Document: 07.08.2015   Fachinformation (deutsch) change

• 14.04.2016   Fachinformation (deutsch)
• 07.08.2015   Fachinformation (deutsch)

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ZUSAMMENFASSUNG DER MERKMALE DES ARZNEIMITTELS

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Eprosartan Mylan 300 mg Filmtabletten Eprosartan Mylan 400 mg Filmtabletten Eprosartan Mylan 600 mg Filmtabletten

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Jede Filmtablette enthält 367,90 mg Eprosartanmesilat, entsprechend 300 mg Eprosartan. Jede Filmtablette enthält 490,53 mg Eprosartanmesilat, entsprechend 400 mg Eprosartan. Jede Filmtablette enthält 735,80 mg Eprosartanmesilat, entsprechend 600 mg Eprosartan.

Sonstige Bestandteile mit bekannter Wirkung:

Jede 300 mg Filmtablette enthält 21,390 mg Lactose-Monohydrat. Jede 400 mg Filmtablette enthält 28,518 mg Lactose-Monohydrat. Jede 600 mg Filmtablette enthält 42,788 mg Lactose-Monohydrat.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Filmtablette

300 mg: Weiße bis cremefarbene, ovale, bikonvexe Filmtablette mit abgeschrägten Kanten und dem Aufdruck „M EN1“ in schwarzer Tinte auf der einen Seite der Tablette und ohne Aufdruck auf der anderen Seite.

400 mg: Rosa, kapselförmige, bikonvexe Filmtablette mit abgeschrägten Kanten und dem Aufdruck „M EN2“ in schwarzer Tinte auf der einen Seite der Tablette und ohne Aufdruck auf der anderen Seite.

600 mg: Weiße bis cremefarbene, kapselförmige, bikonvexe Filmtablette mit abgeschrägten Kanten und dem Aufdruck „M EN3“ in schwarzer Tinte auf der einen Seite der Tablette und ohne Aufdruck auf der anderen Seite.

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1    Anwendungsgebiete

Eprosartan Mylan ist angezeigt zur Behandlung des essentiellen Bluthochdrucks.

Eprosartan Mylan ist bei Erwachsenen indiziert.

4.2    Dosierung und Art der Anwendung

Die empfohlene Dosierung beträgt 600 mg Eprosartan einmal täglich.

Eine maximale Blutdrucksenkung wird bei den meisten Patienten nach zwei- bis dreiwöchiger Behandlung beobachtet.

Eprosartan kann allein oder in Kombination mit anderen blutdrucksenkenden Mitteln angewendet werden (siehe Abschnitte 4.3, 4.4, 4.5 und 5.1). Insbesondere hat die zusätzliche Gabe eines Diuretikums vom Thiazid-Typ wie Hydrochlorothiazid oder eines Calciumantagonisten wie Nifedipin in retardierter Form einen additiven Effekt mit Eprosartan gezeigt.

Eprosartan kann zu oder unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen werden.

Die Behandlungsdauer ist nicht begrenzt.

Ältere Patienten: Es ist keine Dosisanpassung bei älteren Patienten erforderlich.

Dosierung für Patienten mit Leberfunktionsstörungen: Bei Patienten mit Leberinsuffizienz liegen nur begrenzte Erfahrungen vor (siehe Abschnitt 4.3).

Dosierung für Patienten mit Nierenfunktionsstörungen: Bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance < 60 ml/min liegen nur begrenzte klinische Erfahrungen vor und die Tagesdosis sollte 600 mg nicht übersteigen.

Kinder und Jugendliche

Aufgrund fehlender Daten zur Wirksamkeit und Unbedenklichkeit wird die Behandlung von Kindern und Jugendlichen mit Eprosartan nicht empfohlen.

4.3    Gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der sonstigen Bestandteile.

Zweites und drittes Schwangerschaftstrimester (siehe Abschnitte 4.4 und 4.6).

Schwere Leberinsuffizienz.

Hämodynamisch signifikante bilaterale Nierenarterienstenose oder schwere Stenose einer einzelnen funktionsfähigen Niere.

Die gleichzeitige Anwendung von Eprosartan Mylan mit Aliskiren-haltigen Arzneimitteln ist bei Patienten mit Diabetes mellitus oder eingeschränkter Nierenfunktion (GFR < 60 ml/min/1,73 m²) kontraindiziert (siehe Abschnitte 4.5 und 5.1).

4.4    Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Leberfunktionsstörungen

Bei Patienten mit Leberinsuffizienz liegen nur begrenzte Erfahrungen vor (siehe Abschnitt 4.3).

Risiko bei Nierenfunktionsstörungen

Bei Patienten mit leichten bis mittelschweren Nierenfunktionsstörungen (Kreatinin-Clearance > 30 ml/min) ist keine Dosisanpassung erforderlich. Vorsicht ist geboten bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance < 30 ml/min oder Dialysepatienten.

Patienten, die vom Renin-Angiotensin-Aldosteron-System abhängig sind (siehe Abschnitt 4.3).

Patienten, deren Nierenfunktion von der Aktivität des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems abhängt (z. B. Patienten mit schwerer Herzinsuffizienz (NYHA-Klassifikation: Klasse IV), bilateraler Nierenarterienstenose oder Nierenarterienstenose einer einzelnen funktionsfähigen Niere), haben unter der Behandlung mit Angiotensin-Converting-Enzym-Hemmer (ACE-Hemmern) eine Oligurie und/oder progressive Azotämie sowie in seltenen Fällen ein akutes Nierenversagen entwickelt. Da derzeit keine ausreichenden Therapieerfahrungen bei Patienten mit schwerer Herzinsuffizienz oder einer Nierenarterienstenose vorliegen, kann nicht ausgeschlossen werden, dass durch Eprosartan die Nierenfunktion bei diesen Patienten infolge der Hemmung des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems beeinträchtigt wird. Wird Eprosartan bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion angewendet, sollte die Nierenfunktion vor Beginn der Behandlung und dann in regelmäßigen Abständen während der Dauer der Behandlung überprüft werden. Bei einer Verschlechterung der Nierenfunktion sollte die Therapie mit Eprosartan überdacht werden.

Die im Folgenden genannten Vorsichtsmaßnahmen beruhen auf Erfahrungen mit anderen Arzneimitteln dieser Klasse sowie mit ACE-Hemmern.

Duale Blockade des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems (RAAS)

Es gibt Belege dafür, dass die gleichzeitige Anwendung von ACE-Hemmern, Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten oder Aliskiren das Risiko für Hypotonie, Hyperkaliämie und eine Abnahme der Nierenfunktion (einschließlich eines akuten Nierenversagens) erhöht. Eine duale Blockade des RAAS durch die gleichzeitige Anwendung von ACE-Hemmern, Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten oder Aliskiren wird deshalb nicht empfohlen (siehe Abschnitte 4.5 und 5.1).

Wenn die Therapie mit einer dualen Blockade als absolut notwendig erachtet wird, sollte dies nur unter Aufsicht eines Spezialisten und unter Durchführung engmaschiger Kontrollen von Nierenfunktion, Elektrolytwerten und Blutdruck erfolgen.

ACE-Hemmer und Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten sollten bei Patienten mit diabetischer Nephropathie nicht gleichzeitig angewendet werden.

Hypotonie

Bei Patienten mit schwerem Natriummangel und/oder Volumenmangel (z. B. hochdosierte DiuretikaTherapie) kann eine symptomatische Hypotonie auftreten. Diese Zustände sollten vor Therapiebeginn ausgeglichen werden. Bei Patienten mit bilateraler Nierenarterienstenose oder einer Arterienstenose bei Einzelniere besteht ein erhöhtes Risiko für eine schwere Hypotonie, wenn diese mit Arzneimitteln behandelt werden, die das Renin-Angiotensin-Aldosteron-System beeinflussen.

Hyperkaliämie

Während der Behandlung mit anderen Arzneimitteln, die Auswirkungen auf das Renin-Angiotensin-Aldosteron-System haben, kann eine Hyperkaliämie auftreten, insbesondere bei vorliegenden Nierenfunktionsstörungen und/oder Herzinsuffizienz. Entsprechende Kontrollen des Kaliumblutspiegels bei Risikopatienten werden empfohlen.

Aufgrund der Erfahrungen mit anderen Arzneimitteln, die auf das Renin-Angiotensin-Aldosteron-System wirken, kann die gleichzeitige Anwendung von kaliumsparenden Diuretika, Kaliumpräparaten, kaliumhaltigen Salzersatzmitteln oder anderen Arzneimitteln, die den Kaliumspiegel erhöhen (z. B. Heparin), zu einem Anstieg des Serumkaliumspiegels führen und sollten daher nur mit Vorsicht bei gleichzeitiger Gabe von Eprosartan angewendet werden.

Primärer Hyperaldosteronismus

Eine Behandlung von Patienten mit primärem Hyperaldosteronismus mit Eprosartan wird nicht empfohlen.

Natrium- und/oder Volumenmangel

Eine symptomatische Blutdrucksenkung kann bei Patienten mit schwerem Volumen- und/oder Salzmangel vorkommen (z. B. bei hoch dosierter Diuretika-Therapie). Ein Volumen- oder Salzdefizit ist vor Behandlungsbeginn auszugleichen.

Koronare Herzkrankheit

Erfahrungen mit einer Behandlung bei Patienten mit koronarer Herzkrankheit sind begrenzt.

Aorten- und Mitralklappenstenose, obstruktive hypertrophe Kardiomyopathie

Wie alle Vasodilatatoren sollte Eprosartan bei Patienten mit Aorten- und Mitralklappenstenose bzw.

hypertropher Kardiomyopathie nur mit Vorsicht angewendet werden.

Nierentransplantation

Es liegen keine Erfahrungen mit Eprosartan bei Patienten mit kürzlich erfolgter Nierentransplantation vor.

Schwangerschaft

Eine Behandlung mit Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten (AIIRA) sollte nicht während der Schwangerschaft begonnen werden. Bei Patientinnen mit Schwangerschaftswunsch sollte eine Umstellung auf eine alternative blutdrucksenkende Behandlung mit geeignetem Sicherheitsprofil für Schwangere erfolgen, es sei denn, eine Fortführung der Behandlung mit AIIRA ist zwingend erforderlich. Wird eine Schwangerschaft festgestellt, ist die Behandlung mit AIIRA unverzüglich zu beenden und, wenn erforderlich, eine alternative Therapie zu beginnen (siehe Abschnitte 4.3 und 4.6).

Andere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen

Wie bei ACE-Hemmern beobachtet, senken Eprosartan und andere Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten den Blutdruck bei Menschen schwarzer Hautfarbe offenbar weniger effektiv als bei Menschen nicht-schwarzer Hautfarbe, vermutlich weil bei der schwarzen Bevölkerung mit Hypertonie häufiger ein niedriger Renin-Spiegel vorliegt.

Dieses Arzneimittel enthält Lactose-Monohydrat. Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Eprosartan weist keinen Einfluss auf die pharmakokinetischen Eigenschaften von Digoxin und die pharmakodynamischen Eigenschaften von Warfarin oder Glibenclamid (Glyburid) auf. Ebenso haben Ranitidin, Ketoconazol oder Fluconazol keine Effekte auf die pharmakokinetischen Eigenschaften von Eprosartan gezeigt.

Eprosartan wurde sicher begleitend zu Thiazid-Diuretika (z. B. Hydrochlorothiazid) und Calciumkanalblockern (z. B. Nifedipin in retardierter Form) eingesetzt, ohne ein Anzeichen auf klinisch signifikante Wechselwirkungen. Eprosartan wurde sicher begleitend zu lipidsenkenden Wirkstoffen (z. B. Lovastatin, Simvastatin, Pravastatin, Fenofibrat, Gemfibrozil, Niacin) verabreicht.

In placebokontrollierten klinischen Studien wurden erhöhte Serumkaliumkonzentrationen beobachtet. Erfahrungen mit anderen Arzneimitteln, die auf das Renin-Angiotensin-Aldosteron-System wirken, deuten darauf hin, dass die gleichzeitige Anwendung von kaliumsparenden Diuretika, Kaliumpräparaten, kaliumhaltigen Salzersatzmittel oder anderen Arzneimittel, die den Kaliumspiegel erhöhen (z. B. Heparin) zu einem Anstieg des Serumkaliums führen können. Die blutdrucksenkende Wirkung kann durch gleichzeitige Gabe anderer blutdrucksenkender Mittel verstärkt werden.

Daten aus klinischen Studien haben gezeigt, dass eine duale Blockade des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems (RAAS) durch gleichzeitige Anwendung von ACE-Hemmern, Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten oder Aliskiren im Vergleich zur Anwendung einer einzelnen Substanz, die auf das RAAS wirkt, mit einer höheren Rate an unerwünschten Ereignissen wie Hypotonie,

Hyperkaliämie und einer Abnahme der Nierenfunktion (einschließlich eines akuten Nierenversagens) einher geht (siehe Abschnitte 4.3, 4.4 und 5.1).

Toxizität und ein reversibler Anstieg der Serumlithiumkonzentration wurden unter gleichzeitiger Therapie von Lithiumpräparaten mit ACE-Hemmern berichtet. Obwohl dies für Eprosartan nicht beschrieben ist, kann ein ähnlicher Effekt nicht ausgeschlossen werden und bei gleichzeitiger Anwendung wird eine sorgfältige Kontrolle des Lithiumspiegels empfohlen.

In vitro konnte gezeigt werden, dass Eprosartan die humanen Cytochrom-P450-Enzyme CYP1A, 2A6, 2C9/8, 2C19, 2D6, 2E und 3A nicht hemmt.

Die blutdrucksenkende Wirkung kann durch gleichzeitige Gabe von Angiotensin-II-Antagonisten mit nicht-steroidalen entzündungshemmenden Arzneimitteln (d. h. selektiven COX-2-Hemmern, Acetylsalicylsäure (> 3 g/Tag) und nicht-selektiven NSAR) abgeschwächt werden.

Wie bei ACE-Hemmem kann die gleichzeitige Anwendung von Angiotensin-II-Antagonisten und NSAR das Risiko für eine Verschlechterung der Nierenfunktion erhöhen, einschließlich eines möglichen akuten Nierenversagens und einer Zunahme des Serumkaliums, insbesondere bei Patienten mit bereits bestehender stark eingeschränkter Nierenfunktion. Insbesondere bei älteren Patienten sollte diese Kombination mit Vorsicht angewendet werden. Die Patienten sollten ausreichend mit Flüssigkeit versorgt werden und eine Überwachung der Nierenfunktion zu Beginn der Begleittherapie und danach in regelmäßigen Abständen sollte in Erwägung gezogen werden. Die gleichzeitige Anwendung von Losartan mit dem NSAR Indometacin führte zu einer verminderten Wirksamkeit des Angiotensin-II-Antagonisten; ein Klasseneffekt kann nicht ausgeschlossen werden.

4.6    Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft: Die Anwendung von AIIRA wird im ersten Schwangerschaftstrimester nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.4). Die Anwendung von AIIRA im zweiten und dritten Schwangerschaftstrimester ist kontraindiziert (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4).

Es liegen keine endgültigen epidemiologischen Daten hinsichtlich eines teratogenen Risikos nach Anwendung von ACE-Hemmern während des ersten Schwangerschaftstrimesters vor; ein geringfügig erhöhtes Risiko kann jedoch nicht ausgeschlossen werden. Auch wenn keine kontrollierten epidemiologischen Daten zum Risiko von Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten (AIIRA) vorliegen, so bestehen möglicherweise für diese Arzneimittelklasse vergleichbare Risiken. Sofern ein Fortsetzen der Therapie mit AIIRA nicht als notwendig erachtet wird, sollten Patientinnen, die planen, schwanger zu werden, auf eine alternative antihypertensive Therapie mit geeignetem Sicherheitsprofil für Schwangere umgestellt werden. Wird eine Schwangerschaft festgestellt, ist eine Behandlung mit AIIRA unverzüglich zu beenden und, wenn erforderlich, eine alternative Therapie zu beginnen. Es ist bekannt, dass eine Therapie mit AIIRA während des zweiten und dritten Schwangerschaftstrimesters fetotoxische Effekte (verminderte Nierenfunktion, Oligohydramnion, verzögerte Schädelossifikation) und neonatal-toxische Effekte (Nierenversagen, Hypotonie, Hyperkaliämie) hat (siehe Abschnitt 5.3).

Im Falle einer Exposition mit AIIRA ab dem zweiten Schwangerschaftstrimester werden Ultraschalluntersuchungen der Nierenfunktion und des Schädels empfohlen.

Säuglinge, deren Mütter AIIRA eingenommen haben, sollten eng auf Hypotonie untersucht werden (siehe auch Abschnitte 4.3 und 4.4).

Stillzeit: Da keine Erkenntnisse zur Anwendung von Eprosartan in der Stillzeit vorliegen, wird Eprosartan nicht empfohlen. Eine alternative antihypertensive Therapie mit einem besser geeigneten Sicherheitsprofil bei Anwendung in der Stillzeit ist vorzuziehen, insbesondere wenn Neugeborene oder Frühgeborene gestillt werden.

4.7    Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Studien zur Auswirkung auf die Fähigkeit zur aktiven Teilnahme am Straßenverkehr oder zum Bedienen von Maschinen wurden nicht durchgeführt. Auf Basis der pharmakodynamischen Eigenschaften ist ein Einfluss von Eprosartan allerdings unwahrscheinlich. Bei der aktiven Teilnahme am Straßenverkehr oder beim Bedienen von Maschinen sollte berücksichtigt werden, dass unter einer Bluthochdruckbehandlung gelegentlich Schwindel und Müdigkeit auftreten können.

4.8    Nebenwirkungen

In placebokontrollierten klinischen Studien war die Gesamthäufigkeit berichteter unerwünschter Ereignisse unter Eprosartan mit der unter Placebo vergleichbar. Die beobachteten unerwünschten Ereignisse waren gewöhnlich leichter und vorübergehender Natur und erforderten in placebokontrollierten Studien nur bei 4,1 % der mit Eprosartan behandelten Patienten das Absetzen der Therapie (6,5 % unter Placebo).

Bei den Häufigkeitsangaben zu Nebenwirkungen werden folgende Kategorien zugrunde gelegt: Sehr häufig (> 1/10), häufig (> 1/100 bis < 1/10), gelegentlich (> 1/1.000 bis < 1/100), selten (> 1/10.000 bis < 1/1.000), sehr selten (< 1/10.000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

NEBENWIRKUNGEN BEI TEILNEHMERN KLINISCHER STUDIEN

MedDRA- Klassifizierung von Organsystemen	Sehr häufig (> 1/10)	Häufig (> 1/100, < 1/10)	Gelegentlich (> 1/1.000, < 1/100)	Selten (> 1/10.000 < 1/1.000)	Nicht bekannt
Infektionen und parasitäre Erkrankungen		Viraler Infekt
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen		Hyper triglycerid- ämie	Hyperkaliämi e
Erkrankungen des Immunsystems			Überempfind lichkeit*
Erkrankungen des Nervensystems	Kopf schmerzen*	Schwindel*, Müdigkeit, Depression			Hypotonie
Herzerkrankungen		Brust schmerzen, Palpitationen
Gefäß erkrankungen			Hypotension		orthostatische Hypotension
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums		Rhinitis, Pharyngitis, Dyspnoe, Infektionen der oberen Atemwege, Husten
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts		Bauchschmerzen, unspezifische gastrointestinale Beschwerden (z. B. Übelkeit, Erbrechen, Diarrhoe), Dyspepsie
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes		Allergische Hautreaktionen (z. B. Hautausschlag, Pruritus, Urtikaria)	Angioödem*		Gesichts schwellung
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen		Rücken schmerzen, Arthralgie
Erkrankungen der Niere und der		Harnwegs infekte

Harnwege
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort		Asthenie, Verletzungen, Schmerzen
Untersuchungen				erniedrigte Hämoglobinwerte, erhöhte BlutHarnstoffwerte

* Nebenwirkungen traten nicht häufiger auf als unter Placebo

Ein Zusammenhang mit der Eprosartan-Behandlung konnte nicht in allen Fällen gesichert werden. Neben den Nebenwirkungen aus klinischen Studien sind seit Markteinführung von Eprosartan folgende Nebenwirkungen berichtet worden. Häufigkeitsangaben lassen sich aus den vorhandenen Daten nicht ableiten (nicht bekannt).

Erkrankungen der Nieren und der Harnwege

Verschlechterung der Nierenfunktion bis hin zum Nierenversagen bei Risikopatienten (z. B. Patienten mit Nierenarterienstenose).

In seltenen Fällen wurde ebenfalls ein Anstieg der Leberfunktionswerte beobachtet; ein Kausalzusammenhang mit der Eprosartan-Behandlung wurde nicht in Betracht gezogen.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website: www.bfarm.de anzuzeigen.

4.9 Überdosierung

Beim Menschen liegen nur begrenzte Daten zur Überdosierung vor. Eprosartan wurde nach oraler Gabe gut vertragen (bisherige Höchstdosis beim Menschen 1200 mg). Die wahrscheinlichste Manifestation einer Überdosierung dürfte das Auftreten einer Hypotonie sein. Sollten Symptome einer Hypotonie auftreten, ist eine unterstützende Behandlung einzuleiten.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Angiotensin-II-Antagonisten, rein ATC-Code: C09CA02

Eprosartan ist ein potenter, synthetischer, oral aktiver Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonist ohne eine Biphenyl- bzw. Tetrazol-Struktur, der selektiv an den AT1-Rezeptor bindet. Angiotensin II ist ein potenter Vasokonstriktor und das wichtigste Hormon des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems. Angiotensin II spielt eine bedeutende Rolle in der Pathophysiologie des Bluthochdrucks.

Eprosartan antagonisierte bei Probanden die Wirkung von Angiotensin II auf den Blutdruck, den renalen Blutfluss und die Aldosteronsekretion. Die Blutdrucksenkung bleibt in einer anhaltenden und gleichmäßigen Weise über eine Zeit von 24 Stunden ohne Auftreten einer orthostatischen Dysregulation oder Reflextachykardie erhalten. Ein Abbruch der Behandlung mit Eprosartan führt nicht zu einem schlagartigen Anstieg des Blutdrucks (Rebound).

Eprosartan wurde an Patienten mit leichtem bis mittelschwerem (diastolischer Blutdruck im Sitzen

>    95 mmHg und < 115 mmHg) und schwerem Bluthochdruck (diastolischer Blutdruck im Sitzen

>    115 mmHg und < 125 mmHg) geprüft. In klinischen Studien haben sich Dosierungen bis zu 1200 mg täglich über 8 Wochen als wirksam erwiesen, wobei über keine offensichtliche Beziehung zwischen der Dosis und der Häufigkeit unerwünschter Ereignisse berichtet wurde.

Bei Bluthochdruckpatienten ging die Blutdrucksenkung nicht mit einer Änderung der Herzfrequenz einher.

In der MOSES-Studie (Mortalität und Morbidität nach Schlaganfall, Eprosartan im Vergleich zu Nitrendipin in der Sekundärprävention) wurden 1405 Bluthochdruck-Patienten mit zerebrovaskulären Ereignissen in der Anamnese mit Eprosartan oder Nitrendipin behandelt. In der Eprosartan-Gruppe erhielten 78 % der Patienten 600 mg einmal täglich und 12 % bis zu 800 mg täglich; in der Nitrendipin-Gruppe erhielten 47 % 10 mg und 42 % 20 mg täglich (11 % bis zu 40 mg) in einem prospektiven, offenen Studiendesign mit verblindeter Endpunktanalyse. Der primäre kombinierte Endpunkt umfasste Gesamtmortalität, zerebrovaskuläre Ereignisse (TIA, PRIND, Schlaganfall) und kardiovaskuläre Ereignisse (akutes Koronarsyndrom, Herzinfarkt, Herzinsuffizienz, Lungenembolie und tödliche Arrhythmien) einschließlich wiederholter Ereignisse. Die Blutdruckzielwerte wurden in beiden Studienarmen sehr gut erreicht und blieben während der gesamten Studie gewahrt. Für den primären Endpunkt zeigte sich unter Eprosartan ein signifikant besseres Ergebnis (Risikoreduktion um 21 %). Die Analyse der Erstereignisse ergab eine numerische Risikoreduktion um 25 % für die zerebrovaskulären und um 30 % für die kardiovaskulären Endpunkte. Diese Ergebnisse werden vor allem gestützt durch eine verminderte Inzidenz von TIA/PRIND, akutem Koronarsyndrom und Herzinsuffizienz. Die Gesamtmortalität fiel zahlenmäßig bei Nitrendipin günstiger aus. In der Eprosartan-Gruppe verstarben 57 von 681 Patienten gegenüber 52 von 671 Patienten unter Nitrendipin (HR 1,07, 95 % Ci 0,73-1,56, p=0.725). Tödliche und nichttödliche Herzinfarkte traten bei 18 vs. 20 und Schlaganfälle bei 36 vs. 42 Patienten auf, also zahlenmäßig günstiger unter Eprosartan. Die Eprosartan-Effekte auf den primären Endpunkt zeigten sich deutlicher bei Patienten ohne BetablockerBegleitmedikation.

In zwei großen randomisierten, kontrollierten Studien („ONTARGET” [ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial] und „VA NEPHRON-D” [The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes]) wurde die gleichzeitige Anwendung eines ACE-Hemmers mit einem Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten untersucht.

Die „ONTARGET“-Studie wurde bei Patienten mit einer kardiovaskulären oder einer zerebrovaskulären Erkrankung in der Vorgeschichte oder mit Diabetes mellitus Typ 2 mit nachgewiesenen Endorganschäden durchgeführt. Die „VA NEPHRON-D“-Studie wurde bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 und diabetischer Nephropathie durchgeführt.

Diese Studien zeigten keinen signifikanten vorteilhaften Effekt auf renale und/oder kardiovaskuläre Endpunkte und Mortalität, während ein höheres Risiko für Hyperkaliämie, akute Nierenschädigung und/oder Hypotonie im Vergleich zur Monotherapie beobachtet wurde. Aufgrund vergleichbarer pharmakodynamischer Eigenschaften sind diese Ergebnisse auch auf andere ACE-Hemmer und Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten übertragbar.

Aus diesem Grund sollten ACE-Hemmer und Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten bei Patienten mit diabetischer Nephropathie nicht gleichzeitig angewendet werden.

In der „ALTITUDE“-Studie (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) wurde untersucht, ob die Anwendung von Aliskiren zusätzlich zu einer Standardtherapie mit einem ACE-Hemmer oder Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 sowie chronischer Nierenerkrankung und/oder kardiovaskulärer Erkrankung einen Zusatznutzen hat. Die Studie wurde wegen eines erhöhten Risikos unerwünschter Ereignisse vorzeitig beendet. Sowohl kardiovaskuläre Todesfälle als auch Schlaganfälle traten in der

Aliskiren-Gruppe numerisch häufiger auf als in der Placebo-Gruppe, ebenso unerwünschte Ereignisse und besondere schwerwiegende unerwünschte Ereignisse (Hyperkaliämie, Hypotonie, Nierenfunktionsstörung).

Eprosartan beeinträchtigt die autoregulatorischen Mechanismen der Niere nicht. Eine Erhöhung des mittleren effektiven renalen Plasmaflusses durch Eprosartan wurde bei gesunden Männern gezeigt. Eprosartan zeigte keine ungünstigen Wirkungen auf die Nierenfunktion bei Patienten mit essentieller Hypertonie oder mit Niereninsuffizienz. Eprosartan verringert nicht die glomeruläre Filtrationsrate bei gesunden Männern, bei Patienten mit essentiellem Bluthochdruck oder mit verschieden stark ausgeprägter Niereninsuffizienz. Es zeigt eine natriuretische Wirkung bei Probanden unter salzarmer Diät.

Eprosartan beeinflusst die Harnsäureausscheidung im Urin nicht signifikant.

Eprosartan verstärkt keine Bradykinin-verursachten (ACE-vermittelten-) Wirkungen, wie z. B. Husten. In einer Studie, die speziell zu dem Zweck entworfen wurde, die Hustenhäufigkeit bei Patienten unter Eprosartan und einem ACE-Hemmer zu vergleichen, trat trockener Dauerhusten bei den mit Eprosartan behandelten Patienten signifikant (p< 0,05) seltener (1,5 %) als bei den mit einem ACE-Hemmer behandelten Patienten (5,4 %) auf. In einer weiteren Studie, in der die Hustenhäufigkeit bei Patienten, bei denen vorher unter ACE-Hemmern Husten auftrat, untersucht wurde, lag die Häufigkeit persistierenden trockenen Hustens unter Eprosartan bei 2,6 %, unter Placebo bei 2,7 % und unter einem ACE-Hemmer bei 25,0 % (p< 0,01, Eprosartan vs. ACE-Hemmer).

Angiotensin II bindet an den AT1-Rezeptor in vielen Geweben (z. B. glatte Gefäßmuskulatur, Nebennieren, Nieren, Herz) und bewirkt wichtige biologische Effekte wie Vasokonstriktion, NatriumRetention und Freisetzung von Aldosteron. In jüngerer Zeit wurde Angiotensin II, durch seine Wirkung auf das Wachstum der Herz- und glatten Muskelzellen, mit der Entstehung der kardialen und vaskulären Hypertrophie in Verbindung gebracht.

Eprosartan hat keinen Einfluss auf die Nüchtern-Triglyceride-, Gesamtcholesterin- oder LDL-Werte (Low Density Lipoprotein) bei Patienten mit Bluthochdruck. Darüber hinaus hat Eprosartan keinen Einfluss auf die Nüchtern-Blutzuckerwerte.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Die absolute Bioverfügbarkeit nach einer oralen Einzeldosis von 300 mg Eprosartan beträgt etwa 13 % aufgrund der begrenzten oralen Resorption. Maximale Eprosartan-Plasmakonzentrationen treten 1 bis 2 Stunden nach oraler Gabe im nüchternen Zustand auf. Die Plasmaspiegel sind im Bereich von 100 mg bis 200 mg proportional zur Dosis und im Dosierungsbereich von 400 mg und 800 mg leicht unproportional. Nach oraler Verabreichung beträgt die terminale Eliminationshalbwertszeit von Eprosartan gewöhnlich 5 bis 9 Stunden. Nach Langzeiteinnahme von Eprosartan wurde eine leichte Akkumulation (14 %) beobachtet. Die Einnahme von Eprosartan zusammen mit einer Mahlzeit verzögert die Resorption mit geringfügigen Erhöhungen (< 25%) des maximalen Plasmaspiegels (C max ) und der Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve (AUC).

Die Plasmaproteinbindung von Eprosartan ist hoch (etwa 98 %) und innerhalb des in therapeutischer Dosierung erreichten Konzentrationsbereiches konstant. Der Grad der Plasmaproteinbindung wird durch Geschlecht, Alter, Leberfunktionsstörungen oder eine leichte bis mittelschwere Nierenschädigung nicht beeinflusst. Bei einer kleinen Anzahl von Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung wurde jedoch eine Verringerung der Proteinbindung nachgewiesen.

Nach intravenöser Gabe von [¹⁴C]-Eprosartan wurde bei den Probanden lediglich Eprosartan in unveränderter Form im Plasma und in den Fäzes gefunden. Im Urin wurde ungefähr 20 % der Radioaktivität in Form eines Acylglucuronids von Eprosartan ausgeschieden, die restlichen 80 % in unveränderter Form.

Das Verteilungsvolumen von Eprosartan beträgt etwa 13 l, die Gesamt-Plasma-Clearance etwa 130 ml/min. Biliäre und renale Sekretion tragen zur Elimination von Eprosartan bei. Sowohl die AUC-als auch die Cmax-Werte von Eprosartan sind bei älteren Patienten (im Durchschnitt auf etwa das Zweifache) erhöht.

Nach Gabe einer Einzeldosis von 100 mg Eprosartan waren die AUC-Werte von Eprosartan (nicht jedoch die Cmax-Werte) bei Patienten mit Leberschädigung im Durchschnitt um etwa 40 % erhöht. Im Vergleich zu Probanden mit normaler Nierenfunktion (n=7) lagen die mittleren AUC- und Cmax-Werte um etwa 30 % höher bei Patienten mit Kreatinin-Clearance: 30-59 ml/min (n=11) und um etwa 50 % höher bei Patienten mit Kreatinin-Clearance 5-29 ml/min (n=3).

Im Vergleich zu Probanden mit normaler Nierenfunktion (n=10) zeigte sich in einer weiteren Untersuchung, dass bei Dialysepatienten (n=9) die mittleren AUC-Werte etwa 60 % höher waren.

Es gibt in der Pharmakokinetik von Eprosartan keinen Unterschied zwischen Männern und Frauen.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Bei Gabe von bis zu 3000 mg/kg KG an Ratten und Mäusen sowie bis zu 1000 mg/kg KG an Hunden wurde keine Mortalität beobachtet.

Bei Untersuchungen zur chronischen Toxizität rief Eprosartan bei Ratten (bei oraler Applikation von Dosierungen von bis zu 1000 mg/kg pro Tag über bis zu 6 Monate) keine toxischen Effekte hervor.

Bei Hunden führte Eprosartan bei Dosierungen von 30 mg/kg KG pro Tag und mehr nach oraler Applikation bis zu sechs Monaten zu einer Abnahme der roten Blutzell-Parameter (Erythrozyten, Hämoglobin, Hämatokrit), die sich jedoch nach einem Jahr bei fortgesetzter Behandlung normalisierten.

In einer Dosierung von 10 mg/kg KG pro Tag zeigte Eprosartan bei trächtigen Kaninchen nur im Spätstadium der Gravidität eine erhöhte maternale und fetale Mortalität. Dies ist sehr wahrscheinlich auf die Effekte auf das Renin-Angiotensin-Aldosteron-System zurückzuführen. Bei täglich 3 mg/kg KG wurde eine matemal-toxische Wirkung, aber keine fetale Toxizität beobachtet.

In einer Reihe von In-vitro- und In-vivo-Tests wurden keine Anzeichen für eine Genotoxizität gefunden.

Bei Ratten und Mäusen, denen 2 Jahre lang täglich bis zu 600 bzw. 2000 mg/kg KG verabreicht wurden, wurden keine Anzeichen für eine Karzinogenität gefunden.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Tablettenkern:

Lactose-Monohydrat

Mikrokristalline Cellulose (Avicel PH101) Vorverkleisterte Maisstärke Hochdisperses Siliciumdioxid Polysorbat 80 Povidon (K-12)

Mikrokristalline Cellulose (Avicel PH102) Crospovidon (Typ B)

Magnesiumstearat

Opadry weiß

Hyprolose (E462)

Hypromellose 6 cp Titandioxid (E171)

Macrogol 400

Drucktinte Opacode schwarz Schellack

Eisenoxid schwarz (E172) Aluminiumhydroxid 28 %

Propylenglykol

Tablettenkern:

Lactose-Monohydrat

Mikrokristalline Cellulose (Avicel PH101) Vorverkleisterte Maisstärke Hochdisperses Siliciumdioxid Polysorbat 80 Povidon (K-12)

Mikrokristalline Cellulose (Avicel PH102) Crospovidon (Typ B)

Magnesiumstearat

Opadry rosa Hyprolose (E462)

Hypromellose 6 cp Titandioxid (E171)

Macrogol 400 Eisenoxid rot (E172)

Eisenoxid gelb (E172)

Drucktinte Opacode schwarz Schellack

Eisenoxid schwarz (E172) Aluminiumhydroxid 28 % Propylenglykol

Tablettenkern:

Lactose-Monohydrat

Mikrokristalline Cellulose (Avicel PH101) Vorverkleisterte Maisstärke Hochdisperses Siliciumdioxid Polysorbat 80 Povidon (K-12)

Mikrokristalline Cellulose (Avicel PH102) Crospovidon (Typ B)

Magnesiumstearat

Opadry weiß Hyprolose (E462) Hypromellose 6 cp Titandioxid (E171) Macrogol 400

Drucktinte Opacode schwarz
Schellack
Eisenoxid schwarz (E172)

uminiumhydroxid 28 % opylenglykol

6.2    Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3    Dauer der Haltbarkeit

3 Jahre

6.4    Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Dieses Arzneimittel erfordert keine besonderen Lagerungsbedingungen.

6.5    Art und Inhalt des Behältnisses

Aluminiumfolie-Blisterpackungen mit PVC-Beschichtung auf der einen und Heißsiegellack (Aclar/PVC/AI) auf der anderen Seite. Packungsgrößen mit 28, 56 oder 98 Filmtabletten.

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Nicht verwendete Tabletten Ihrem Apotheker zurückgeben.

7.    INHABER DER ZULASSUNG

Generics [UK] Ltd.

Station Close, Potters Bar Hertfordshire, EN6 1TL Vereinigtes Königreich

8. ZULASSUNGSNUMMERN:

82563.00. 00

82564.00. 00

82565.00. 00

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung 30.Juli 2012

10. STAND DER INFORMATION

Juni 2015