Erythrocin 500 Mg Neo

Document: 22.12.2008 Fachinformation (deutsch) change

Fachinformation

1.. Bezeichnung des Arzneimittels

Erythrocin 500 mg Neo

2. Qualitative und quantitative Zusammensetzung

1 Filmtablette enthält 588 mg Erythromycinethylsuccinat – entsprechend 500mg Erythromycin

3. Darreichungsform

Filmtablette

4. Klinische Angaben

4.1 Anwendungsgebiete

Zur Therapie von akuten und chronischen Infektionen, die durch Erythromycin-empfindliche Krankheitserreger verursacht werden und einer oralen Therapie zugänglich sind.

Infektionen der tiefen Atemwege:

- Bronchitis.
- Pneumonie, insbes. Legionellen-Pneumonie und Mykoplasmen-Pneumonie.

Infektionen des Hals-, Nasen- und Ohrenbereichs: Otitis media, Sinusitis, Pharyngitis, Tonsillitis.

Schwere Formen der Akne vulgaris.

Erysipel, als Alternative zu Penicillin bei einer Penicillinallergie.

Scharlach, als Alternative zu Penicillin bei einer Penicillinallergie.

Einschlusskörperchen-Konjunktivitis und Trachom, verursacht durch Chlamydiatrachomatis.

Diphtherie (auch zur Sanierung von Diphtheriebakterienträgern oder ‑ausscheidern).

Urethritis, verursacht durch Chlamydia trachomatisoder Ureaplasma urealyticum.

Gonorrhoe, wenn andere, besser wirksame Antibiotika nicht gegeben werden können ( (z. B. Alternative bei Penicillinallergie).

Syphilis (Lues) im primären Stadium, wenn andere, besser wirksame Antibiotika nicht gegeben werden können (z. B. Alternative bei Penicillinallergie).

Die offiziellen Richtlinien für den angemessenen Gebrauch von antimikrobiellen Wirkstoffen sind bei der Anwendung von Erythrocin 500 mg Neo zu berücksichtigen.

4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Die Dosierung richtet sich nach der Empfindlichkeit der Erreger und der Schwere der Erkrankung. Die folgenden Angaben dienen dabei als Richtwerte.

Soweit nicht anders verordnet gelten nachfolgende Dosierungen:

Jugendliche ab dem 14. Lebensjahr und Erwachsene mit einem Körpergewicht über 50 kg:

Bei Jugendlichen über 14 Jahre und bei Erwachsenen(über 50 kg Körpergewicht) beträgt die Tagesdosis 1,5 - 2 g Erythromycinbase, entsprechend 3 – 4 Filmtabletten pro Tag, aufgeteilt in 3 - 4 Einzelgaben.

Bei schweren Infektionen oder mäßig empfindlichen Keimen kann die Tagesdosis bis auf das Doppelte erhöht werden.

Die maximale Tagesdosis für Jugendliche über 14 Jahre und Erwachsene(über 50 kg Körpergewicht) beträgt 4 g Erythromycinbase, entsprechend 8 Filmtabletten pro Tag, aufgeteilt in 3 - 4 Einzelgaben.

Spezielle Dosierungsempfehlungen:

Akute Gonorrhoe

Die Tagesdosis beträgt 3 g Erythromycinbase, entsprechend 6 Filmtabletten pro Tag, aufgeteilt in 3 Einzelgaben, über 7 Tage.

Der Erfolg einer Therapie gegen Gonokokken sollte durch eine bakteriologische Kontrolluntersuchung 3 - 4 Tage nach Therapieende überprüft werden.

Syphilis (Lues) im primären Stadium

Die Tagesdosis beträgt 3 g Erythromycinbase, entsprechend 6 Filmtabletten pro Tag, aufgeteilt in 3 Einzelgaben, über einen Zeitraum von 15 Tagen. Die Gesamtdosis sollte 45 g, entsprechend 6 Filmtabletten pro Tag, nicht unterschreiten. Sie kann bis auf 60 g, entsprechend 8 Filmtabletten pro Tag, erhöht werden.

Urethritis, verursacht durch Chlamydia trachomatis oder Ureaplasma urealyticum

Die Tagesdosis beträgt 2,5 - 3 g Erythromycinbase, entsprechend 5 - 6 Filmtabletten pro Tag, aufgeteilt in 3 Einzelgaben, über einen Zeitraum von 7 Tagen.

Hinweise zur Dosierung bei eingeschränkter Nierenfunktion

Bei mäßig bis stark eingeschränkter Nierenfunktion (ab einer Serumkreatinin-Konzentration von 2,0 mg/dl bis zum Nierenversagen mit Anurie) beträgt die Tagesdosis für Jugendliche über 14 Jahre und Erwachsene maximal 2g Erythromycinbase, entsprechend 4 Filmtabletten Erythrocin 500mg Neo pro Tag. Diese Tagesdosis sollte nicht überschritten werden.

Erythromycin ist nicht hämo- oder peritoneal dialysierbar. Bei Patienten, die regelmäßig dialysiert werden, ist eine zusätzliche Dosis vor oder nach dem Dialysevorgang daher nicht erforderlich.

Angaben zum Resorptionsverhalten

Die Einnahme während der Mahlzeiten beeinträchtigt die Resorption des Erythromycins. Deshalb sollte Erythrocin 500 mg Neo möglichst vor oder nach (ca. 1 - 2 Stunden) den Mahlzeiten eingenommen werden.

Wegen der möglichen besseren Einnahmeakzeptanz erscheint es gerechtfertigt, dass Kinder Erythromycin auch während der Mahlzeiten einnehmen.

Dauer der Anwendung

Bei bakteriellen Infektionskrankheiten richtet sich die Therapiedauer nach dem Verlauf der Infektion. Normalerweise ist eine Therapiedauer von 7 - 8 Tagen ausreichend. Im Interesse eines nachhaltigen Therapieerfolges sollte auch nach Abklingen der Krankheitssymptome Erythrocin 500mg Neo unbedingt 2 - 3 Tage länger eingenommen werden.

Bei der Therapie von Infektionen mit ß-hämolysierenden Streptokokken ist aus Vorsorglichkeit eine Mindesttherapiedauer von 10 Tagen angezeigt, um Spätkomplikationen (z. B. rheumatisches Fieber, rheumatische Karditis, Glomerulonephritis) vorzubeugen.

Eine länger dauernde Therapie mit Erythromycin oder Wiederholungstherapien sollten nur nach strenger Indikationsstellung und unter fortlaufender Überwachung erfolgen.

4.3Gegenanzeigen

Erythrocin 500 mg Neo darf nicht angewendet werden bei:

- Überempfindlichkeit gegen Makrolid-Antibiotika

- Überempfindlichkeit gegen einen der sonstigen Bestandteile des Arzneimittels

- gleichzeitiger Einnahme von Erythromycin und bestimmten Antihistaminika wie Terfenadin sowie Astemizol oder auch Wirkstoffen wie Cisaprid oder Pimozid. Es kann in Einzelfällen zu QT-Zeitverlängerungen im EKG und unter Umständen zu lebensbedrohlichen ventrikulären Arrhythmien (Torsade de pointes) kommen.

- gleichzeitiger Einnahme von Ergotamin oder Dihydroergotamin.

Erythrocin 500 mg Neo darf nicht bei einer angeborenen oder erworbenen QT-Intervall-Verlängerung angewendet werden.

Erythrocin 500 mg Neo darf nicht mit Arzneimitteln, die ebenfalls zu einer Verlängerung des QT-Intervalls führen können, wie z. B. Antiarrhythmika der Klassen IA und III, angewendet werden.

Erythrocin 500 mg Neo darf nicht bei Störungen des Elektrolythaushaltes und hier besonders bei einer Hypokaliämie und Hypomagnesiämie angewendet werden.

Erythrocin 500 mg Neo darf nicht bei einer klinisch relevanten Bradykardie und bei anderen klinisch relevanten Herzrhythmusstörungen (z. B. ventrikuläre Arrhythmie) oder bei schwerer dekompensierter Herzinsuffizienz (NYHA IV)angewendet werden.

Eine Kreuzallergie mit anderen Makrolid-Antibiotika kann bestehen.

4.4 Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Zur Anwendung und Dosierung bei eingeschränkter Nierenfunktion siehe Abschnitt 4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung.

Erythromycinethylsuccinat darf bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen nur nach strenger Nutzen-Risiko-Abwägung gegeben werden.

Bei Patienten mit Myasthenia gravis kann Erythromycin zu einer Exzerbation der Myasthenia gravis führen (siehe Abschnitt 4.8).

Rhabdomyolyse mit oder ohne Beeinträchtigung der Nierenfunktion wurde in schwer kranken Patienten beobachtet, die Erythromycin und gleichzeitig Lovastatin einnehmen. Daher sollten bei Patienten, die gleichzeitig Lovastatin einnehmen, die Werte für die Kreatinkinase und Serumtransaminase eng überwacht werden.

Anwendung bei Kindern

Bei Säuglingen und Kleinkindern sollte der empfohlene Dosisbereich, abhängig vom Krankheitsbild und –verlauf, genau eingehalten werden, damit keine Leberschädigung durch eine Überdosierung auftreten kann.

Es liegen Hinweise auf ein mögliches Risiko für die Ausbildung einer Pylorusstenose bei Säuglingen vor, die in den ersten Lebenswochen mit Erythromycin behandelt wurden. Eine Keuchhustenprophylaxe sollte daher in den ersten Lebenswochen vermieden werden. Eine Keuchhustentherapie sollte nur unter ärztlicher Überwachung auf die Ausbildung einer Pylorusstenose erfolgen. Die Eltern sollten über die klinischen Anzeichen einer Pylorusstenose informiert werden.

Vorsichtsmaßnahmen bei gleichzeitiger Einnahme hormonaler Kontrazeptiva ("Pille").

In seltenen Fällen kann unter der Therapie mit Erythromycin und seinen Derivaten die Sicherheit der empfängnisverhütenden Wirkungen von oralen hormonalen Kontrazeptiva ("Pille") in Frage gestellt sein kann. Es empfiehlt sich deshalb, zusätzlich nichthormonale empfängnisverhütende Maßnahmen anzuwenden.

Langzeitanwendung oder Verwendung hoher Dosen

Bei einer Therapiedauer länger als 3 Wochen wird eine regelmäßige Kontrolle des Blutbildes, der Leber- und Nierenfunktionswerte empfohlen.

Eine längerfristige und/oder wiederholte Anwendung von Erythrocin 500 mg Neo kann zu einer Neu- oder Zweitinfektion mit erythromycinresistenten Bakterien oder Sprosspilzen führen. Auf Zeichen einer möglichen Folgeinfektion mit solchen Erregern ist zu achten. Folgeinfektionen müssen entsprechend behandelt werden.

Weitere Vorsichtshinweise

Jede Anwendung von Antibiotika kann zur Vermehrung von Erregern führen, die gegen das eingesetzte Arzneimittel resistent sind.

Berichten zufolge reichen die Erythromycinkonzentrationen, die im Fetus erreicht werden, nicht aus, eine kongenitale Syphilis zu verhindern. Neugeborene von Müttern, die während der Schwangerschaft mit oralem Erythromycin gegen eine Frühsyphilis behandelt worden sind, sollten einer angemessenen Penicillin-Therapie unterzogen werden.

Bei der gleichzeitigen Anwendung von Erythrocin 500 mg Neo mit Antiarrhythmika oder anderen Medikamenten, die zu QT-Intervall-Verlängerungen führen können, ist Vorsicht geboten.

Treten unter Therapie mit Erythrocin 500 mg Neo Symptome wie Palpitationen, Schwindel oder Synkopen auf, die Zeichen von Arrhythmien sein können, ist umgehend eine Untersuchung des Patienten einschließlich EKG und Bestimmung des QTc-Intervalls einzuleiten.

Bei Risikofaktoren für Elektrolytstörungen, wie Diuretika-/Laxantienmedikation, Erbrechen, Durchfall, Anwendung von Insulin in Notfallsituationen, Nierenerkrankungen oder anorektischen Zuständen, sind adäquate Laborkontrollen und ggf. ein entsprechender Elektrolytausgleich durchzuführen.

Erythrocin 500 mg Neo kann die Katecholamin-Bestimmung im Urin verfälschen.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Mitteln und sonstige Wechselwirkungen

Die Wechselwirkungen von Erythromycin mit anderen Arzneistoffen basieren hauptsächlich auf einer Beeinflussung des Metabolismus in der Leber. Häufiger Mechanismus ist hierbei die Blockierung des Multienzymsystems P-450 durch die Bildung eines stabilen Komplexes von Erythromycin mit diesem Enzymsystem.

Begleitmedikationen, die das QT-Intervall signifikant verlängern, stellen eine Kontraindikation für eine Behandlung mit Erythrocin 500 mg Neo dar. Zu diesen Arzneimitteln zählen:

Antiarrhythmika der Klassen Ia und III
Neuroleptika
tri- und tetrazyklische Antidepressiva
Antibiotika (einige Fluorchinolone, Imidazol-Antimykotika und Antimalariamittel)
einige Zytostatika (z. B. Arsentrioxid)
einige nichtsedierende Antihistaminika (z. B. Astemizol, Terfenadin, Ebastin)
sonstige (z. B. Methadon, Budipin).

Erythrocin 500 mg Neo sollte nicht mit Chloramphenicol, Clindamycinoder Lincomycinkombiniert werden, da ein antagonistischer Effekt möglich ist. Das Gleiche trifft für die Kombination von Erythrocin 500 mg Neo mit Streptomycin, Tetracyclinensowie Colistinzu. Zwischen Erythromycin und Lincomycin bzw. Erythromycin und Clindamycin besteht eine partielle Kreuzresistenz der Erreger.

Bei gleichzeitiger Anwendung von Erythrocin 500 mg Neo und Theophyllinkönnen die Theophyllin-Konzentrationen im Blut erhöht sein, sodass Nebenwirkungen durch Theophyllin auftreten können. Dasselbe trifft auch für die gleichzeitige Gabe von Erythrocin 500 mg Neo und Carbamazepin, Clozapin bzw. Phenytoinoder Valproinsäure zu. In entsprechenden Fällen sollten daher die Theophyllin- bzw. Carbamazepin-, Clozapin-, Phenytoin- oder Valproinsäure-Konzentrationen kontrolliert und gegebenenfalls eine Dosisanpassung vorgenommen werden.

Weiterhin wurde berichtet, dass die gleichzeitige Anwendung von Erythromycin und Theophyllin zu einer Erniedrigung der Erythromycin-Blutspiegel in den subtherapeutischen Bereich führen kann.

Erythrocin 500 mg Neo kann die nephrotoxischen Wirkungen von Ciclosporin A- vor allem bei Niereninsuffizienz - verstärken.

Die Elimination folgender Arzneistoffe kann durch die gleichzeitige Anwendung von Erythrocin 500 mg Neo verzögert werden, sodass es zu einer Wirkungsverstärkung dieser Medikamente kommen kann: Alfentanil, Bromocriptin, Cilostazol, Chinidinund Disopyramid, Felodipin, Methylprednisolon, Alprazolam, Midazolambzw. Triazolam, Tacrolimus (FK 506), Sildenafil, Vinblastin, Zopiclonsowie Antikoagulantien vom Cumarintyp.

Bei gleichzeitiger Gabe von Erythromycin und bestimmten Protease-Inhibitoren(wie z. B. Ritonavir) wurde eine Hemmung des Abbaus von Erythromycin beobachtet.

Bei gleichzeitiger Gabe von Erythromycin und Omeprazolwird die Bioverfügbarkeit beider Arzneimittel im Körper deutlich erhöht.

Die gleichzeitige Anwendung von Erythromycin und Cimetidinführt zu einer Erhöhung der Erythromycin-Konzentration im Blut.

Post-Marketing-Berichte weisen darauf hin, dass die gleichzeitige Anwendung von Erythromycin und Dihydroergotaminoder nichthydrierten Mutterkornalkaloidenmit akuter Vergiftung, charakterisiert durch Vasospasmus und Ischämien in den Extremitäten und anderen Geweben einschließlich des Zentralnervensystems, assoziiert ist. Die gleichzeitige Einnahme von Erythromycin und einem dieser Wirkstoffe ist kontraindiziert (siehe “4.3 Gegenanzeigen”).

Patienten unter Digoxin-Therapie kann Erythromycin zur Erhöhung der Digoxin-Konzentrationen führen.

Erythromycin erhöht die Konzentrationen bestimmter HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren. Sehr selten wurde unter Statin- (wie z. B. Lovastatin- oder Simvastatin) Therapie und gleichzeitiger Gabe von Erythromycin eine Rhabdomyolyse beobachtet.

Sehr selten wurden bei AIDS-Patienten, die gleichzeitig Erythromycin (i.v.) und Pentamidin(i.v.) erhielten, bestimmte Formen von Herzrhythmusstörungen (Torsade de pointes) beobachtet.

Es liegen Post-Marketing-Berichte von Colchicin-Vergiftungen bei gleichzeitiger Einnahme von Erythromycin und Colchicinvor.

Tabelle: Wechselwirkungen von Erythromycin mit anderen Mitteln

anderes Medikament	Folge der Wechselwirkung
Alfentanil	Wirkungsverstärkung bzw. Auftreten toxischer Effekte als Folge einer verminderten Elimination
Alprazolam
Bromocriptin
Carbamazepin
Chinidin
Ciclosporin
Cilostazol
Clozapin
Cumarinderivate (z. B. Warfarin)
Disopyramid
Felodipin
Methylprednisolon
Midazolam
Phenytoin
Sildenafil
Tacrolimus (FK 506)
Triazolam
Valproinsäure
Vinblastin
Zopiclon
Theophyllin	Wirkungsverstärkung bzw. Auftreten toxischer Effekte als Folge einer verminderten Elimination und Erniedrigung der Erythromycin-Blutspiegel in den subtherapeutischen Bereich
Astemizol	kardiale Reizleitungsstörungen und bestimmte Formen von Herzrhythmusstörungen (Torsade de pointes und andere ventrikuläre Arrhythmien), Herzstillstand, Tod
Cisaprid
Pimozid
Terfenadin
Pentamidin (i.v.)/ Erythromycin (i.v.)	Auftreten von Torsade de pointes (Einzelfälle)
Digoxin	Erhöhung der Bioverfügbarkeit des Digoxins
Cimetidin	Erhöhung der Bioverfügbarkeit des Erythromycins
Protease-Inhibitoren (z. B. Ritonavir)	Erhöhung der Bioverfügbarkeit des Erythromycins
Omeprazol	Erhöhung der Bioverfügbarkeit von Erythromycin und Omeprazol
Ergotamin-Präparate	verstärktes Risiko einer ischämischen Reaktion (selten)
Statine, z. B. Lovastatin, Simvastatin	Verstärkung der Rhabdomyolyse, die durch Statine (wie z. B. Lovastatin oder Simvastatin) ausgelöst werden kann
Orale Kontrazeptiva ("Pille")	in Einzelfällen kann die Sicherheit der empfängnisverhütenden Wirkung in Frage gestellt sein

4.6 Anwendung während Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

In tierexperimentellen Studien zeigte Erythromycin keine teratogenen Effekte (siehe 5.3). Es gibt keine adäquaten kontrollierten Studien an Schwangeren. Nach Beobachtungsstudien am Menschen wurde jedoch über kardiovaskuläre Fehlbildungen berichtet, wenn die Schwangeren während der Frühschwangerschaft Erythromycin-haltigen Arzneimitteln ausgesetzt waren.

Erythromycin passiert die Plazenta; die Plazentagängigkeit ist jedoch gering und die fetalen Plasmaspiegel sind üblicherweise niedrig. Im Nabelschnurblut werden Konzentrationen bis 20 % der entsprechenden mütterlichen Serumkonzentrationen erreicht.

Bei Anwendung in der Schwangerschaft und Stillzeit müssen Nutzen und Risiko sorgfältig gegeneinander abgewogen werden. Erythromycin sollte bei Schwangeren nur dann angewendet werden, wenn es unbedingt notwendig ist.

Stillzeit

Der Wirkstoff geht zu etwa 50 % in die Muttermilch über und kann beim Säugling Magen-Darm-Störungen, aber möglicherweise auch die Ausbildung einer Pylorusstenose verursachen. Weiterhin ist eine Sensibilisierung oder eine Sprosspilzbesiedlung möglich.

Vor einer Anwendung in der Stillzeit müssen daher Nutzen und Risiko sorgfältig gegeneinander abgewogen werden.

Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen

Nach den bisherigen Erfahrungen hat Erythrocin 500 mg Neo keinen Einfluss auf die Konzentrations- und Reaktionsfähigkeit. Durch das Auftreten von Nebenwirkungen kann jedoch ggf. das Reaktionsvermögen verändert und die Fähigkeit zur aktiven Teilnahme am Straßenverkehr sowie zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigt werden.

Nebenwirkungen

Bei den Häufigkeitsangaben zu Nebenwirkungen werden folgende Kategorien zugrunde gelegt:

Sehr häufig (≥ 1/10)
Häufig (≥ 1/100 bis < 1/10)
Gelegentlich (≥ 1/1.000 bis < 1/100)
Selten (≥ 1/10.000 bis < 1/1.000)
Sehr selten (<1/10.000)
Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)

Herz-Kreislaufsystem

Erythromycin kann das QT-Intervall verlängern. Erythromycin kann insbesondere bei Patienten, die ein verlängertes QT-Intervall im EKG haben, gefährliche ventrikuläre Arrhythmien (Torsade de pointes) und ventrikuläre Tachykardien hervorrufen. Diese kardialen Nebenwirkungen sollten besonders bei gleichzeitiger Gabe von potentiell proarrhythmogenen oder das QT-Intervall beeinflussenden Substanzen beachtet werden.

Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths

Sehr selten: Tinnitus vorübergehende Hörverluste bzw. Taubheit. . Diese Störungen sind konzentrationsabhängig und treten eher bei Patienten mit stark eingeschränkter Nieren- und/oder Leberfunktion oder bei hoher Dosierung (4 g Erythromycin pro Tag und mehr) auf.

Erkrankung des Gastrointestinaltraktes

Häufig: Magen-Darm-Störungen meist leichter Natur in Form von Anorexie, Brechreiz, Erbrechen, Bauchschmerzen, Blähungen, Übelkeit, Krämpfen, weichen Stühlen oder Durchfall. Diese Nebenwirkungen sind dosisabhängig. Bei empfindlichen Patienten können besonders nach höheren Einzelgaben Übelkeit und Erbrechen auftreten.

Treten während oder in den ersten Wochen nach Behandlung mit Erythrocin 500 mg Neo schwere, anhaltende Durchfälle auf, so ist an eine pseudomembranöse Kolitis, meist ausgelöst durch Clostridium difficile, zu denken.

Sehr selten: spastisch-hypertrophischen Pylorusstenose bei Kindern

Endokrine Erkrankungen

Sehr selten: Pankreatitis

Erkrankungen des Immunsystems

Gelegentlich: Allergische Hautreaktionen, Hautrötung, urtikarielles Exanthem

Selten: Quincke-Ödem, Gelenkschwellungen, Arzneimittelfieber

Sehr selten: anaphylaktischer Schock (Notfallmaßnahmen erforderlich!)

schwere Hauterscheinungen (Erythema exsudativum multiforme), Stevens-Johnson-Syndrom, toxisch-epidermalen Nekrolyse (vor allem bei Kindern aller Altersstufen)

Leber- und Gallenerkrankungen

Gelegentlich: Anstieg bestimmter Leberenzyme (GPT, GOT, LDH, AP, -GT)

Selten: Die länger dauernde Therapie (2 – 3 Wochen) mit Erythrocin 500 mg Neo kann

infolge einer Sensibilisierung zu einer intrahepatischen Cholestase bzw. zu einem cholestatischen Ikterus, z. T. mit kolikartigen Leibschmerzen, besonders bei bestehender Leberschädigung, bei Wiederholungsbehandlungen und bei Allergikern, führen. Begleitsymptome einer Cholestase können u. a. Brechreiz, Erbrechen, Urtikaria, Eosinophilie, Fieber und Bauchkrämpfe sein.

Diese Reaktionen können schon bei Erstanwendung von Erythrocin 500 mg Neo auftreten. Die Gefahr des Auftretens steigt durch eine wiederholte Anwendung bzw. bei einer länger als 10 Tage andauernden Therapie.

Sehr selten: Hepatitis (hepatozellulär und/oder cholestatisch mit und ohne Ikterus), Hepatomegalie, Leberversagen

Psychiatrische Erkrankungen

Über vorübergehende zentralnervöse Störungen wie Verwirrtheitszustände, Krampfanfälle, Halluzinationen und Schwindel wurde berichtet.

Weitere Nebenwirkungen

Sehr selten: Interstitielle Nephritis, Demaskierung bzw. Verschlimmerung des Krankheitsgeschehens bei Myasthenia gravis

Folgende sehr seltene Nebenwirkungen (nähere Erläuterungen zu diesen Nebenwirkungen siehe oben) können unter Umständen akut lebensbedrohlich sein:

Pseudomembranöse Kolitis

Hier muss eine Beendigung der Therapie mit Erythrocin 500 mg Neo in Abhängigkeit von dem Grund der Arzneimittelanwendung (Indikation) erwogen und ggf. sofort eine angemessene Therapie eingeleitet (z. B. Einnahme von speziellen Antibiotika/Chemotherapeutika, deren Wirksamkeit klinisch erwiesen ist) werden. Arzneimittel, die die Darmperistaltik hemmen, dürfen nicht eingenommen werden.

Schwere akute Überempfindlichkeitsreaktionen (z. B. Anaphylaxie)

Hier muss die Therapie mit Erythrocin 500 mg Neo sofort abgebrochen werden und die entsprechenden Notfallmaßnahmen (z. B. Antihistaminika, Kortikosteroide, Sympathomimetika und ggf. Beatmung) eingeleitet werden.

4.9 Überdosierung

Bei einer geringen Überdosierung von Erythrocin 500 mg Neo ist kaum mit Vergiftungserscheinungen zu rechnen (s. aber bzgl. der Möglichkeit der Ototoxizität Abschnitt 5.3 „Präklinische Daten zur Sicherheit“). Es können Magen-Darm-Störungen in Form von Magendrücken, Übelkeit, Erbrechen, Bauchschmerzen, Blähungen, weichen Stühlen oder Durchfall auftreten.

Berichte über Vergiftungsfälle mit Erythromycin liegen bisher nicht vor. Es ist kein spezifisches Antidot bekannt.

Im Falle einer Überdosierung sollte die Behandlung mit Erythromycin abgebrochen, noch nicht resorbierter Arzneistoff sofort entfernt und weitere geeignete Maßnahmen sollten ergriffen werden.

Erythromycin kann nicht durch Peritoneal- oder Hämodialyse entfernt werden.

5. Pharmakologische Eigenschaften

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe

Erythromycin ist ein Makrolid-Antibiotikum mit einem 14-gliedrigen Laktonring.

ATC-Code

J01FA01

Wirkungsweise

Der Wirkungsmechanismus von Erythromycin beruht auf der Hemmung der Proteinbiosynthese durch Bindung an die 50s-Untereinheit des bakteriellen Ribosoms. Hieraus resultiert zumeist eine bakteriostatische Wirkung.

Beziehung zwischen Pharmakokinetik und Pharmakodynamik

Die Wirksamkeit hängt im wesentlichen von der Zeitdauer ab, während der der Wirkstoffspiegel oberhalb der minimalen Hemmkonzentration (MHK) des Erregers liegt.

Resistenzmechanismen

Eine Resistenz gegenüber Erythromycin kann auf folgenden Mechanismen beruhen:

Efflux: Eine Resistenz kann durch Erhöhung der Anzahl von Effluxpumpen in der Zytoplasmamembran hervorgerufen werden, von der ausschließlich 14- und 15-gliedrige Makrolide betroffen sind (sog. M-Phänotyp).
Veränderung der Zielstruktur: Durch Methylierung der 23S rRNS ist die Affinität zu den ribosomalen Bindungsstellen erniedrigt, wodurch es zur Resistenz gegenüber Makroliden (M), Linkosamiden (L) und Streptograminen der Gruppe B (S_B) kommt (sog. MLS_B-Phänotyp).
Die enzymatische Inaktivierung von Makroliden ist nur von untergeordneter klinischer Bedeutung.

Beim M-Phänotyp liegt eine vollständige Kreuzresistenz von Erythromycin mit Azithromycin, Clarithromycin bzw. Roxithromycin vor. Beim MLS_B-Phänotyp besteht zusätzlich Kreuzresistenz mit Clindamycin und Streptogramin B. Mit dem 16-gliedrigen Makrolid Spiramycin besteht eine partielle Kreuzresistenz.

Grenzwerte

Die Testung von Erythromycin erfolgt unter Benutzung der üblichen Verdünnungsreihe für Erythromycin. Folgende minimale Hemmkonzentrationen für sensible und resistente Keime wurden festgelegt:

EUCAST (European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing) Grenzwerte

Erreger	Sensibel	Resistent
Staphylococcus spp.	1 mg/l	> 2 mg/l
Streptococcus spp. (Gruppen A, B, C, G)	0,25 mg/l	> 0,5 mg/l
Streptococcus pneumoniae	0,25 mg/l	> 0,5 mg/l
Haemophilus influenzae	0,5 mg/l	> 16 mg/l
Moraxella catarrhalis	0,25 mg/l	> 0,5 mg/l

Prävalenz der erworbenen Resistenz in Deutschland

Die Prävalenz der erworbenen Resistenz einzelner Spezies kann örtlich und im Verlauf der Zeit variieren. Deshalb sind - insbesondere für die adäquate Behandlung schwerer Infektionen - lokale Informationen über die Resistenzsituation erforderlich. Falls auf Grund der lokalen Resistenzsituation die Wirksamkeit von Erythromycin in Frage gestellt ist, sollte eine Therapieberatung durch Experten angestrebt werden. Insbesondere bei schwerwiegenden Infektionen oder bei Therapieversagen ist eine mikrobiologische Diagnose mit dem Nachweis des Erregers und dessen Empfindlichkeit gegenüber Erythromycin anzustreben.

Prävalenz der erworbenen Resistenz in Deutschland auf der Basis von Daten der letzten 5 Jahre aus nationalen Resistenzüberwachungsprojekten und –studien (Stand: 11.12.2007):

Üblicherweise empfindliche Spezies

Aerobe Gram-positive Mikroorganismen

Actinomyces israeli ^°

Corynebacterium diphtheriae^°

Corynebacterium minutissimum^°

Streptococcus pyogenes¹

Aerobe Gram-negative Mikroorganismen

Bordetella pertussis^°

Campylobacter jejuni

Moraxella catarrhalis

Anaerobe Mikroorganismen

Propionibacterium acnes^°$

Andere Mikroorganismen

Chlamydia trachomatis^°

Chlamydophila pneumoniae^°

Legionella pneumophila^°

Mycoplasma pneumoniae^°

Ureaplasma urealyticum^°

Spezies, bei denen erworbene Resistenzen ein Problem bei der Anwendung darstellen können

Aerobe Gram-positive Mikroorganismen

Staphylococcus aureus (Methicillin-sensibel)

Staphylococcus aureus (Methicillin-resistent)⁺

Streptococcus pneumoniae

Aerobe Gram-negative Mikroorganismen

Haemophilus influenzae^$

Neisseria gonorhoeae

Andere Mikroorganismen

Treponema pallidum^$

Von Natur aus resistente Spezies

Aerobe Gram-negative Mikroorganismen

Escherichia coli

Klebsiella spp.

Pseudomonas aeruginosa

Andere Mikroorganismen

Mycoplasma hominis

° Bei Veröffentlichung der Tabellen lagen keine aktuellen Daten vor. In der Primärliteratur, Standardwerken und Therapieempfehlungen wird von einer Empfindlichkeit ausgegangen.

^$Die natürliche Empfindlichkeit der meisten Isolate liegt im intermediären Bereich.

⁺In mindestens einer Region liegt die Resistenzrate bei über 50%.

¹Resistenzrate in einigen Studien 10%

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Resorption

Die Erythromycinbase und ihre Salze bzw. Ester werden nur unvollständig aus dem Magen-Darmtrakt resorbiert (ca. 25 bis ca. 50 % einer oralen Dosis) wobei die Resorption überwiegend im Duodenum stattfindet. Die Resorptionsquote ist sowohl abhängig von der chemischen Darreichungsform

(Base, Ester, Salz) als auch von der jeweiligen galenischen Arzneiform (z. B. magensaftresistente Tabletten) und dem Füllungszustand des Magen-Darm-Traktes. Die Resorption von Erythromycin-Derivaten unterliegt erheblichen interindividuellen Schwankungen. Vereinzelt ist eine Resorption nicht ("poor absorber") oder verspätet ("late absorber") nachzuweisen.

Nach oraler Applikation wird Erythromycinbase in unterschiedlichem Ausmaß von Magensäure zerstört. Zur Verbesserung der Resorption wurden eine große Zahl von Derivaten und von galenischen Formulierungen hergestellt.

Nach oraler Gabe werden maximale Erythromycin-Konzentrationen im Plasma innerhalb von 1 bis 5 Stunden erreicht in Abhängigkeit von der Arzneiform und von der Nahrungsaufnahme. Sind hohe Erythromycin-Plasmakonzentrationen erforderlich, stehen mit dem Lactobionat und Glucoheptonat wasserlösliche Salze für die intravenöse Applikation zur Verfügung.

Erythromycinethylsuccinat wird direkt in Form des (mikrobiologisch inaktiven) Esters resorbiert. Diese Verbindung ist als Prodrug anzusehen. Die Hydrolyse des Erythromycinethylsuccinat ist nicht vollständig, so dass nur ca. 25 - 35 % des resorbierten Esters in Form der antibakteriell aktiven Erythromycinbase vorliegt.

Nach einmaliger oraler Gabe von Erythromycinethylsuccinat (500 mg Base-Äquivalent) werden Serumkonzentrationen von 0,8 µg/ml Erythromycinethylsuccinat (Prodrug) bzw. 0,2 µg/ml Erythromycinbase erreicht. Höhere Spitzenkonzentrationen (2 µg/ml) als nach einer Einzeldosis, werden nach mehrmaliger Applikation erreicht.

Proteinbindung

Die Bindung der Erythromycinbase an Plasmaproteine beträgt im therapeutischen Bereich etwa 60 % bis 70 %. Bei therapeutischen Konzentrationen ist die Erythromycin-Bindung an Albumin nicht sättigbar. Eine Besonderheit des Erythromycins liegt in der Bindung an saure Alpha-1-Glykoproteine.

Verteilung

Das scheinbare Verteilungsvolumen der Erythromycinbase beträgt 0,55 bis 0,77 l/kg und entspricht damit dem Gesamtkörperwasser. Erythromycin zeichnet sich durch eine gute Gewebegängigkeit aus. Hohe Konzentrationen werden in Leber und Pankreas sowie in Pleura-, Peritoneal- und Synovialflüssigkeit, in Prostatasekret und -gewebe sowie in nahezu allen Körpergeweben mit Ausnahme des Gehirns und der Cerebrospinalflüssigkeit erreicht. Erythromycin wird in verschiedenen Zellen angereichert, z. B. in Erythrozyten, Makrophagen und Leukozyten. Die

Erythromycin-Konzentrationen im Vollblut sind daher höher als die Plasmakonzentrationen. Erythromycin passiert die Plazenta. Die Angaben über die Serumkonzentrationen im foetalen Blut sind sehr unterschiedlich und reichen von 2 bis 20 % derjenigen im mütterlichen Blut. Erythromycin erreicht in der Muttermilch Konzentrationen bis über 5 mg/l.

Metabolismus

Lebermikrosomen (Multienzymsystem P450 3A4) vermögen die N-Methylgruppen oxidativ abzuspalten. Genaue Untersuchungen am Menschen liegen nicht vor, doch ist anzunehmen, dass ein Teil (bis zu 50 %) des Erythromycins demethyliert wird. N-Desmethyl-Erythromycin besitzt weniger als 20 % der antimikrobiellen Wirkung der Muttersubstanz. Bei zahlreichen anderen Substanzen verhindert Erythromycin die durch das Multienzymsystem P450 3A katalysierte Oxidation.

Exkretion

Erythromycin wird in der Leber angereichert und über die Galle ausgeschieden. Ein beträchtlicher Prozentsatz (mehr als 50 % einer oral verabreichten Dosis) wird so mit den Faeces ausgeschieden. Dieses betrifft sowohl die biliäre Exkretion als auch den nichtresorbierten Wirkstoff. Von der aktiven Form werden etwa 2,5 % einer oralen und 12 - 15 % einer intravenösen Dosis über die Niere durch glomeruläre Filtration ausgeschieden, während die Ausscheidungsquote des unveränderten Esters über die Niere etwa 5 - 10 % beträgt. Daten zur Ausscheidung der Metabolite liegen nicht vor. Die Halbwertzeit der Erythromycinbase im Serum beträgt etwa 1 bis 2 Stunden. Bei schweren Leberschäden und bei starker Niereninsuffizienz ist die Halbwertzeit verlängert. Die Frage, ob bei stark eingeschränkter Nierenfunktion eine Dosisanpassung erforderlich sei, wird unterschiedlich beantwortet, obwohl die Halbwertzeit bei eingeschränkter Nierenfunktion verlängert ist. Im allgemeinen wird empfohlen, bei solchen Patienten eine Tagesdosis von 2 g Erythromycin nicht zu überschreiten.

Bioverfügbarkeit

Spitzenkonzentrationen des Erythromycins im Serum und Flächen unter den Konzentrations-Zeit-Kurven (AUC) nach Einmalgabe von Erythromycinethylsuccinat:

Dosis (mg)	t_max (h)	C_max (mg/ml)	AUC (mg/l h)
500 mg	1,05 (0,70 – 1,50)	1,19 (0,64 – 1,73)	4,53 (3,93 – 5,13)
1000 mg	1,02 (1,00 – 1,10)	2,96 (1,70 – 5,75)	9,07

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Die akute und chronische orale Toxizität von Erythromycin ist gering.

a) Akute Toxizität

Untersuchungen zur akuten Toxizität von Erythromycin im Tierversuch haben keine Hinweise auf eine besondere Empfindlichkeit ergeben. Bei Patienten unter hoher Erythromycin-Gabe (über 4 g/Tag und intravenöser Anwendung) wurden Fälle von Abdominalkrämpfen und Ototoxizität mit reversiblem Hörverlust beobachtet.

b) Chronische Toxizität/Subchronische Toxizität

Untersuchungen zur chronischen Toxizität an zwei Tierspezies zeigten keine substanzspezifischen Veränderungen.

c) Mutagenes und tumorerzeugendes Potential

Langzeitstudien über 2 Jahre an Ratten mit oraler Gabe von bis zu 400 mg Erythromycinstearat pro kg Körpergewicht (KG) täglich bzw. an Mäusen mit Tagesdosen von bis zu 500 mg/kg KG erbrachten keine Hinweise auf eine tumorerzeugende Wirkung.

Mutagenitätsstudien zeigten keinerlei genotoxisches Potential. Es gab keine erkennbaren Effekte auf die Fruchtbarkeit männlicher oder weiblicher Ratten, die mit oralen Tagesdosen von bis zu 700 mg Erythromycinbase pro kg KG behandelt worden waren.

d) Reproduktionstoxizität

Es gibt keine Hinweise auf Teratogenität oder andere unerwünschte Effekte auf dieFortpflanzung weiblicher Ratten nach oraler Gabe von 350 mg/kg Körpergewicht (KG) Erythromycinbase pro Tag (entspricht dem Siebenfachen der Dosierung beim Menschen) vor und während der Paarungsphase, während der Trächtigkeit und während der Entwöhnung.

Oral verabreichte Erythromcinbase ließ bei Tagesdosen von 700 mg/kg KG (entspricht dem Vierzehnfachen der Dosierung beim Menschen) bei trächtigen Ratten und Mäusen bzw. 125 mg/kg KG (entspricht dem Zweieinhalbfachen der Dosierung beim Menschen) bei trächtigen Kaninchen keine Hinweise auf Teratogenität oder Embryotoxizität erkennen.

Wurden weibliche Ratten vor und während der Paarungsphase, während der Tragzeit und der Laktation Tagesdosen von 700 mg Erythromycinbase pro kg KG oral verabreicht, so war das Geburtsgewicht des Nachwuchses leicht vermindert. Zum Zeitpunkt der Entwöhnung entsprach das Gewicht dieser Nachkommen dem der Kontrolltiere. Bei dieser Dosierung gab es keine Hinweise auf Teratogenität oder sonstige Effekte auf die Fortpflanzung.

Wurde die Dosierung von 700 mg/kg KG pro Tag (entspricht dem Vierzehnfachen der Dosierung beim Menschen) in den späten Phasen der Tragzeit bzw. während der Laktation gegeben, führte dies nicht zu unerwünschten Effekten auf Geburtsgewicht, Wachstum und Überleben der Nachkommen.

Die Plazentagängigkeit von Erythromycin ist gering. Im Nabelschnurblut werden Konzentrationen von 6 % - 20 % der entsprechenden mütterlichen Serumkonzentrationen erreicht.

In der Muttermilch werden etwa 50 % der entsprechenden Erythromycin-Serumkonzentrationen erreicht. Nach einer oralen Einmaldosis von 2 g liegen die Erythromycin-Konzentrationen in der Muttermilch bei 1,6 - 3,2 µg/ml. Unter Berücksichtigung der altersgemäßen Trinkmenge von 450 ml bis 800 ml würde dem Säugling eine Tagesdosis von ca. 1,5 - 2,6 mg zugeführt, entsprechend etwa 0,4 - 0,5 mg/kg Körpergewicht.

6. Pharmazeutische Angaben

6.1 Hilfsstoffe

Calciumhydrogenphosphat-Dihydrat; Carboxymethylstärke-Natrium; Maisstärke; Povidon (K = 29 – 32); Magnesiumstearat (Ph. Eur.); Hypromellose; Macrogol 400; Macrogol 8000; Sorbinsäure (Ph. Eur.); Titandioxid; Chinolingelb, Aluminiumsalz

6.2 Inkompatibilitäten

Bisher keine bekannt

6.3 Dauer der Haltbarkeit

Die Dauer der Haltbarkeit beträgt 3 Jahre.

Das Verfallsdatum dieses Arzneimittels ist auf der Faltschachtel und dem Blister aufgedruckt.

Dieses Arzneimittel soll nach Ablauf des Verfalldatums nicht mehr angewendet werden.

6.4 Besondere Lagerungshinweise

In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Feuchtigkeit zu schützen.

Nicht über 25 °C lagern

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Blisterverpackungen mit 24 Filmtabletten (N2)

Klinikpackungen mit 10 x 24 Filmtabletten

Hinweise für die Handhabung und Entsorgung wenn erforderlich

Keine

Pharmazeutischer Unternehmer

Amdipharm Ltd.

4 Burlington Road

Dublin 4

Irland

8. Zulassungsnummer

Zul.-Nr.: 1579.00.00

Datum der Zulassung/Verlängerung der Zulassung

20.05.1981 / 27.10.1986 / 28.04.2006

Stand der Information

Dezember 2008

11. Verschreibungspflichtig/Apothekenpflichtig

Verschreibungspflichtig

AM-ER-TB-500-FI-2.0

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