Document: 16.06.2010   Fachinformation (deutsch) change

• 03.12.2014   Fachinformation (deutsch)
• 16.06.2010   Fachinformation (deutsch)

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Eprosartan-ratiopharm® comp. 600 mg/12,5 mg, Filmtabletten

Jede Filmtablette enthält Eprosartanmesilat, entsprechend 600 mg Eprosartan und 12,5 mg Hydrochlorothiazid.

Sonstiger Bestandteil: Lactose-Monohydrat

Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

Filmtablette

Cremefarbene, kapselförmige Filmtablette mit der Einprägung „5147“ auf einer Seite.

Essentielle Hypertonie. Eprosartan-ratiopharm® comp. 600 mg/12,5 mg Fimtablettenist indiziert bei Patienten, deren Blutdruck mit Eprosartan allein nicht ausreichend behandelt werden kann.

Die empfohlene Dosierung beträgt eine Filmtablette Eprosartan-ratiopharm® comp. 600 mg/12,5 mg Filmtabletteneinmal täglich, die morgens eingenommen werden sollte. Eine Umstellung von der Eprosartan-Monotherapie auf die fixe Kombination kann nach 8-wöchiger Blutdruck-Stabilisierung in Erwägung gezogen werden. Eprosartan-ratiopharm® comp. 600 mg/12,5 mg Filmtablettenkann zu oder unabhängig von einer Mahlzeit eingenommen werden.

Ältere Patienten

Bei älteren Patienten ist keine Dosisanpassung erforderlich. Jedoch liegen für diese Altersgruppe nur begrenzte Informationen vor.

Kinder

Da die Wirksamkeit und Unbedenklichkeit der Anwendung bei Kindern nicht belegt ist, wird die Behandlung von Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren mit Eprosartan-ratiopharm® comp. 600 mg/12,5 mg Filmtablettennicht empfohlen.

Leberfunktionsstörungen

Die Anwendung von Eprosartan-ratiopharm® comp. 600 mg/12,5 mg Filmtablettenbei Patienten mit einer leichten bis mittelschweren Leberfunktionsstörung wird nicht empfohlen, da derzeit nur begrenzte Erfahrungen mit Eprosartanmesilat in dieser Patientengruppe vorliegen. Bei Patienten mit schweren Leberfunktionsstörungen ist Eprosartan-ratiopharm® comp. 600 mg/12,5 mg Filmtablettenkontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3 und 4.4).

Nierenfunktionsstörungen

Bei Patienten mit leichten bis mittelschweren Nierenfunktionsstörungen (Kreatinin-Clearance 30 ml/min) ist keine Dosisanpassung erforderlich. Bei Patienten mit schweren Nierenfunktionsstörungen ist Eprosartan-ratiopharm® comp. 600 mg/12,5 mg Filmtablettenkontraindiziert (siehe auch Abschnitt 4.3 und 4.4).

• Überempfindlichkeit gegenüber Eprosartan, Sulfonamidderivaten (wie Hydrochlorothiazid) oder einem der sonstigen Bestandteile in der Anamnese

• Zweites und drittes Schwangerschaftstrimester (siehe Abschnitt 4.6)

• Schwere Leberinsuffizienz

• Schwere Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance < 30 ml/min)

• Therapieresistente Hypokaliämie oder Hypercalcämie

• Cholestase und Gallenwegsobstruktionen

• Refraktäre Hyponatriämie

• Symptomatische Hyperurikämie/Gicht

Eprosartan

Renovaskuläre Hypertonie

Die Nierenfunktion sollte bei Patienten, deren Gefäßtonus und Nierenfunktion hauptsächlich von der Aktivität des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems abhängen, z.B. Patienten mit bilateraler oder unilateraler Nierenarterienstenose mit nur einer einzelnen funktionsfähigen Niere,streng überwacht werden, da bei diesen Patienten ein erhöhtes Risiko für das Auftreten eines schweren Blutdruckabfalls und einer Niereninsuffizienz besteht.

Hyperkaliämie

Während der Behandlung mit anderen Arzneimitteln, die das Renin-Angiotensin-Aldosteron-System beeinflussen, kann eine Hyperkaliämie auftreten, vor allem wenn eine Nieren- und/oder Herzinsuffizienz vorliegt. Vorsicht bei der Anwendung sowie eine adäquate Kontrolle des Serumkaliumspiegels und des Säure-Basen-Haushaltes werden bei Patienten empfohlen, bei denen ein Risiko für das Auftreten einer Hyperkaliämie besteht: Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion, mit Diabetes mellitus oder bei gleichzeitiger Gabe von kaliumsparenden Diuretika, Kaliumergänzungspräparaten, kaliumhaltigem Salzersatz oder anderen Arzneimitteln, die zu einer Erhöhung des Serumkaliumspiegels führen können (siehe Abschnitt 4.5).

Aorten- und Mitralklappenstenose, obstruktive hypertrophe Kardiomyopathie

Wie auch bei der Behandlung mit anderen Vasodilatoren ist bei Patienten mit Aorten- oder Mitralklappenstenose oder obstruktiver hypertropher Kardiomyopathie Vorsicht angezeigt.

Primärer Hyperaldosteronismus

Patienten mit primärem Hyperaldosteronismus sprechen nicht ausreichend auf Antihypertensiva an, deren Wirkung auf der Hemmung des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems beruht. Daher wird die Anwendung von Eprosartan-ratiopharm® comp. 600 mg/12,5 mg Filmtablettennicht empfohlen.

Schwangerschaft

Eine Behandlung mit Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten (AIIRAs) sollte nicht während der Schwangerschaft begonnen werden. Bei Patientinnen mit Schwangerschaftswunsch sollte eine Umstellung auf eine alternative blutdrucksenkende Behandlung mit geeignetem Sicherheitsprofil für Schwangere erfolgen, es sei denn, eine Fortführung der Behandlung mit AIIRAs ist zwingend erforderlich. Wird eine Schwangerschaft festgestellt, ist die Behandlung mit AIIRAsunverzüglich zu beenden und, wenn erforderlich, eine alternative Therapie zu beginnen (siehe Abschnitt 4.3 und 4.6).“

Allgemeine Information

Bei Patienten, deren Gefäßtonus und Nierenfunktion im Wesentlichen von der Aktivität des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems abhängig ist (z. B. Patienten mit schwerer Herzinsuffizienz oder vorbestehender Nierenerkrankung einschließlich einer Nierenarterienstenose) ist damit zu rechnen, dass die Behandlung mit einem ACE-Hemmer oder Angiotensin-II-Antagonisten dieses System beeinflusst, mit der Folge, dass ein akuter Blutdruckabfall, eine Urämie, Oligurie und selten ein akutes Nierenversagen auftreten können.

Wie bei allen ACE-Hemmern und Angiotensin-II-Antagonisten beobachtet, senkt Eprosartan offensichtlich bei Patienten schwarzer Hautfarbe den Blutdruck weniger stark als bei Patienten nicht-schwarzer Hautfarbe.

Wie bei jedem blutdrucksenkenden Arzneimittel kann ein übermäßiger Blutdruckabfall bei Patienten mit ischämischer Kardiomyopathie oder ischämischer cerebrovaskulärer Erkrankung zu einem Myokardinfarkt oder Schlaganfall führen.

Hydrochlorothiazid

Nierenfunktionsstörungen und Nierentransplantation

Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion wird eine regelmäßige Kontrolle der Kalium-, Kreatinin- und Harnsäure-Serumspiegel empfohlen. Bei Patienten mit einer Nierenfunktionsstörung kann eine durch Hydrochlorothiazid bedingte Urämie auftreten.

Leberfunktionsstörungen

Hydrochlorothiazid sollte bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Leberfunktionsstörung nur mit Vorsicht angewendet werden, da es eine intrahepatische Cholestase auslösen kann. Änderungen des Flüssigkeits- und Elektrolythaushaltes können ein Leberkoma verursachen.

Metabolische und endokrine Störungen

Hydrochlorothiazid kann die Glucosetoleranz beeinflussen und infolgedessen kann eine Anpassung der Dosierung von Antidiabetika erforderlich sein. Ein latenter Diabetes mellitus kann während der Therapie mit Eprosartan-ratiopharm® comp. 600 mg/12,5 mg Filmtablettenmanifest werden.

Bei der Dosierung von 12,5 mg Hydrochlorothiazid in Eprosartan-ratiopharm® comp. 600 mg/12,5 mg Filmtablettenwurden nur geringfügige metabolische und endokrinologische Nebenwirkungen (Erhöhung der Cholesterin- und Triglyzeridspiegel) beobachtet.

Bei bestimmten Patienten kann unter Behandlung mit Hydrochlorothiazid eine Hyperurikämie auftreten oder ein Gichtanfall ausgelöst werden. Eine durch Hydrochlorothiazid verursachte Urämie kann bei Patienten mit einer Nierenfunktionsstörung auftreten.

Störungen des Elektrolythaushaltes

Hydrochlorothiazid kann ein Ungleichgewicht des Flüssigkeits- und Elektrolythaushaltes hervorrufen (Hypokaliämie, Hyponatriämie, Hypercalcämie, Hypomagnesiämie und hypochlorämische Alkalose).

Wie bei allen Patienten, die mit Diuretika therapiert werden, sollte eine regelmäßige Kontrolle des Elektrolythaushaltes durchgeführt werden.

Thiaziddiuretika können die renale Calciumausscheidung vermindern und vorübergehend zu einer Erhöhung des Serum-Calcium-Spiegels führen, auch bei Patienten ohne bekannte Störung des Calciumstoffwechsels. Eine ausgeprägte Hypercalcämie kann ein Zeichen für einen versteckten Hyperparathyreoidismus sein. Vor einer Kontrolle der Nebenschilddrüsenfunktion sollten Thiaziddiuretika abgesetzt werden.

Thiaziddiuretika können die Magnesiumausscheidung im Urin erhöhen. Dies kann zu einer Hypomagnesiämie führen.

Überempfindlichkeitsreaktionen auf Hydrochlorothiazid können bei Patienten mit oder ohne anamnestisch bekannter Allergie oder Bronchialasthma auftreten, sie sind aber wahrscheinlicher bei Patienten mit einer entsprechenden Vorgeschichte.

Es gibt Berichte, dass Thiaziddiuretika einen systemischen Lupus erythematodes aktivieren oder verschlimmern können.

Hydrochlorothiazid kann zu einem positiven Resultat bei Dopingtests führen.

Eprosartan-Hydrochlorothiazid-Kombination

Nierenfunktionsstörungen und Nierentransplantation

Eprosartan-ratiopharm® comp. 600 mg/12,5 mg Filmtablettensollte bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance <30 ml/min) nicht verabreicht werden (siehe Abschnitt 4.3).

Zum Einsatz von Eprosartan-ratiopharm® comp. 600 mg/12,5 mg Filmtablettenbei Patienten nach Nierentransplantation liegen keine Erfahrungen vor.

Lithium

Wie bei anderen Arzneimitteln, die eine Kombination aus einem Angiotensin-II-Antagonisten und einem Thiazid enthalten, wird die gleichzeitige Gabe von Eprosartan-ratiopharm® comp. 600 mg/12,5 mg Filmtablettenund Lithium nicht empfohlen.

Leberfunktionsstörungen

Eprosartan-ratiopharm® comp. 600 mg/12,5 mg Filmtablettenist kontraindiziert bei Patienten mit schweren Leberfunktionsstörungen (siehe Abschnitt 4.3).

Hypotonie

Eine symptomatische Hypotonie kann besonders bei Patienten mit Natrium- und/oder Volumenmangel auftreten, verursacht z.B. durch hochdosierte Diuretikatherapie, salzarme Kost, Diarrhoe oder Erbrechen. Ein Natrium- und/oder Volumendefizit ist vor der Behandlung mit Eprosartan-ratiopharm® comp. 600 mg/12,5 mg Filmtablettenauszugleichen.

Lactose-Warnhinweis

Patienten, die an der selten vorkommenden ererbten Galactose-Unverträglichkeit (Galactoseintoleranz), einem Lapp-Lactasemangel oder einer Glucose-Galactose-Malabsorption leiden, sollten Eprosartan-ratiopharm® comp. 600 mg/12,5 mg Filmtablettennicht einnehmen.

Mögliche Wechselwirkungen im Zusammenhang mit Eprosartan und Hydrochlorothiazid

Die gleichzeitige Anwendung folgender Arzneimittel wird nicht empfohlen:

Lithium:

Bei gleichzeitiger Gabe von Lithium mit Angiotensin-Converting-Enzym(ACE)-Hemmern und selten mit Angiotensin-II-Antagonisten ist über einen reversiblen Anstieg der Serum-Lithium-Konzentration und der Toxizität berichtet worden. Zusätzlich wird durch Thiazide die renale Clearance von Lithium reduziert und somit das Risiko einer Lithiumtoxizität möglicherweise erhöht. Aus diesem Grund wird die gleichzeitige Anwendung von Eprosartan-ratiopharm® comp. 600 mg/12,5 mg Filmtablettenund Lithium nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.4). Sollte sich eine solche Kombination dennoch als notwendig erweisen, ist der Serum-Lithium-Spiegel sorgfältig zu überwachen.

Die gleichzeitige Anwendung folgender Arzneimittel ist mit Vorsicht durchzuführen:

Baclofen:

Eine Verstärkung des antihypertensiven Effekts kann auftreten.

Nicht-steroidale Antiphlogistika (NSAR):

NSAR (z. B. Acetylsalicylsäure [>3 g/Tag], COX-2-Hemmer und nicht-selektive NSAR) können die blutdrucksenkende Wirkung von Thiaziddiuretika und Angiotensin-II-Antagonisten abschwächen. Bei einigen Patienten mit beeinträchtigter Nierenfunktion (z. B. dehydrierte Patienten oder ältere Patienten mit beeinträchtigter Nierenfunktion) kann bei gleichzeitiger Gabe von Angiotensin-II-Antagonisten und Arzneimitteln, die die Cyclooxygenase hemmen, eine Verschlechterung der Nierenfunktion resultieren, bis hin zu einem möglichen – normalerweise reversiblen – akuten Nierenversagen. Aus diesem Grund sollte eine gleichzeitige Anwendung, vor allem bei älteren Patienten, mit Vorsicht erfolgen. Die Patienten sollten ausreichend mit Flüssigkeit versorgt werden, zu Beginn der Therapie sowie in periodischen Abständen sollte eine Nierenfunktionskontrolle in Betracht gezogen werden.

Bei gleichzeitiger Anwendung folgender Arzneimittel ist zu berücksichtigen:

Amifostin:

Eine Verstärkung des antihypertensiven Effekts kann auftreten.

Andere Antihypertensiva:

Die blutdrucksenkende Wirkung von Eprosartan-ratiopharm® comp. 600 mg/12,5 mg Filmtablettenkann durch die gleichzeitige Einnahme anderer Antihypertensiva verstärkt werden.

Alkohol, Barbiturate, Narkotika oder Antidepressiva:

Eine orthostatische Hypotonie kann sich verstärken.

Mögliche Wechselwirkungen im Zusammenhang mit Eprosartan

Die gleichzeitige Anwendung folgender Arzneimittel wird nicht empfohlen:

Arzneimittel, die den Kaliumspiegel beeinflussen:

Basierend auf den Erfahrungen mit anderen Arzneimitteln, die das Renin-Angiotensin-System beeinflussen, kann die gleichzeitige Gabe von kaliumsparenden Diuretika, Kaliumergänzungspräparaten, kaliumhaltigem Salzersatz oder anderen Arzneimitteln, die den Serum-Kalium-Spiegel erhöhen können (z. B. Heparin, ACE-Hemmer), zu einem Anstieg des Serum-Kalium-Spiegels führen. Falls eine gleichzeitige Verordnung von Arzneimitteln, die den Serum-Kalium-Spiegel beeinflussen können, und Eprosartan-ratiopharm® comp. 600 mg/12,5 mg Filmtablettennotwendig ist, wird zu einer Überwachung des Serum-Kalium-Spiegels geraten (siehe Abschnitt 4.4).

Mögliche Wechselwirkungen im Zusammenhang mit Hydrochlorothiazid

Die gleichzeitige Anwendung folgender Arzneimittel wird nicht empfohlen:

Arzneimittel, die den Kaliumspiegel beeinflussen:

Der kaliumsenkende Effekt von Hydrochlorothiazid kann durch die gleichzeitige Gabe von anderen, mit Kaliumverlust und Hypokaliämie assoziierten Arzneimitteln (wie z. B. andere kaliuretischen Diuretika, Laxantien, Kortikosteroiden, ACTH, Amphotericin, Carbenoxolon, Penicillin G [Natrium] oder Salicylsäure-Derivaten) verstärkt werden. Aus diesem Grund wird die gleichzeitige Anwendung nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.4).

Die gleichzeitige Anwendung folgender Arzneimittel ist mit Vorsicht durchzuführen:

Calciumsalze:

Thiaziddiuretika können aufgrund einer verminderten Ausscheidung zu einem Anstieg der Serum-Calcium-Spiegel führen. Falls eine gleichzeitige Verordnung von Calciumergänzungspräparaten notwendig ist, sollte der Serum-Calcium-Spiegel kontrolliert und die Dosierung entsprechend angepasst werden.

Colestyramin und Colestipol:

Die Resorption von Hydrochlorothiazid ist in Gegenwart von Anionenaustauscherharzen beeinträchtigt.

Herzglykoside:

Eine Thiazid-induzierte Hypokaliämie oder Hypomagnesiämie kann das Auftreten Digitalis-bedingter Herzrhythmusstörungen begünstigen.

Arzneimittel, die durch Störungen des Serum-Kalium-Spiegels beeinflusst werden:

Regelmäßige Kontrollen des Serum-Kalium-Spiegels und EKGs werden empfohlen, wenn Eprosartan-ratiopharm® comp. 600 mg/12,5 mg Filmtablettenzusammen mit Arzneimitteln gegeben wird, deren Wirkung durch Störungen des Serum-Kalium-Spiegels beeinflusst wird (z. B. Herzglykoside und Antiarrhythmika) sowie auch mit den folgenden Arzneimitteln, die Torsade de pointes (ventrikuläre Tachykardie) hervorrufen können (einschließlich einiger Antiarrhythmika), wobei die Hypokaliämie einen prädisponierenden Faktor für das Auftreten von Torsade de pointes (ventrikuläre Tachykardie) darstellt:

• Klasse-IA-Antiarrhythmika (z. B. Chinidin, Hydrochinidin, Disopyramid)

• Klasse-III-Antiarrhythmika (z. B. Amiodaron, Sotalol, Dofetilid, Ibutilid)

• Einige Antipsychotika (z. B. Thioridazin, Chlorpromazin, Levomepromazin, Trifluoperazin, Cyamemazin, Sulpirid, Sultoprid, Amisulprid, Tiaprid, Pimozid, Haloperidol, Droperidol)

• Andere (z. B. Bepridil, Cisaprid, Diphemanil, Erythromycin IV, Halofantrin, Mizolastin, Pentamidin, Terfenadin, Vincamin IV).

Nicht-depolarisierende Muskelrelaxantien (z. B. Tubocurarin):

Die Wirkung von nicht-depolarisierenden Muskelrelaxantien kann durch Hydrochlorothiazid verstärkt werden.

Anticholinergika (z. B. Atropin, Biperiden):

Die Bioverfügbarkeit von Thiaziddiuretika kann durch eine Verringerung der Magen-Darm-Motilität und einer Verlangsamung der Magenentleerung erhöht werden.

Antidiabetika (orale Antidiabetika und Insulin):

Die Behandlung mit einem Thiazid kann die Glucosetoleranz beeinflussen. Eine Dosisanpassung des Antidiabetikums kann erforderlich sein (siehe Abschnitt 4.4).

Metformin:

Metformin sollte nur mit Vorsicht eingesetzt werden. Es besteht das Risiko einer Lactatazidose aufgrund eines möglichen funktionellen Nierenversagens durch Hydrochlorothiazid.

Betablocker und Diazoxid:

Die hyperglykämische Wirkung von Betablockern und Diazoxid kann durch Thiazide verstärkt werden.

Sympathomimetika (z. B. Noradrenalin):

Die Wirkung von Sympathomimetika könnte abgeschwächt werden.

Gichttherapeutika (z. B. Probenecid, Sulfinpyrazon, Allopurinol):

Da Hydrochlorothiazid den Harnsäurespiegel im Serum erhöhen kann, ist möglicherweise eine Dosisanpassung von Urikosurika erforderlich. Eine Dosiserhöhung kann für Probenecid und Sulfinpyrazon notwendig sein. Bei der Kombination mit Thiaziden kann es zu einem vermehrten Auftreten von Überempfindlichkeitsreaktionen gegenüber Allopurinol kommen.

Amantadin:

Thiaziddiuretika können das Nebenwirkungsrisiko von Amantadin erhöhen.

Zytotoxische Arzneimittel (z. B.Cyclophosphamid, Methotrexat):

Thiazide können die renale Ausscheidung von zytotoxischen Arzneimitteln verringern und deren myelosuppressiven Effekt verstärken.

Tetracycline:

Die gleichzeitige Gabe von Tetracyclinen und Thiaziddiuretika steigert das durch Tetracycline hervorgerufene Risiko einer Harnstofferhöhung. Diese Wechselwirkung ist wahrscheinlich nicht auf Doxycyclin übertragbar.

Schwangerschaft

Aufgrund der Wirkungen der einzelnen Wirkstoffe dieses Kombinationsarzneimittels in der Schwangerschaft wird die Anwendung von Eprosartan-ratiopharm® comp. 600 mg/12,5 mgwährend des ersten Trimesters nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.4). Die Anwendung von Eprosartan-ratiopharm® comp. 600 mg/12,5 mgist kontraindiziert während des zweiten und dritten Trimesters einer Schwangerschaft (siehe Abschnitt 4.3 und 4.4).

Es liegen keine endgültigen epidemiologischen Daten hinsichtlich eines teratogenen Risikos nach Anwendung von ACE-Hemmern während des ersten Schwangerschaftstrimesters vor; ein geringfügig erhöhtes Risiko kann jedoch nicht ausgeschlossen werden. Auch wenn keine kontrollierten epidemiologischen Daten zum Risiko von Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten (AIIRAs) vorliegen, so bestehen möglicherweise für diese Arzneimittelklasse vergleichbare Risiken. Sofern ein Fortsetzen der Therapie mit AIIRAs nicht als notwendig erachtet wird, sollten Patientinnen, die planen, schwanger zu werden, auf eine alternative antihypertensive Therapie mit geeignetem Sicherheitsprofil für Schwangere umgestellt werden. Wird eine Schwangerschaft festgestellt, ist eine Behandlung mit AIIRAs unverzüglich zu beenden und, wenn erforderlich, eine alternative Therapie zu beginnen.

Es ist bekannt, dass eine Therapie mit AIIRAs während des zweiten und dritten Schwangerschaftstrimesters fetotoxische Effekte (verminderte Nierenfunktion, Oligohydramnion, verzögerte Schädelossifikation) und neonatal-toxische Effekte (Nierenversagen, Hypotonie, Hyperkaliämie) hat (siehe auch Abschnitt 5.3). Im Falle einer Exposition mit AIIRAs ab dem zweiten Schwangerschaftstrimester werden Ultraschalluntersuchungen der Nierenfunktion und des Schädels empfohlen.

Säuglinge, deren Mütter AIIRAs eingenommen haben, sollten häufig wiederholt auf Hypotonie untersucht werden (siehe auch Abschnitt 4.3 und 4.4).

Es liegen nur begrenzte Erfahrungen mit der Anwendung von Hydrochlorothiazid in der Schwangerschaft vor, insbesondere während des ersten Trimesters. Ergebnisse aus Tierstudien sind unzureichend.

Hydrochlorothiazid ist plazentagängig. Auf Grund des pharmakologischen Wirkmechanismus von Hydrochlorothiazid kann es bei Anwendung während des zweiten und dritten Trimesters zu einer Störung der feto-plazentaren Perfusion und zu fetalen und neonatalen Auswirkungen wie Ikterus, Störung des Elektrolythaushalts und Thrombozytopenien kommen.

Auf Grund des Risikos eines verringerten Plasmavolumens und einer plazentaren Hypoperfusion, ohne den Krankheitsverlauf günstig zu beeinflussen, sollte Hydrochlorothiazid bei Schwangerschaftsödemen, Schwangerschaftshypertonie oder einer Präeklampsie nicht zur Anwendung kommen.

Bei essentieller Hypertonie schwangerer Frauen sollte Hydrochlorothiazid nur in den seltenen Fällen, in denen keine andere Behandlung möglich ist, angewandt werden.

Stillzeit

Da keine Erkenntnisse zur Anwendung von Eprosartan-ratiopharm® comp. 600 mg/12,5 mgin der Stillzeit vorliegen, wird Eprosartan-ratiopharm® comp. 600 mg/12,5 mgnicht empfohlen. Eine alternative antihypertensive Therapie mit einem besser geeigneten Sicherheitsprofil bei Anwendung in der Stillzeit ist vorzuziehen, insbesondere, wenn Neugeborene oder Frühgeborene gestillt werden.

Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt, allerdings ist auf Basis der pharmakodynamischen Eigenschaften ein Einfluss von Eprosartan-ratiopharm® comp. 600 mg/12,5 mg Filmtablettenauf diese Fähigkeiten unwahrscheinlich. Bei der aktiven Teilnahme am Straßenverkehr oder beim Bedienen von Maschinen sollte berücksichtigt werden, dass unter einer Hochdruckbehandlung gelegentlich Schwindel und Müdigkeit auftreten können.

Die folgenden unerwünschten Wirkungen wurden in placebo-kontrollierten klinischen Prüfungen mit 628 Patienten beobachtet, wovon 268 Patienten Eprosartan in Kombination mit Hydrochlorothiazid erhielten.

Folgende Häufigkeitsangaben werden zugrunde gelegt:

Sehr häufig: ≥ 10 %

Häufig: ≥ 1 % bis < 10 %

Gelegentlich: ≥ 0,1 % bis < 1 %

Selten: ≥ 0,01 % bis < 0,1 %

Sehr selten: < 0,01 %, einschl. Einzelfälle

Psychiatrische Erkrankungen

Häufig: Schlaflosigkeit, Ruhelosigkeit, Depression

Gelegentlich: Angstzustände, Nervosität

Erkrankungen des Nervensystems

Häufig: Schwindel, Kopfschmerzen, Neuralgie, Parästhesie, Müdigkeit

Herzerkrankungen

Gelegentlich: Herzrhythmusstörungen

Gefäßerkrankungen

Sehr selten: Hypotension, einschließlich orthostatischer Hypotension

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Häufig: Bronchitis

Gelegentlich: Husten, Nasenbluten, Pharyngitis, Rhinitis, Infektion der oberen Atemwege

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Häufig: Bauchschmerzen

Gelegentlich: Gastroenteritis, Übelkeit

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Gelegentlich: Hautausschlag

Sehr selten: Pruritus

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Häufig: Arthrose, Rückenschmerzen

Gelegentlich: Gelenkschmerzen, Arthritis

Erkrankungen der Niere und der Harnwege

Häufig: Albuminurie, Harnwegsinfekte

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Gelegentlich: periphere Ödeme, Fieber, Mundtrockenheit, Schwitzen

Laborbefunde

Häufig: Erhöhung der Serumtransaminasen, Hyperkaliämie, Hyperglykämie, Leukozytose

Eprosartan

Folgende Befunde sind weiterhin im Zusammenhang mit der Eprosartan-Monotherapie aufgetreten: In placebo-kontrollierten klinischen Prüfungen traten unerwünschte Wirkungen unter Eprosartan in der gleichen Häufigkeit auf wie unter Placebo. Die Nebenwirkungen waren gewöhnlich leichter und vorübergehender Natur und führten bei 4,1 % der Patienten unter Eprosartan zum Therapieabbruch im Vergleich zu 6,5 % Abbrüchen wegen Nebenwirkungen unter Placebo. Unter Behandlung mit Eprosartan wurde bei 1,2 % der Patienten in kontrollierten klinischen Prüfungen über Dyspnoe berichtet (Placebo 0,6 %). In placebo-kontrollierten klinischen Studien wurden signifikant erhöhte Serumkaliumspiegel bei 0,9 % der mit Eprosartan und bei 0,3 % der mit Placebo behandelten Patienten gefunden. Eine Hypertriglyzeridämie wurde bei 1,2 % der mit Eprosartan behandelten Patienten beobachtet (Placebo 0 %). Häufig wurde von Brustschmerzen und Palpitationen berichtet.

In seltenen Fällen wurde über Erhöhungen der Blutharnstoffwerte unter der Behandlung mit Eprosartan berichtet. Erhöhungen der Leberfunktionswerte wurden ebenso in seltenen Fällen beobachtet, aber nicht mit der Behandlung mit Eprosartan in kausalen Zusammenhang gebracht. Kopfschmerzen, Schwindel, Ruhelosigkeit und Hautveränderungen (Hautausschlag, Pruritus, Urtikaria) wurden selten berichtet. Hypotension, einschließlich orthostatischer Hypotension, Schwellungen im Gesicht und/oder Angioödeme wurden sehr selten berichtet.

Hydrochlorothiazid

Die folgenden Nebenwirkungen wurden bei Patienten berichtet, die ausschließlich mit Thiaziddiuretika (einschließlich Hydrochlorothiazid) behandelt wurden, häufig in höheren Dosierungen als der in Eprosartan-ratiopharm® comp. 600 mg/12,5 mg Filmtablettenenthaltenen Dosis:

Appetitlosigkeit, Magenreizung, Übelkeit, Erbrechen, Bauchkrämpfe, Durchfall, Verstopfung, Ikterus (intrahepatische Cholestase), Pankreatitis, Benommenheit, Schwindel, Sehstörungen, Parästhesien, Kopfschmerzen, Unruhe, Schlafstörungen, Hypotension, einschließlich orthostatische Hypotension, Arrhythmien, Leukopenie, Agranulozytose, Thrombozytopenie, aplastische Anämie, hämolytische Anämie, Hyperglykämie, Hyperurikämie, Gicht, Hyponatriämie, Hypokaliämie, Hypochlorämie, Hypercalcämie, Hypomagnesiämie, Hypercholesterinämie, Hypertriglyzeridämie, Nierenfunktionsstörungen, interstitielle Nephritis, akutes Nierenversagen, Pneumonitis, Lungenödem, Photosensibilität, Hautausschlag, Vaskulitis, toxische epidermale Nekrolyse, systemischer Lupus erythematodes, Muskelkrämpfe, Schwächegefühl, sexuelle Funktionsstörungen und/oder Libidoveränderungen, Fieber und anaphylaktische Reaktionen.

Es liegen nur begrenzte Daten zur Überdosierung von Eprosartan-ratiopharm® comp. 600 mg/12,5 mg Filmtablettenund deren Behandlung vor. Das wahrscheinlichste Anzeichen einer Überdosierung dürfte das Auftreten einer Hypotonie sein.

Andere Symptome können im Zusammenhang mit einer Dehydratation und Elektrolytmangel stehen (Hypokaliämie, Hypochlorämie, Hyponatriämie) und werden sich wahrscheinlich in Form von Übelkeit und Benommenheit äußern. Die Behandlung sollte symptombezogen und unterstützend erfolgen. Abhängig von dem Zeitpunkt der Einnahme sollte Erbrechen herbeigeführt, eine Magenspülung durchgeführt und/oder Aktivkohle verabreicht werden. Bei Hypotonie sollte der Patient in Rückenlage gebracht werden und es sollte eine Salz- und Volumensubstitution erfolgen.

Eprosartan wird durch Hämodialyse nicht eliminiert. Inwieweit Hydrochlorothiazid durch Hämodialyse eliminiert wird, ist nicht bekannt.

Pharmakotherapeutische Gruppe: Eprosartan und Diuretika,

ATC-Code: C09DA02

Eprosartan

Eprosartan ist ein nicht-peptidischer, oral aktiver Angiotensin-II-Antagonist ohne eine biphenylische- oder Tetrazolstruktur, der selektiv an den AT₁-Rezeptor bindet.

Angiotensin II spielt eine bedeutende Rolle in der Pathophysiologie des Bluthochdrucks. Es ist das wichtigste Hormon des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems und bewirkt eine Vasokonstriktion.

Eprosartan antagonisiert bei Probanden die Wirkung von Angiotensin II auf den Blutdruck, den renalen Blutfluss und die Aldosteronsekretion. Die Blutdrucksenkung bleibt über eine Zeit von 24 Stunden ohne Auftreten einer initialen orthostatischen Dysregulation oder Reflextachykardie erhalten. Ein Abbruch der Behandlung mit Eprosartan führt nicht zu einem schlagartigen Anstieg des Blutdrucks.

Eprosartan beeinträchtigt nicht die autoregulatorischen Mechanismen der Niere. Eine Erhöhung des mittleren effektiven Plasmaflusses durch Eprosartan wurde bei gesunden männlichen Erwachsenen gezeigt.

Eprosartan verstärkt durch Bradykinin verursachte (ACE-vermittelte) Wirkungen, wie z. B. Husten, nicht.

Hydrochlorothiazid

Hydrochlorothiazid ist ein gut dokumentiertes Thiazid-Diuretikum. Thiazide nehmen Einfluss auf den renal-tubulären Mechanismus der Elektrolytresorption und bewirken eine vermehrte Ausscheidung von Flüssigkeit, Natrium und Chlorid. Die diuretische Wirkung von Hydrochlorothiazid senkt das Plasmavolumen, steigert die Aktivität des Plasmarenins und erhöht die Aldosteronsekretion mit einem konsekutiven Anstieg der Kaliumausscheidung, verbunden mit Bikarbonatverlusten und Abnahme des Serumkaliumspiegels. Die antihypertensive Wirkung von Hydrochlorothiazid ist vermutlich auf eine kombinierte harntreibende und eine direkte vaskuläre Aktivität (Reduzierung des vaskulären Widerstandes) zurückzuführen.

Eprosartan-ratiopharm® comp. 600 mg/12,5 mg Filmtabletten

In einer placebo-kontrollierten, 8-wöchigen klinischen Untersuchung an 473 Patienten mit essentieller Hypertonie erwies sich die Kombination von 600 mg Eprosartan und 12,5 mg Hydrochlorothiazid als gut verträglich und therapeutisch wirksam. Eprosartan-ratiopharm® comp. 600 mg/12,5 mg Filmtablettensenkte den systolischen und diastolischen Blutdruck in klinisch relevantem Ausmaß und war den Wirkungen beider Einzelkomponenten sowie der Placebowirkung trotz einer hohen Placebo-Antwort (p = 0,08 im Vergleich von Eprosartan allein zu Placebo) statistisch gesichert überlegen. Die Verträglichkeit von Eprosartan/Hydrochlorothiazid 600 mg/12,5 mg war gleichzusetzen mit der von Eprosartan allein sowie der von Placebo.

In einer anderen Untersuchung erhielten Patienten mit einem diastolischen Blutdruck zwischen 98 und 114 mmHg, die nicht ausreichend auf 600 mg Eprosartan ansprachen, die Kombination Eprosartan-ratiopharm® comp. 600 mg/12,5 mg Filmtablettenoder behielten die Monotherapie mit 600 mg Eprosartan über weitere 8 Wochen bei. Die Kombination führte zu einer statistisch signifikanten und klinisch relevanten zusätzlichen systolischen und diastolischen Blutdrucksenkung bei Patienten, die auf die Monotherapie keine zufrieden stellende Blutdrucksenkung gezeigt hatten. Die Verträglichkeit war unter der Kombination und der Monotherapie gleichermaßen gut.

Es liegen nur begrenzte Daten von Patienten im Alter über 80 Jahre vor.

Der Effekt der Kombination von Eprosartan und Hydrochlorothiazid auf die Morbidität und Mortalität wurde nicht untersucht. Epidemiologische Studien haben gezeigt, dass eine Langzeitbehandlung mit Hydrochlorothiazid das Risiko der kardiovaskulären Mortalität und Morbidität senkt.

Eprosartan

Nach oraler Gabe beträgt die absolute Bioverfügbarkeit von Eprosartan ca. 13 %. Die maximale Eprosartan-Plasmakonzentration tritt 1 bis 2 Stunden nach Nüchterngabe auf. Die terminale Eliminationshalbwertszeit von Eprosartan beträgt 5 bis 9 Stunden. Nach Langzeiteinnahme von Eprosartan kommt es zu einer leichten Akkumulation (14 %). Die Einnahme von Eprosartan zusammen mit einer Mahlzeit verzögert die Resorption, senkt aber nicht die Bioverfügbarkeit.

In einem Dosierungsbereich zwischen 100 und 800 mg steigt die Plasmakonzentration etwas geringer als dosisproportional. Dieser Effekt ist am ehesten mit den physikochemischen Eigenschaften der Substanz zu erklären.

Die Plasmaproteinbindung von Eprosartan beträgt 98 % und wird nicht beeinflusst durch Geschlecht, Alter, Leberfunktionsstörungen oder eine leichte bis mäßig schwere Nierenschädigung. Die Plasmaproteinbindung ist bei einer kleinen Zahl von Patienten mit schwerer Nierenschädigung herabgesetzt.

Das Verteilungsvolumen von Eprosartan beträgt ca. 13 l, die Gesamt-Plasma-Clearance etwa 130 ml/min. Nach oraler Gabe von [¹⁴C]-Eprosartan wurde etwa 90 % der Radioaktivität in den Fäzes wieder gefunden. Im Urin wurden etwa 7 % ausgeschieden, davon 80 % als Eprosartan.

Sowohl die AUC- als auch die C_max-Werte von Eprosartan sind bei älteren Patienten (im Durchschnitt etwa um das Zweifache) erhöht, eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich.

Die AUC-Werte von Eprosartan (nicht jedoch die C_max-Werte) sind bei Patienten mit Leberschädigung durchschnittlich um etwa 40 % erhöht, eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich.

Im Vergleich zu Probanden mit normaler Nierenfunktion lagen die mittleren AUC- und C_max-Werte bei Patienten mit mäßig schwerer Nierenschädigung (Kreatinin-Clearance: 30 – 59 ml/min) um etwa 30 % und bei Patienten mit schwerer Nierenschädigung (Kreatinin-Clearance: 5 – 29 ml/min) um etwa 50 % höher. Es gibt keinen Unterschied zwischen Männern und Frauen in der Pharmakokinetik.

In vitro zeigte Eprosartan keine Hemmung der humanen Cytochrom-P450-Isoenzyme CYP1A, 2A6, 2C9/8, 2C19, 2D6, 2E und 3A.

Hydrochlorothiazid

Nach oraler Gabe erfolgt die Resorption von Hydrochlorothiazid relativ schnell. Wenn es nüchtern gegeben wird, ist die durchschnittliche Eliminationshalbwertszeit 5 - 15 Stunden. Hydrochlorothiazid wird nicht metabolisiert, es wird sofort über die Nieren ausgeschieden. Mindestens 61 % der oralen Dosis werden unverändert innerhalb von 24 Stunden ausgeschieden. Hydrochlorothiazid überwindet die Plazentaschranke, aber nicht die Blut-Hirn-Schranke, und wird in die Muttermilch ausgeschieden.

Eprosartan-ratiopharm® comp. 600 mg/12,5 mg Filmtabletten

Die gleichzeitige Verabreichung von Hydrochlorothiazid und Eprosartan hat keine klinisch bedeutsame Wirkung auf die Pharmakokinetik der beiden einzelnen Wirkstoffe.

Die Bioverfügbarkeit von Eprosartan und Hydrochlorothiazid wird durch Nahrung nicht beeinflusst, jedoch ist die Resorption verzögert. Die höchsten Plasmakonzentrationen werden für Eprosartan nach 4 Stunden, für Hydrochlorothiazid nach 3 Stunden erreicht.

Die potentielle Toxizität der Kombination Eprosartan/Hydrochlorothiazid nach oraler Applikation wurde bei Ratten und Hunden in Toxizitätsstudien mit einer Dauer von bis zu 3 Monaten untersucht. Es ergaben sich keine Befunde, die eine Anwendung therapeutischer Dosierungen beim Menschen ausschließen.

Das toxikologische Zielorgan war die Niere. Die Kombination Eprosartan/Hydrochlorothiazid rief funktionelle Nierenveränderungen hervor (Anstiege des Serumharnstoffs und des Plasma-Kreatinins). Außerdem wurden bei höheren Dosierungen tubuläre De- und Regenerationen in der Niere bei Maus und Hund hervorgerufen, vermutlich über eine Veränderung der renalen Hämodynamik (Hemmung der Nierenperfusion als Folge der Hypotonie und der dadurch bedingten Hypoxie der Nierentubuli mit Zelldegeneration in den Tubuli).

Des Weiteren rief die Kombination Hyperplasien der juxtaglomerulären Zellen, eine Abnahme der roten Blutzell-Parameter und Abnahmen des Herzgewichts hervor. Diese Veränderungen scheinen durch die pharmakologischen Wirkungen hoher Eprosartan-Dosierungen ausgelöst zu werden und treten auch bei ACE-Hemmern auf. Die Relevanz dieser Veränderungen für die Anwendung therapeutischer Dosierungen der Eprosartan-Hydrochlorothiazid-Kombination beim Menschen ist unbekannt.

Die Befunde aus In-vitro- und In-vivo-Untersuchungen sowohl mit den Einzelstoffen als auch mit der Kombination ergaben, dass Eprosartan/Hydrochlorothiazid kein relevantes genotoxisches Potential aufweisen.

Es wurden keine Kanzerogenitätsstudien mit der Kombination Eprosartan/Hydrochlorothiazid durchgeführt. Bei Ratten und Mäusen, denen 2 Jahre lang täglich 600 bzw. 2000 mg/kg KG Eprosartan verabreicht wurden, wurden keine Anzeichen für eine Karzinogenität gefunden. Die umfassende Erfahrung in der Humananwendung hat bisher keine Verbindung zwischen der Einnahme von Hydrochlorothiazid und einem Anstieg an Neoplasmen gezeigt.

In einer Dosierung von 10 mg/kg KG/Tag zeigte Eprosartan bei trächtigen Kaninchen nur im Spätstadium der Gravidität maternale und fetale Mortalität. Hydrochlorothiazid hat die maternale und die embryo-fetale Toxizität von Eprosartan nicht erhöht. Bei einer täglichen Dosierung der Wirkstoffkombination (Eprosartan/Hydrochlorothiazid) bis zu 3/1 mg/kg KG/Tag zeigten sich weder maternale noch fetale toxische Wirkungen.

Tablettenkern

Lactose-Monohydrat, Mikrokristalline Cellulose, Vorverkleisterte Maisstärke, Crospovidon, Magnesiumstearat (Ph.Eur.), Gereinigtes Wasser.

Filmüberzug

Polyvinylalkohol, Talkum, Titandioxid, Macrogol 3350, Eisen(II, III)-oxid, Eisen(III)-hydroxid-oxid x H₂O.

Nicht zutreffend

3 Jahre

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.

Weiße PVC/PCTFE/Aluminium - Blisterpackungen oder weiße PVC/PVDC/Aluminium - Blisterpackungen

Originalpackungen mit:

- 28 Filmtabletten

- 56 Filmtabletten

- 98 Filmtabletten

Klinikpackung mit:

- 280 (= 10 x 28) Filmtabletten

Keine besonderen Anforderungen.

ratiopharm GmbH

Graf-Arco-Str. 3

89079 Ulm

www.ratiopharm.de

57957.00.00

Zulassungsdatum: 02. August 2004

Verlängerungsdatum: 21. Dezember 2009

Juni 2010

Verschreibungspflichtig