerten) Ereignissen manifestieren.

Frühe Ereignisse (Soforttyp): Frühe kardiotoxische Ereignisse von Epirubicinhydrochlorid sind hauptsächlich Sinustachykardie und/oder EKG-Veränderungen wie beispielsweise unspezifische ST-Streckenveränderungen. Weiterhin wurden Tachyarrhythmien (einschließlich vorzeitige

ventrikuläre Kontraktionen, ventrikuläre Tachykardie und Bradykardie) sowie atrioventrikulärer-und Schenkelblock beobachtet. Diese Erscheinungen führen nicht notwendigerweise zur Entwicklung einer verzögerten Kardiotoxizität, sie sind selten relevant und üblicherweise kein Grund, einen Abbruch der Epirubicinhydrochlorid-Therapie zu erwägen.

Späte Ereignisse (Spättyp):. Verzögerte karidiotoxische Ereignisse entwickeln sich üblicherweise später im Lauf der Behandlung mit Epirubicinhydrochlorid oder innerhalb von 2 bis 3 Monaten nach Beendigung der Therapie Eine verzögerte Kardiomyopathie manifestiert sich in Form einer verminderten linksventrikuläre Auswurffraktion (LVEF) und/oder als Symptome einer dekom-pensierten Herzinsuffizienz wie beispielsweise Dyspnoe, Lungenödem Ödeme der Extremitäten, Kardiomegalie, Hepatomegalie, Oligurie, Aszites, Pleuraerguss und Galopprhythmus. Eine lebensbedrohliche dekompensierte Herzinsuffizienz ist die schwerste Form einer durch Anthrazyk-line ausgelösten Kardiomyopathie und repraäsentiert die dosislimitierende, kumulative Toxizität des Arzneimittels.

Das Risiko, einer dekompensierten Herzinsuffizienz nimmt mit einer kumulativen Epirubicinhyd-rochlorid-Gesamtdosis über 900 mg/m² rapide zu. Diese Gesamtdosis sollte nur mit größter Vorsicht überschritten werden.

Die Herzfunktion muss vor Therapiebeginn, während und nach Beendigung der Therapie überwacht werden, (EKG, Radionukleidangiographie oder Echokardiographie (zur Bestimmung der LVEF)), um das Risiko schwerer kardialer Störungen zu verringern. Dies gilt besonders für Patienten mit Risikofaktoren für eine erhöhte Toxizität oder bei erhöhten kumulativen Anthrazyklin-Dosen. Durch regelmäßige Kontrolle der LVEF und einem sofortigen Abbruch der Therapie mit Epirubicinhydrochlorid beim Auftreten ersten Zeichen einer gestörten Organfunktion, kann das Risiko kardialer Störungen vermindert werden.

Im Hinblick auf das Risikos einer Kardiomyopathie sollte eine kumulative Epirubicinhydrochlo-rid-Gesamtdosis von 900 mg/m2 nur mit äußerster Vorsicht überschritten werden.

Aktive oder stumme Herz-Kreislauf-Erkrankungen, geplante oder momentan laufende Bestrahlungen im Bereich des Mediastinums oder Perikards, vorangegangene Therapien mit anderen Anthrazyklinen oder Anthracendionen, sowie die gleichzeitige Behandlung mit Arzneimitteln, die die kardiale Kontraktibilität verringern können, oder mit kardiotoxischen Substanzen (z. B. Trastuzumab) stellen Risikofaktoren für eine Kardiotoxizität dar. Abhängig vom Vorhandensein dieser Risikofaktoren, kann die Kardiotoxizität von Epirubicinhydrochlorid auch schon bei niedrigeren kumulativen Gesamtdosen auftreten.

Die Toxizität von Epirubicinhydrochlorid und anderen Anthrazyklinen oder Anthracendionen ist wahrscheinlich additiv.

Hämatologische Toxizität - Wie andere zytotoxische Substanzen kann Epirubicinhydrochlorid zu einer Myelosuppression führen. Kontrollen des Blutbildes (insbesondere Leukozyten, Thrombozyten, Erythrozyten) sind vor und während jedes Behandlungszyklus erforderlich. Eine dosisabhängige, reversible Leukopenie und / oder Granulozytopenie (Neutropenie) ist die überwiegende Manifestation der hämatologischen Toxizität von Epirubicinhydrochlorid und die häufigste akute dosislimitierende Toxizität dieses Arzneimittels. Leukopenie und Neutropenie sind üblicherweise schwerer bei Hochdosis-Schemata und erreichen den Nadir in den meisten Fällen zwischen dem 10. und 14. Tag nach Verabreichung des Arzneimittels. Dies ist normalerweise vorübergehend, wobei das weiße Blutbild / die Neutrophilenzahl in den meisten Fällen bis zum 21. Tag auf normale Werte zurückgeht. Thrombopenie und Anämie können ebenfalls auftreten. Klinische Folgen einer schweren Myelosuppression schließen Fieber, Infektionen, Sepsis / Septikä-mie, septischer Schock, Hämorrhagie, Gewebshypoxie oder Tod ein.

Sekundäre Leukämie - Bei Patienten, die mit Anthrazyklinen, einschließlich Epirubicinhydroch-lorid , behandelt wurden, wurden sekundäre Leukämie mit oder ohne präleukämische Phase berichtet. Zu sekundären Leukämien kommt es häufiger, wenn diese Substanzen zusammen mit DNA-schädigenden antineoplastischen Wirkstoffen oder mit einer Bestrahlung eingesezt werden; bei Patienten, die mit hohen Dosen Zytostatika vorbehandelt sind oder wenn die Dosis des Anth-razyclins erhöht wurde. Diese Leukämien haben eine Latenzzeit von 1 bis 3 Jahren.

Gastrointestinal - Epirubicinhydrochlorid führt zu erbrechen. Mukositis/Stomatitis treten bald nach der Applikation auf und können sich, wenn sie schwer verlaufen, innerhalb weniger Tage zu Schleimhautulzera entwickeln. Die meisten Patienten erholen sich bis zur dritten Therapiewoche von dieser Nebenwirkung.

Leberfunktion - Epirubicinhydrochlorid wird größtenteils über das hepatobiliäre System eliminiert. Vor und während der Behandlung mit Epirubicinhydrochlorid sollten Gesamtbilirubin- und die AST-Spiegel kontrolliert werden. Bei Patienten mit erhöhten Bilirubin- oder AST-Werten kann die Clearance verzögert sein, mit der Konsequenz einer erhöhten Gesamttoxizität. Bei diesen Patienten werden niedrigere Dosierungen empfohlen. Patienten mit stark eingeschränkter Leberfunktion sollten Epirubicinhydrochlorid nicht erhalten.

Nierenfunktion - Vor und während der Behandlung mit Epirubicinhydrochlorid sollte das Serumkreatinin kontrolliert werden. Bei Patienten mit einem Serumkreatinin > 5 mg/dl muss eine Dosisanpassung vorgenommen werden.

Auswirkungen an der Injektionsstelle - Zu einer Phlebosklerose (venösen Sklerose) kann es durch eine Injektion in ein kleines Gefäß oder durch wiederholte Injektionen in dieselbe Vene kommen. Durch genaues Befolgen der empfohlenen Anwendungshinweise kann das Risiko einer Phlebitis/Thrombophlebitis an der Injektionsstelle vermindert werden.

Extravasation - Eine Extravasation von Epirubicinhydrochlorid während der intravenösen Gabe kann zu lokalen Schmerzen, schweren Gewebeschäden (Vesikation, schwere Cellulitis) und Nekrose führen. Sollten während der intravenösen Gabe von Epirubicinhydrochlorid Symptome einer Extravasation auftreten, muss die Infusion sofort abgebrochen werden. Die Schmerzen des Patienten können durch Kühlung des betroffenen Hautareals über 24 Stunden vermindert werden. Anschließend sollte der Patient noch engmaschig überwacht werden, da Nekrosen auch noch nach mehreren Wochen auftreten können. Beim Auftreten einer Extravasation sollte wegen einer möglichen Exzision ein plastischer Chirurg hinzugezogen werden.

Sonstiges - Thrombophlebitis und thromboembolische Erscheinungen, einschließlich Lungenembolie (in einigen Fällen mit tödlichem Verlauf), wurden, wie auch bei anderen zytotoxischen Substanzen, unter der Therapie mit Epirubicinhydrochlorid beobachtet.

Tumorlyse-Syndrom - Wegen des extensiven Purinkatabolismus bei schneller arzneimittelinduzierter Lyse neoplastischer Zellen (Tumorlyse-Syndrom) kann es unter Epirubicinhydrochlorid zu einer Hyperurikämie kommen. Nach Beginn der Behandlung sollten die Harnsäure-, Kalium-, Kalziumphosphat- und Kreatininwerte überprüft werden. Hydratation, Alkalisierung des Urins und prophylaktische Gabe von Allopurinol zur Vermeidung einer Hyperurikämie können das Risiko potenzieller Komplikationen eines Tumorlyse-Syndroms senken.

Immunsupprimierende Wirkungen/Erhöhte Infektionsanfälligkeit - Die Verabreichung von Lebendimpfstoff oder attenuiertem Lebendimpfstoff an Patienten die durch Chemotherapeutika, einschließlich Epirubicinhydrochlorid immunsupprimiert sind, kann zu schweren oder tödlich verlaufenden Infektionen führen.

Geschlechtsorgane - Epirubicinhydrochlorid kann genotoxisch sein. Männer und Frauen sollten unter der Behandlung mit Epirubicinhydrochlorid einen wirksamen Empfängnisschutz betreiben. Nach Beendigung der Therapie sollte bei Patienten mit Kinderwunsch gegebenenfalls und soweit verfügbar eine genetische Beratung erfolgen.

Zusätzliche Warnungen und Vorsichtsmaßnahmen für andere Arten der Anwendung

Intravesikale Anwendung - Die Verabreichung von Epirubicinhydrochlorid kann zu Symptomen einer chemischen Zystitis (wie Dysurie, Polyurie, Nykturie, Strangurie, Hämaturie, Blasenbeschwerden, Nekrose der Blasenwand) und Blasenverengung führen. Besondere Aufmerksamkeit ist auf Probleme bei der Katheterisierung (z. B. urethrale Obstruktion aufgrund massiver Bla-sentumore) zu richten.

Ein Milliliter Epirubicinhydrochlorid Medicopharm Injektionslösung enthält 0,154 mmol (3,54 mg) Natrium. Dies ist zu berücksichtigen bei Personen unter natriumkontrollierter (natriumarmer/kochsalzarmer) Diät.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Da Epirubicinhydrochlorid meist als Teil einer Kombinationstherapie mit anderen Zytostatika verwendet wird, kann sich die Gesamtoxizität, insbesondere hinsichtlich der Myelosuppression und gastrointestinalen Toxizität, verstärken.

Die gleichzeitige Anwendung von Epirubicinhydrochlorid und anderen kardiotoxischen Substanzen (z. B. 5-Fluorouracil, Cyclophosphamid, Cisplatin, Taxane) oder einer Strahlentherapie des Mediastinums verstärken die Kardiotoxizität von Epirubicinhydrochlorid. Daher ist hier, sowie bei gleichzeitiger Anwendung von anderen kardioaktiven Substanzen (z. B. Kalziumantagonisten) eine besonders sorgfältige Überwachung der Herzfunktion während der gesamten Therapie erforderlich.

Auch Patienten, die erst nach Beendigung einer Therapie mit anderen kardiotoxischen Substanzen, speziell solchen mit einer langen Halbwertszeit (z. B. Trastuzumab), Anthrazykline erhalten, können einem erhöhten Risiko für kardiotoxische Erscheinungen unterliegen. Die Halbwertszeit von Trastuzumab beträgt etwa 28,5 Tage und die Substanz kann bis zu 24 Wochen im Körper verbleiben. Daher sollte eine Anthrazyklin-Therapie wenn möglich bis zu 24 Wochen nach dem Absetzen von Trastuzumab vermieden werden. Wenn Anthrazykline vor diesem Zeitpunkt angewendet werden, wird eine engmaschige Kontrolle der Herzfunktion empfohlen.

Bei einer (Vor-)Behandlung mit Medikamenten, welche die Knochenmarkfunktion beeinflussen (z. B. Zytostatika, Sulfonamide, Chloramphenicol, Diphenylhydantoin, Amidopyrin-Derivate, antiretrovirale Arzneimittel), ist die Möglichkeit einer ausgeprägten Störung der Hämatopoese zu beachten. Die Dosierung von Epirubicinhydrochlorid ist gegebenenfalls zu modifizieren. Bei Kombination mit anderen Zytostatika (z. B. Cytarabin, Cisplatin, Cyclophosphamid) können die toxischen Wirkungen der Epirubicinhydrochlorid-Therapie verstärkt werden.

Epirubicinhydrochlorid wird hauptsächlich über die Leber metabolisiert. Jede Begleitmedikation, die die Leberfunktion beeinflusst, kann auch die Verstoffwechselung oder die Pharmakokinetik von Epirubicinhydrochlorid und infolgedessen seine Wirksamkeit und/oder Toxizität beeinflussen.

Die Kombination von Epirubicinhydrochlorid mit potenziell hepatotoxischen Arzneimitteln kann bei Beeinträchtigung des hepatischen Metabolismus und / oder der biliären Ausscheidung von Epirubicinhydrochlorid zu einer Erhöhung der Toxizität der Substanz führen. Dies kann zu einer Verstärkung der Nebenwirkungen führen.

Bei gleichzeitiger Anwendung anderer Zytostatika erhöht sich das Risiko für das Auftreten gastrointestinaler Nebenwirkungen.

Arzneimittel, die zu einer Verzögerung der Harnsäureausscheidung führen (z. B. Sulfonamide, bestimmte Diuretika), können bei gleichzeitiger Anwendung von Epirubicinhydrochlorid zu einer verstärkten Hyperurikämie führen.

Epirubicinhydrochlorid bindet an Heparin; es kann zu Ausfällungen und Wirkungsverlust beider Wirkstoffe kommen.

Die gleichzeitige Anwendung von Verapamil vermindert die systemische Verfügbarkeit von Epi-rubicinhydrochlorid durch eine Erhöhung der Clearance. Dadurch kommt es zu einer erhöhten systemischen Verfügbarkeit der Epirubicinhydrochlorid-Metaboliten. Dexverapamil kann die Pharmakokinetik von Epirubicinhydrochlorid verändern und dessen Knochenmark supprimieren-den Effekt eventuell verstärken.

Cimetidin erhöht die AUC („Area under the curve") von Epirubicinhydrochlorid um 50 %. Aus diesem Grund sollte eine Behandlung mit Cimetidin bei Behandlung mit Epirubicinhydrochlorid-hydrochlorid unterbrochen werden.

Wird Paclitaxel vor der Gabe von Epirubicinhydrochlorid verabreicht, kann dies erhöhte Plasmakonzentrationen von unverändertem Epirubicinhydrochlorid und dessen Metaboliten hervorrufen. Die Metaboliten sind jedoch weder toxisch noch pharmakologisch aktiv. Die gleichzeitige Gabe von Paclitaxel oder Docetaxel beeinflusste die Pharmakokinetik von Epirubicinhydrochlorid nicht, wenn das Taxan nach dem Anthrazyklin verabreicht wurde.

Diese Kombination kann angewendet werden, wenn die beiden Wirkstoffe zeitlich versetzt (mindestens 24 Stunden) verabreicht werden.

Patienten, die Eprubicin erhalten, sollten nicht mit einem Lebendimpfstoff geimpft werden. Abgetötete oder inaktivierte Vakzine können verabreicht werden - der Impferfolg kann jedoch verringert sein.

Eine Studie zeigte, dass Docetaxel die Plasmakonzentrationen der Metaboliten von Epirubicinhydrochlorid erhöhen kann, wenn es unmittelbar nach Epirubicinhydrochlorid verabreicht wird.

Chinin kann die initiale Verteilung des Epirubicinhydrochlorid vom Blut in das Körpergewebe beschleunigen und die Verteilung von Epirubicinhydrochlorid auf die roten Blutkörperchen beeinflussen.

Durch die gleichzeitige Gabe von Interferon-alpha-2b kann es sowohl zu einer Verringerung der terminalen Halbwertszeit als auch der Gesamtclearance von Epirubicinhydrochlorid kommen.

4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Experimentelle Daten weisen darauf hin, dass Epirubicinhydrochlorid den Fötus schädigen kann. Wie die meisten anderen antineoplastischen Wirkstoffe zeigte auch Epirubicinhydrochlorid bei Tieren mutagene und karzinogene Eigenschaften. Frauen im gebärfähigen Alter sollten vollständig über die Schädigungen des Fötus im Falle des Auftretens einer Schwangerschaft während der Epirubicinhydrochlorid-Therapie aufgeklärt werden. Epirubicinhydrochlorid sollte nicht bei schwangeren Frauen oder Frauen im gebärfähigen Alter, die schwanger werden könnten, eingesetzt werden, es sei denn, der potenzielle Nutzen für die Mutter überwiegt die möglichen Risiken für den Fötus.

Frauen sollten während und bis zu 6 Monaten nach der Behandlung nicht schwanger werden. Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Epirubicinhydrochlorid in die Muttermilch ausgeschieden wird. Ein Risiko für das gestillte Kind kann nicht ausgeschlossen werden. Während der Therapie mit Epirubi-cinhydrochlorid muss das Stillen daher unterbrochen werden.

Fertilität

Es gibt keine schlüssigen Informationen darüber, ob Epirubicinhydrochlorid die menschliche Fertilität nachteilig beeinflusst oder teratogen wirkt. Epirubicinhydrochlorid könnte bei menschlichen Spermien Chromosomenschäden verursachen. Männern, die mit Epirubicinhydrochlorid behandelt werden, wird empfohlen, während der Behandlung und bis zu 6 Monate danach kein Kind zu zeugen und sich vor der Therapie über eine Spermakonservierung beraten zu lassen. Sowohl Männer als auch Frauen, die Epirubicinhydrochlorid erhalten, sollten auf die mögliche Gefahr einer nachteiligen Wirkung auf die Nachkommen hingewiesen werden.

Bei prämenopausalen Frauen kann Epirubicinhydrochlorid Amenorrhoe und vorzeitige Menopause verursachen

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt.

4.8 Nebenwirkungen

Bei der Bewertung von Nebenwirkungen werden folgende Häufigkeiten zugrunde gelegt:

(>1/10)

(>1/100 bis, <1/10) (>1/1.000 bis <100) (>1/10.000 bis <1/1.000) (<1/10.000)

Unbekannt (auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Untersuchungen

Selten: Änderungen in den Transaminasenspiegeln

Unbekannt: asymptomatische Abnahme der linksventrikulären Auswurffraktion Herzerkrankungen

Selten: dekompensierte Herzinsuffizienz (Dyspnoe, Ödeme, Lebervergrößerung, Aszites, Lungenödeme, Pleuraergüsse, Galopprhythmus), Kardiotoxizität (z. B. EKG-Veränderungen, Arrhythmien, Kardiomyopathie), ventrikuläre Tachykardie, Bradykardie, AV-Block, Schenkelblöcke

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Sehr häufig: Myelosuppression (Leukopenie, Granulozytopenie und Neutropenie, Anämie, febrile Neutropenie)

Gelegentlich: Thrombozytopenie

Unbekannt: Hämorrhagien und Gewebshypoxie als Folge einer Myelosuppression

Erkrankungen des Nervensystems Selten: Schwindel

Augenerkrankungen Unbekannt: Konjunktivitis, Keratitis

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Häufig: Mukositis, Ösophagitis und Stomatitis, die sich durch Schmerzen, brennendes Gefühl, Erosionen, Ulzerationen und Blutungen äußern können; Bauchschmerzen, Erbrechen, Diarrhoe, Übelkeit

Unbekannt: Hyperpigmentierung der Mundschleimhaut Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Sehr häufig: Rotfärbung des Urins für 1 bis 2 Tage nach der Verabreichung

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes Sehr häufig: Alopezie Selten: Urtikaria

Unbekannt: lokale Reaktionen, Rötungen, Juckreiz, Hautveränderungen, Erytheme, Flush, Hyperpigmentierung der Haut und Nägel, Lichtempfindlichkeit, Überempfindlichkeit bei Bestrahlung (Recall-Phänomen)

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen Häufig: Appetitlosigkeit, Dehydratation

Selten: Hyperurikämie (infolge schneller Lyse neoplastischer Zellen [Tumorlyse-Syndrom])

Infektionen und parasitäre Erkrankungen Sehr häufig: Infektionen

Unbekannt: Pneumonie, Sepsis, septischer Schock

Gutartige, bösartige und unspezifische Neubildungen (einschl. Zysten und Polypen)

Selten: akute lymphatische Leukämie, akute myeloische Leukämie

Gefäßerkrankungen

Häufig: Hitzewallungen

Gelegentlich: Phlebitis, Thrombophlebitis

Unbekannt: Schock, thromboembolische Ereignisse (einschließlich Lungenembolie [in Einzelfällen letaler Verlauf])

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort Häufig: Rötungen entlang der Infusionsvene Selten: Unwohlsein, Schwäche, Fieber, Schüttelfrost

Unbekannt: Phlebosklerose, Kopfschmerzen, lokale Schmerzen, schwere Cellulitis und Gewebs-nekrosen nach akzidenteller paravenöser Injektion

Erkrankungen des Immunsystems

Selten: anaphylaktische/anaphylaktoide Reaktionen (einschließlich Hautausschlag, Juckreiz, Fieber, Schüttelfrost)

Unbekannt: anaphylaktischer Schock

Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse Selten: Amenorrhoe, Azoospermie

Nicht bekannt: vorzeitiger Eintritt der Menopause bei prämenopausalen Frauen Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Häufig: Blasenentzündung (chemische Zystitis), manchmal mit Blut im Urin, nach Verabreichung in die Blase.

4.9 Überdosierung

Symptome

Sehr hohe Einzeldosen von Epirubicinhydrochlorid können eine akute Myokarddegeneration innerhalb von 24 Stunden und eine schwere Myelosuppression innerhalb von 10 bis 14 Tagen verursachen.

Eine akute Überdosierung kann zu toxischen gastrointestinalen Erscheinungen (vor allem Muko-sitis) und akuten Komplikationen des Herz-Kreislauf-Systems führen.

Im Falle einer Überdosierung wurde späteres Herzversagen bis zu 6 Monate nach der Behandlung mit Anthrazyklinen beobachtet.

Therapie

Beim Auftreten von Intoxikationserscheinungen sollte die Applikation von Epirubicinhydrochlo-rid sofort abgebrochen und eine symptomatische Therapie eingeleitet werden. Bei kardialer Beteiligung ist ein Kardiologe hinzuzuziehen. Bei ausgeprägter Myelosuppression sollte die Substitution der fehlenden Blutbestandteile und die Verlegung des Patienten in einen keimfreien Raum erwogen werden.

Epirubicinhydrochlorid ist in vivo nicht effektiv dialysierbar.

Ein spezifisches Antidot ist nicht bekannt.

Paravasate

Eine paravenöse Fehlinjektion führt zu lokaler Nekrose und Thrombophlebitis. Sollte im Bereich der Infusionsnadel ein brennendes Gefühl entstehen, deutet dies auf eine paravenöse Applikation hin.

Therapie von Paravasaten

Bei erfolgten Paravasaten ist die Infusion oder Injektion sofort zu stoppen; die Kanüle sollte zunächst belassen werden, um sie nach einer kurzen Aspiration zu entfernen. Es wird empfohlen, DMSO 99% über ein Areal zweifach so groß wie das betroffene Areal lokal zu applizieren (4 Tropfen auf 10 cm² Hautoberfläche) und dies dreimal täglich über einen Zeitraum von mindestens 14 Tagen zu wiederholen. Gegebenenfalls sollte ein Debridement in Erwägung gezogen werden. Wegen des gegensätzlichen Mechanismus sollte eine Kühlung des Areals, z. B. zur Schmerzreduktion, sequenziell mit der DMSO-Applikation erfolgen (Vasokonstriktion vs. Vasodilatation). Andere Maßnahmen sind in der Literatur umstritten und von nicht eindeutigem Wert.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1    Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: antineoplastischer Wirkstoff. ATC-Code: L01D B03 Epirubicin ist ein zytotoxisch wirksames Antibiotikum aus der Gruppe der Anthrazykline.

Der Wirkmechanismus von Epirubicin hängt mit dessen Fähigkeit zusammen, sich an DNA zu binden. Studien mit Zellkulturen zeigten ein rasches Eindringen in die Zellen, Lokalisierung im Zellkern sowie Hemmung der Nukleinsäuresynthese und der Mitose. Epirubicin erwies sich bei einem weiten Spektrum experimenteller Tumoren als wirksam, darunter die L1210- und P388-Leukämien, Sarkom SA180 (solide und aszitische Formen), Melanom B16, Mammakarzinom, Lewis-Lungenkarzinom und Kolonkarzinom 38. Die Wirksamkeit gegen humane Tumoren, die in athymische Nacktmäuse implantiert wurden (Melanom, Mamma-, Lungen-, Prostata- und Ovari-alkarzinom), konnte ebenfalls nachgewiesen werden.

5.2    Pharmakokinetische Eigenschaften

Bei Patienten mit normaler Leber- und Nierenfunktion nehmen die Plasmaspiegel nach der intravenösen Injektion von 60-150 mg/m² des Arzneimittels triexponentiell ab, mit einer sehr schnellen initialen Phase und einer langsamen terminalen Phase mit einer mittleren Halbwertszeit von etwa 40 Stunden. In diesem Dosisspektrum liegt sowohl im Hinblick auf die Plasmaclearance als auch auf den Abbauweg eine lineare Pharmakokinetik vor. Zwischen 60 und 120 mg/m² besteht eine weitgehend lineare Pharmakokinetik, 150 mg/m² liegen an der Grenze der Dosislinearität.

Als Hauptmetaboliten wurden Epirubicinol (13-OH-Epirubicin) und Glucuronide von Epirubicin und Epirubicinol identifiziert.

In pharmakokinetischen Untersuchungen an Patienten mit Carcinoma in situ der Blase waren die Plasmaspiegel von Epirubicin nach intravesikaler Instillation typischerweise niedrig (< 10 ng/ml). Eine signifikante systemische Resorption ist deshalb nicht anzunehmen. Bei Patienten mit Läsionen der Blasenschleimhaut (z. B. Tumor, Zystitis, Operationen) ist eine höhere Resorptionsrate zu erwarten.

Die 4’-O-Glukuronidierung unterscheidet Epirubicin von Doxorubicin und mag die schnellere Elimination von Epirubicin und seine geringere Toxizität erklären. Die Plasmaspiegel des Hauptmetaboliten, des 13-OH-Derivats (Epirubicinol), sind durchweg niedriger und verlaufen nahezu parallel zu denen des unveränderten Wirkstoffs.

Epirubicin wird hauptsächlich über die Leber eliminiert. Hohe Plasmaclearancewerte (0,9 l/min) deuten darauf hin, dass die langsame Ausscheidung auf eine ausgeprägte Umverteilung ins Gewebe zurückzuführen ist. Etwa 9-10% der verabreichten Dosis werden im Verlauf von 48 Stunden ü ber die Harnwege ausgeschieden.

Epirubicin wird hauptsächlich über die Gallenblase eliminiert. Ca. 40 % der verabreichten Dosis werden in der 72-h-Galle nachgewiesen. Der Wirkstoff passiert nicht die Blut-Hirn-Schranke.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Nach wiederholter Gabe von Epirubicin waren die Zielorgane bei Ratten, Kaninchen und Hunden das blutbildende System, der Gastrointestinaltrakt, die Nieren, die Leber und die Reproduktionsorgane. Bei Ratten, Kaninchen und Hunden erwies sich Epirubicin auch als kardiotoxisch.

Wie andere Anthrazykline zeigte sich Epirubicin bei Ratten als mutagen, genotoxisch und karzinogen. Embryotoxizität wurde bei Ratten in klinisch relevanten Dosierungen beobachtet.

Bei Ratten und Kaninchen wurden keine Missbildungen beobachtet. Epirubicin muss jedoch wie andere Anthrazykline und zytotoxische Wirkstoffe als potenziell teratogen angesehen werden.

Eine lokale Toleranzstudie mit Ratten und Mäusen zeigten, das Extravasate von Epirubicin Gewebenekrosen verursachen.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1    Liste der sonstigen Bestandteile

Natriumchlorid

Salzsäure (zur Einstellung des pH-Werts)

Wasser für Injektionszwecke

6.2    Inkompatibilitäten

Längerer Kontakt des Arzneimittels mit Lösungen mit einem alkalischen pH-Wert (einschließlich Natriumbicarbonat-Lösungen) muss vermieden werden. Dies würde zur Hydrolyse (Abbau) des Wirkstoffs führen. Nur die in Abschnitt 6.3 aufgeführten Lösungsmittel dürfen verwendet werden.

Über eine physikalische Inkompatibilität des Arzneimittels mit Heparin wurde berichtet.

Das Arzneimittel darf, außer mit den unter Abschnitt 6.6 aufgeführten, nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

36 Monate

Gebrauchsfertige Lösung:

Epirubicin Vipharm® 2 mg/ml Injektionslösung kann unter aseptischen Bedingungen mit 5%iger Glukoselösung oder 0,9%iger Natriumchloridlösung weiterverdünnt und als intravenöse Infusion verabreicht werden. Die chemische und physikalische Stabilität der gebrauchsfertigen Lösung wurde für 48 Stunden nachgewiesen, sofern die Lösung bei 25°C und vor Licht geschützt aufbewahrt wird.

Aus mikrobiologischer Sicht sollte die Lösung jedoch sofort verwendet werden. Wird die Lösung nicht sofort verwendet, liegt die Verantwortlichkeit für die Aufbewahrung beim Anwender. Die Aufbewahrungsdauer sollte normalerweise nicht mehr als 24 Stunden bei 2°C-8°C betragen, es sei denn, die Lösung wurde unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen hergestellt.

6.4    Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Im Kühlschrank lagern (2°C - 8°C).

Die Durchstechflasche im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen. Lagerungsbedingungen des verdünnten Arzneimittels siehe Abschnitt 6.3.

6.5    Art und Inhalt des Behältnisses

Klare Durchstechflaschen aus Glas Typ I mit flourpolymerbeschichtetem Chlorobutyl-Gummistopfen, die 5 ml, 10 ml, 25 ml, 50 ml oder 100 ml Epirubicinhydrochlorid-Lösung in einer Konzentration von 2 mg/ml enthalten.

Packungsgröße: 1 Durchstechflasche.

6.6    Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Epirubicin Vipharm® 2 mg/ml Injektionslösung kann mit 5%iger Glukoselösung oder 0,9%iger Natriumchloridlösung weiterverdünnt und als intravenöse Infusion verabreicht werden. Zu Angaben zur Stabilität der Infusionslösungen siehe Abschnitt 6.3.

Die Injektionslösung enthält keine Konservierungsstoffe. Nicht verbrauchte Mengen sind sofort und entsprechend den lokalen Anforderungen zu entsorgen.

Richtlinien für die sichere Handhabung und Entsorgung antineoplastischer Wirkstoffe:

1.    Muss eine Infusionslösung zubereitet werden, so muss dies durch speziell ausgebildetes Personal unter aseptischen Bedingungen erfolgen.

2.    Die Zubereitung von Infusionslösungen muss in einem dafür vorgesehenen aseptischen Bereich erfolgen.

3.    Angemessene Schutzkleidung (Einmalhandschuhe, Schutzbrille, Kittel und Schutzmaske) muss getragen werden.

4.    Besondere Vorsichtsmaßnahmen sollten getroffen werden, damit das Arzneimittel nicht versehentlich mit den Augen in Kontakt kommt. Sollte dies dennoch geschehen, so ist mit viel Wasser und/oder 0,9%iger Natriumchloridlösung zu spülen, und ein Arzt sollte aufgesucht werden.

5.    Sollte das Arzneimittel mit der Haut in Kontakt kommen, so ist der betroffene Bereich sorgfältig mit Wasser und Seife oder mit Natriumbikarbonat-Lösung zu waschen. Jedoch sollte die Haut nicht durch die Verwendung einer Scheuerbürste verletzt werden. Nach dem Ausziehen der Handschuhe immer die Hände waschen.

6.    Verschüttetes oder ausgelaufenes Arzneimittel sollte mit verdünnter NatriumhypochloritLösung (1% verfügbares Chlor), vorzugsweise durch einweichen, und anschließend mit Wasser behandelt werden. Alle Reinigungsmaterialien müssen wie unten beschrieben entsorgt werden.

7.    Schwangere Mitarbeiterinnen dürfen nicht mit der zytotoxischen Zubereitung arbeiten.

8.    Bei der Entsorgung von Materialien (Spritzen, Nadeln usw.), die zur Rekonstitution und/oder Verdünnung von zytotoxischen Arzneimitteln verwendet wurden, ist Vorsicht geboten, und angemessene Vorsichtsmaßnahmen müssen getroffen werden. Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfälle müssen gemäß den örtlichen Vorschriften entsorgt werden.

7.    INHABER DER ZULASSUNG

Vipharm GmbH Donnersbergstraße 1 64646 Heppenheim

8.    ZULASSUNGSNUMMER

79143.00.00

9.    DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG

17.12.2009

10. STAND DER INFORMATION

Mai 2014

11.VERKAUFSABGRENZUNG

Verschreibungspflichtig

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