Escitaferola 5 Mg Filmtabletten
FA Anlage
zum Zulassungsbescheid Zul.-Nr. 69879.00.00
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FB Wortlaut der für die Fachinformation vorgesehenen Angaben
Fachinformation
FC 1. Bezeichnung des Arzneimittels
Escitaferola 5 mg Filmtabletten
Escitaferola 10 mg Filmtabletten
Escitaferola 15 mg Filmtabletten
Escitaferola 20 mg Filmtabletten
FD 2. Qualitative und quantitative Zusammensetzung
Escitaferola 5 mg
Jede Filmtablette enthält 5 mg Escitalopram (als Oxalat).
Escitaferola 10 mg
Jede Filmtablette enthält 10 mg Escitalopram (als Oxalat).
Escitaferola 15 mg
Jede Filmtablette enthält 15 mg Escitalopram (als Oxalat).
Escitaferola 20 mg
Jede Filmtablette enthält 20 mg Escitalopram (als Oxalat).
Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.
FE 3. Darreichungsform
Filmtablette
Escitaferola 5 mg
Runde, bikonvexe, weiße Filmtablette (Durchmesser 6 mm), mit der Prägung „E“ auf einer Seite.
Escitaferola 10 mg
Ovale, bikonvexe, weiße Filmtablette (6,4 x 9,25 mm) mit der Prägung „E“ auf einer Seite und einer Bruchkerbe auf der anderen Seite sowie auf den Seitenrändern.
Die Tablette kann in gleiche Hälften geteilt werden.
Escitaferola 15 mg
Ovale, bikonvexe, weiße Filmtablette (7,3 x 10,6 mm) mit der Prägung „E“ auf einer Seite und einer Bruchkerbe auf der anderen Seite sowie auf den Seitenrändern. Die Tablette kann in gleiche Hälften geteilt werden.
Escitaferola 20 mg
Ovale, bikonvexe, weiße Filmtablette (8 x 11,7 mm) mit der Prägung „E“ auf einer Seite und einer Bruchkerbe auf der anderen Seite sowie auf den Seitenrändern. Die Tablette kann in gleiche Hälften geteilt werden.
FG 4. Klinische Angaben
FH 4.1 Anwendungsgebiete
Behandlung von Episoden einer Major Depression.
Behandlung von Panikstörung mit oder ohne Agoraphobie.
FN 4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung
Die Sicherheit von Tagesdosen von mehr als 20 mg wurde nicht gezeigt.
Escitaferola wird einmal täglich angewendet und kann unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen werden.
Episoden einer Major Depression
Die übliche Dosis beträgt 10 mg einmal täglich. Je nach individuellem Ansprechen des Patienten kann die Dosis auf maximal 20 mg täglich erhöht werden.
Bis zum Ansprechen auf die Behandlung sind in der Regel 2 - 4 Wochen erforderlich. Nach Rückbildung der Symptome ist eine Behandlung über mindestens 6 Monate notwendig, um den Therapieerfolg zu sichern.
Panikstörung mit oder ohne Agoraphobie
Die empfohlene Anfangsdosis beträgt in der ersten Behandlungswoche 5 mg, dann wird die Dosis auf 10 mg täglich gesteigert. Je nach Ansprechen des Patienten kann die Dosis bis auf maximal 20 mg täglich weiter erhöht werden.
Das Wirkungsmaximum wird nach etwa 3 Monaten erreicht. Die Behandlung dauert mehrere Monate.
Ältere Patienten (> 65 Jahre)
Eine Anfangsbehandlung mit der Hälfte der üblichen Dosierung und eine reduzierte Höchstdosis sollten in Erwägung gezogen werden (siehe Abschnitt 5.2).
Kinder und Jugendliche (< 18 Jahre)
Escitaferola sollte nicht bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren angewendet werden (siehe Abschnitt 4.4).
Niereninsuffizienz
Bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Niereninsuffizienz ist keine Dosisanpassung erforderlich. Vorsicht ist geboten bei Patienten mit stark eingeschränkter Nierenfunktion (CLCR< 30 ml/min) (siehe Abschnitt 5.2).
Leberinsuffizienz
Bei Patienten mit leichten bis mittelschweren Leberfunktionsstörungen wird in den ersten zwei Behandlungswochen eine Dosis von 5 mg täglich empfohlen. Abhängig vom individuellen Ansprechen des Patienten kann die Dosis auf 10 mg täglich erhöht werden. Vorsicht und besonders sorgfältige Titration der Dosis ist bei Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz geboten (siehe Abschnitt 5.2).
Schlechte CYP2C19-Metabolisierer
Bei Patienten, die als sogenannte schlechte Metabolisierer (PMs = poor metabolisers) hinsichtlich CYP2C19 bekannt sind, wird in den ersten zwei Wochen eine Anfangsdosis von 5 mg täglich empfohlen. Abhängig vom individuellen Ansprechen des Patienten kann die Dosis auf 10 mg täglich erhöht werden (siehe Abschnitt 5.2).
Absetzsymptome bei Beendigung der Behandlung
Ein plötzlicher Abbruch der Therapie sollte vermieden werden. Beim Absetzen der Behandlung mit Escitalopram sollte die Dosis über mindestens ein bis zwei Wochen schrittweise erniedrigt werden, um das Risiko von Absetzsymptomen zu verringern (siehe Abschnitt 4.4 und 4.8). Sollten bei einer Dosisreduktion oder bei Beendigung der Behandlung Symptome auftreten, die nicht toleriert werden können, sollte erwogen werden, die ursprüngliche Dosierung erneut zu verordnen. Anschließend kann der Arzt fortfahren, die Dosierung zu reduzieren, jedoch in kleineren Schritten.
Für die unterschiedlichen Dosierungen stehen Filmtabletten mit 5 mg, 10 mg, 15 mg und 20 mg zur Verfügung.
FI 4.3 Gegenanzeigen
Überempfindlichkeit gegen Escitalopram oder einen der sonstigen Bestandteile.
Die gleichzeitige Behandlung mit nicht selektiven, irreversiblen Monoaminoxidase-Hemmern (MAO-Hemmern) ist wegen der Gefahr eines Serotonin-Syndroms (mit Agitiertheit, Tremor, Hyperthermie etc.) kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.5).
Die Kombination von Escitalopram mit reversiblenMAO-A Hemmern (z. B. Moclobemid) oder dem reversiblen nicht selektiven MAO-Hemmer Linezolid ist wegen der Gefahr des Auftretens eines Serotonin-Syndroms kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.5).
FK 4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung
Die folgenden besonderen Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen gelten für die Arzneimittelklasse der SSRIs ([Selektiver Serotoninrückaufnahme-Inhibitor] selektiver Serotoninwiederaufnahme-Hemmer).
Anwendung bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren
Escitaferola sollte nicht zur Behandlung von Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren angewendet werden. Suizidale Verhaltensweisen (Suizidversuch und Suizidgedanken) sowie Feindseligkeit (vorwiegend Aggressivität, oppositionelles Verhalten und Wut) wurden in klinischen Studien häufiger bei mit Antidepressiva behandelten Kindern und Jugendlichen beobachtet, als bei Kindern und Jugendlichen, die mit Placebo behandelt wurden. Sollte aufgrund klinischer Notwendigkeit dennoch die Entscheidung für eine Behandlung getroffen werden, ist der Patient in Hinblick auf das Auftreten suizidaler Symptome sorgfältig zu überwachen. Darüber hinaus fehlen Langzeitdaten zur Sicherheit bei Kindern und Jugendlichen in Bezug auf Wachstum, Reifung sowie kognitive Entwicklung und Verhaltensentwicklung.
Paradoxe Angstsymptome
Bei einigen Patienten mit Panikstörung können zu Beginn der Behandlung mit Antidepressiva verstärkte Angstsymptome auftreten. Diese sogenannten „paradoxen“ Reaktionen bilden sich normalerweise bei fortgesetzter Behandlung innerhalb von zwei Wochen zurück. Um die Wahrscheinlichkeit von Angst auslösenden Wirkungen herabzusetzen, wird empfohlen, die Anfangsdosis zu reduzieren (siehe Abschnitt 4.2).
Krampfanfälle
Treten bei Patienten Krampfanfälle auf, sollte das Arzneimittel abgesetzt werden. SSRIs sollten bei Patienten mit instabiler Epilepsie nicht angewendet werden und Patienten mit kontrollierter Epilepsie sollten sorgfältig überwacht werden. SSRIs sollten abgesetzt werden, sobald die Häufigkeit von Krampfanfällen zunimmt.
Manie
SSRIs sollten bei Patienten mit Manie/Hypomanie in der Anamnese mit Vorsicht angewendet werden. Sollte ein Patient unter der Therapie in eine manische Phase eintreten, sind SSRIs abzusetzen.
Psychose
Die Behandlung von psychotischen Patienten mit depressiven Episoden kann zu einer Verstärkung der Symptome führen.
Nieren- und Leberinsuffizienz
Siehe Abschnitt 4.2.
Diabetes
Bei Diabetikern kann die Behandlung mit SSRIs die Zuckerwerte verändern (Hypoglykämie oder Hyperglykämie). Es ist möglich, dass die Insulindosis und/oder die Dosis oraler Antidiabetika angepasst werden muss.
Suizid/Suizidgedanken oder klinische Verschlechterung
Depressive Erkrankungen sind mit einem erhöhten Risiko für die Auslösung von Suizidgedanken, selbstschädigendem Verhalten und Suizid (Suizid-bezogene Ereignisse) verbunden. Dieses erhöhte Risiko besteht, bis es zu einer signifikanten Linderung der Symptome kommt. Da diese nicht unbedingt schon während der ersten Behandlungswochen auftritt, sollten die Patienten daher bis zum Eintritt einer Besserung engmaschig überwacht werden. Die bisherige klinische Erfahrung zeigt, dass das Suizidrisiko zu Beginn einer Behandlung ansteigen kann.
Andere psychiatrische Erkrankungen, für die Escitalopram verschrieben werden, können ebenso mit einem erhöhten Risiko für Suizid-bezogene Ereignisse einhergehen. Außerdem können diese Erkrankungen zusammen mit einer depressiven Erkrankung (Episoden einer Major Depression) auftreten. Daher sollten bei Behandlung anderer psychiatrischer Erkrankungen die gleichen Vorsichtsmaßnahmen eingehalten werden wie bei der Behandlung von depressiven Erkrankungen.
Bei Patienten mit suizidalem Verhalten in der Anamnese oder solchen, die vor der Therapie ausgeprägte Suizidabsichten hatten, ist das Risiko für die Auslösung von Suizidgedanken oder -versuchen erhöht. Sie sollten daher während der Behandlung besonders sorgfältig überwacht werden. Eine Meta-Analyse von Placebo-kontrollierten klinischen Studien zur Anwendung von Antidepressiva bei Erwachsenen mit psychiatrischen Störungen zeigte für Patienten unter 25 Jahren, die Antidepressiva einnahmen, ein erhöhtes Risiko für suizidales Verhalten im Vergleich zu Placebo.
Die Arzneimitteltherapie sollte mit einer engmaschigen Überwachung der Patienten, vor allem der Patienten mit hohem Suizidrisiko, insbesondere zu Beginn der Behandlung und nach Dosisanpassungen einhergehen. Patienten (und deren Betreuer) sind auf die Notwendigkeit einer Überwachung hinsichtlich jeder klinischen Verschlechterung, des Auftretens von suizidalem Verhalten oder Suizidgedanken und ungewöhnlicher Verhaltensänderungen hinzuweisen. Sie sollten unverzüglich medizinischen Rat einholen, wenn derartige Symptome auftreten.
Akathisie / Psychomotorische Unruhe
Die Anwendung von SSRIs/SNRIs wurde mit der Entwicklung von Akathisien in Verbindung gebracht, die charakterisiert sind durch eine subjektiv unangenehme oder als quälend erlebte Ruhelosigkeit und Notwendigkeit sich zu bewegen, oft zusammen mit einer Unfähigkeit still zu sitzen oder still zu stehen. Dies tritt am ehesten während der ersten Behandlungswochen auf. Für Patienten, bei denen solche Symptome auftreten, kann eine Dosiserhöhung schädlich sein.
Hyponatriämie
Hyponatriämie, wahrscheinlich aufgrund einer inadäquaten antidiuretischen Hormon-Sekretion (SIADH), ist unter der Therapie mit SSRIs selten beschrieben worden und ist im Allgemeinen nach Absetzen der Therapie reversibel. Bei Risikopatienten, wie älteren Patienten, Zirrhose-Patienten oder Patienten, die gleichzeitig mit Arzneimitteln behandelt werden, die eine Hyponatriämie verursachen können, ist Vorsicht geboten.
Hämorrhagie
Es liegen Berichte über pathologische Hautblutungen wie z. B. Ekchymosen und Purpura unter SSRI-Therapie vor. Vorsicht ist geboten bei Patienten, die SSRIs einnehmen, insbesondere bei gleichzeitiger Einnahme mit oralen Antikoagulanzien und mit Arzneimitteln, die bekanntermaßen die Thrombozytenfunktion beeinträchtigen (dies sind z. B. atypische Antipsychotika und Phenothiazine, die meisten trizyklischen Antidepressiva (TZA), Acetylsalicylsäure und nichtsteroidale Antirheumatika (NSAR), Ticlopidin und Dipyridamol) sowie bei Patienten mit bekannter Blutungsneigung.
EKT (Elektrokrampftherapie)
Es liegen nur begrenzte klinische Erfahrungen zum gleichzeitigen Einsatz von SSRIs und EKT vor; daher ist hier Vorsicht geboten.
Serotonin-Syndrom
Vorsicht ist geboten bei gleichzeitiger Einnahme von Escitalopram und Arzneimitteln mit serotonerger Wirkung, wie Sumatriptan oder andere Triptane, Tramadol und Tryptophan.
In seltenen Fällen wurde bei Patienten, die SSRIs gleichzeitig mit serotonergen Arzneimitteln einnehmen, von einem Serotonin Syndrom berichtet. Eine Kombination aus Symptomen wie Agitiertheit, Tremor, Myoklonien, Hyperthermie kann die Entwicklung dieses Syndroms anzeigen. Wenn es zu einem Serotonin Syndrom kommt muss die Behandlung mit Escitalopram und dem serotonergen Arzneimittel sofort beendet und eine symptomatische Behandlung eingeleitet werden.
Johanniskraut
Die gleichzeitige Anwendung von SSRIs und pflanzlichen Johanniskraut (Hypericum perforatum)-haltigen Präparaten kann zu einer Zunahme von Nebenwirkungen führen (siehe Abschnitt 4.5).
Absetzsymptome bei Beendigung der Behandlung
Absetzreaktionen treten bei einer Beendigung der Behandlung häufig auf, besonders wenn die Behandlung plötzlich abgebrochen wird (siehe Abschnitt 4.8). In klinischen Studien traten unerwünschte Ereignisse nach Beendigung der Behandlung bei etwa 25 % der Patienten auf, die mit Escitalopram behandelt wurden, und bei 15 % der Patienten, die Placebo erhielten.
Das Risiko von Absetzreaktionen kann von mehreren Faktoren abhängen, einschließlich Dauer der Behandlung, Dosis und Geschwindigkeit der Dosisreduktion. Schwindelgefühl, Empfindungsstörungen (einschließlich Parästhesien und stromschlag-ähnlicher Empfindungen), Schlafstörungen (einschließlich Schlaflosigkeit und intensiver Träume), Erregtheit oder Angst, Übelkeit und/oder Erbrechen, Tremor, Verwirrtheit, Schwitzen, Kopfschmerzen, Diarrhö, Palpitationen, emotionale Instabilität, Reizbarkeit und Sehstörungen sind die am häufigsten berichteten Reaktionen. Im Allgemeinen sind diese Symptome leicht bis mäßig schwer, bei einigen Patienten können sie jedoch schwerwiegend sein.
Diese Symptome treten normalerweise innerhalb der ersten Tage nach Absetzen der Behandlung auf, aber in sehr seltenen Fällen wurde von solchen Symptomen bei Patienten nach unbeabsichtigtem Auslassen einer Dosis berichtet.
Im Allgemeinen bilden sich diese Symptome von selbst zurück und klingen innerhalb von 2 Wochen ab. Bei einigen Personen können sie länger anhalten (2 – 3 Monate oder länger). Es wird daher empfohlen bei einer Beendigung der Behandlung mit Escitaferola die Dosis über einen Zeitraum von mehreren Wochen oder Monaten schrittweise zu reduzieren, entsprechend den Bedürfnissen des Patienten (siehe Abschnitt 4.2).
Koronare Herzerkrankung
Aufgrund begrenzter klinischer Erfahrung ist bei Patienten mit koronarer Herzerkrankung Vorsicht geboten (siehe Abschnitt 5.3).
FM 4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen
Pharmakodynamische Wechselwirkungen
Kontraindizierte Kombinationen:
Irreversible nicht selektive MAO-Hemmer
Bei Patienten, die einen SSRI in Kombination mit einem nicht selektiven, irreversiblen Monoaminoxidase-Hemmer (MAO-Hemmer) erhielten und bei Patienten, die erst vor kurzem einen SSRI abgesetzt und mit einem solchen MAO-Hemmer begonnen haben, wurden Fälle von schwerwiegenden Nebenwirkungen berichtet (sieheAbschnitt 4.3). In einigen Fällen entwickelten die Patienten ein Serotonin-Syndrom (sieheAbschnitt 4.8).
Escitalopram darf nicht angewendet werden in Kombination mit nicht selektiven, irrreversiblen MAO-Hemmern. Escitalopram kann 14 Tage nach Beendigung einer Therapie mit einem irreversiblen MAO-Hemmer begonnen werden. Eine Behandlung mit einem nicht selektiven, irreversiblen MAO-Hemmer darf frühestens 7 Tage nach Absetzen von Escitalopram begonnen werden.
Reversible, selektive MAO-A-Hemmer (Moclobemid)
Die gleichzeitige Anwendung von Escitalopram und einem MAO-A-Hemmer wie Moclobemid ist wegen des Risikos der Entwicklung eines Serotonin-Syndroms kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3). Wenn eine derartige Kombination unbedingt notwendig ist, muss mit der kleinsten empfohlenen Dosis begonnen werden und der Patient klinisch sehr genau überwacht werden.
Reversible, nicht selektive MAO-Hemmer (Linezolid)
Das Antibiotikum Linezolid ist ein reversibler, nicht selektiver MAO-Hemmer und darf daher bei Patienten unter der Behandlung mit Escitalopram nicht angewendet werden. Wenn die Kombination unbedingt notwendig ist, sollte eine möglichst geringe Dosis verabreicht und der Patient klinisch sehr genau überwacht werden (siehe Abschnitt 4.3).
Irreversible, selektive MAO-B-Hemmer (Selegilin)
InKombination mit Selegilin (irreversibler MAO-B-Hemmer) ist wegen der möglichen Entwicklung eines Serotonin-Syndroms Vorsicht geboten. Selegilin in Dosen bis zu 10 mg/Tag konnte zusammen mit racemischem Citalopram unbedenklich angewendet werden.
Mit Vorsicht anzuwendende Kombinationen:
Serotonerge Arzneimittel
Eine gleichzeitige Anwendung mit serotonergen Arzneimitteln (z. B. Tramadol, Sumatriptan und andere Triptane) kann zu einem Serotonin-Syndrom führen.
Arzneimittel, die die Schwelle für Krampfanfälle herabsetzen
SSRIs können die Schwelle für Krampfanfälle herabsetzen. Bei gleichzeitiger Anwendung von Arzneimitteln, die ebenfalls die Schwelle für Krampfanfälle herabsetzen (z. B. Antidepressiva (Trizyklika, SSRIs), Neuroleptika (Phenothiazine, Thioxanthene und Butyrophenone), Mefloquin, Bupropion und Tramadol), ist Vorsicht geboten.
Lithium, Tryptophan
Es liegen Berichte über Wirkungsverstärkungen nach gleichzeitiger Anwendung von SSRIs und Lithium oder Tryptophan vor, daher sollen SSRIs zusammen mit diesen Arzneimitteln mit Vorsicht angewendet werden.
Johanniskraut
Die gleichzeitige Anwendung von SSRIs und pflanzlichen Johanniskraut (Hypericum perforatum)-haltigen Präparaten kann zu einer Zunahme von Nebenwirkungen führen (sieheAbschnitt 4.4).
Neuroleptika
Untersuchungen mit racemischem Citalopram haben keine klinisch relevanten Wechselwirkungen mit Neuroleptika gezeigt. Dennoch kann wie bei anderen SSRI die Möglichkeit einer pharmakodynamischen Wechselwirkung nicht ausgeschlossen werden.
Hämorrhagie
Bei Kombination von Escitalopram und oralen Antikoagulanzien kann es zu Veränderungen der Blutgerinnung kommen. Bei Patienten, die orale Antikoagulanzien anwenden, müssen die Gerinnungsfaktoren bei Beginn oder Beendigung einer Escitalopram-Behandlung sorgfältig überwacht werden.
Vorsicht ist ebenfalls geboten bei Patienten die gleichzeitig mit Arzneimitteln behandelt werden, die sich auf die Funktion der Thrombozyten auswirken, wie z. B. nicht-steroidale entzündungshemmende Arzneimittel (NSAIDs), Acetylsalicylsäure, Dipyridamol, Ticlopidin oder andere Arzneimittel (z. B. atypische Neuroleptika, Phenothiazine, trizyklische Antidepressiva) die das Risiko einer Hämorrhagie verstärken (siehe Abschnitt 4.4).
Alkohol
Zwischen Escitalopram und Alkohol sind weder pharmakodynamische noch pharmakokinetische Interaktionen zu erwarten. Dennoch ist, wie bei anderen psychotropen Arzneimitteln, die Kombination mit Alkohol nicht ratsam.
Pharmakokinetische Wechselwirkungen
Wirkung anderer Arzneimittel auf die Pharmakokinetik von Escitalopram:
Der Metabolismus von Escitalopram wird hauptsächlich durch CYP2C19 gesteuert. Auch CYP3A4 und CYP2D6 tragen vermutlich, allerdings in einem geringeren Umfang, zur Metabolisierung bei. Der Metabolismus des Hauptmetaboliten S‑DCT (demethyliertes Escitalopram) scheint teilweise über CYP2D6 katalysiert zu werden.
Die Kombination von Escitalopram mit einmal täglich 30 mg Omeprazol (ein CYP2C19-Inhibitor) führte zu einer mäßigen Erhöhung (ca. 50 %) der Plasmakonzentrationen von Escitalopram.
Die Kombination von Escitalopram mit zweimal täglich 400 mg Cimetidin (mäßig starker allgemeiner Enzyminhibitor) führte zu einer mäßigen Erhöhung (ca. 70 %) der Plasmakonzentrationen von Escitalopram.
Daher ist bei gleichzeitiger Gabe von Escitalopram und CYP2C19-Inhibitoren (z. B. Omeprazol, Esomeprazol, Fluvoxamin, Lansoprazol, Ticlopidin) oder Cimetidin Vorsicht geboten. Eine Erniedrigung der Dosis von Escitalopram basierend auf der Überwachung von Nebenwirkungen während der Begleitbehandlung mit anderen Arzneimitteln kann notwendig sein.
Wirkung von Escitalopram auf die Pharmakokinetik anderer Arzneimittel:
Escitalopram ist ein Inhibitor des Enzyms CYP2D6. Vorsicht ist geboten, wenn Escitalopram gemeinsam mit Arzneimitteln gegeben wird, die hauptsächlich durch dieses Enzym metabolisiert werden und die eine geringe therapeutische Breite haben, wie Flecainid, Propafenon und Metoprolol (wenn bei Herzinsuffizienz eingesetzt) oder einige ZNS-wirksame Arzneimittel, die hauptsächlich durch CYP2D6 metabolisiert werden, z. B. Antidepressiva wie Desipramin, Clomipramin und Nortriptylin oder Neuroleptika wie Risperidon, Thioridazin und Haloperidol. Eine Dosisanpassung kann angeraten sein.
Die gleichzeitige Anwendung mit Desipramin oder Metoprolol führte in beiden Fällen zu einer Verdopplung der Plasmaspiegel dieser beiden CYP2D6-Substrate.
In vitro-Studien haben gezeigt, dass Escitalopram auch eine schwache Hemmung von CYP2C19 hervorrufen kann. Vorsicht ist geboten bei gleichzeitiger Anwendung von Arzneimitteln, die von CYP2C19 metabolisiert werden.
FL 4.6 Schwangerschaft und Stillzeit
Schwangerschaft
Für Escitalopram liegen nur begrenzte klinische Daten zur Anwendung während der Schwangerschaft vor.
In Reproduktionstoxizitätsstudien, die mit Escitalopram an Ratten durchgeführt worden waren, wurden embryo-fetotoxische Effekte, aber keine erhöhte Inzidenz für Missbildungen beobachtet (siehe Abschnitt 5.3). das potenzielle Risiko für Menschen ist nicht bekannt. Escitaferola sollte bei schwangeren Frauen nur wenn unbedingt notwendig und nur nach sorgfältiger Abwägung von Nutzen und Risiko angewendet werden.
Eine Anwendung von SSRIs während des dritten Trimenons kann bei Neugeborenen zu Absetzsymptomen einschließlich neurologischer Verhaltensstörungen führen.
Neugeborene sollten überwacht werden, wenn Escitaferola bis in späte Abschnitte der Schwangerschaft angewendet wird. Plötzliches Absetzen sollte vermieden werden, wenn SSRIs während der Schwangerschaft angewendet werden.
Die folgenden Symptome können bei Neugeborenen auftreten, wenn die Mutter in späten Abschnitten der Schwangerschaft mit SSRIs/SNRIs behandelt wurde: Erschwerte Atmung, Zyanose, Apnoe, Krämpfe, Schwankungen der Körpertemperatur, Schwierigkeiten bei der Nahrungsaufnahme, Erbrechen, Hypoglykämie, Muskelhypertonie, Muskelhypotonie, Hyperreflexie, Tremor, ängstliches/nervöses Zittern, Reizbarkeit, Lethargie, anhaltendes Weinen, Somnolenz und Schlafstörungen. Diese Symptome können entweder auf serotonerge Effekte oder das Absetzen zurückzuführen sein. In der Mehrzahl der Fälle beginnen die Komplikationen unmittelbar oder bald (< 24 Stunden) nach der Geburt.
Stillzeit
Es ist davon auszugehen, dass Escitalopram in die Muttermilch übergeht.
Daher sollte während der Behandlung nicht gestillt werden.
FQ 4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen
Escitaferola hat keinen oder nur geringfügigen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit sowie die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen
Obwohl für Escitalopram keine Beeinträchtigung der kognitiven Funktionen und der psychomotorischen Leistungsfähigkeit nachgewiesen werden konnte, kann jedes Psychopharmakon die Urteilskraft und Geschicklichkeit beeinträchtigen. Patienten sollten auf das potenzielle Risiko hingewiesen werden, dass die Fähigkeit zum Führen von Fahrzeugen oder Bedienen von Maschinen beeinträchtigt sein kann.
FJ 4.8 Nebenwirkungen
Bei der Bewertung von Nebenwirkungen werden folgende Häufigkeiten zu Grunde gelegt:
Sehr häufig (≥ 1/10)
Häufig (≥ 1/100 bis < 1/10)
Gelegentlich (≥ 1/1.000 bis < 1/100)
Selten (≥ 1/10.000 bis < 1/1.000)
Sehr selten (<1/10.000)
Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)
Am häufigsten treten Nebenwirkungen in der ersten oder zweiten Behandlungswoche auf und nehmen normalerweise bei fortgesetzter Behandlung an Intensität und Häufigkeit ab.
Nebenwirkungen, die für SSRIs bekannt sind und, entweder aus Placebo-kontrollierten klinischen Studien oder spontanen Berichte nach der Markteinführung, auch für Escitalopram berichtet wurden, sind im Folgenden nach Organklassen und Häufigkeiten aufgelistet.
Die Häufigkeiten wurden aus klinischen Studien übernommen; sie sind nicht Placebo-korrigiert.
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Sehr häufig |
Häufig |
Gelegentlich |
Selten |
Sehr selten, nicht bekannt |
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Untersuchun-gen |
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Gewichtszunahme |
Gewichtsabnahme |
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Ergebnisse von Leberfunktionstests anormal |
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Herzerkrankungen |
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Tachykardie |
Bradykardie |
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Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems |
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Thrombozytopenie |
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Erkrankungen des Nerven-systems |
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Schlaflosig-keit, Schläfrigkeit, Schwindel, Parästhesie, Tremor |
Geschmacksstörungen, Schlaf-störungen, Synkope |
Serotoninsyndrom |
Dyskinesien, Bewegungs-Störungen, Krämpfe |
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Augen-Erkrankungen |
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Mydriasis, Sehstörungen |
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Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths |
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Tinnitus |
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Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums |
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Sinusitis, Gähnen |
Nasenbluten |
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Erkrankungen des Gastro-intestinaltrakts |
Übelkeit |
Diarrhö, Obstipation, Erbrechen, Mundtrocken-heit |
Gastro-intestinale Blutungen (einschließlich rektale Blutungen) |
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Erkrankungen der Nieren und Harnwege |
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Harnretention |
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Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes |
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Vermehrtes Schwitzen |
Urtikaria, Haarausfall, Hautausschlag, Juckreiz |
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Ekchymosen, Angioödem |
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Skelettmuskulatur-, Bindegewebs-Erkrankungen |
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Arthralgie, Myalgie |
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Endokrine Erkrankungen |
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Inadäquate ADH-Sekretion |
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Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen |
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Verminderter Appetit, gesteigerter Appetit |
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Hyponatriämie |
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Gefäßerkrankungen |
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Orthostatische Hypotonie |
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Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort |
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Müdigkeit, Fieber |
Ödeme |
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Erkrankungen des Immunsystems |
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Anaphylak-tische Reaktion |
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Leber- und Gallenerkrankungen |
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Hepatitis |
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Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse |
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Männer: Ejakulationsstörungen, Impotenz |
Frauen: Menorrhagie, Menorrhagie |
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Männer: Priapismus, Galaktorrhö |
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Psychia-trische Erkrankungen |
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Ängstlichkeit, Ruhelosigkeit, anormale Träume; Frauen und Männer: verringerte Libido; Frauen: Anorgasmie |
Nächtliches Zähne-knirschen, Agitiertheit, Nervosität, Panik-attacken, Verwirrtheits-zustände |
Aggression, Depersonali-sation, Halluzina-tionen, Suizid-bezogene Ereignisse (siehe Abschnitt 4.4) |
Manie, suizidale Gedanken, suizidales Verhalten* |
* Fälle von suizidalen Gedanken oder suizidalem Verhalten während der Therapie mit Escitalopram oder kurze Zeit nach Beendigung der Behandlung sind berichtet worden (siehe Abschnitt 4.4).
Die folgenden Nebenwirkungen wurden für die Arzneimittelklasse der SSRIs berichtet: Psychomotorische Unruhe / Akathisie (siehe Abschnitt 4.4) und Anorexie.
Fälle von QT-Verlängerungen wurden seit der Markteinführung berichtet, überwiegend bei Patienten mit vorbestehenden Herzerkrankungen. Ein kausaler Zusammenhang konnte nicht festgestellt werden.
Absetzsymptome bei Beendigung der Behandlung
Das Absetzen von SSRIs/SNRIs (insbesondere plötzliches Absetzen) führt häufig zu Absetzsymptomen. Schwindelgefühl, sensorische Störungen (inklusive Parästhesien und stromschlag-ähnlicher Empfindungen), Schlafstörungen (einschließlich Schlaflosigkeit und intensiver Träume), Agitiertheit oder Angst, Übelkeit und/oder Erbrechen, Tremor, Verwirrtheit, Schwitzen, Kopfschmerzen, Diarrhoe, Palpitationen, emotionale Instabilität, Reizbarkeit und Sehstörungen sind die am häufigsten berichteten Reaktionen.
Im Allgemeinen sind diese Ereignisse leicht bis mittelschwer und vorübergehend, bei einigen Patienten können sie aber auch stark und/oder länger auftreten. Daher ist es ratsam, dass die Beendigung der Escitalopram-Therapie ausschleichend erfolgt, wenn die Behandlung nicht mehr erforderlich ist (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).
FO 4.9 Überdosierung
Toxizität
Die klinischen Daten zur Überdosierung mit Escitalopram sind begrenzt und viele Fälle betreffen eine gleichzeitige Überdosierung mit anderen Wirkstoffen. In den meisten Fällen wurden nur leichte oder mäßige Symptome berichtet. Von Überdosierungen ausschließlich mit Escitalopram mit tödlichem Ausgang wurde selten berichtet; die Mehrzahl der Fälle ging einher mit Überdosierungen von Begleitmedikationen. Dosierungen von 400 und 800 mg Escitalopram allein wurden ohne schwere Symptome vertragen.
Symptome
Die bei einer Escitalopram-Überdosis beobachteten Symptome betreffen hauptsächlich das Zentralnervensystem (reichend von Benommenheit, Tremor und Agitiertheit bis hin zu seltenen Fällen eines Serotoninsyndroms, Krämpfen und Koma), den Gastrointestinaltrakt (Übelkeit/Erbrechen) und das kardiovaskuläre System (Hypotonie, Tachykardie, QT-Verlängerung und Arrhythmie) sowie den Elektrolyt- und Flüssigkeits-Haushalt (Hypokaliämie, Hyponatriämie).
Behandlung
Ein spezifisches Antidot ist nicht bekannt. Die Atemwege sind freizumachen und eine ausreichende Sauerstoffzufuhr und Atmung ist sicherzustellen. Eine Magenspülung sowie der Einsatz von Aktivkohle sollten in Betracht gezogen werden. Die Magenspülung sollte nach oraler Einnahme so bald wie möglich durchgeführt werden. Eine Überwachung von Herzfunktion und Vitalzeichen wird ebenso empfohlen wie allgemeine unterstützende symptomorientierte Maßnahmen.
FF 5. Pharmakologische Eigenschaften
F1 5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften
Pharmakotherapeutische Gruppe:
Antidepressiva, Selektive Serotonin-Wiederaufnahmehemmer
ATC-Code: N 06 AB 10
Wirkungsmechanismus
Escitalopram ist ein selektiver Serotonin (5-HT)-Wiederaufnahme-Hemmer. Die pharmakologischen und klinischen Effekte von Escitalopram lassen sich einzig über den Wirkmechanismus der 5‑HT-Wiederaufnahmehemmung erklären.
Escitalopram hat keine oder nur eine sehr geringe Affinität zu einer Reihe von anderen Rezeptoren, darunter 5-HT1A-, 5-HT2-, DA D1- und D2-Rezeptoren sowie α1-, α2-, β-Adrenorezeptoren und Histamin H1-, cholinerge Rezeptoren vom Muskarin-Typ, Benzodiazepin- und Opioidrezeptoren.
Klinische Wirksamkeit
Episoden einer Major Depression
In drei von vier doppelblinden, Placebo-kontrollierten Kurzzeitstudien (8 Wochen) zeigte sich Escitalopram in der Akutbehandlung von Episoden einer Major Depression wirksam. In einer Langzeitstudie zur Rückfallprävention wurden 274 Patienten, die während einer initialen open-labelBehandlungsphase über 8 Wochen auf 10 oder 20 mg Escitalopram/Tag angesprochen hatten, zur Weiterbehandlung bis zu 36 Wochen mit Escitalopram in gleicher Dosierung oder mit Placebo, randomisiert. In dieser Studie verzeichneten die Patienten, die weiterhin Escitalopram erhielten, in den folgenden 36 Wochen eine signifikant längere Zeit bis zu einem Rückfall, verglichen mit denen, die Placebo erhielten.
F2 5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften
Resorption
Die Resorption erfolgt nahezu vollständig und unabhängig von der Nahrungsaufnahme (der Mittelwert der Zeit bis zum Auftreten der maximalen Plasmakonzentration (mittlere Tmax) beträgt 4 Stunden nach Mehrfachgabe). Wie beim racemischen Citalopram ist die absolute Bioverfügbarkeit auch für Escitalopram mit nahezu 80 % zu erwarten.
Verteilung
Das scheinbare Verteilungsvolumen (Vd,β/F) nach oraler Gabe beträgt etwa 12 - 26 l/kg. Die Plasmaproteinbindung von Escitalopram und seinen Hauptmetaboliten liegt unter 80 %.
Biotransformation
Escitalopram wird in der Leber zu demethylierten und didemethylierten Metaboliten verstoffwechselt. Diese beiden Substanzen sind pharmakologisch aktiv. Alternativ kann der Stickstoff zum N-Oxid-Metaboliten oxidiert werden. Sowohl die Muttersubstanz als auch die Metaboliten werden zum Teil als Glucuronide ausgeschieden. Nach Mehrfachgabe betragen die Konzentrationen der Demethyl- und der Didemethyl-Metaboliten im Allgemeinen durchschnittlich 28 - 31 % bzw. < 5 % der Escitalopram-Konzentration. Die Biotransformation von Escitalopram zum demethylierten Metaboliten wird hauptsächlich über CYP2C19 vermittelt. Eine gewisse Beteiligung von CYP3A4 und CYP2D6 ist möglich.
Elimination
Die Eliminationshalbwertszeit (t½ β) nach Mehrfachgabe beträgt etwa 30 Stunden und die orale Plasmaclearance (Cloral) etwa 0,6 l/min. Die Hauptmetaboliten haben eine signifikant längere Halbwertszeit.
Escitalopram und seine Hauptmetaboliten werden vermutlich sowohl über die Leber (metabolisch) als auch über die Nieren eliminiert, wobei der größte Teil der Dosis als Metaboliten über den Urin ausgeschieden wird.
Die Pharmakokinetik ist linear. Steady-State-Plasmaspiegel werden etwa innerhalb einer Woche erreicht. Durchschnittliche steady-state-Konzentrationen von 50 nmol/l (Bereich 20 bis 125 nmol/l) werden bei einer täglichen Dosis von 10 mg erreicht.
Ältere Patienten (> 65 Jahre)
Escitalopram wird von älteren Patienten anscheinend langsamer eliminiert als von jüngeren Patienten. Die systemische Verfügbarkeit (AUC) ist bei älteren Patienten im Vergleich zu jüngeren Probanden um 50 % erhöht (siehe Abschnitt 4.2).
Leberinsuffizienz
Bei Patienten mit leichter oder mittelschwerer Leberinsuffizienz (Child-Pugh Kriterien A und B) war die Halbwertszeit von Escitalopram etwa doppelt so lang und die Plasmakonzentrationen waren etwa 60 % höher als bei Patienten mit normaler Leberfunktion (siehe Abschnitt 4.2).
Niereninsuffizienz
Mit racemischem Citalopram wurde eine verlängerte Halbwertszeit und ein geringfügiger Anstieg der Plasmakonzentrationen bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion beobachtet (CLcr10 – 53 ml/min). Die Plasmakonzentration der Metabolite wurde nicht untersucht, könnte aber erhöht sein (siehe Abschnitt 4.2).
Polymorphismus
Es wurde beobachtet, dass Personen mit eingeschränkter CYP2C19-Funktion (poor metabolisers) eine doppelt so hohe Plasmakonzentration von Escitalopram aufweisen wie Personen mit diesbezüglich hoher Stoffwechselrate (extensive metabolisers). Bei Personen mit eingeschränkter CYP2D6-Funktion wurde keine signifikante Änderung der Plasmakonzentration festgestellt (siehe Abschnitt 4.2).
F3 5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit
Für Escitalopram wurde bisher keine vollständige Reihe präklinischer Studien durchgeführt, da die Ergebnisse der toxikokinetischen und toxikologischen Studien von Citalopram und Escitalopram an Ratten ein ähnliches Profil zeigten.
In vergleichenden Toxizitätsstudien an Ratten verursachten Escitalopram und Citalopram Kardiotoxizität, einschließlich einer Stauungsinsuffizienz, nach Behandlung über einige Wochen mit generell toxischen Dosen. Die Kardiotoxizität schien eher mit den Spitzenwerten der Plasmakonzentration als mit der systemischen Exposition (AUC) zu korrelieren. Die Spitzenwerte der Plasmakonzentration waren in der Dosisgruppe ohne toxische Symptome (no-effect-level) höher (8-fach) als bei klinischer Anwendung, während die AUC-Werte für Escitalopram nur 3 – 4mal so hoch waren, wie bei klinischer Anwendung. Für Citalopram waren die AUC-Werte für das S-Enantiomer 6 – 7mal höher als bei klinischer Anwendung. Die Befunde stehen wahrscheinlich im Zusammenhang mit einem sehr starken Einfluss auf biogene Amine, d.h. sie sind sekundär zu den primären pharmakologischen Wirkungen und führen zu hämodynamischen Effekten (Verringerung des koronaren Blutflusses) und Ischämie. Die genaue Ursache für die Kardiotoxizität bei Ratten ist nicht geklärt. Die klinischen Erfahrungen mit Citalopram und die Ergebnisse aus den klinischen Studien mit Escitalopram lassen nicht darauf schließen, dass die Ergebnisse von klinischer Relevanz sind.
In einigen Geweben von Ratten wurde nach längerdauernder Behandlung mit Escitalopram und Citalopram ein Ansteigen von Phospholipiden gefunden, z. B. in Lunge, Nebenhoden und Leber. Die Befunde in Leber und Nebenhoden wurden bei Expositionen, die ähnlich der beim Menschen waren, festgestellt. Diese Wirkung ist nach Absetzen der Therapie reversibel. Bei Versuchstieren wurde eine Akkumulation von Phospholipiden (Phospholipidose) im Zusammenhang mit der Gabe von vielen kationischen amphiphilen Arzneimitteln beobachtet. Ob das für den Menschen signifikante Bedeutung hat, ist nicht bekannt.
Mit Escitalopram wurden keine Genotoxizitäts- oder Kanzerogenitätsstudien durchgeführt. Citalopram (das Racemat) zeigte positive Ergebnisse in einer Reihe von in vitroGenotoxizitätsprüfungen, aber negative bei in vivoTests. Karzinogenitätsstudien zeigen nach einer oralen Einnahme von Citalopram bei Ratten und Mäusen kleine Darmkarzinome, welche eventuell mit der Einnahme von Citalopram in Verbindung gebracht werden können. Es ist unklar ob diese Ergebnisse auf Escitalopram extrapoliert werden können. Dennoch gibt es bis zum jetzigen Zeitpunkt keinen Hinweis von karzinogener Aktivität von Citalopram bei Menschen.
Es wurden embryo-fötale sowie prä- und postnatale Entwicklungstoxizitätsstudien bei Ratten mit Escitalopram durchgeführt. In den Entwicklungstoxizitätsstudien wurden embryotoxische Effekte (reduziertes fötales Gewicht und reversible verzögerte Knochenbildung) beobachtet bei Exposition, gemessen als AUC-Wert, die höher war als bei klinischer Anwendung. Im Gegensatz zu der teratogenen Wirkung von Citalopram wurde hier keine erhöhte Missbildungsrate beobachtet. In einer prä- und postnatalen Studie war die Überlebensrate in der Laktationsphase erniedrigt bei Exposition gemessen als AUC-Wert, der höher war als in klinischen Studien. Das potenzielle Risiko für Menschen ist unbekannt.
FR 6. Pharmazeutische Angaben
F7 6.1 Liste der sonstigen Bestandteile
Tablettenkern:
Mikrokristalline Cellulose
Hochdisperses Siliciumdioxid
Croscarmellose-Natrium
Talkum
Magnesiumstearat (Ph.Eur.)
Filmüberzug:
Hypromellose 6cp
Titandioxid (E 171)
Macrogol 6000
FS 6.2 Inkompatibilitäten
Nicht zutreffend.
FT 6.3 Dauer der Haltbarkeit
2 Jahre
FX 6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung
Nicht über 25ºC lagern.
FY 6.5 Art und Inhalt des Behältnisses
Weiße PVC/PVDC/Aluminium Blisterpackung
Packungsgrößen: 20, 50 und 100 Filmtabletten
F4 6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung
Keine besonderen Anforderungen.
FZ 7. Inhaber der Zulassung
Nucleus ehf.
Borgartuni 30
105 Reykjavik
Island
F5 8. Zulassungsnummern
69879.00.00
69880.00.00
69881.00.00
69882.00.00
F6 9. Datum der Erteilung der Zulassung
[siehe Unterschrift]
F10 10. Stand der Information
...
F11 11. Verkaufsabgrenzung
Verschreibungspflichtig
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