Erythromycin 500 Heumann

Document: 11.09.2009 Fachinformation (deutsch) change

^{www = Wirkstoff}
Df = Darreichungsform
xxx = Bezeichnung

FachinformatION				Umlauf BfArM
Präparat: Erythromycin 500 Heumann Filmtabletten mit 500 mg Erythromycinbase				Darreichungsform: Filmtabletten
Zul.-Nr: 8374.00.00	PMM-Nr. 64000/074/98/9		Land: DEUTSCHLAND
Bericht Nr.: 64000/074/98/13 Datum: 18.06.2009 Seite: 1 bis 19	ersetzt Bericht-Nr. (Datum): 64000/074/98/12 (13.05.09) Frei 64000/074/98/11 (08.08.07) BfArM	Erstellt Zulassung: S. Malerz
Freigabe Informationsbeauftragter: Dr. Lang	Freigabe Zulassung: A. Laurenz		Freigabe Qualitätskontrolle Dr. Harenberg
Original: Zulassung Verteiler: Informations-/ Stufenplanbeauftragter, Lektorat, Projektmanager Artwork, Vertriebsleiter, QK nur Deckblatt an: SRZ (Fr. Alfes)

Zur Prüfung an:	Weitergabe	geprüft	Datum
Lektorat	02.07.09
Med./Info.	26.06.09
Produktmanagement	30.06.09

Bemerkung: 13: im Rahmen einer ÄA Anpassung an die Risikoangaben der Mustertexte vom 11.03.2009 (spcde-erythromycin-oral-2009-03-11-004)
12: Übernahme des kompletten Abschnittes 5.1 aus dem ZARS-Projekt im Rahmen einer ÄA
11: im Rahmen einer ÄA Korrekturen im Abschnitt 5.1 entsprechend des Z.A.R.S-Projekts
10: ÄA Auflagenerfüllung zum Verl.bescheid v. 20.04.2005 (Ergänzung Resistenzdaten), gleichzeitig Anpassung an Format 14. AMG; incl. Musterkorrektur v. 17. Dez. 2006
9: Änderung PU, Auflagenerfüllung zum Verl.bescheid vom 20.04.05 (Ergänzungen unter 4.3, 4.4, 4.6 und 5.3)

komplett neu umsetzen Zulassung
nur Korrekturleisten umsetzen
Korrekturleisten umsetzen
und zusätzlich Punkte XXX ändern

Umsetzung: sofort sperren Vorversion _______________

F a c h i n f o r m a t i o n

1. Bezeichnung des Arzneimittels

Erythromycin 500 Heumann

Filmtabletten mit 500 mg Erythromycinbase

2. Qualitative und quantitative Zusammensetzung

1 Filmtablette enthält:

Erythromycinstearat 775 mg,

entspr. 500 mg Erythromycinbase.

Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3. Darreichungsform

Filmtablette

Die Filmtabletten sind weiß, oblong, mit einseitiger Bruchkerbe. Sie können in gleiche Hälften geteilt werden.

4. Klinische Angaben

4.1 Anwendungsgebiete

Zur Therapie von akuten und chronischen Infektionen, die durch Erythromycin-empfindliche Krankheitserreger verursacht werden und einer oralen Therapie zugänglich sind.

- Infektionen der tiefen Atemwege:

- Bronchitis,

- Pneumonie,

insbes. Chlamydia trachomatis-Pneumonie, Chlamydia pneumoniae- Pneumonie, Legionellen-Pneumonie und Mykoplasmen-Pneumonie,

- Keuchhusten und Keuchhustenprophylaxe,

- Infektionen des Hals-, Nasen- und Ohrenbereichs:

Otitis media, Sinusitis, Pharyngitis, Tonsillitis, Laryngitis,

- Infektionen der Haut, verursacht durch Corynebacterium minutissimum (Erythrasma), wenn sich eine lokale Therapie als unzureichend erwiesen hat,

- schwere Formen der Akne vulgaris,

- Erysipel, als Alternative zu Penicillin bei einer Penicillinallergie,

- Scharlach, als Alternative zu Penicillin bei einer Penicillinallergie,

- Prophylaxe des rheumatischen Fiebers, als Alternative zu Penicillin bei einer Penicillinallergie,

- Einschlusskörperchen-Konjunktivitis und Trachom, verursacht durch Chlamydia trachomatis,

- Diphtherie (auch zur Sanierung von Diphtheriebakterienträgern oder -ausscheidern),

- schwere Enteritis, verursacht durch Campylobacter jejuni,

- Urethritis, verursacht durch Chlamydia trachomatis und Ureaplasma urealyticum,

- Gonorrhoe, wenn andere, besser wirksame Antibiotika nicht gegeben werden können (z. B. Alternative bei Penicillinallergie),

- Syphilis (Lues) im primären Stadium, wenn andere, besser wirksame Antibiotika nicht gegeben werden können (z. B. Alternative bei Penicillinallergie),

- Aktinomykose (Actinomyces israeli), wenn andere, besser wirksame Antibiotika nicht gegeben werden können (z. B. Alternative bei Penicillinallergie).

Die offiziellen Richtlinien für den angemessenen Gebrauch von antimikrobiellen Wirkstoffen sind bei der Einnahme von Erythromycin 500 Heumann zu berücksichtigen.

4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Die Dosierung richtet sich nach der Empfindlichkeit der Erreger und der Schwere der Erkrankung. Die folgenden Angaben dienen dabei als Richtwerte.

Soweit nicht anders verordnet, gelten nachfolgende Dosierungen:

Kinder ab dem 8. bis zum 14. Lebensjahr

Die Tagesdosis für Kinder von 8 - 14 Jahren (ab 30 kg Körpergewicht) beträgt etwa 1,5 g (1 - 2 g) Erythromycinbase, entspr. 3 (2 - 4) Filmtabletten Erythromycin 500 Heumann pro Tag, aufgeteilt in 3 - 4 Einzelgaben.

Jugendliche ab dem 14. Lebensjahr und Erwachsene mit einem Körpergewicht über 50 kg

Bei Jugendlichen über 14 Jahren und bei Erwachsenen (über 50 kg Körpergewicht) beträgt die Tagesdosis 1,5 - 2 g Erythromycinbase, entspr. 3 - 4 Filmtabletten Erythromycin 500 Heumann pro Tag, aufgeteilt in 3 - 4 Einzelgaben.

Bei schweren Infektionen oder mäßig empfindlichen Keimen kann die Tagesdosis bis auf das Doppelte erhöht werden.

Die maximale Tagesdosis beträgt 4 g Erythromycinbase, entspr. 8 Filmtabletten Erythromycin 500 Heumann pro Tag, aufgeteilt in 3 - 4 Einzelgaben.

Dosierungstabelle

Übersichtstabelle zur Dosierung auf Basis des entsprechenden Körpergewichts:

	Tagesdosis Erythromycinbase	Tagesdosis Erythromycin 500 Heumann
Ältere Kinder (8 - 14 J.) (ab 30 kg Körpergewicht)	1,5 g (1 - 2 g)	3-mal (- 4-mal) täglich 1 Filmtablette
Jugendliche über 14 Jahre und Erwachsene (über 50 kg Körpergewicht)	1,5 - 2 g	3 - 4-mal täglich 1 Filmtablette

Spezielle Dosierungsempfehlungen

Akute Gonorrhoe

Die Tagesdosis beträgt 3 g Erythromycinbase, entspr. 6 Filmtabletten Erythromycin 500 Heumann pro Tag, aufgeteilt in 3 Einzelgaben, über 7 Tage.

Der Erfolg einer Therapie gegen Gonokokken sollte durch eine bakteriologische Kontrolluntersuchung 3 - 4 Tage nach Therapieende überprüft werden.

Syphilis (Lues) im primären Stadium

Die Tagesdosis beträgt 3 g Erythromycinbase, entspr. 6 Filmtabletten Erythromycin 500 Heumann pro Tag, aufgeteilt in 3 Einzelgaben, über einen Zeitraum von 15 Tagen. Die Gesamtdosis sollte 45 g, entspr. 6 Filmtabletten Erythromycin 500 Heumann pro Tag, nicht unterschreiten. Sie kann bis auf 64 g, entspr. 8 Filmtabletten Erythromycin 500 Heumann pro Tag, erhöht werden.

Urethritis, verursacht durch Chlamydia trachomatis oder Ureaplasma urealyticum

Die Tagesdosis beträgt 2,5 - 3 g Erythromycinbase, entspr. 5 - 6 Filmtabletten Erythromycin 500 Heumann pro Tag, aufgeteilt in 3 Einzelgaben, über einen Zeitraum von 7 Tagen.

Hinweise zur Dosierung bei eingeschränkter Nierenfunktion

Bei mäßig bis stark eingeschränkter Nierenfunktion (ab einer Serumkreatinin-Konzentration von 2,0 mg/dl bis zum Nierenversagen mit Anurie) beträgt die Tagesdosis für Jugendliche über 14 Jahre und Erwachsene maximal 2 g Erythromycinbase (entspr. 4 Filmtabletten Erythromycin 500 Heumann pro Tag); diese Tagesdosis sollte nicht überschritten werden.

Erythromycin ist nicht hämodialysierbar. Bei Patienten, die regelmäßig dialysiert werden, ist eine zusätzliche Dosis vor und nach dem Dialysevorgang daher nicht erforderlich.

Angaben zum Resorptionsverhalten

Die Einnahme während der Mahlzeiten beeinträchtigt die Resorption des Erythromycins. Deshalb sollte Erythromycin 500 Heumann möglichst vor oder nach (ca. 1 - 2 Stunden) den Mahlzeiten eingenommen werden.

Wegen der möglichen besseren Einnahmeakzeptanz erscheint es gerechtfertigt, dass Kinder Erythromycin auch während der Mahlzeiten einnehmen.

Dauer der Anwendung

Bei bakteriellen Infektionskrankheiten richtet sich die Therapiedauer nach dem Verlauf der Infektion. Normalerweise ist eine Therapiedauer von 7 - 8 Tagen ausreichend. Im Interesse eines nachhaltigen Therapieerfolges sollte auch nach Abklingen der Krankheitssymptome Erythromycin 500 Heumann unbedingt 2 - 3 Tage länger eingenommen werden.

Bei der Behandlung von Infektionen mit ß-hämolysierenden Streptokokken ist vorsorglich eine Mindesttherapiedauer von 10 Tagen angezeigt, um Spätkomplikationen (z. B. rheumatisches Fieber, rheumatische Karditis, Glomerulonephritis) vorzubeugen.

Eine länger dauernde Therapie mit Erythromycin oder Wiederholungstherapie sollten nur nach strenger Indikationsstellung und unter fortlaufender Überwachung erfolgen.

4.3 Gegenanzeigen

Erythromycin 500 Heumann darf nicht eingenommen werden bei:

- Überempfindlichkeit gegen einen der sonstigen Bestandteile des Arzneimittels,

- Überempfindlichkeit gegen Makrolid-Antibiotika,

- schwerer Leberinsuffizienz (siehe Abschnitt 4.4),

- gleichzeitiger Einnahme von Ergotamin oder Dihydroergotamin,

angeborener oder erworbener QT-Intervallverlängerung (siehe Abschnitt 4.4),
Störungen des Elektrolythaushaltes (besonders bei einer Hypokaliämie und Hypomagnesiämie) (siehe Abschnitt 4.4),
klinisch relevanten Herzrhythmusstörungen (z. B. ventrikulären Arrhythmien) oder bei schwerer dekompensierter Herzinsuffizienz (NYHA IV) (siehe Abschnitt 4.4),

- gleichzeitiger Einnahme von bestimmten Antihistaminika wie Terfenadin sowie Astemizol oder auch Wirkstoffen wie Cisaprid oder Pimozid, da es zu QT-Intervallverlängerungen im EKG und unter Umständen zu lebensbedrohlichen ventrikulären Arrhythmien (Torsade de pointes) kommen kann,

gleichzeitiger Einnahme von Arzneimitteln, die ebenfalls zu einer Verlängerung des QT-Intervalls führen können, wie z. B. Antiarrhythmika der Klassen IA und III, bestimmte Neuroleptika, tri- und tetrazyklische Antidepressiva, Arsentrioxid, Methadon und Budipin, bestimmte Fluorchinolone, Imidazol-Antimykotika und Antimalariamittel sowie Pentamidin i. v. (siehe Abschnitt 4.5),
gleichzeitiger Einnahme von Simvastatin. Die Behandlung mit diesem Arzneimittel muss während der Einnahme von Erythromycin unterbrochen werden (siehe Abschnitte 4.4 und 4.5).

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Pneumonie

Auf Grund der häufigen Resistenz von Streptococcus pneumoniae gegen Makrolide ist Erythromycin bei der ambulant erworbenen Pneumonie nicht die Therapie der ersten Wahl. Bei im Krankenhaus erworbenen Pneumonien sollte Erythromycin nur in Kombination mit anderen Antibiotika verwendet werden.

Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion/Leberschäden

Erythromycin darf bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen nur nach strenger Nutzen-Risiko-Abwägung gegeben werden.

Es besteht eine Kontraindikation bei schwerer Leberinsuffizienz (siehe Abschnitt 4.3). Gelegentlich wurden unter Erythromycinanwendung erhöhte Leberenzymwerte beobachtet. Sehr selten wurden auch Hepatitis, Hepatomegalie und Leberversagen beschrieben (siehe Abschnitt 4.8). Die Patienten sind darauf hinzuweisen, die Behandlung abzubrechen und ärztlichen Rat einzuholen, wenn sich Anzeichen und Symptome einer Lebererkrankung wie Appetitlosigkeit, Gelbsucht, Dunkelfärbung des Urins, Juckreiz oder Druckempfindlichkeit des Bauches entwickeln.

Die länger dauernde Therapie (2-3 Wochen) mit Erythromycin kann selten infolge einer Sensibilisierung zu einer intrahepatischen Cholestase bzw. zu einem cholestatischen Ikterus z. T. mit kolikartigen Bauchschmerzen, Brechreiz, Erbrechen, Urticaria, Eosinophilie und Fieber, besonders bei schon vorher bestehender Leberschädigung, bei Wiederholungsbehandlungen und bei Allergikern, führen (siehe Abschnitt 4.8).

Diese Reaktionen können schon bei Erstanwendung auftreten. Die Gefahr des Auftretens steigt durch eine wiederholte Anwendung bzw. bei einer länger als 10 Tage andauernden Therapie (siehe Abschnitt 4.2 und 4.4).

Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion

Zur Anwendung und Dosierung bei eingeschränkter Nierenfunktion siehe Abschnitt 4.2.

Allergische Reaktionen

Unter Erythromycinanwendung können schwere, lebensbedrohliche, allergische Reaktionen auftreten, zum Beispiel schwere Hauterscheinungen wie Erythema exsudativum multiforme, Stevens-Johnson-Syndrom oder toxische epidermale Nekrolyse (insbesondere bei Kindern aller Altersstufen) sowie angioneurotisches Ödem oder Anaphylaxie. Bei ersten Anzeichen einer Überempfindlichkeitsreaktion muss die Behandlung mit Erythromycin sofort abgebrochen, und die der Symptomatik entsprechenden erforderlichen Notfallmaßnahmen eingeleitet werden.

Eine Kreuzallergie mit anderen Makrolid-Antibiotika kann bestehen, so dass bei bekannten Überempfindlichkeitsreaktionen gegen Makrolide oder verwandte Substanzen (z. B. Ketolide) besondere Vorsicht bei der Anwendung geboten ist.

Durch Clostridium difficile hervorgerufene Erkrankungen

Sehr selten kann während oder bis zu 10 Wochen nach der Therapie mit Erythromycin eine pseudomembranöse Enterokolitis auftreten.

Hier ist eine Beendigung der Therapie in Abhängigkeit von der Indikation zu erwägen und ggf. sofort eine angemessene Behandlung einzuleiten (z. B. Einnahme von speziellen Antibiotika/Chemotherapeutika, deren Wirksamkeit klinisch erwiesen ist). Arzneimittel, die die Peristaltik hemmen, sind im Falle des Auftretens einer pseudomembranösen Enterokolitis kontraindiziert.

Herzrhythmusstörungen

Treten unter der Einnahme von Erythromycin Symptome wie Palpitationen, Schwindel oder Synkopen auf, die Zeichen von Arrhythmien sein können, ist umgehend eine Untersuchung des Patienten einschließlich EKG und Bestimmung des QT-Intervalls einzuleiten.

Bei Risikofaktoren für Elektrolytstörungen wie Diuretika-/Laxantienmedikation, Erbrechen, Durchfall, Anwendung von Insulin in Notfallsituationen, Nierenerkrankungen oder anorektischen Zuständen sind adäquate Laborkontrollen und ggf. ein entsprechender Elektrolytausgleich durchzuführen, da Elektrolytstörungen die Wahrscheinlichkeit von Herzrhythmusstörungen begünstigen.

Anwendung bei Kindern

Bei Säuglingen und Kleinkindern sollte der empfohlene Dosisbereich, abhängig vom Krankheitsbild und -verlauf, genau eingehalten werden, damit keine Leberschädigung durch eine Überdosierung auftritt. Es liegen Hinweise auf ein mögliches Risiko für die Ausbildung einer Pylorusstenose bei Säuglingen vor, die in den ersten Lebenswochen mit Erythromycin behandelt wurden. Die Eltern sollten vom Arzt über die klinischen Anzeichen einer Pylorusstenose informiert werden.

Langzeitanwendung oder Verwendung hoher Dosen

Bei einer Therapiedauer länger als 3 Wochen wird eine regelmäßige Kontrolle des Blutbildes, der Leber- und Nierenfunktionswerte empfohlen.

Eine längerfristige und/oder wiederholte Anwendung kann zu einer Neu- oder Zweitinfektion mit Erythromycin-resistenten Bakterien oder Sprosspilzen führen. Auf Zeichen einer möglichen Folgeinfektion mit solchen Erregern ist zu achten. Folgeinfektionen müssen entsprechend behandelt werden.

Kongenitale Syphilis

Berichten zufolge reichen die Erythromycinkonzentrationen, die im Fetus erreicht werden, nicht aus, eine kongenitale Syphilis zu verhindern. Neugeborene von Müttern, die während der Schwangerschaft mit oralem Erythromycin gegen eine Frühsyphilis behandelt worden sind, sollten einer angemessenen Penicillin-Therapie unterzogen werden.

Muskulatur und Nervensystem

Bei Patienten mit Myasthenia gravis kann Erythromycin zu einer Exazerbation der Myasthenia gravis führen (siehe Abschnitt 4.8).

Rhabdomyolyse mit oder ohne Beeinträchtigung der Nierenfunktion wurde in schwer kranken Patienten beobachtet, die Erythromycin und gleichzeitig Lovastatin einnehmen (siehe Abschnitt 4.5). Daher sollten bei Patienten, die gleichzeitig Lovastatin einnehmen, die Werte für die Kreatininkinase und Serumtransaminase eng überwacht werden.

Patienten, die gleichzeitig Statine einnehmen, sollten vom Arzt darauf hingewiesen werden, auf Anzeichen einer Myopathie zu achten (z. B. unerklärliche Muskelschmerzen oder Schwäche oder dunkel gefärbter Urin). Wenn eine Myopathie auftritt, muss die Einnahme des Statins sofort beendet werden. Die gleichzeitige Einnahme von Simvastatin ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Erbrechen und Durchfall

Dieses Arzneimittel kann zu Erbrechen und Durchfall führen (siehe Abschnitt 4.8).

In diesem Fall kann die Wirksamkeit dieses und/oder anderer eingenommener Arzneimittel (wie z. B. oraler Kontrazeptiva) beeinträchtigt werden.

Verfälschung von Laborbestimmungen

Erythromycin kann die Katecholamin-Bestimmung im Urin verfälschen.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Tabelle: Wechselwirkungen von Erythromycin mit anderen Arzneimitteln

Anderes Arzneimittel	Folge der Wechselwirkung
Arzneimittel, die nicht gleichzeitig eingenommen werden dürfen (siehe Abschnitt 4.3)
Antiarrhythmika der Klasse Ia und III	kardiale Reizleitungsstörungen und bestimmte Formen von schweren Herzrhythmusstörungen wie Torsade de pointes und Herzstillstand, Tod. Arzneimittel, die das QT-Intervall signifikant verlängern, stellen eine Kontraindikation für eine Behandlung mit Erythromycin 500 Heumann dar (siehe Abschnitt 4.3).
Neuroleptika
Tri- und tetrazyklische Antidepressiva
Antibiotika (bestimmte Fluorchinolone, Imidazol-Antimykotika und Antimalariamittel)
einige Zytostatika (z. B. Arsentrioxid)
einige nichtsedierende Antihistaminika (z. B. Astemizol, Terfenadin, Ebastin)
sonstige (z. B. Methadon, Budipin, Cisaprid, Pimozid)
Pentamidin (i. v.)/ Erythromycin (i. v.)
Ergotamin-Präparate	verstärktes Risiko eines Vasospasmus und von Ischämien in den Extremitäten, anderen Geweben und des ZNS-Gewebes. Die gleichzeitige Einnahme von Erythromycin und einem dieser Wirkstoffe ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).
Simvastatin	Erythromycin hemmt den Abbau von Simvastatin über CYP3A4. Hierdurch werden Nebenwirkungen von Simvastatin (insbes. Rhabdomyolyse) verstärkt. Die gleichzeitige Einnahme ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).
Arzneimittel, bei deren gleichzeitiger Anwendung ggf. eine Dosisanpassung oder Überwachung von Laborwerten erforderlich ist
Alfentanil	Wirkungsverstärkung bzw. Auftreten toxischer Effekte (z. B. Nephrotoxizität von Ciclosporin A – vor allem bei Niereninsuffizienz) als Folge einer verminderten Elimination der anderen Arzneimittel. Gegebenenfalls sollte die Konzentration im Blut kontrolliert und eine Dosisanpassung vorgenommen werden; dies gilt insbesondere für Carbamazepin, Clozapin, Phenytoin oder Valproinsäure. Die Wechselwirkungen von Erythromycin mit anderen Arzneistoffen basieren hauptsächlich auf einer Beeinflussung des Metabolismus in der Leber. Häufiger Mechanismus ist hierbei die Blockierung des Multienzymsystems P-450 (insbesondere von CYP3A) durch die Bildung eines stabilen Komplexes von Erythromycin mit diesem Enzymsystem. Hierdurch kommt es zu einer Verstärkung der Wirkung und Nebenwirkungen der anderen durch CYP3A verstoffwechselten Arzneimittel.
Alprazolam
Bromocriptin
Carbamazepin
Chinidin
Ciclosporin
Cilostazol
Clozapin
Colchicin
Cumarinderivate (z. B. Warfarin)
Digoxin
Disopyramid
Felodipin
Methylprednisolon
Midazolam
Phenytoin
Sildenafil
Sirolimus
Tacrolimus
Tadanafil
Triazolam
Valproinsäure
Vardenafil
Verapamil
Vinblastin
Zopiclon
Theophyllin	Wirkungsverstärkung bzw. Auftreten toxischer Effekte als Folge einer verminderten Elimination des Theophyllins und Senkung der Erythromycin-Blutspiegel in den subtherapeutischen Bereich (gegebenenfalls sollte die Theophyllin-Konzentration im Blut kontrolliert, und eine Dosisanpassung vorgenommen werden).
Einige Statine, z. B. Lovastatin, Atorvastatin (Simvastatin ist kontraindiziert)	Bei einigen Statinen (wie z. B. Lovastatin, Atorvastatin), die überwiegend über CYP3A4 abgebaut werden, können Nebenwirkungen (insbes. eine Rhabdomyolyse) verstärkt werden (siehe Abschnitt 4.4).
Andere Wechselwirkungen
Cimetidin	Erhöhung der Bioverfügbarkeit des Erythromycins, verbunden mit größerem Risiko für Nebenwirkungen
Protease-Inhibitoren (z. B. Ritonavir)
Omeprazol	Erhöhung der Bioverfügbarkeit von Erythromycin und Omeprazol und damit Verstärkung der Wirkungen und Nebenwirkungen

4.6 Schwangerschaft und Stillzeit

In tierexperimentellen Studien zeigte Erythromycin keine teratogenen Effekte (siehe 5.3). Es gibt keine adäquaten kontrollierten Studien an Schwangeren. Nach Beobachtungsstudien am Menschen wurde jedoch über kardiovaskuläre Fehlbildungen berichtet, wenn die Schwangeren während der Frühschwangerschaft Erythromycin-haltigen Arzneimitteln ausgesetzt waren.

Erythromycin passiert die Plazenta; die Plazentagängigkeit ist jedoch gering und die fetalen Plasmaspiegel sind üblicherweise niedrig. Im Nabelschnurblut werden Konzentrationen bis zu 20 % der entsprechenden mütterlichen Serumkonzentrationen erreicht.

Bei Anwendung in der Schwangerschaft und Stillzeit müssen Nutzen und Risiko sorgfältig gegeneinander abgewogen werden. Erythromycin sollte bei Schwangeren nur dann angewendet werden, wenn es unbedingt notwendig ist.

Der Wirkstoff geht zu etwa 50 % in die Muttermilch über und kann beim Säugling Magen-Darm-Störungen, aber möglicherweise auch die Ausbildung einer Pylorusstenose verursachen. Weiterhin ist eine Sensibilisierung oder eine Sprosspilzbesiedlung möglich.

Vor einer Anwendung in der Stillzeit müssen daher Nutzen und Risiko sorgfältig gegeneinander abgewogen werden.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Nach den bisherigen Erfahrungen hat Erythromycin einen vernachlässigbaren Einfluss auf die Konzentrations- und Reaktionsfähigkeit. Jedoch kann das Auftreten von Nebenwirkungen die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen negativ beeinflussen.

4.8 Nebenwirkungen

Die folgenden unerwünschten Wirkungen wurden für Erythromycin berichtet.

Bei den Häufigkeitsangaben zu Nebenwirkungen werden folgende Kategorien zugrunde gelegt:

Sehr häufig	1/10
Häufig	1/100, < 1/10
Gelegentlich	1/1.000, < 1/100
Selten	1/10.000, < 1/1.000
Sehr selten	< 1/10.000
Nicht bekannt	Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar

Häufig	Gelegentlich	Selten	Sehr selten	Nicht bekannt
Infektionen und parasitäre Erkrankungen
	durch resistente Bakterien oder Pilze verursachte Superinfektionen, z. B. orale und vaginale Candidose
Erkrankungen des Immunsystems
	allergische Reaktionen	allergisches Ödem/Angioödem (siehe Abschnitt 4.4)	anaphylaktische Reaktion inkl. anaphylaktischem Schock (siehe Abschnitt 4.4)
Psychiatrische Erkrankungen und Erkrankungen des Nervensystems
			Demaskierung bzw. Verschlimmerung einer Myasthenia gravis (siehe Abschnitt 4.4)	vorübergehende zentralnervöse Störungen wie Verwirrtheitszustände, Krampfanfälle, Halluzinationen, Kopfschmerzen, Schläfrigkeit und Schwindelgefühl
Augenerkrankungen
				Sehstörungen inkl. Diplopie und verschwommenem Sehen
Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths
			Tinnitus und meist vorübergehende Hörverluste bzw. Taubheit*
Herzerkrankungen
				QT-Intervall-Verlängerung, ventrikuläre Arrhythmien (Torsade de pointes) und ventrikuläre Tachykardien insbesondere bei Patienten, die bereits ein verlängertes QT-Intervall im EKG aufweisen, oder bei gleichzeitiger Gabe von potentiell proarrhythmogenen oder das QT-Intervall beeinflussenden Substanzen (siehe Abschnitte 4.3 und 4.5)
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
				Dyspnoe (inklusive asthmatischer Zustände)
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Magen-Darm-Störungen meist leichter Natur in Form von Anorexie, Brechreiz, Erbrechen, Bauchschmerzen, Blähungen, Übelkeit, Krämpfen, weichen Stühlen oder Durchfall			spastisch-hypertrophische Pylorusstenose bei Kindern, Pankreatitis	pseudomembranöse Kolitis (siehe Abschnitt 4.4)
Leber- und Gallenerkrankungen
	Anstieg bestimmter Leberenzyme (GPT, GOT, LDH, AP, γ-GT)	Cholestase und cholestatische Gelbsucht insb. bei längerdauernder Therapie (2 - 3 Wochen) und besonders bei schon vorher bestehender Leberschädigung sowie bei Wiederholungsbehand- lungen und bei Allergikern (siehe Abschnitt 4.4)	Hepatitis, Hepatomegalie und Leberversagen (siehe Abschnitt 4.4)
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
	Hautrötung und urtikarielles Exanthem, Pruritus		Erythema exsudativum multiforme, Stevens-Johnson-Syndrom oder toxisch-epidermale Nekrolyse (vor allem bei Kindern aller Altersstufen) (siehe Abschnitt 4.4)
Skelettmuskulatur-, Bindegewbs- und Knochenerkrankungen
		Gelenkschwellungen
Erkrankungen der Nieren und Harnwege
			interstitielle Nephritis
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
		Arzneimittelfieber

* Diese Störungen sind konzentrationsabhängig und treten eher bei Patienten mit stark eingeschränkter Nieren- und/oder Leberfunktion oder bei hoher Dosierung oder bei Überdosierung auf.

4.9 Überdosierung

Bei einer geringen Überdosierung von Erythromycin ist kaum mit Vergiftungserscheinungen zu rechnen (siehe Abschnitt 5.3). Es können Magen-Darm-Störungen in Form von Übelkeit, Erbrechen, Bauchschmerzen, Blähungen, weichen Stühlen oder Durchfall sowie Hörverluste und Tinnitus auftreten.

Berichte über Vergiftungsfälle mit Erythromycin liegen bisher nicht vor. Es ist kein spezifisches Antidot bekannt.

Im Falle einer Überdosierung sollte die Behandlung mit Erythromycin in Abhängigkeit von der Symptomatik unterbrochen oder abgebrochen werden. Die Durchführung einer Magenspülung sowie eine symptomatische Behandlung ist in schweren Fällen in Betracht zu ziehen. Erythromycin kann nicht durch Peritoneal- oder Hämodialyse entfernt werden.

5. Pharmakologische Eigenschaften

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe

Erythromycin ist ein semisynthetisches Makrolid mit einem 14-gliedrigen Laktonring.

ATC-Code

J01FA01

Wirkungsweise

Der Wirkungsmechanismus von Erythromycin beruht auf der Hemmung der Proteinbiosynthese durch Bindung an die 50 S-Untereinheit des bakteriellen Ribosoms. Hieraus resultiert seine bakteriostatische Wirkung.

Beziehung zwischen Pharmakokinetik und Pharmakodynamik

Die Wirksamkeit hängt im Wesentlichen von der Zeitdauer ab, während der der Wirkstoffspiegel oberhalb der minimalen Hemmkonzentration (MHK) des Erregers liegt.

Resistenzmechanismen

Eine Resistenz gegenüber Erythromycin kann auf folgenden Mechanismen beruhen:

Efflux: Eine Resistenz kann durch Erhöhung der Anzahl von Effluxpumpen in der Zytoplasmamembran hervorgerufen werden, von der ausschließlich 14- und 15-gliedrige Makrolide betroffen sind (sog. M-Phänotyp).

Veränderung der Zielstruktur: Durch Methylierung der 23 S rRNS ist die Affinität zu den ribosomalen Bindungsstellen erniedrigt, wodurch es zur Resistenz gegenüber Makroliden (M), Linkosamiden (L) und Streptograminen der Gruppe B (S_B) kommt (sog. MLS_B-Phänotyp).

Die enzymatische Inaktivierung von Makroliden ist nur von untergeordneter klinischer Bedeutung.

Beim M-Phänotyp liegt eine vollständige Kreuzresistenz von Erythromycin mit Azithromycin, Clarithromycin bzw. Roxithromycin vor. Beim MLS_B-Phänotyp besteht zusätzlich Kreuzresistenz mit Clindamycin und Streptogramin B. Mit dem 16-gliedrigen Makrolid Spiramycin besteht eine partielle Kreuzresistenz.

Grenzwerte

Die Testung von Erythromycin erfolgt unter Benutzung der üblichen Verdünnungsreihe für Erythromycin. Folgende minimale Hemmkonzentrationen für sensible und resistente Keime wurden festgelegt:

EUCAST (European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing) Grenzwerte

Erreger	Sensibel	Resistent
Staphylococcus spp.	1 mg/l	> 2 mg/l
Streptococcus spp. (Gruppen A, B, C, G)	0,25 mg/l	> 0,5 mg/l
Streptococcus pneumoniae	0,25 mg/l	> 0,5 mg/l
Haemophilus influenzae	0,5 mg/l	> 16 mg/l
Moraxella catarrhalis	0,25 mg/l	> 0,5 mg/l

Prävalenz der erworbenen Resistenz in Deutschland

Die Prävalenz der erworbenen Resistenz einzelner Spezies kann örtlich und im Verlauf der Zeit variieren. Deshalb sind – insbesondere für die adäquate Behandlung schwerer Infektionen – lokale Informationen über die Resistenzsituation erforderlich. Falls auf Grund der lokalen Resistenzsituation die Wirksamkeit von Erythromycin in Frage gestellt ist, sollte eine Therapieberatung durch Experten angestrebt werden. Insbesondere bei schwerwiegenden Infektionen oder bei Therapieversagen ist eine mikrobiologische Diagnose mit dem Nachweis des Erregers und dessen Empfindlichkeit gegenüber Erythromycin anzustreben.

Prävalenz der erworbenen Resistenz in Deutschland auf der Basis von Daten der letzten 5 Jahre aus nationalen Resistenzüberwachungsprojekten und -studien (Stand: Dezember 2008):

Üblicherweise empfindliche Spezies

Aerobe Gram-positive Mikroorganismen

Actinomyces israeli °

Corynebacterium diphtheriae°

Corynebacterium minutissimum°

Streptococcus pyogenes¹

Aerobe Gram-negative Mikroorganismen

Bordetella pertussis°

Campylobacter jejuni

Moraxella catarrhalis

Anaerobe Mikroorganismen

Propionibacterium acnes°^$

Andere Mikroorganismen

Chlamydia trachomatis°

Chlamydophila pneumoniae°

Legionella pneumophila°

Mycoplasma pneumoniae°

Ureaplasma urealyticum°

Spezies, bei denen erworbene Resistenzen ein Problem bei der Anwendung darstellen können

Aerobe Gram-positive Mikroorganismen

Staphylococcus aureus (Methicillin-sensibel)

Staphylococcus aureus (Methicillin-resistent)⁺

Streptococcus pneumoniae

Aerobe Gram-negative Mikroorganismen

Haemophilus influenzae^$

Neisseria gonorhoeae

Andere Mikroorganismen

Treponema pallidum^$

Von Natur aus resistente Spezies

Aerobe Gram-negative Mikroorganismen

Escherichia coli

Klebsiella spp.

Pseudomonas aeruginosa

Andere Mikroorganismen

Mycoplasma hominis

° Bei Veröffentlichung der Tabellen lagen keine aktuellen Daten vor. In der Primärliteratur, Standardwerken und Therapieempfehlungen wird von einer Empfindlichkeit ausgegangen.

^$Die natürliche Empfindlichkeit der meisten Isolate liegt im intermediären Bereich.

⁺In mindestens einer Region liegt die Resistenzrate bei über 50 %.

¹ Resistenzrate in einigen Studien 10 %.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Resorption

Die Erythromycinbase und ihre Salze bzw. Ester werden nur unvollständig aus dem Magen-Darm-Trakt resorbiert (ca. 25 - 50 % einer oralen Dosis), wobei die Resorption überwiegend im Duodenum stattfindet. Die Resorptionsquote ist sowohl abhängig von der chemischen Darreichungsform (Base, Ester, Salz) als auch von der jeweiligen galenischen Arzneiform (z. B. magensaftresistente Tablette) und dem Füllungszustand des Magen-Darm-Traktes. Die Resorption von Erythromycin-Derivaten unterliegt erheblichen interindividuellen Schwankungen. Vereinzelt ist eine Resorption nicht („poor absorber") oder verspätet („late absorber") nachzuweisen.

Nach oraler Applikation wird Erythromycinbase in unterschiedlichem Ausmaß von Magensäure zerstört. Zur Verbesserung der Resorption wurde eine große Zahl von Derivaten und von galenischen Formulierungen hergestellt.

Nach oraler Gabe werden maximale Erythromycin-Konzentrationen im Plasma innerhalb von 1 - 5 Stunden erreicht, in Abhängigkeit von der Arzneiform und der Nahrungsaufnahme. Sind hohe Erythromycin-Plasmakonzentrationen erforderlich, stehen mit dem Lactobionat und Glucoheptonat wasserlösliche Salze für die intravenöse Applikation zur Verfügung.

Proteinbindung

Die Bindung der Erythromycinbase an Plasmaproteine beträgt im therapeutischen Bereich etwa 60 - 70 %. Bei therapeutischen Konzentrationen ist die Erythromycin-Bindung an Albumin nicht sättigbar. Eine Besonderheit des Erythromycins liegt in der Bindung an saure Alpha-1-Glykoproteine.

Verteilung

Das scheinbare Verteilungsvolumen der Erythromycinbase beträgt 0,55 - 0,77 l/kg und entspricht damit dem Gesamtkörperwasser. Erythromycin zeichnet sich durch eine gute Gewebegängigkeit aus. Hohe Konzentrationen werden in Leber und Pankreas sowie in Pleura-, Peritoneal- und Synovialflüssigkeit, in Prostatasekret und -gewebe sowie in nahezu allen Körpergeweben mit Ausnahme des Gehirns und der Cerebrospinalflüssigkeit erreicht. Erythromycin wird in verschiedenen Zellen angereichert, z. B. in Erythrozyten, Makrophagen und Leukozyten. Die Erythromycin-Konzentrationen im Vollblut sind daher höher als die Plasmakonzentrationen. Erythromycin passiert die Plazenta. Die Angaben über die Serumkonzentrationen im fötalen Blut sind sehr unterschiedlich und reichen von 2 - 20 % derjenigen im mütterlichen Blut. Erythromycin erreicht in der Muttermilch Konzentrationen bis über 5 mg/l.

Metabolismus

Lebermikrosome (Multienzymsystem P450 3A4) vermögen die N-Methylgruppen oxidativ abzuspalten. Genaue Untersuchungen am Menschen liegen nicht vor, doch ist anzunehmen, dass ein Teil (bis zu 50 %) des Erythromycins demethyliert wird. N-Desmethylerythromycin besitzt weniger als 20 % der antimikrobiellen Wirkung der Muttersubstanz. Bei zahlreichen anderen Substanzen verhindert Erythromycin die durch das Multienzymsystem P450 3A4 katalysierte Oxidation.

Exkretion

Erythromycin wird in der Leber angereichert und über die Galle ausgeschieden. Ein beträchtlicher Prozentsatz (mehr als 50 % einer oral verabreichten Dosis) wird so mit den Faeces ausgeschieden. Dieses betrifft sowohl die biliäre Exkretion als auch den nicht-resorbierten Wirkstoff. Von der aktiven Form werden etwa 2,5 % einer oralen und 12 - 15 % einer intravenösen Dosis über die Niere durch glomeruläre Filtration ausgeschieden, während die Ausscheidungsquote des unveränderten Esters über die Niere etwa 5 - 10 % beträgt. Daten zur Ausscheidung der Metabolite liegen nicht vor. Die Halbwertzeit der Erythromycinbase im Serum beträgt etwa 1 - 2 Stunden. Bei schweren Leberschäden und bei starker Niereninsuffizienz ist die Halbwertszeit verlängert. Die Frage, ob bei stark eingeschränkter Nierenfunktion eine Dosisanpassung erforderlich sei, wird unterschiedlich beantwortet, obwohl die Halbwertszeit bei eingeschränkter Nierenfunktion verlängert ist. Im Allgemeinen wird empfohlen, bei solchen Patienten eine Tagesdosis von 2 g Erythromycin nicht zu überschreiten.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Die akute und chronische orale Toxizität von Erythromycin ist gering.

Präklinische Untersuchungen zur Mutagenität und eine Langzeituntersuchung zur Erfassung des tumorerzeugenden Potentials waren negativ.

Reproduktionsuntersuchungen an mehreren Tierspezies mit Erythromycin und seinen verschiedenen Salzen ergaben keine Hinweise auf Fertilitätsstörungen oder Embryo-/Fetotoxizität.

6. Pharmazeutische Angaben

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Polacrilin, Polacrilin-Kalium, schweres Magnesiumoxid, Magnesiumhydroxid, mikrokristalline Cellulose, Povidon, Carboxymethylstärke-Natrium, Hypromellose, Natriumdodecylsulfat, Talkum, Magnesiumstearat, hochdisperses Siliciumdioxid, Macrogol.

6.2 Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

4 Jahre

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

PVC/Al-Blister

Originalpackungen mit 10 (N1), 20 (N2) und 50 (N3) Filmtabletten
Klinikpackungen (gebündelt) mit 500 (10 x 50) Filmtabletten

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung

Die Heumann Pharma GmbH & Co. Generica KG hat sich dem Rücknahme- und Verwertungssystem Vfw-REMEDICA angeschlossen. Dieses Arzneimittel soll daher nicht dem Restmüll beigefügt, sondern zusammen mit seiner Verpackung bei an Vfw-REMEDICA teilnehmenden Apotheken abgegeben werden.

7. Inhaber der Zulassung

Heumann Pharma
GmbH & Co. Generica KG
Südwestpark 50
90449 Nürnberg
Telefon/Telefax: 0700 4386 2667
E-Mail: info@heumann.de

8. Zulassungsnummer

8374.00.00

9. Datum der Erteilung der Zulassung/Verlängerung der Zulassung

06.05.1986/20.04.2005

10. Stand der Information

06/2009

11. Verkaufsabgrenzung

Verschreibungspflichtig

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