Wortlaut der für die Fachinformation vorgesehenen Angaben

FACHINFORMATION

1. Bezeichnung des Arzneimittels

EryHEXAL 1000 mg Granulat

Granulat zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen

Wirkstoff: Erythromycin

2. Qualitative und quantitative Zusammensetzung

1 Beutel mit 4 g Granulat zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen enthält 1176,27 mg Erythromycinethylsuccinat, entsprechend 1000 mg Erythromycin.

Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung: Isomalt und Natriumverbindungen

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3. Darreichungsform

Granulat zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen

Weißes, kristallines, homogenes Granulat mit aromatischem Geruch.

4. Klinische Angaben

4.1 Anwendungsgebiete

Zur Therapie folgender Infektionen, die durch Erythromycin-empfindliche Krankheitserreger (siehe Abschnitt 5.1) verursacht werden und einer oralen Therapie zugänglich sind:

• akute bakterielle Exazerbation der chronischen Bronchitis

• Pneumonien, insbesondere durch atypische Erreger wie Legionellen und Mykoplasmen (siehe Abschnitt 4.4)

Die offiziellen Richtlinien für den angemessenen Gebrauch von antimikrobiellen Wirkstoffen sind bei der Anwendung von EryHEXAL 1000 mg Granulat zu berücksichtigen.

4.2 Dosierung und Art der Anwendung

Die Dosierung richtet sich nach der Empfindlichkeit der Erreger und der Schwere der Erkrankung. Die folgenden Angaben dienen dabei als Richtwerte.

Soweit nicht anders verordnet gelten nachfolgende Dosierungen:

Kinder bis zu 8 Jahren

Die Tagesdosis beträgt für Säuglinge und Kinder bis zu 8 Jahren (bis 30 kg Körpergewicht) 30(–50) mg Erythromycin pro kg Körpergewicht (KG), aufgeteilt in 3 oder4 Einzelgaben.

Kinder von 8 bis 14 Jahren

Die Tagesdosis für Kinder von 8 bis 14 Jahren (von 30 kg bis 50 kg KG) beträgt 1–2 g Erythromycin, aufgeteilt in 3 oder 4 Einzelgaben.

Für die zuvor genannten Altersgruppen stehen niedriger dosierte Darreichungsformen, wie z. B. EryHEXAL Saft/- forte Saft oder EryHEXAL 500 mg Filmtabletten, zur Verfügung.

Jugendliche über 14 Jahre und Erwachsene mit einem KG über 50 kg

Die Tagesdosis beträgt 1,5–2 g Erythromycin, aufgeteilt in 3 oder 4 Einzelgaben.

Auch für diese Dosierungen stehen niedriger dosierte Darreichungsformen, wie z. B. EryHEXAL Saft/- forte Saft oder EryHEXAL 500 mg Filmtabletten, zur Verfügung.

Bei schweren Infektionen oder mäßig empfindlichen Keimen kann die Tagesdosis bis auf das Doppelte erhöht werden.

Die Tagesdosis beträgt dann maximal 4 g Erythromycin, aufgeteilt in 3 oder 4 Einzelgaben, entsprechend 4-mal täglich 1 Beutel EryHEXAL 1000 mg Granulat.

Spezielle Dosierungsempfehlungen

Syphilis (Lues) im primären Stadium

Die Tagesdosis beträgt mindestens 3 g Erythromycin, entsprechend 3 Beutel EryHEXAL 1000 mg Granulat, aufgeteilt in 3 Einzelgaben, über einen Zeitraum von 15 Tagen. Die Gesamtdosis sollte 45 g, entsprechend 3 g Erythromycin pro Tag, nicht unterschreiten. Sie kann bis auf 60 g, entsprechend 4 g Erythromycin pro Tag, erhöht werden.

Urethritis, verursacht durchChlamydia trachomatis oder Ureaplasma urealyticum

Die Tagesdosis beträgt 2,5–3 g Erythromycin, entsprechend 3 Beutel EryHEXAL 1000 mg Granulat, aufgeteilt in 3 Einzelgaben, über einen Zeitraum von 7 Tagen.

Hinweise zur Dosierung bei eingeschränkter Nierenfunktion

Bei mäßig bis stark eingeschränkterNierenfunktion (ab einer Serumkreatinin-Konzentration von 2,0 mg/dl bis zum Nierenversagen mit Anurie) beträgt die maximale Tagesdosis für Jugendliche über 14 Jahre und Erwachsene (mit einem Körpergewicht über 50 kg) 2 g Erythromycin.

Erythromycin ist nicht hämodialysierbar. Bei Patienten, die regelmäßig dialysiert werden, ist eine zusätzliche Dosis daher nicht erforderlich.

Art der Anwendung

Das Granulat zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen wird unmittelbar vor der Einnahme in ein Glas mit Wasser eingerührt und getrunken. Im Glas verbliebene Reste werden erneut mit etwas Wasser aufgeschwemmt und eingenommen.

Angaben zum Resorptionsverhalten

Die Einnahme während der Mahlzeiten beeinträchtigt die Resorption des Erythromycins. Deshalb sollte EryHEXAL 1000 mg Granulat möglichst 1–2 Stunden vor oder nach den Mahlzeiten eingenommen werden.

Dauer der Anwendung

Bei bakteriellen Infektionskrankheiten richtet sich die Therapiedauer nach dem Verlauf und der Schwere der Infektion. Normalerweise ist eine Therapiedauer von 7–8 Tagen ausreichend. Im Interesse eines nachhaltigen Therapieerfolges sollte auch nach Abklingen der Krankheitssymptome EryHEXAL 1000 mg Granulat unbedingt noch 2–3 Tage lang eingenommen werden.

Bei der Therapie von Infektionen mit Streptococcus pyogenesist eine Mindesttherapiedauer von 10 Tagen angezeigt, um Spätkomplikationen (z. B. rheumatisches Fieber, rheumatische Karditis, Glomerulonephritis) vorzubeugen.

Eine länger dauernde Therapie mit Erythromycin oder Wiederholungstherapien sollten nur nach strenger Indikationsstellung und unter fortlaufender Überwachung erfolgen (siehe Abschnitt 4.4).

4.3 Gegenanzeigen

• Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile

• Überempfindlichkeit gegen Makrolid-Antibiotika

• schwerer Leberinsuffizienz (siehe Abschnitt 4.4)

• gleichzeitiger Einnahme von Ergotamin oder Dihydroergotamin

• angeborener oder erworbener QT-Intervallverlängerung (siehe Abschnitt 4.4)

• Störungen des Elektrolythaushaltes (besonders bei einer Hypokaliämie und Hypomagnesiämie) (siehe Abschnitt 4.4)

• klinisch relevanten Herzrhythmusstörungen (z. B. ventrikulären Arrhythmien) oder bei schwerer dekompensierter Herzinsuffizienz (NYHA IV) (siehe Abschnitt 4.4)

• gleichzeitiger Einnahme mit bestimmten Antihistaminika wie Terfenadin sowie Astemizol oder auch Wirkstoffen wie Cisaprid oder Pimozid, da es zu QT-Intervallverlängerungen im EKG und unter Umständen zu lebensbedrohlichen ventrikulären Arrhythmien (Torsade de pointes) kommen kann

• gleichzeitiger Einnahme von Arzneimitteln, die ebenfalls zu einer Verlängerung des QT-Intervalls führen können, wie z. B. Antiarrhythmika der Klassen IA und III, bestimmte Neuroleptika, tri- und tetrazyklische Antidepressiva, Arsentrioxid, Methadon und Budipin, bestimmte Fluorchinolone, Imidazol-Antimykotika und Antimalariamittel sowie Pentamidin i.v. (siehe Abschnitt 4.5)

• gleichzeitiger Einnahme von Simvastatin, Lovastatin oder Atorvastatin. Die Behandlung mit diesen Arzneimitteln muss während der Einnahme von Erythromycin unterbrochen werden (siehe Abschnitte 4.4 und 4.5).

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Herzrhythmusstörungen

Sowohl in präklinischen Untersuchungen als auch beim Menschen wurden nach Erythromycin-Exposition Veränderungen der Herz-Elektrophysiologie in Form einer QT-Intervallverlängerung beobachtet. Deshalb ist eine therapeutische Anwendung von Erythromycin aus Gründen der Arzneimittelsicherheit kontraindiziert bei Patienten mit hohen Risikofaktoren für kardiale Arrhythmien (siehe Abschnitt 4.3).

Treten unter Therapie mit Erythromycin Symptome wie Palpitationen, Schwindel oder Synkopen auf, die Zeichen von Arrhythmien sein können, ist umgehend eine Untersuchung des Patienten einschließlich EKG und Bestimmung des QT-Intervalls einzuleiten.

Bei Risikofaktoren für Elektrolytstörungen wie Diuretika-/Laxantienmedikation, Erbrechen, Durchfall, Anwendung von Insulin in Notfallsituationen, Nierenerkrankungen oder anorektischen Zuständen sind adäquate Laborkontrollen und ggf. ein entsprechender Elektrolytausgleich durchzuführen, da Elektrolytstörungen die Wahrscheinlichkeit von Herzrhythmusstörungen begünstigen.

Muskulatur und Nervensystem

Bei Patienten mit Myasthenia gravis kann Erythromycin zu einer Exazerbation der Myasthenia gravis führen (siehe Abschnitt 4.8).

Rhabdomyolyse mit oder ohne Beeinträchtigung der Nierenfunktion wurde bei schwer kranken Patienten beobachtet, die Erythromycin und gleichzeitig Simvastatin, Lovastatin oder Atorvastatin eingenommen haben (siehe Abschnitt 4.5). Die gleichzeitige Einnahme von Erythromycin mit Simvastatin, Lovastatin oder Atorvastatin ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Patienten, die gleichzeitig andere Statine einnehmen, sollten vom Arzt darauf hingewiesen werden, auf Anzeichen einer Myopathie zu achten (z. B. unerklärliche Muskelschmerzen oder -schwäche oder dunkel gefärbter Urin). Wenn eine Myopathie auftritt, muss die Einnahme des Statins sofort beendet werden.

Allergische Reaktionen

Unter Erythromycin-Anwendung können schwere, lebensbedrohliche allergische Reaktionen auftreten, z. B. schwere Hauterscheinungen wie Erythema exsudativum multiforme, Stevens-Johnson-Syndrom oder toxische epidermale Nekrolyse (insbesondere bei Kindern aller Altersstufen) sowie angioneurotisches Ödem oder Anaphylaxie. Bei ersten Anzeichen einer Überempfindlichkeitsreaktion muss die Behandlung mit Erythromycin sofort abgebrochen werden und die der Symptomatik entsprechenden erforderlichen Notfallmaßnahmen eingeleitet werden.

Eine Kreuzallergie mit anderen Makrolid-Antibiotika kann bestehen, so dass bei bekannten Überempfindlichkeitsreaktionen gegen Makrolide oder verwandte Substanzen (z. B. Ketolide) besondere Vorsicht bei der Anwendung geboten ist.

Durch Clostridium difficilehervorgerufene Erkrankungen

Wie bei fast allen antibakteriellen Arzneimitteln, einschließlich Makroliden, wurde über pseudomembranöse Kolitis berichtet, die mild bis lebensbedrohlich verlaufen kann. Über Clostridium-difficile-assoziierte Diarrhö (CDAD) wurde bei Anwendung von fast allen Antibiotika, einschließlich Erythromycin, berichtet, die in der Form eines leichten Durchfalls bis zur tödlich verlaufenden Kolitis auftreten kann. Eine Antibiotikabehandlung verändert die normale Darmflora, was zu einem übermäßigen Wachstum von C. difficileführen kann. Deshalb sollte bei Patienten mit Durchfall, der während oder nach der Therapie mit antibakteriellen Substanzen auftritt, eine CDAD erwogen werden. CDAD kann auch noch 2 Monate nach Therapieende auftreten. Deshalb ist eine sorgfältige Anamnese nötig. Eine Unterbrechung der Erythromycin-Therapie sollte ungeachtet der Indikation in Betracht gezogen werden. Es sollten mikrobiologische Tests durchgeführt und mit einer geeigneten Behandlung begonnen werden.

Arzneimittel, die die Peristaltik hemmen, sind im Falle des Auftretens einer pseudomembranösen Kolitis kontraindiziert.

Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion/Leberschäden

Erythromycin darf bei Patienten mit Leberfunktionsstörungennur nach strenger Nutzen-Risiko-Abwägung gegeben werden.

Es besteht eine Kontraindikation bei schwerer Leberinsuffizienz (siehe Abschnitt 4.3).

Gelegentlich wurden unter Erythromycin-Anwendung erhöhte Leberenzymwerte beobachtet. Sehr selten wurden auch Hepatitis, Hepatomegalie und Leberversagen beschrieben (siehe Abschnitt 4.8). Die Patienten sind darauf hinzuweisen, die Behandlung abzubrechen und ärztlichen Rat einzuholen, wenn sich Anzeichen und Symptome einer Lebererkrankung wie Appetitlosigkeit, Gelbsucht, Dunkelfärbung des Urins, Juckreiz oder Druckempfindlichkeit des Bauches entwickeln.

Die längerdauernde Therapie (2–3 Wochen) mit Erythromycin kann selten infolge einer Sensibilisierung zu einer intrahepatischen Cholestase bzw. zu einem cholestatischen Ikterus z. T. mit kolikartigen Bauchschmerzen, Brechreiz, Erbrechen, Urtikaria, Eosinophilie und Fieber, besonders bei schon vorher bestehender Leberschädigung, bei Wiederholungsbehandlungen und bei Allergikern, führen (siehe Abschnitt 4.8).

Diese Reaktionen können schon bei Erstanwendung auftreten. Die Gefahr des Auftretens steigt durch eine wiederholte Anwendung bzw. bei einer länger als 10 Tage andauernden Therapie (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4) und bei gleichzeitiger Anwendung anderer potentiell hepatotoxischer Arzneimittel.

Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion

Zur Anwendung und Dosierung bei eingeschränkter Nierenfunktionsiehe Abschnitt 4.2.

Pneumonie

Auf Grund der häufigen Resistenz von Streptococcus pneumoniaegegen Makrolide ist Erythromycin bei der ambulant erworbenen Pneumonie nicht die Therapie der ersten Wahl. Bei im Krankenhaus erworbenen Pneumonien sollte Erythromycin nur in Kombination mit anderen Antibiotika verwendet werden.

Anwendung bei Säuglingen und Kleinkindern

Bei Säuglingen und Kleinkindern sollte der empfohlene Dosisbereich, abhängig vom Krankheitsbild und -verlauf, genau eingehalten werden, damit keine Leberschädigung durch eine Überdosierung auftreten kann.

Es liegen Hinweise auf ein mögliches Risiko für die Ausbildung einer Pylorusstenose bei Säuglingen vor, die in den ersten Lebenswochen mit Erythromycin behandelt wurden.

Seit dem Erythromycin zur Behandlung von Infektionen, bei Säuglingen, die mit beträchtlicher Mortalität und Morbidität (z. B. B. Pertussis- oder Clamydieninfektionen) verbunden sind, angewendet werden kann, muss der Nutzen einer Erythromycin Therapie gegenüber dem potentiellen Risiko einer Pylorusstenose abgewogen werden.

Eltern sollten darüber informiert werden, den Arzt aufzusuchen, wenn ein Erbrechen oder eine Reizbarkeit im Zusammenhang mit der Nahrungsaufnahme auftritt.

Langzeitanwendung oder Verwendung hoher Dosen

Bei einer Therapiedauer länger als 3 Wochen wird eine regelmäßige Kontrolle des Blutbildes, der Leber- und Nierenfunktionswerte empfohlen.

Eine längerfristige und/oder wiederholte Anwendung kann zu einer Neu- oder Zweitinfektion mit Erythromycin-resistenten Bakterien oder Sprosspilzen führen. Auf Zeichen einer möglichen Folgeinfektion mit solchen Erregern ist zu achten. Folgeinfektionen müssen entsprechend behandelt werden.

Kongenitale Syphilis

Berichten zufolge reichen die Erythromycin-Konzentrationen, die im Fetus erreicht werden, nicht aus, eine kongenitale Syphilis zu verhindern. Neugeborene von Müttern, die während der Schwangerschaft mit oralem Erythromycin gegen eine Frühsyphilis behandelt worden sind, sollten einer angemessenen Penicillin-Therapie unterzogen werden.

Erbrechen und Durchfall

Dieses Arzneimittel kann zu Erbrechen und Durchfall führen (siehe Abschnitt 4.8).

In diesem Fall kann die Wirksamkeit dieses und/oder anderer gleichzeitig eingenommener Arzneimittel (wie z. B. oraler Kontrazeptiva) beeinträchtigt werden.

Verfälschung von Laborbestimmungen

EryHEXAL 1000 mg Granulat kann die Katecholamin-Bestimmung im Urin verfälschen.

Wichtige Hinweise über bestimmte Bestandteile von EryHEXAL 1000 mg Granulat

1 Beutel EryHEXAL^®1000 mg Granulat enthält 6,6 mmol (151 mg) Natrium. Dies ist zu berücksichtigen bei Personen unter Natrium-kontrollierter (natrium-/kochsalzarmer) Diät.

Dieses Arzneimittel enthält Isomalt. Patienten mit der seltenen hereditären Fructose-Intoleranz sollten EryHEXAL® 1000 mg Granulat nicht einnehmen.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Tabelle: Wechselwirkungen von Erythromycin mit anderen Arzneimitteln

anderes Arzneimittel	Folge der Wechselwirkung
Arzneimittel, die nicht gleichzeitig eingenommen werden dürfen (siehe Abschnitt 4.3)
Antiarrhythmika der Klasse IA und III Neuroleptika tri- und tetrazyklische Antidepressiva Antibiotika (bestimmte Fluorchinolone), Imidazol-Antimykotika (Fluconazol, Ketoconazol, Itraconazol) und Antimalariamittel einige Zytostatika (z. B. Arsentrioxid) einige nichtsedierende Antihistaminika (z. B. Astemizol, Terfenadin, Ebastin, Mizolastin) sonstige (z. B. Methadon, Budipin, Cisaprid, Pimozid) Pentamidin (i.v.)/ Erythromycin (i.v.)	Kardiale Reizleitungsstörungen und bestimmte Formen von schweren Herzrhythmusstörungen wie Torsade de pointes und Herzstillstand, Tod. Arzneimittel, die das QT-Intervall signifikant verlängern, stellen eine Kontraindikation für eine Behandlung mit EryHEXAL® 1000 mg Granulat dar (siehe Abschnitt 4.3).
Ergotamin-Präparate	Erhöhtes Risiko eines Vasospasmus und von Ischämien in den Extremitäten, anderen Geweben und des ZNS-Gewebes. Die gleichzeitige Einnahme von Erythromycin und einem dieser Wirkstoffe ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).
Simvastatin, Lovastatin und Atorvastatin	Erythromycin hemmt den Abbau von Simvastatin, Lovastatin und Atorvastatin über CYP3A4. Hierdurch werden Nebenwirkungen dieser Statine (insbesondere Rhabdomyolyse) verstärkt. Die gleichzeitige Einnahme ist kontraindiziert (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4).
Arzneimittel, bei deren gleichzeitiger Anwendung ggf. eine Dosisanpassung oder Überwachung von Laborwerten erforderlich ist
Alfentanil		Wirkungsverstärkung bzw. Auftreten toxischer Effekte (z. B. Nephrotoxizität von Ciclosporin A – vor allem bei Niereninsuffizienz) als Folge einer verminderten Elimination der anderen Arzneimittel. Ggf. sollte die Konzentration im Blut kontrolliert und eine Dosisanpassung vorgenommen werden; dies gilt insbesondere für Carbamazepin, Clozapin, Phenytoin oder Valproinsäure. Die Wechselwirkungen von Erythromycin mit anderen Arzneistoffen basieren hauptsächlich auf einer Beeinflussung des Metabolismus in der Leber. Häufiger Mechanismus ist hierbei die Blockierung des Multienzymsystems P-450 (insbesondere von CYP3A) durch die Bildung eines stabilen Komplexes von Erythromycin mit diesem Enzymsystem. Hierdurch kommt es zu einer Verstärkung der Wirkung und Nebenwirkungen der anderen durch CYP3A verstoffwechselten Arzneimittel.
Alprazolam
Bromocriptin
Carbamazepin
Chinidin
Ciclosporin
Cilostazol
Clozapin
Colchicin
Cumarinderivate (z. B. Warfarin, Acenocoumarol)
Digoxin
Disopyramid
Felodipin
Methylprednisolon
Midazolam
Phenytoin Rifabutin Rifampicin
Sildenafil
Sirolimus
Tacrolimus
Tadanafil
Triazolam
Valproinsäure
Vardenafil
Vinblastin
Zopiclon
Theophyllin		Wirkungsverstärkung bzw. Auftreten toxischer Effekte als Folge einer verminderten Elimination des Theophyllins und Erniedrigung der Erythromycin-Blutspiegel in den subtherapeutischen Bereich. (Ggf. sollte die Theophyllin-Konzentration im Blut kontrolliert und eine Dosisanpassung vorgenommen werden).
Verapamil		Erhöhung der Bioverfügbarkeit des Verapamils und Erythromycins verbunden mit größerem Risiko für das Auftreten kardiotoxischer Effekte (insbesondere QT-Intervallverlängerung, Torsade de points, Bradykardie, Hypotonie, Herzstillstand) sowie für das Auftreten einer Laktatazidose
Statine		Die gleichzeitige Einnahme von Simvastatin, Lovastatin oder Atorvastatin ist kontraindiziert (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4). Auch bei anderen Statinen können Nebenwirkungen (insbesondere Myopathien) verstärkt werden.
Andere Wechselwirkungen
Cimetidin, Protease-Inhibitoren (z. B. Ritonavir)		Erhöhung der Bioverfügbarkeit des Erythromycins verbunden mit größerem Risiko für Nebenwirkungen
Omeprazol		Erhöhung der Bioverfügbarkeit von Erythromycin und Omeprazol und damit Verstärkung der Wirkungen und Nebenwirkungen
Antibiotika		Erythromycin antagonisiert in vitro die anti-bakteriellen Effekte von Betalaktam-Antibiotika (z. B. Penicillin, Cephalosporine). Auch die Wirkung von Clindamycin, Lincomycin und Chloramphenicol wird durch Erythromycin antagonisiert. Das gleiche gilt für Streptomycin, Tetracyclin und Colistin.
Orale Kontrazeptiva		Einige Antibiotika können in seltenen Fällen die Wirksamkeit von oralen Kontrazeptiva herabsetzen, indem sie in die bakterielle Hydrolyse des Steroid-Konjugates im Darm und damit in die Reabsorption des unkonjugierten Steroids eingreifen. Der Plasmaspiegel des aktiven Steroids wird dadurch reduziert.
Johanniskraut		Erniedrigung der Erythromycin-Blutspiegel in den subtherapeutischen Bereich, durch Induktion von CYP3A4

4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

In tierexperimentellen Studien zeigte Erythromycin keine teratogenen Effekte (siehe Abschnitt 5.3). Es gibt keine adäquaten kontrollierten Studien an Schwangeren. Nach Beobachtungsstudien am Menschen wurde jedoch über kardiovaskuläre Fehlbildungen berichtet, wenn die Schwangeren während der Frühschwangerschaft Erythromycin-haltigen Arzneimitteln ausgesetzt waren.

Erythromycin passiert die Plazenta; die Plazentagängigkeit ist jedoch gering und die fetalen Plasmaspiegel sind üblicherweise niedrig. Im Nabelschnurblut werden Konzentrationen bis 20 % der entsprechenden mütterlichen Serumkonzentrationen erreicht.

Bei Anwendung in der Schwangerschaft müssen Nutzen und Risiko sorgfältig gegeneinander abgewogen werden. Erythromycin sollte bei Schwangeren nur dann angewendet werden, wenn es unbedingt notwendig ist.

Stillzeit

Der Wirkstoff geht zu etwa 50 % in die Muttermilch über und kann beim Säugling Magen-Darm-Störungen, aber möglicherweise auch die Ausbildung einer Pylorusstenose verursachen. Weiterhin ist eine Sensibilisierung oder eine Sprosspilzbesiedlung möglich.

Vor einer Anwendung in der Stillzeit müssen daher Nutzen und Risiko sorgfältig gegeneinander abgewogen werden.

Fertilität

Tierexperimentelle Untersuchungen mit Erythromycin und seinen verschiedenen Salzen ergaben keine Hinweise auf Fertilitätsstörungen.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Nach den bisherigen Erfahrungen hat Erythromycin einen vernachlässigbaren Einfluss auf die Konzentrations- und Reaktionsfähigkeit. Jedoch kann das Auftreten von Nebenwirkungen die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen negativ beeinflussen.

4.8 Nebenwirkungen

Bei den Häufigkeitsangaben zu Nebenwirkungen werden folgende Kategorien zugrunde gelegt:

Sehr häufig (≥ 1/10)

Häufig (≥ 1/100 bis < 1/10)

Gelegentlich (≥ 1/1.000 bis < 1/100)

Selten (≥ 1/10.000 bis < 1/1.000)

Sehr selten (< 1/10.000)

Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)

Häufig (≥ 1/100 bis < 1/10)	Gelegentlich (≥ 1/1.000 bis < 1/100)	Selten (≥ 1/10.000 bis < 1/1.000)	Sehr selten (< 1/10.000)	nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)
Infektionen und parasitäre Erkrankungen
	durch resistente Bakterien oder Pilze verursachte Superinfektionen z. B. orale und vaginale Candidose
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
		Eosinophilie
Erkrankungen des Immunsystems
	allergische Reaktionen	allergisches Ödem/ Angioödem (siehe Abschnitt 4.4)	anaphylaktische Reaktion inkl. anaphylaktischer Schock (siehe Abschnitt 4.4)
Psychiatrische Erkrankungen und Erkrankungen des Nervensystems
			Demaskierung bzw. Verschlimmerung einer Myasthenia gravis (siehe Abschnitt 4.4)	vorübergehende zentralnervöse Störungen wie Ver-wirrtheitszustände, Krampfanfälle, Halluzinationen, Kopfschmerzen, Schläfrigkeit und Schwindelgefühl
Augenerkrankungen
				Sehstörungen inkl. Diplopie und verschwommenem Sehen
Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths
			Tinnitus und meist vorübergehende Hörverluste bzw. Taubheit*
Herzerkrankungen
				QT-Intervall-verlängerung, ventrikuläre Arrhythmien (Torsade de pointes) und ventrikuläre Tachykardien insbesondere bei Patienten, die bereits ein verlängertes QT-Intervall im EKG aufweisen, oder bei gleichzeitiger Gabe von potentiell proarrhythmogenen oder das QT-Intervall beeinflussenden Substanzen (siehe Abschnitte 4.3 und 4.5)
Gefäßerkrankungen
				Hypotonie
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
				Dyspnoe (inkl. asthmatischer Zustände)
Erkrankungen des Gastrointestinal­trakts
Magen-Darm-Störungen meist leichter Natur: Anorexie, Brechreiz, Erbrechen, Bauchschmerzen, Blähungen, Übelkeit, Krämpfe, weiche Stühle oder Durchfall			spastisch-hypertrophische Pylorusstenose bei Kindern, Pankreatitis	pseudomembranöse Kolitis (siehe Abschnitt 4.4)
Leber- und Gallenerkran­kungen
	Anstieg bestimmter Leberenzyme (GPT, GOT, LDH, AP, -GT)	Cholestase und cholestatische Gelbsucht insbesondere bei längerdauernder Therapie (2–3 Wochen) und besonders bei schon vorher bestehender Leberschädigung sowie bei Wiederholungs-behandlungen und bei Allergikern (siehe Abschnitt 4.4)	Hepatitis, Hepatomegalie und Leberversagen (siehe Abschnitt 4.4)
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
	Hautrötung und urtikarielles Exanthem, Pruritus		Erythema exsudativum multiforme, Stevens-Johnson-Syndrom oder toxische epidermale Nekrolyse (vor allem bei Kindern aller Altersstufen) (siehe Abschnitt 4.4)
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
		Gelenkschwellungen
Erkrankungen der Nieren und Harnwege
			interstitielle Nephritis
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
		Arzneimittelfieber

* Diese Störungen sind konzentrationsabhängig und treten eher bei Patienten mit stark eingeschränkter Nieren- und/oder Leberfunktion oder bei hoher Dosierung oder bei Überdosierung auf.

4.9 Überdosierung

Bei einer geringen Überdosierung von Erythromycin ist kaum mit Vergiftungserscheinungen zu rechnen (siehe Abschnitt 5.3). Es können Magen-Darm-Störungen in Form von Übelkeit, Erbrechen, Bauchschmerzen, Blähungen, weichen Stühlen oder Durchfall sowie Hörverlust und Tinnitus auftreten.

Berichte über Vergiftungsfälle mit Erythromycin liegen bisher nicht vor. Es ist kein spezifisches Antidot bekannt.

Im Falle einer Überdosierung sollte die Behandlung mit Erythromycin in Abhängigkeit von der Symptomatik unterbrochen oder abgebrochen werden. Die Durchführung einer Magenspülung sowie eine symptomatische Behandlung ist in schweren Fällen in Betracht zu ziehen.

Erythromycin kann nicht durch Peritoneal- oder Hämodialyse entfernt werden.

5. Pharmakologische EigenschaFten

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe

Erythromycin ist ein Makrolid-Antibiotikum mit einem 14-gliedrigen Laktonring.

ATC-Code:J01F A01

Wirkungsweise

Der Wirkungsmechanismus von Erythromycin beruht auf der Hemmung der Proteinbiosynthese durch Bindung an die 50S-Untereinheit des bakteriellen Ribosoms. Hieraus resultiert zumeist eine bakteriostatische Wirkung.

Beziehung zwischen Pharmakokinetik und Pharmakodynamik

Die Wirksamkeit hängt im Wesentlichen von der Zeitdauer ab, während der der Wirkstoffspiegel oberhalb der minimalen Hemmkonzentration (MHK) des Erregers liegt.

Resistenzmechanismen

Eine Resistenz gegenüber Erythromycin kann auf folgenden Mechanismen beruhen:

Beim M-Phänotyp liegt eine vollständige Kreuzresistenz von Erythromycin mit Azithromycin, Clarithromycin bzw. Roxithromycin vor. Beim MLS_B-Phänotyp besteht zusätzlich Kreuzresistenz mit Clindamycin und Streptogramin B. Mit dem 16-gliedrigen Makrolid Spiramycin besteht eine partielle Kreuzresistenz.

Grenzwerte

Die Testung von Erythromycin erfolgt unter Benutzung der üblichen Verdünnungsreihe für Erythromycin. Folgende minimale Hemmkonzentrationen für sensible und resistente Keime wurden festgelegt:

EUCAST (European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing) Grenzwerte

Erreger	Sensibel	Resistent
Staphylococcus spp.	1 mg/l	> 2 mg/l
Streptococcus spp. (Gruppen A, B, C, G)	0,25 mg/l	> 0,5 mg/l
Streptococcus pneumoniae	0,25 mg/l	> 0,5 mg/l
Haemophilus influenzae	0,5 mg/l	> 16 mg/l
Moraxella catarrhalis	0,25 mg/l	> 0,5 mg/l

Prävalenz der erworbenen Resistenz in Deutschland

Die Prävalenz der erworbenen Resistenz einzelner Spezies kann örtlich und im Verlauf der Zeit variieren. Deshalb sind – insbesondere für die adäquate Behandlung schwerer Infektionen – lokale Informationen über die Resistenzsituation erforderlich. Falls auf Grund der lokalen Resistenzsituation die Wirksamkeit von Erythromycin in Frage gestellt ist, sollte eine Therapieberatung durch Experten angestrebt werden. Insbesondere bei schwerwiegenden Infektionen oder bei Therapieversagen ist eine mikrobiologische Diagnose mit dem Nachweis des Erregers und dessen Empfindlichkeit gegenüber Erythromycin anzustreben.

Prävalenz der erworbenen Resistenz in Deutschland auf der Basis von Daten der letzten 5 Jahre aus nationalen Resistenzüberwachungsprojekten und -studien (Stand: Dezember 2011):

Üblicherweise empfindliche Spezies

Aerobe Gram-positive Mikroorganismen

Actinomyces israelii °

Corynebacterium diphtheriae °

Corynebacterium minutissimum °

Streptococcus pyogenes

Aerobe Gram-negative Mikroorganismen

Bordetella pertussis °

Campylobacter jejuni

Moraxella catarrhalis

Neisseria gonorrhoeae °

Anaerobe Mikroorganismen

Propionibacterium acnes ° $

Andere Mikroorganismen

Chlamydia trachomatis °

Chlamydophila pneumoniae °

Legionella pneumophila °

Mycoplasma pneumoniae

Ureaplasma urealyticum °

Spezies, bei denen erworbene Resistenzen ein Problem bei der Anwendung darstellen können

Aerobe Gram-positive Mikroorganismen

Staphylococcus aureus (Methicillin-sensibel)

Staphylococcus aureus (Methicillin-resistent) +

Streptococcus pneumoniae

Aerobe Gram-negative Mikroorganismen

Haemophilus influenzae $

Andere Mikroorganismen

Treponema pallidum $

Von Natur aus resistente Spezies

Aerobe Gram-negative Mikroorganismen

Escherichia coli

Klebsiella spp.

Pseudomonas aeruginosa

Andere Mikroorganismen

Mycoplasma hominis

° Bei Veröffentlichung der Tabellen lagen keine aktuellen Daten vor. In der Primärliteratur, Standardwerken und Therapieempfehlungen wird von einer Empfindlichkeit ausgegangen.

^$ Die natürliche Empfindlichkeit der meisten Isolate liegt im intermediären Bereich.

⁺ In mindestens einer Region liegt die Resistenzrate bei über 50%.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Resorption

Erythromycin/Erythromycinethylsuccinat werden nur unvollständig aus dem Magen-Darm-Trakt resorbiert (ca. 25 bis ca. 50 % einer oralen Dosis), wobei die Resorption überwiegend im Duodenum stattfindet. Die Resorptionsquote ist sowohl abhängig von den Erythromycin-Derivaten (Base, Ester, Salz) als auch von der Darreichungsform und dem Füllungszustand des Magen-Darm-Traktes. Die Resorption von Erythromycin-Derivaten unterliegt erheblichen interindividuellen Schwankungen. Vereinzelt ist eine Resorption nicht („poor absorber“) oder verspätet („late absorber“) nachzuweisen.

Nach oraler Applikation wird Erythromycin in unterschiedlichem Ausmaß von der Magensäure zerstört.

Nach oraler Gabe werden maximale Erythromycin-Konzentrationen im Plasma innerhalb von 1 bis 5 Stunden erreicht (in Abhängigkeit von der Darreichungsform und von der Nahrungsaufnahme). Sind hohe Erythromycin-Plasmakonzentrationen erforderlich, stehen mit Lactobionat und Glucoheptonat wasserlösliche Salze für die intravenöse Applikation zur Verfügung.

Erythromycinethylsuccinat wird direkt in Form des (mikrobiologisch inaktiven) Esters resorbiert. Diese Verbindung ist als Prodrug anzusehen. Die Hydrolyse des Erythromycinethylsuccinats ist nicht vollständig, so dass nur ca. 25–35 % des resorbierten Esters in Form des antibakteriell aktiven Erythromycins vorliegen.

Nach einmaliger oraler Gabe von Erythromycinethylsuccinat (500 mg Base-Äquivalent) werden Serumkonzentrationen von 0,8 µg/ml Erythromycinethylsuccinat (Prodrug) bzw. 0,2 mg/l Erythromycin erreicht. Höhere Spitzenkonzentrationen (2 mg/l) als nach einer Einzeldosis werden nach mehrmaliger Applikation erreicht.

Proteinbindung

Die Bindung der Erythromycinbase an Plasmaproteine beträgt im therapeutischen Bereich etwa 60–70 %. Bei therapeutischen Konzentrationen ist die Erythromycin-Bindung an Albumin nicht sättigbar. Eine Besonderheit des Erythromycins liegt in der Bindung an saure Alpha-1-Glykoproteine.

Verteilung

Das scheinbare Verteilungsvolumen des Erythromycins beträgt 0,55 bis 0,77 l/kg und entspricht damit dem Gesamtkörperwasser. Erythromycin zeichnet sich durch eine gute Gewebegängigkeit aus. Hohe Konzentrationen werden in Leber und Pankreas sowie in Pleura-, Peritoneal- und Synovialflüssigkeit, in Prostatasekret und -gewebe sowie in nahezu allen Körpergeweben mit Ausnahme des Gehirns und der Cerebrospinalflüssigkeit erreicht. Erythromycin wird in verschiedenen Zellen angereichert, z. B. in Erythrozyten, Makrophagen und Leukozyten. Die Erythromycin-Konzentration im Vollblut ist daher höher als die Plasmakonzentration. Erythromycin passiert die Plazenta. Die Angaben über die Serumkonzentrationen im fetalen Blut sind sehr unterschiedlich und reichen von 2 bis 20 % derjenigen im mütterlichen Blut. Erythromycin erreicht in der Muttermilch Konzentrationen bis über 5 mg/l.

Biotransformation

Lebermikrosomen (Multienzymsystem P450 3A4) vermögen die N-Methylgruppen oxidativ abzuspalten. Genaue Untersuchungen am Menschen liegen nicht vor, doch ist anzunehmen, dass ein Teil (bis zu 50 %) des Erythromycins demethyliert wird. N-Desmethyl-Erythromycin besitzt weniger als 20 % der antimikrobiellen Wirkung der Muttersubstanz. Bei zahlreichen anderen Substanzen verhindert Erythromycin die durch das Multienzymsystem P450 3A katalysierte Oxidation.

EliminationErythromycin wird in der Leber angereichert und über die Galle ausgeschieden. Ein beträchtlicher Prozentsatz (mehr als 50 % einer oral verabreichten Dosis) wird so mit den Faeces ausgeschieden. Dieses betrifft sowohl die biliäre Exkretion als auch den nichtresorbierten Wirkstoff. Von der aktiven Form werden etwa 2,5 % einer oralen und 12–15 % einer intravenösen Dosis über die Niere durch glomeruläre Filtration ausgeschieden, während die Ausscheidungsquote des unveränderten Esters über die Niere etwa 5–10 % beträgt. Daten zur Ausscheidung der Metabolite liegen nicht vor. Die Halbwertszeit von Erythromycin im Serum beträgt etwa 1 bis 2 Stunden. Bei schweren Leberschäden und bei starker Niereninsuffizienz ist die Halbwertszeit verlängert. Die Frage, ob bei stark eingeschränkter Nierenfunktion eine Dosisanpassung erforderlich ist, wird unterschiedlich beantwortet, obwohl die Halbwertszeit bei eingeschränkter Nierenfunktion verlängert ist. Im Allgemeinen wird empfohlen, bei solchen Patienten eine Tagesdosis von 2 g Erythromycin nicht zu überschreiten (siehe Abschnitt 4.2).

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Die akute und chronische orale Toxizität von Erythromycin ist gering.

Präklinische Untersuchungen zur Mutagenität und eine Langzeituntersuchung zur Erfassung des tumorerzeugenden Potentials waren negativ.

Reproduktionsuntersuchungen an mehreren Tierspezies mit Erythromycin und seinen verschiedenen Salzen ergaben keine Hinweise auf Fertilitätsstörungen oder Embryo-/Fetotoxizität.

6. Pharmazeutische Angaben

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Isomalt

Macrogolstearat 2000

Natriumcitrat (Ph.Eur.)

Saccharin-Natrium

Aromastoffe (Grenadine)

6.2 Inkompatibilitäten

Inkompatibilitäten sind bisher nicht bekannt.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

2 Jahre

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Feuchtigkeit zu schützen.

6.5 Art und Inhalt der Behältnisse

Packungen mit 12 und 20 Beuteln mit je 4 g Granulat zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung

Keine besonderen Anforderungen.

7. INHABER DER ZULASSUNGEN

HEXAL AG

Industriestraße 25

83607 Holzkirchen

Telefon: (08024) 908-0

Telefax: (08024) 908-1290

E-Mail: medwiss@hexal.com

8. Zulassungsnummer

7628.00.00

9. Datum der erteilung der Zulassung/Verlängerung der Zulassung

Datum der Erteilung der Zulassung: 19.03.1986

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung:01.04.2003

10. Stand der Information

September 2012

11. VERKAUFSABGRENZUNG

Verschreibungspflichtig