Fachinformation

1. Bezeichnung des Arzneimittels

Escitalopram-TEVA^® 5 mg Filmtabletten

Escitalopram-TEVA^®10 mg Filmtabletten

Escitalopram-TEVA^®15 mg Filmtabletten

Escitalopram-TEVA^®20 mg Filmtabletten

2. Qualitative und quantitative Zusammensetzung

Jede Tablette enthält 5 mg Escitalopram (als Oxalat)

Jede Tablette enthält 10 mg Escitalopram (als Oxalat)

Jede Tablette enthält 15 mg Escitalopram (als Oxalat)

Jede Tablette enthält 20 mg Escitalopram (als Oxalat)

Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3. Darreichungsform

Filmtablette

Escitalopram-TEVA^®5 mg

Weiße, bikonvexe Filmtablette mit Prägung ”93” auf einer Seite und ”7414” auf der anderen Seite

Escitalopram-TEVA^®10 mg

Weiße, bikonvexe Filmtablette mit Bruchkerbe auf einer Seite und mit Prägung ”9” auf der linken Seite der Bruchkerbe und ”3” auf der rechten Seite der Bruchkerbe. Auf der anderen Seite der Tablette ist ”7462” aufgeprägt.

Die Tablette kann in gleiche Hälften geteilt werden.

Escitalopram-TEVA^®15 mg

Weiße, bikonvexe Filmtablette mit Bruchkerbe auf einer Seite und mit Prägung ”S” auf der linken Seite der Bruchkerbe und ”C” auf der rechten Seite der Bruchkerbe. Auf der anderen Seite der Tablette ist ”15” aufgeprägt.

Die Bruchkerbe dient nur zum Teilen der Tablette für ein erleichtertes Schlucken und nicht zum Aufteilen in gleiche Dosen.

Escitalopram-TEVA^®20 mg

Weiße, bikonvexe Filmtablette mit Bruchkerbe auf einer Seite und mit Prägung ”9” auf der linken Seite der Bruchkerbe und ”3” auf der rechten Seite der Bruchkerbe. Auf der anderen Seite der Tablette ist ”7463” aufgeprägt.

Die Tablette kann in gleiche Hälften geteilt werden.

4. Klinische Angaben

4.1 Anwendungsgebiete

Behandlung einer klinischen Depression in der Anfangsphase und als Erhaltungstherapie zur Vorbeugung von möglichen Rückfällen.

4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Die Unbedenklichkeit von Tagesdosen über 20 mg konnte nicht gezeigt werden.

Escitalopram wird als einzelne Tagesdosis entweder morgens oder abends angewendet. Die Tabletten können zu einer Mahlzeit oder unabhängig davon eingenommen werden.

Normalerweise ist eine 2- bis 4-wöchige Behandlung erforderlich, um ein antidepressives Ansprechen zu erreichen. Nach Abklingen der Symptome sollten die Patienten noch mindestens 6 Monate lang weiterbehandelt werden, um Symptomfreiheit zu garantieren. Bei Beendigung der Behandlung mit Escitalopram sollte die Dosierung über einen Zeitraum von mindestens 1 oder 2 Wochen allmählich reduziert werden, um möglichen Absetzreaktionen vorzubeugen (siehe Abschnitt 4.4).

Erwachsene

Die übliche Dosierung beträgt 10 mg/Tag. Die Dosierung kann je nach individuellem Ansprechen des Patienten auf bis maximal 20 mg/Tag erhöht werden.

Ältere Patienten (>65 Jahre)

Die Dosis zu Behandlungsbeginn beträgt 5 mg einmal täglich. Je nach individuellem Ansprechen des Patienten kann die Dosis auf 10 mg täglich erhöht werden (siehe Abschnitt 5.2).

Kinder und Jugendliche (<18 Jahre)

Zur Behandlung von Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren sollte Escitalopram nicht eingesetzt werden (siehe Abschnitt 4.4).

Eingeschränkte Nierenfunktion

Bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Einschränkung der Nierenfunktion ist keine Dosierungsanpassung erforderlich. Zur Anwendung bei Patienten mit schwerer Einschränkung der Nierenfunktion (CL_CR unter 20 ml/Minute) liegen keine Erkenntnisse vor.

Eingeschränkte Leberfunktion

Bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Einschränkung der Leberfunktion wird für die ersten zwei Behandlungswochen eine Anfangsdosis von 5 mg/Tag empfohlen. Die Dosierung kann je nach individuellem Ansprechen des Patienten auf 10 mg/Tag erhöht werden. Bei Patienten mit schwerer Einschränkung der Leberfunktion sollte Escitalopram mit Vorsicht angewendet werden; in solchen Fällen wird eine besonders vorsichtige Dosistitration empfohlen (siehe Abschnitt 5.2).

Patienten, die über CYP2C19 schlecht verstoffwechseln (poor metabolizer)

Bei Patienten, von denen bekannt ist, dass sie über CYP2C19 schlecht verstoffwechseln, wird für die ersten zwei Behandlungswochen eine Anfangsdosis von 5 mg/Tag empfohlen. Die Dosierung kann je nach individuellem Ansprechen des Patienten auf 10 mg/Tag erhöht werden (siehe Abschnitt 5.2).

Absetzsymptome bei Beendigung der Behandlung

Ein plötzliches Absetzen sollte vermieden werden. Bei Beendigung einer Behandlung mit Escitalopram-TEVA^® sollte die Dosis über einen Zeitraum von mindestens ein bis zwei Wochen schrittweise reduziert werden, um das Risiko von Absetzerscheinungen zu verringern (siehe Abschnitte 4.4 und 4.8). Falls nach Dosisverringerung oder Absetzten des Arzneimittels stark beeinträchtigende Absetzerscheinungen auftreten, sollte erwogen werden, die zuletzt eingenommene Dosis erneut einzunehmen, um diese dann nach Anweisung des Arztes in nunmehr kleineren Schritten zu reduzieren.

4.3 Gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen Escitalopram oder einen der sonstigen Bestandteile (siehe Abschnitt 6.1).

Monoaminoxidasehemmer (MAO-Hemmer) aufgrund des Risikos eines Serotoninsyndroms mit Agitiertheit, Tremor, Hyperthermie usw. (siehe Abschnitt 4.5)

Einige Patienten wiesen charakteristische Symptome auf, die einem Serotoninsyndrom ähnelten.

Escitalopram darf nicht Patienten verordnet werden, welche MAO-Hemmer, einschließlich Selegilin, in Dosen über 10 mg/Tag erhalten.

Nach Absetzen eines irreversiblen MAO-Hemmers darf Escitalopram nicht vor Ablauf von vierzehn Tagen gegeben werden; nach Absetzen eines reversiblen MAO-Hemmers (RIMA) ist die in der Fach-/Gebrauchsinformation des RIMA angegebene Wartezeit einzuhalten.

MAO-Hemmer dürfen nicht vor Ablauf von sieben Tagen nach Absetzen von Escitalopram gegeben werden (siehe Abschnitt 4.5).

Escitalopram ist kontraindiziert in Kombination mit Linezolid, außer wenn die Möglichkeit gegeben ist, den Blutdruck engmaschig zu beobachten und zu kontrollieren (siehe Abschnitt 4.5).

Escitalopram darf nicht gleichzeitig mit Pimozid gegeben werden (siehe auch Abschnitt 4.5).

Escitalopram ist kontraindiziert bei Patienten mit bekannter Verlängerung des QT-Intervalls oder angeborenem Long-QT-Syndrom.

Escitalopram ist kontraindiziert bei gleichzeitiger Anwendung von Arzneimitteln, für die bekannt ist, dass sie zu einer Verlängerung des QT-Intervalls führen (siehe Abschnitt 4.5).

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Suizid /Suizidgedanken oder klinische Verschlechterung:

Depressive Erkrankungen sind mit einem erhöhten Risiko für die Auslösung von Suizidgedanken, selbstschädigendem Verhalten und Suizid (Suizid-bezogene Ereignisse) verbunden. Dieses erhöhte Risiko besteht, bis es zu einer signifikanten Linderung der Symptome kommt. Da diese nicht unbedingt schon während der ersten Behandlungswochen auftritt, sollten die Patienten daher bis zum Eintritt einer Besserung engmaschig überwacht werden. Die bisherige klinische Erfahrung zeigt, dass das Suizidrisiko zu Beginn der Behandlung ansteigen kann.

Auch bei anderen psychiatrischen Erkrankungen, für welche Escitalopram verordnet wird, kann ein erhöhtes Risiko für Suizid-bezogene Ereignisse vorhanden sein. Zudem treten diese Erkrankungen eventuell als Komorbiditäten bei klinischer Depression auf. Die gleichen Vorsichtsmaßnahmen, die in der Behandlung von Patienten mit klinischer Depression einzuhalten sind, sind in der Behandlung von Patienten mit anderen psychiatrischen Erkrankungen zu beachten.

Bei Patienten mit suizidalem Verhalten in der Anamnese oder solchen, die vor der Therapie ausgeprägte Suizidabsichten hatten, ist das Risiko für die Auslösung von Suizidgedanken oder –versuchen erhöht. Sie sollten daher während der Behandlung besonders sorgfältig überwacht werden.

Eine Meta-Analyse von Placebo-kontrollierten klinischen Studien zur Anwendung von Antidepressiva bei Erwachsenen mit psychatrischen Störungen zeigte für Patienten unter 25 Jahren, die Antidepressiva einnahmen, ein erhöhtes Risiko für suizidales Verhalten im Vergleich zu Placebo.

Die Arzneimitteltherapie sollte mit einer engmaschigen Überwachung der Patienten, vor allem der Patienten mit hohem Suizidrisiko, insbesondere zu Beginn der Behandlung und nach Dosisanpassungen einhergehen.

Patienten (und deren Betreuer) sind auf die Notwendigkeit einer Überwachung hinsichtlich jeder klinischen Verschlechterung, des Auftretens von suizidalem Verhalten oder Suizidgedanken und ungewöhnlicher Verhaltensänderungen hinzuweisen. Sie sollten unverzüglich medizinischen Rat einholen, wenn derartige Symptome auftreten.

Anwendung bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren

Kinder und Jugendliche unter 18 Jahren sollten nicht mit Escitalopram behandelt werden. Suizidales Verhalten (Suizidversuch und Suizidgedanken) und Feindseligkeit (vor allem Aggressivität, oppositionelles Verhalten und Wut) wurden in klinischen Studien bei Kindern und Jugendlichen, die mit Antidepressiva behandelt wurden, häufiger beobachtet als bei denjenigen, die mit Placebo behandelt wurden. Wenn aufgrund klinischer Erfordernisse dennoch entschieden wird, mit Escitalopram zu behandeln, muss der Patient sorgfältig auf Anzeichen suizidaler Symptome hin überwacht werden.

Darüber hinaus fehlen Langzeitdaten zu Wachstum, Reifung und Entwicklung von Kognition und Verhalten bei Kindern und Jugendlichen.

Ältere Patienten

Bei der Behandlung älterer Patienten ist Vorsicht geboten (siehe Abschnitt 4.2).

Beeinträchtigte Nieren- und Leberfunktion

Bei der Behandlung von Patienten mit beeinträchtigter Nieren- und Leberfunktion ist Vorsicht geboten (siehe Abschnitt 4.2).

Paradoxe Angstsymptome

Bei einigen Patienten mit Panikstörungen kann sich zu Beginn einer Behandlung mit Antidepressiva die Angstsymptomatik verstärken. Diese paradoxe Reaktion klingt in der Regel innerhalb der ersten zwei Wochen nach Beginn der Behandlung ab. Um das Auftreten einer paradoxen anxiogenen Wirkung möglichst zu vermeiden, wird empfohlen, mit einer niedrigen Anfangsdosis zu beginnen (siehe Abschnitt 4.2).

Hyponatriämie

Hyponatriämie, wahrscheinlich infolge einer inadäquaten Sekretion des antidiuretischen Hormons (SIADH), wurde als seltene Reaktion bei Anwendung von SSRI berichtet und geht im Allgemeinen nach Abbruch der Behandlung zurück. Ältere weibliche Patienten scheinen ein besonders hohes Risiko zu haben.

Akathisie/psychomotorische Unruhe

Die Anwendung von SSRI/SNRI wurde mit der Entwicklung von Akathisien in Verbindung gebracht, die charakterisiert sind durch eine subjektiv unangenehme oder als quälend erlebte Ruhelosigkeit und Notwendigkeit sich zu bewegen, oft zusammen mit einer Unfähigkeit still zu sitzen oder still zu stehen. Dies tritt am ehesten während der ersten Behandlungswochen auf. Für Patienten, bei denen solche Symptome auftreten, kann eine Dosiserhöhung schädlich sein.

Manie

Bei Patienten mit manisch-depressiver Erkrankung kann es zu einer Verschiebung hin zur manischen Phase kommen. Wenn ein Patient in eine manische Phase gerät, ist Escitalopram abzusetzen.

Epileptische Anfälle

Die Einnahme von Antidepressiva ist mit einem potenziellen Risiko epileptischer Anfälle verbunden. Bei Patienten, bei denen solche Anfälle auftreten, sollte das Arzneimittel abgesetzt werden. Bei Patienten mit instabiler Epilepsie ist der Einsatz von SSRIs zu vermeiden, und Patienten mit kontrollierter Epilepsie sollten sorgfältig überwacht werden. Bei einem Anstieg der Anfallhäufigkeit ist die Therapie abzubrechen.

Diabetes

Bei Patienten mit Diabetes kann eine Behandlung mit einem SSRI die glykämische Kontrolle beeinflussen (d.h. zu Hypoglykämien oder Hyperglykämien führen). Gegebenenfalls muss dann die Insulindosis und/oder Dosierung des oralen Antidiabetikums angepasst werden.

Glaukom

Wie andere SSRI auch kann Escitalopram eine Mydriasis verursachen und ist bei Patienten mit Engwinkelglaukom oder Glaukom in der Anamnese mit Vorsicht anzuwenden.

Serotoninsyndrom

In seltenen Fällen wurden bei Patienten unter Therapie mit SSRIs Fälle eines Serotoninsyndroms berichtet. Eine Kombination von Symptomen wie Agitiertheit, Tremor, Muskelkrämpfen und Hyperthermie kann auf die Entstehung dieses Syndroms hinweisen (siehe Abschnitt 4.5). In solchen Fällen sollte Escitalopram sofort abgesetzt und eine symptomatische Therapie eingeleitet werden.

Serotonerg wirkende Arzneimittel

Escitalopram sollte nicht in Kombination mit serotonerg wirkenden Arzneimitteln wie Sumatriptan oder anderen Triptanen, Tramadol, Oxitriptan und Tryptophan eingesetzt werden.

Blutungen

Es wurde über verlängerte Blutungszeiten und/oder Blutungsanomalien, z.B. Ekchymosen, gynäkologische Blutungen, gastrointestinale Blutungen und andere Haut- oder Schleimhautblutungen unter SSRI berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Bei Patienten, die SSRI einnehmen, ist Vorsicht geboten, besonders bei gleichzeitiger Anwendung von Wirkstoffen, welche bekanntermaßen die Plättchenfunktion beeinflussen, oder von anderen Wirkstoffen, die das Blutungsrisiko erhöhen können, sowie auch bei Patienten mit einer Blutgerinnungsstörung in der Anamnese (siehe Abschnitt 4.5).

Elektrokrampftherapie (EKT)

Zur gleichzeitigen Anwendung von SSRI und Elektrokrampftherapie liegen nur begrenzte klinische Erfahrungen vor, daher ist Vorsicht geboten.

Reversible selektive MAO-A-Hemmer

Die Kombination von Escitalopram mit MAO-A-Hemmern wird im Allgemeinen nicht empfohlen, weil das Risiko der Entwicklung eines Serotoninsyndroms besteht (siehe Abschnitt 4.5).

Johanniskraut

Während der gleichzeitigen Anwendung von Escitalopram und pflanzlichen Präparaten, die Johanniskraut enthalten (Hypericum perforatum), kann es eventuell häufiger zu unerwünschten Wirkungen kommen. Daher sollten Escitalopram und Johanniskrautpräparate nicht gleichzeitig eingenommen werden (siehe Abschnitt 4.5).

Absetzsymptome bei Beendigung der Behandlung

Absetzsymptome treten bei einer Beendigung der Behandlung häufig auf, besonders wenn die Behandlung plötzlich abgebrochen wird (siehe Abschnitt 4.8). In klinischen Studien traten unerwünschte Ereignisse bei Absetzen der Behandlung bei ca. 25 % der Patienten auf, die mit Escitalopram behandelt wurden, gegenüber 15 % der mit Placebo behandelten Patienten.

Das Risiko von Absetzsymptomen kann von mehreren Faktoren abhängen, einschließlich Dauer der Behandlung, Dosis und Geschwindigkeit der Dosisreduktion. Schwindelgefühl, Empfindungsstörungen (einschließlich Parästhesien), Schlafstörungen (einschließlich Schlaflosigkeit und intensiver Träume), Erregtheit oder Angst, Übelkeit und/oder Erbrechen, Zittern und Kopfschmerzen sind die am häufigsten berichteten Reaktionen. Im Allgemeinen sind diese Symptome leicht bis mäßig schwer, bei einigen Patienten können sie jedoch von starker Intensität sein. Sie treten normalerweise innerhalb der ersten Tage nach Absetzen des Arzneimittels auf, aber in sehr seltenen Fällen wurde von solchen Symptomen bei Patienten nach unbeabsichtigtem Auslassen einer Dosis berichtet. Im Allgemeinen bilden sich diese Symptome von selbst zurück und klingen innerhalb von 2 Wochen ab. Bei einigen Personen können sie länger anhalten (2‑3 Monate oder länger). Es wird daher empfohlen, bei einer Beendigung der Behandlung mit Escitalopram die Dosis über einen Zeitraum von mehreren Wochen oder Monaten schrittweise zu reduzieren, entsprechend den Bedürfnissen des Patienten (siehe „Absetzreaktionen bei Beendigung der Behandlung mit SSRIs“ im Abschnitt 4.2).

Psychosen

Bei einer Therapie psychotischer Patienten mit depressiven Episoden können sich die psychotischen Symptome verstärken.

Verlängerung des QT-Intervalls

Es wurde gezeigt, dass Escitalopram eine dosisabhängige Verlängerung des QT-Intervalls verursachen kann. Seit der Markteinführung wurden Fälle von Verlängerung des QT-Intervalls und ventrikulären Arrhythmien, einschließlich Torsade de Pointes, berichtet, und zwar überwiegend bei weiblichen Patienten, bei Patienten mit Hypokaliämie, vorbestehender QT-Verlängerung oder anderen Herzerkrankungen (siehe Abschnitte 4.3, 4.5, 4.8, 4.9 und 5.1).

Vorsicht ist geboten bei Patienten mit ausgeprägter Bradykardie oder bei Patienten mit kurz zurückliegendem akutem Myokardinfarkt oder dekompensierter Herzinsuffizienz.

Elektrolytstörungen wie Hypokaliämie und Hypomagnesiämie erhöhen das Risiko für maligne Arrhythmien und müssen korrigiert werden, bevor die Behandlung mit Escitalopram begonnen wird.

Wenn Patienten mit klinisch stabilen Herzerkrankungen behandelt werden, sollte eine Überprüfung des EKGs in Erwägung gezogen werden, bevor mit der Behandlung begonnen wird.

Wenn während der Behandlung mit Escitalopram Anzeichen von Herzrhythmusstörungen auftreten, ist Escitalopram abzusetzen und ein EKG durchzuführen.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Pharmakodynamische Wechselwirkungen

Auf pharmakodynamischer Ebene wurden Fälle eines Serotoninsyndroms mit Citalopram und Moclobemid und Buspiron berichtet.

Kontraindizierte Kombinationen:

MAO-Hemmer

Die gleichzeitige Einnahme von Escitalopram und MAO-Hemmern kann zu schweren unerwünschten Wirkungen führen, einschließlich eines Serotoninsyndroms (siehe Abschnitt 4.3).

Fälle schwerwiegender Reaktionen, manchmal mit tödlichem Ausgang, wurden für Patienten berichtet, die einen SSRI in Kombination mit einem MAO (Monoaminooxidase)-Hemmer, und zwar mit dem irreversiblen MAO-Hemmer Selegilin und den reversiblen MAO-Hemmern Linezolid und Moclobemid, erhalten hatten sowie bei Patienten, die einen SSRI abgesetzt hatten und kurz danach eine Behandlung mit einem MAO-Hemmer begannen.

In einigen Fälle erinnerte die Symptomatik an ein Serotoninsyndrom. Symptome einer Interaktion des Wirkstoffs mit einem MAO-Hemmer sind u.a.: Agitiertheit, Tremor, Myoklonus und Hyperthermie.

Verlängerung des QT-Intervalls

Es wurden keine pharmakokinetischen und pharmakodynamischen Studien zur Anwendung von Escitalopram zusammen mit anderen Arzneimitteln, die das QT-Intervall verlängern, durchgeführt. Ein additiver Effekt von Escitalopram und diesen Arzneimitteln kann nicht ausgeschlossen werden. Daher ist die Gabe von Escitalopram zusammen mit Arzneimitteln, die das QT-Intervall verlängern, wie z. B. Antiarrhythmika der Klasse IA und III, Antipsychotika (z. B. Phenothiazin-Derivate, Pimozid, Haloperidol), trizyklischen Antidepressiva, bestimmten antimikrobiellen Wirkstoffen (z. B. Sparfloxacin, Moxifloxacin, Erythromycin IV, Pentamidin, Antimalaria-Mittel, insbesondere Halofantrin), bestimmten Antihistaminika (Astemizol, Mizolastin), kontraindiziert.

Pimozid

Die gleichzeitige Verabreichung einer Einzeldosis Pimozid 2 mg an Patienten, die über 11 Tage mit Citalopram-Racemat 40 mg/Tag behandelt wurden, führte zu einem Anstieg der AUC und Cmax von Pimozid, allerdings nicht während der gesamten Studie gleichmäßig. Gleichzeitige Verabreichung von Pimozid und Citalopram führte zu einer mittleren Verlängerung des QTc-Intervalls um ca. 10 ms. Da schon bei einer niedrigen Dosis Pimozid eine Wechselwirkung eintrat, ist die gleichzeitige Verabreichung von Citalopram und Pimozid kontraindiziert.

Kombinationen, die mit Vorsicht angewendet werden müssen:

Selegilin (selektiver MAO-B-Hemmer)

Eine pharmakokinetische/pharmakodynamische Interaktionsstudie mit gleichzeitiger Verabreichung von Citalopram (20 mg/Tag) und dem selektiven MAO-B-Hemmer Selegilin (10 mg/Tag) zeigte keine klinisch relevanten Wechselwirkungen. Die gleichzeitige Verabreichung von Citalopram und Selegilin (in Dosen über 10 mg/Tag) wird nicht empfohlen.

Serotonerg wirkende Arzneimittel

Eine gleichzeitige Anwendung mit serotonerg wirkenden Arzneimitteln (z.B. Sumatriptan oder anderen Triptanen, Tramadol, Oxitriptan und Tryptophan) kann zu einem Serotoninsyndrom führen (siehe Abschnitt 4.4).

Solange keine weiteren Erkenntnisse vorliegen, wird die gleichzeitige Anwendung von Escitalopram und 5-HT-Agonisten, z.B. Sumatriptan und andere Triptane, nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.4).

Lithium und Tryptophan

In klinischen Studien, in welchen Citalopram gleichzeitig mit Lithium gegeben wurde, wurden keine pharmakodynamischen Wechselwirkungen beobachtet. Jedoch liegen Berichte über Wirkungsverstärkungen nach gleichzeitiger Anwendung von SSRIs und Lithium oder Tryptophan vor. Daher ist bei der Kombination von Escitalopram mit diesen Arzneimitteln Vorsicht geboten. Die routinemäßige Überwachung der Lithiumspiegel sollte wie gewohnt fortgesetzt werden.

Johanniskraut

Zwischen SSRI und Johanniskraut (Hypericum perforatum) können pharmakodynamische Wechselwirkungen auftreten, die zu einer Zunahme unerwünschter Wirkungen führen (siehe Abschnitt 4.4). Pharmakokinetische Wechselwirkungen wurden nicht untersucht.

Blutungen

Bei Patienten, die gleichzeitig mit Antikoagulanzien, Arzneimitteln, die sich auf die Plättchenfunktion auswirken, wie beispielsweise nichtsteroidalen Antirheumatika (NSAR), Acetylsalicylsäure, Dipyridamol und Ticlopidin oder mit anderen Arzneimitteln behandelt werden, die das Blutungsrisiko erhöhen können (z.B. atypische Antipsychotika, Phenothiazine, trizyklische Antidepressiva), sollte Escitalopram mit Vorsicht angewendet werden (siehe Abschnitt 4.4).

Elektrokrampftherapie (EKT)

Es existieren keine klinischen Studien zu Risiken oder Nutzen einer kombinierten Anwendung von Elektrokrampftherapie und racemischem Citalopram (siehe Abschnitt 4.4).

Alkohol

Pharmakodynamische oder pharmakokinetische Wechselwirkungen zwischen Escitalopram und Alkohol sind nicht zu erwarten, doch ebenso wie bei anderen psychotropen Arzneimitteln ist eine gleichzeitige Einnahme mit Alkohol nicht empfehlenswert.

Arzneimittel, die eine Hypokaliämie/Hypomagnesiämie induzieren

Bei gleichzeitiger Anwendung mit anderen Arzneimitteln, die eine Hypokaliämie/Hypomagnesiämie induzieren, ist Vorsicht ist angebracht.

Arzneimittel, die die Anfallsschwelle herabsetzen

SSRI können die Anfallsschwelle herabsetzen. Bei gleichzeitiger Anwendung mit anderen Arzneimitteln, die ebenfalls die Anfallsschwelle herabsetzen können (z.B. Antidepressiva [Trizyklika, SSRI], Neuroleptika [Phenothiazine, Thioxanthene und Butyrophenone], Mefloquin, Bupropion und Tramadol), ist Vorsicht geboten.

Neuroleptika

Wie bei anderen SSRI auch, kann die Möglichkeit einer pharmakodynamischen Interaktion nicht ausgeschlossen werden.

Pharmakokinetische Wechselwirkungen

Die Biotransformation von racemischem Citalopram zu Demethylcitalopram erfolgt über die Isozyme CYP2C19 (ca. 38 %), CYP3A4 (ca. 31 %) und CYP2D6 (ca. 31 %) des Cytochrom-P450-Systems. Dadurch, dass Citalopram über mehr als ein CYP verstoffwechselt wird, ist eine Hemmung seiner Biotransformation weniger wahrscheinlich, da ein blockiertes Enzym durch ein anderes ersetzt werden kann. Infolgedessen ist die Wahrscheinlichkeit sehr gering, dass eine gleichzeitige Anwendung von Escitalopram mit anderen Arzneimitteln in der klinischen Praxis zu pharmakokinetischen Arzneimittelwechselwirkungen führt.

Nahrungsmittel

Es gibt keine Hinweise darauf, dass die Absorption und andere pharmakokinetische Eigenschaften von racemischem Citalopram durch Nahrungsmittel beeinflusst werden.

Einfluss anderer Arzneimittel auf die Pharmakokinetik von Escitalopram

Die gleichzeitige Verabreichung mit Ketoconazol (einem starken CYP3A4-Inhibitor) veränderte die Pharmakokinetik von racemischem Citalopram nicht.

Eine pharmakokinetische Wechselwirkungsstudie mit Lithium und Citalopram zeigte keine pharmakokinetischen Wechselwirkungen (siehe auch oben).

Cimetidin

Bei gleichzeitiger Anwendung von Escitalopram (dem aktiven Enantiomer von Citalopram) mit Omeprazol 30 mg einmal täglich (einem CYP2C19-Hemmer) kam es zu einem mäßigen (ca. 50 %) Anstieg der Plasmakonzentration von Escitalopram. Die Kombination von Escitalopram mit zweimal täglich 400 mg Cimetidin (mäßig starker allgemeiner Enzyminhibitor) führte zu einer mäßigen Erhöhung (ca. 70 %) der Plasmakonzentrationen von Escitalopram. Vorsicht ist geboten, wenn Escitalopram gleichzeitig mit Cimetidin angewendet wird. Eine Dosis-Anpassung kann erforderlich sein. Daher ist bei gleichzeitiger Anwendung mit einem CYP2C19-Inhibitor (z.B. Omeprazol, Esomeprazol, Fluvoxamin, Lansoprazol, Ticlopidin) oder mit Cimetidin Vorsicht geboten. Auf der Basis der Überwachung von Nebenwirkungen im Rahmen einer Kombinationstherapie mit solchen Arzneimitteln kann daher eine Senkung der Citalopram-Dosierung erforderlich sein.

Metoprolol

Escitalopram hemmt das Enzym CYP2D6. Vorsicht ist geboten, wenn Escitalopram gemeinsam mit Arzneimitteln angewendet wird, die hauptsächlich durch dieses Enzym metabolisiert werden und die eine geringe therapeutische Breite haben, wie z.B. Flecainid, Propafenon und Metoprolol (wenn bei Herzinsuffizienz eingesetzt) oder einige ZNS-wirksame Arzneimittel, die hauptsächlich durch CYP2D6 metabolisiert werden, z.B. Antidepressiva wie Desipramin, Clomipramin und Nortriptylin oder Antipsychotika wie Risperidon, Thioridazin und Haloperidol. In solchen Fällen kann eine Dosierungsanpassung erforderlich sein. Gleichzeitige Anwendung mit Metoprolol führte zu einem Anstieg des Metoprolol-Plasmaspiegels auf das Doppelte, nicht jedoch zu einer statistisch signifikanten Zunahme der Metoprolol-Wirkung auf Blutdruck und Herzrhythmus.

Wirkungen von Escitalopram auf andere Arzneimittel

Eine pharmakokinetische/pharmakodynamische Wechselwirkungsstudie mit gleichzeitiger Anwendung von Citalopram und Metoprolol (einem CYP2D6 Substrat) zeigte einen Anstieg der Metoprolol-Konzentrationen auf das Doppelte, jedoch keine statistisch signifikante Zunahme der Metoprolol-Wirkung auf Blutdruck und Herzfrequenz bei gesunden Freiwilligen.

Die hemmende Wirkung von Citalopram und Demethylcitalopram auf CYP2C9, CYP2E1 und CYP3A4 ist vernachlässigbar gering, und ihre Wirkung auf CYP1A2, CYP2C19 und CYP2D6 ist schwach verglichen mit anderen SSRI mit nachweislich signifikanter inhibitorischer Wirkung.

Levomepromazin, Digoxin, Carbamazepin

Folglich wurden keine oder nur sehr geringe, klinisch bedeutungslose Veränderungen beobachtet, wenn Citalopram zusammen mit Substraten von CYP1A2 (Clozapin und Theophyllin), CYP2C9 (Warfarin), CYP2C19 (Imipramin und Mephenytoin), CYP2D6 (Spartein, Imipramin, Amitriptylin, Risperidon) und CYP3A4 (Warfarin, Carbamazepin [und seinem Metaboliten Carbamazepinepoxid] und Triazolam) gegeben wurde.

Keine pharmakokinetische Wechselwirkung wurde zwischen Citalopram und Levomepromazin oder Digoxin beobachtet (was zeigt, dass Citalopram P-Glykoprotein weder induziert noch hemmt).

4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Fertilität

Tierexperimentelle Studien zeigten, dass Citalopram die Spermienqualität beeinträchtigen kann (siehe Abschnitt 5.3). Fallberichte in Zusammenhang mit einigen SSRIs haben gezeigt, dass die Wirkung auf die Spermienqualität beim Menschen reversibel ist. Ein Einfluss auf die Fertilität beim Menschen wurde bislang nicht beobachtet.

Schwangerschaft

Umfangreiche Ergebnisse an schwangeren Frauen (mehr als 2500 Schwangerschaftsausgänge mit Exposition) ergeben keine Hinweise auf teratogene Toxizität beim Foetus/Neugeborenen. Escitalopram kann, wenn klinisch erforderlich, während der Schwangerschaft angewendet werden, wobei die im Folgenden beschriebenen Gesichtspunkte zu berücksichtigen sind.

Neugeborene sollten beobachtet werden, wenn die Mutter Escitalopram bis in die späteren Schwangerschaftsstadien hinein, insbesondere bis ins dritte Trimenon, anwendete. Plötzliches Absetzen während der Schwangerschaft ist zu vermeiden.

Die folgenden Symptome können bei Neugeborenen auftreten, wenn die Mutter in späteren Schwangerschaftsabschnitten mit SSRIs/SNRIs behandelt wurde: Atemnot, Zyanose, Atemstillstand, Krampfanfälle, Körpertemperaturschwankungen, Schwierigkeiten bei der Nahrungsaufnahme, Erbrechen, Hypoglykämie, Hypertonie, Hypotonie, Hyperreflexie, Tremor, Unruhe, Reizbarkeit, Lethargie, anhaltendes Weinen, Schläfrigkeit und Schlafstörungen. Diese Symptome können entweder auf serotonerge Wirkungen oder auf das Absetzen des Arzneimittels zurückzuführen sein. In den meisten Fällen beginnen die Komplikationen sofort oder bald (<24 Stunden) nach der Geburt.

Das Risiko für persistierende pulmonale Hypertonie des Neugeborenen (PPHN)

Epidemiologische Daten deuten darauf hin, dass die Anwendung von SSRI in der Schwangerschaft, insbesondere in der Spätschwangerschaft, das Risiko für eine persistierende pulmonale Hypertonie des Neugeborenen (PPHN) erhöhen könnte. Das beobachtete Risiko betrug ca. 5 Fälle auf 1000 Schwangerschaften. In der Allgemeinbevölkerung kommen 1 bis 2 Fälle von PPHN auf 1000 Schwangerschaften vor.

Stillzeit

Escitalopram geht in die Muttermilch über. Es wird geschätzt, dass der Säugling ca. 5 % der gewichtsbezogenen Tagesdosis (in mg/kg) der Mutter erhält. Bei den Säuglingen wurden keine oder nur geringfügige Ereignisse beobachtet. Die vorliegenden Informationen reichen jedoch nicht aus, um das Risiko für das Kind einzuschätzen.

Vorsicht ist geboten. Wenn eine Behandlung mit Escitalopram als notwendig angesehen wird, sollte ein Stillabbruch erwogen werden.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Escitalopram hat geringen oder mäßigen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.

Bei Patienten, die mit psychoaktiven Arzneimitteln behandelt werden, ist mit einer gewissen Beeinträchtigung der allgemeinen Aufmerksamkeit und Konzentration zu rechnen. Dies kann einerseits eine Krankheitsfolge sein, andererseits können auch psychoaktive Arzneimittel die Urteilsfähigkeit und die Fähigkeit, auf plötzlich eintretende Ereignisse zu reagieren, reduzieren. Die Patienten müssen über diese Wirkungen informiert und darauf aufmerksam gemacht werden, dass ihre Verkehrstüchtigkeit und Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigt sein können.

4.8 Nebenwirkungen

Nebenwirkungen, die unter Escitalopram auftreten, sind im Allgemeinen mild und vorübergehend. Am häufigsten treten sie während der ersten ein oder zwei Behandlungswochen auf und schwächen sich in der Regel allmählich ab. Die Nebenwirkungen werden auf der Ebene der bevorzugten Begriffe gemäß MEdDRA angegeben.

Für die folgenden Reaktionen wurde eine Dosis-Wirkungs-Beziehung festgestellt: Verstärktes Schwitzen, Mundtrockenheit, Schlaflosigkeit, Durchfall, Übelkeit und Fatigue.

Die Tabelle zeigt die Häufigkeiten der mit SSRI und/oder Escitalopram assoziierten unerwünschten Arzneimittelwirkungen, soweit sie bei mindestens 1 % der Patienten in doppelblinden placebokontrollierten Studien oder nach Markteinführung auftraten, in Prozent. Die Häufigkeiten sind folgendermaßen definiert: sehr häufig (1/10); häufig (1/100 bis <1/10); gelegentlich (1/1000 bis <1/100); selten (1/10000 bis <1/1000); sehr selten (<1/10.000); nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Systemorganklasse gemäß MedDRA	Häufigkeit	Bevorzugter Begriff
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems	Nicht bekannt	Thrombozytopenie
Erkrankungen des Immunsystems	Nicht bekannt	Überempfindlichkeitsreaktion, anaphylaktische Reaktion
Endokrine Erkrankungen	Nicht bekannt	Inadäquate ADH-Sekretion
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen	Häufig	Verminderter Appetit, Gewichtsabnahme
	Gelegentlich	Vermehrter Appetit, Gewichtszunahme
	Selten	Hyponatriämie
	Nicht bekannt	Hypokaliämie
Psychiatrische Erkrankungen	Häufig	Agitiertheit, verminderte Libido, Angst, Nervosität, Konfusion, anomale Orgasmen (Frauen), anomale Träume
	Gelegentlich	Aggressivität, Depersonalisierung, Halluzinationen, Manie
	Nicht bekannt	Panikattacken, Zähneknirschen, Unruhe, Suizidgedanken, suizidales Verhalten1
Erkrankungen des Nervensystems	Sehr häufig	Somnolenz, Insomnie
	Häufig	Tremor, Parästhesien, Schwindel, Aufmerksamkeitsstörungen
	Gelegentlich	Synkope
	Selten	Epileptischer Anfall, Dyskinesien, Geschmacksstörungen
	Nicht bekannt	Konvulsionen, Serotoninsyndrom, extrapyramidale Störung, Akathisie, Bewegungsstörung
Augenerkrankungen	Gelegentlich	Mydriasis (kann zu einem akuten Engwinkelglaukom führen, siehe Abschnitt 4.4)
	Nicht bekannt	Sehstörung
Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths	Häufig	Tinnitus
Herzerkrankungen	Gelegentlich	Bradykardie, Tachykardie
	Nicht bekannt	Ventrikuläre Arrhythmien einschließlich Torsade de Pointes
Gefäßerkrankungen	Selten	Blutung
	Nicht bekannt	Orthostatische Hypotonie
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums	Häufig	Sinusitis, Gähnen
	Nicht bekannt	Nasenbluten
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts	Sehr häufig	Mundtrockenheit, Übelkeit
	Häufig	Durchfall, Erbrechen, Verstopfung
	Nicht bekannt	Gastrointestinale Blutung (einschließlich Rektalblutung)
Leber- und Gallenerkrankungen	Selten	Hepatitis
	Nicht bekannt	Anomale Leberwerte
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes	Sehr häufig	Verstärktes Schwitzen
	Häufig	Pruritus
	Gelegentlich	Urtikaria, Alopezie, Hautausschlag, Purpura, Photosensibilitätsreaktion
	Nicht bekannt	Ekchymosen, Angioödem
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen	Häufig	Myalgie, Arthralgie
Erkrankungen der Nieren und Harnwege	Gelegentlich	Harnverhalt
Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse	Häufig	Impotenz, Ejakulationsstörungen, fehlende Ejakulation
	Gelegentlich	Bei Frauen: Menorrhagie
	Nicht bekannt	Bei Frauen: Metrorrhagie Bei Männern: Priapismus Galaktorrhö
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort	Häufig	Fatigue
	Gelegentlich	Ödem
	Selten	Fieber

Anzahl der Patienten: Citalopram / Placebo = 1346 / 545

¹Fälle von Suizidgedanken und suizidalem Verhalten wurden während der Behandlung mit Escitalopram oder in der Frühphase nach Absetzen der Therapie berichtet (siehe Abschnitt 4.4).

Verlängerung des QT-Intervalls

Seit der Markteinführung wurden Fälle von Verlängerung des QT-Intervalls und ventrikulären Arrhythmien, einschließlich Torsade de Pointes, berichtet, und zwar überwiegend bei weiblichen Patienten, bei Patienten mit Hypokaliämie, vorbestehender Verlängerung des QT-Intervalls oder anderen Herzerkrankungen (siehe Abschnitte 4.3, 4.4, 4.5, 4.9 und 5.1).

In klinischen Studien wurde auch über die folgenden unerwünschen Ereignisse berichtet:

Sehr häufig: Kopfschmerzen, Asthenie, Schlafstörungen.

Häufig: Migräne, Palpitationen, Geschmacksveränderungen, Konzentrationsstörungen, Amnesie, Anorexie, Apathie, Dyspepsie, abdominale Schmerzen, Flatulenz, vermehrter Speichelfluss, Rhinitis.

Selten: Verstärkte Libido, Husten, Unwohlsein.

Klasseneffekte

Epidemiologische Studien, hauptsächlich an Patienten im Alter von mindestens 50 Jahren durchgeführt, zeigen ein erhöhtes Risiko für Knochenfrakturen bei Patienten, die SSRI und trizyklische Antidepressiva erhielten. Der Mechanismus, der zu diesem Risiko führt, ist nicht bekannt.

Absetzsymptome bei Beendigung der Behandlung mit SSRI

Das Absetzen von SSRI/SNRI führt, insbesondere wenn es abrupt geschieht, häufig zu Absetzreaktionen. Schwindelgefühl, Empfindungsstörungen (einschließlich Parästhesien und Stromschlaggefühl), Schlafstörungen (einschließlich Schlaflosigkeit und intensiver Träume), Erregtheit oder Angst, Übelkeit und/oder Erbrechen, Zittern, Verwirrtheit, Schwitzen, Kopfschmerzen, Diarrhoe, Palpitationen, emotionale Instabilität, Reizbarkeit und Sehstörungen wurden berichtet. Im Allgemeinen sind diese Symptome leicht bis mäßig schwer und gehen von selbst zurück, bei einigen Patienten können sie jedoch schwerwiegend sein und länger andauern. Es wird daher geraten, wenn eine Behandlung mit Escitalopram nicht mehr erforderlich ist, die Dosis schrittweise zu reduzieren (siehe Abschnitt 4.2 und Abschnitt 4.4).

4.9 Überdosierung

Toxizität

Umfassende klinische Ergebnisse zur Überdosierung von Escitalopram liegen kaum vor; in vielen Fällen sind begleitende Überdosierungen von anderen Arzneimitteln/Alkohol beteiligt. Fälle einer Überdosierung von Citalopram allein mit tödlichem Ausgang kamen vor, jedoch waren in den meisten tödlich verlaufenden Fällen Überdosierungen von Begleitmedikamenten beteiligt.

Eine letale Dosis ist nicht bekannt. Es wurden Dosen von 400 mg bis 800 mg Escitalopram allein eingenommen, ohne dass schwere Symptome aufgetreten wären.

Die Wirkungen können durch gleichzeitig konsumierten Alkohol verstärkt werden.

Potenzielle Wechselwirkungen mit trizyklischen Antidepressiva, MAO-Hemmern und anderen SSRI.

Symptome

Die folgenden Symptome traten in den berichteten Fällen einer Überdosierung von Escitalopram auf: Konvulsion, Tachykardie, Somnolenz, QT-Verlängerung, Koma, Erbrechen, Zittern, Hypotonie, Herzstillstand, Übelkeit, Serotoninsyndrom, Agitiertheit, Bradykardie, Schwindel, Schenkelblock, QRS-Verlängerung, Hypertonie, Mydriasis, Torsade de Pointes, Stupor, Schwitzen, Zyanose, Hyperventilation, hohes Fieber und atriale und ventrikuläre Arrhythmien.

EKG-Veränderungen einschließlich Knotenrhythmus, verlängerten QT-Intervallen und Verbreiterung des QRS-Komplexes können auftreten. Es wurden Todesfälle berichtet.

Verlängerte Bradykardie-Phasen mit schwerer Hypotonie und Synkope wurde ebenfalls berichtet.

Bei schwerer Vergiftung können in seltenen Fällen charakteristische Symptome eines "Serotoninsyndroms" auftreten. Dies sind eine Veränderung des Mentalstatus, neuromuskuläre Hyperaktivität und autonome Instabilität. Es kann zu hohem Fieber und einer Erhöhung der Serumkreatinkinase kommen. Eine Rhabdomyolyse ist selten. Es ist damit zu rechnen, dass eine Überdosis Escitalopram ähnliche Symptome verursacht.

Gegenmaßnahmen

Es gibt kein spezifisches Antidot. Es sollte eine symptomatische, unterstützende Therapie erfolgen. Die Atemwege sind freizuhalten und Vitalparameter sind zu überwachen, bis ein stabiler Zustand erreicht ist.

Im Falle von Überdosierung bei Patienten mit Herzinsuffizienz/Bradyarrhythmie, bei Patienten, die gleichzeitig Arzneimittel einnehmen, die das QT-Intervall verlängern, oder bei Patienten mit verändertem Stoffwechsel, z. B. Leberinsuffizienz, wird eine EKG-Überwachung empfohlen.

Bei Erwachsenen und Kindern sollte der Einsatz von Aktivkohle in Betracht gezogen werden. Aktivkohle, ½ Stunde nach der Einnahme von Citalopram oral gegeben, reduzierte die Absorption um 50 %.

Ein osmotisch wirkendes Abführmittel (beispielsweise Natriumsulfat) und eine Magenspülung sollten in Betracht gezogen werden.

Bei beeinträchtigtem Bewusstsein sollte der Patient intubiert werden.

Häufige oder prolongierte Krampfanfälle sollten mit Diazepam i.v. behandelt werden.

5. Pharmakologische Eigenschaften

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antidepressiva; selektive Serotonin-Wiederaufnahmehemmer

ATC-Code: N 06 AB 10

Wirkmechanismus

Biochemische und Verhaltensstudien haben gezeigt, dass Citalopram ein starker Inhibitor der Serotonin (5-HT)-Wiederaufnahme ist. Eine Langzeitbehandlung mit Citalopram führt nicht zur Toleranzentwicklung gegenüber der Hemmung der 5-HT-Wiederaufnahme.

Citalopram ist unter den bisher beschriebenen selektiven Serotonin-Wiederaufnahmehemmern (SSRI) derjenige mit der höchsten Selektivität. Auswirkungen auf die Wiederaufnahme von Noradrenalin (NA), Dopamin (DA) und Gamma-Aminobuttersäure (GABA) sind nicht vorhanden oder minimal.

Citalopram weist im Gegensatz zu vielen trizyklischen Antidepressiva und einigen der neueren SSRI keine oder nur eine sehr schwache Bindungsaffinität zu den folgenden Rezeptoren auf: 5-HT 1A-, 5-HT2-, DA D1- und D2-Rezeptoren, α1-, α2-, β-Adrenozeptoren, Histamin H1-, cholinergen Muscarin-, Benzodiazepin- und Opioidrezeptoren. In einer Serie funktioneller In-vitro-Tests an isolierten Organen und funktioneller In-vivo-Tests wurde die nicht vorhandene Rezeptoraffinität bestätigt. Das Fehlen dieser Rezeptoreffekte könnte erklären, warum Citalopram die üblichen Nebenwirkungen wie Mundtrockenheit, Blasen- und Darmstörungen, verschwommenes Sehen, Sedierung, Kardiotoxizität und orthostatische Hypotonie in geringerem Maße hervorruft.

Die Unterdrückung des REM (rapid eye movement)-Schlafs gilt als Prädiktor der antidepressiven Wirksamkeit. Wie trizyklische Antidepressiva, andere SSRI und MAO-Hemmer unterdrückt auch Citalopram den REM-Schlaf und verstärkt den langwelligen Tiefschlaf.

Obwohl Citalopram nicht an Opioid-Rezeptoren bindet, verstärkt es die anti-nozizeptive Wirkung häufig eingesetzter Opioid-Analgetika. Nach Verabreichung von Citalopram wurde eine Verstärkung der durch d-Amphetamin induzierten Hyperaktivität beobachtet.

Alle wichtigen Metaboliten von Citalopram sind ebenfalls selektive Serotonin-Wiederaufnahmehemmer, allerdings mit geringerer Potenz und niedrigeren Selektivitätsraten als Citalopram. Die Selektivitätsraten der Metaboliten sind jedoch höher als diejenigen von vielen der neueren SSRI. Die Metaboliten tragen zur antidepressiven Gesamtwirkung nichts bei.

Beim Menschen beeinträchtigt Citalopram die kognitive (intellektuelle Funktion) und psychomotorische Leistung nicht und weist keine oder nur minimale sedierende Eigenschaften auf, sowohl allein als auch in Kombination mit Alkohol.

In einer Einzeldosis-Studie mit Freiwilligen verringerte Citalopram den Speichelfluss nicht, und in keiner der Studien mit gesunden Freiwilligen wirkte sich Citalopram signifikant auf kardiovaskuläre Parameter aus.

Citalopram hat keine Auswirkung auf die Serumspiegel von Prolactin und Wachstumshormon.

Dosis-Wirkungs-Beziehung

In den Studien mit fixer Dosis zeigt die Dosis-Wirkungs-Beziehung eine flache Kurve, was vermuten lässt, dass eine Anwendung höherer Dosen als empfohlen keine Vorteile in Bezug auf die Wirksamkeit mit sich bringt. Die klinische Erfahrung hat jedoch gezeigt, dass einige Patienten von einer stufenweisen Höherdosierung profitieren können.

Pharmakodynamische Wirkungen

In einer doppelblinden, placebo-kontrollierten EKG-Studie an gesunden Probanden betrug die QTc-Änderung gegenüber dem Ausgangswert (Fridericia-Korrektur) 4,3 ms (90%CI 2,2-6,4) bei einer Dosis von 10 mg/Tag und 10,7 ms (90%CI 8,6-12,8) bei einer über der Dosierungsempfehlung liegenden Dosis von 30 mg /Tag (siehe Abschnitte 4.3, 4.4, 4.5, 4.8 und 4.9).

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Resorption

Die Resorption erfolgt nahezu vollständig und unabhängig von der Nahrungsaufnahme. [Mittlere maximale Plasmakonzentrationszeit (mittlere T_max): 4 Stunden nach mehrmaligerAnwendung]. Wie beim racemischen Citalopram geht man auch bei Escitalopram davon aus, dass die absolute Bioverfügbarkeit bei etwa 80% liegt.

Verteilung

Das scheinbare Verteilungsvolumen (V_d,β/F) nach oraler Anwendung beträgt etwa 12 bis 17 l/kg. Die Plasmaproteinbindung für Escitalopram und seine Hauptmetaboliten liegt unter 80%.

Biotransformation

Escitalopram wird in der Leber zu den demethylierten und didemethylierten Metaboliten verstoffwechselt. Beides sind pharmakologisch aktive Metaboliten. Alternativ kann der Stickstoff zum N-Oxid-Metaboliten oxidiert werden. Sowohl die Muttersubstanz als auch die Metaboliten werden zum Teil als Glucuronide ausgeschieden. Nach mehrmaliger Anwendung betragen die mittleren Konzentrationen der Demethyl- und der Didemethyl-Metaboliten im Allgemeinen 28–31% bzw. <5% der Escitalopram-Konzentration. Die Biotransformation von Escitalopram zum demethylierten Metaboliten erfolgt hauptsächlich über CYP2C19, aber auch eine Beteiligung der Enzyme CYP3A4 und CYP2D6 ist möglich.

Elimination

Die Eliminationshalbwertszeit (t_½β) nach Mehrfachgabe beträgt etwa 30 Stunden, die orale Plasmaclearance (Cl_oral) ungefähr 0,6 l/Min. Die Hauptmetaboliten haben eine signifikant längere Halbwertszeit.

Escitalopram und seine Hauptmetaboliten werden vermutlich sowohl über die Leber (metabolisch) als auch über die Nieren eliminiert, wobei der größte Teil der Dosis als Metaboliten über den Urin ausgeschieden wird.

Die Pharmakokinetik ist linear. Steady-state-Plasmaspiegel werden etwa innerhalb von 1 Woche erreicht. Durchschnittliche Steady-state-Konzentrationen von 50 nmol/l (Spannweite: 20 bis 125 nmol/l) werden bei einer täglichen Dosis von 10 mg erreicht.

Ältere Patienten ( > 65 Jahre)

Bei älteren Patienten wurden längere Hallbwertzeiten und niedrigere Clearance-Werte aufgrund einer reduzierten Stoffwechselrate nachgewiesen.

Eingeschränkte Leberfunktion

Escitalopram wird von Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion langsamer ausgeschieden. Die Halbwertszeit von Escitalopram war ungefähr doppelt so lang und die Verfügbarkeit um ca. 60% höher als bei Probanden mit normaler Leberfunktion (siehe Abschnitt 4.2).

Eingeschränkte Nierenfunktion

Unter racemischem Citalopram wurden bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion (CL_cr 10-53 ml/Min.) eine längere Halbwertszeit und eine geringfügige Erhöhung der Substanzbelastung beobachtet. Die Plasmakonzentrationen der Metaboliten wurden nicht untersucht, könnten aber erhöht sein (siehe Abschnitt 4.2).

Polymorphismus

Es wurde beobachtet, dass schlechte CYP2C19-Metabolisierer doppelt so hohe Plasmakonzentrationen von Escitalopram aufwiesen wie schnelle Metabolisierer. Bei schlechten CYP2D6-Metabolisierern wurden keine signifikanten Veränderungen der Substanzbelastungbeobachtet (siehe Abschnitt 4.2).

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Mit Escitalopram wurden keine vollständigen konventionellen präklinischen Studien durchgeführt, da die toxikokinetischen und toxikologischen Brückenstudien an Ratten mit Escitalopram (S-Citalopram) und Citalopram (Racemat) ein ähnliches Profil ergaben.

In vergleichenden toxikologischen Studien an Ratten verursachten Escitalopram und Citalopram Kardiotoxizität einschließlich kongestiver Herzinsuffizienz nach mehrwöchiger Behandlung mit generell toxischen Dosen. Die Kardiotoxizität schien eher mit den Plasmakonzentrationsspitzen als mit der systemischen Exposition (AUC) zu korrelieren. Plasmakonzentrationsspitzen auf dem No-Effect-Level waren höher (8-fach) als bei klinischem Einsatz, während die AUC-Werte für Escitalopram nur 3- bis 4-mal so hoch waren wie die Exposition bei klinischem Einsatz. Für Citalopram waren die AUC-Werte für das S-Enantiomer 6- bis 7-mal höher als die Exposition bei klinischem Einsatz. Das hängt möglicherweise mit einem sehr starken Einfluss auf biogene Amine zusammen, d.h. sekundär zu den primären pharmakologischen Wirkungen, was zu hämodynamischen Effekten (Verringerung des koronaren Flusses) und Ischämie führt. Der genaue

Mechanismus der Kardiotoxizität bei Ratten ist allerdings nicht geklärt. Die klinischen Erfahrungen mit Citalopram und Escitalopram und die Ergebnisse klinischer Studien mit Escitalopram lassen nicht darauf schließen, dass diese Resultate von klinischer Relevanz sind.

In einigen Geweben von Ratten, z.B. Lunge, Nebenhoden und Leber, wurden nach längerer Behandlung mit Escitalopram und Citalopram erhöhte Phospholipidwerte festgestellt. Die in Nebenhoden und Leber gefundenen Werte wurden bei einer Exposition ähnlich wie beim Menschen festgestellt. Diese Wirkung ist nach Absetzen der Therapie reversibel. Bei Tieren wurde eine Akkumulation von Phospholipiden (Phospholipidose) in Zusammenhang mit der Gabe vieler kationischer amphiphiler Arzneimittel beobachtet. Ob dieses Phänomen für den Menschen signifikante Bedeutung hat, ist nicht bekannt.

Tierexperimentelle Studien zeigten, dass Citalopram zu einer Senkung des Fertilitätsindex und Trächtigkeitsindex führt, sowie zu einer Reduktion an Implantationen und zu abnormen Spermien. Bei diesen Studien wurden den Tieren Dosen verabreicht, die weit über die empfohlene Dosierung beim Menschen hinausgehen. Für Escitalopram liegen diesbezüglich keine tierexperimentellen Studien vor.

Mit Escitalopram wurden embryofetale, prä- und postnatale Entwicklungstoxizitätsstudien an Ratten durchgeführt. In diesen Entwicklungstoxizitätsstudien wurden embryotoxische Wirkungen (reduziertes fetales Gewicht und reversibel verzögerte Knochenbildung) bei Expositionen beobachtet, die, gemessen am AUC-Wert, höher waren als die Exposition bei klinischem Einsatz. Im Gegensatz zur teratogenen Wirkung von Citalopram wurde keine erhöhte Missbildungsrate beobachtet. Eine prä- und postnatale Studie ergab eine erniedrigte Überlebensrate während der Stillperiode bei Expositionen, die, gemessen am AUC-Wert, höher waren als die Exposition bei klinischem Einsatz. Das potenzielle Risiko für Menschen ist nicht bekannt.

Mit Escitalopram wurden keine Genotoxizitäts- oder Karzinogenitätsstudien durchgeführt. Für Citalopram (das Racemat) ergaben sich positive Resultate in einer Reihe von In-vitro-Genotoxizitäts-Assays, jedoch negative Ergebnisse bei Untersuchungen in vivo. Karzinogenitätsstudien mit oraler Verabreichung von Citalopram an Mäuse und Ratten ergaben Dünndarmkarzinome, von denen man annahm, dass sie möglicherweise mit der Gabe von Citalopram in Zusammenhang standen. Ob sich diese Befunde auch auf Escitalopram extrapolieren lassen, ist nicht geklärt.

Die akute Toxizität von Citalopram ist gering. In Studien zur chronischen Toxizität gab es keine Befunde, die die therapeutische Anwendung von Citalopram bedenklich erscheinen lassen könnten. Basierend auf Studien zur Reproduktionstoxizität (Segment I, II und III) gibt es keinen Grund, bezüglich der Anwendung von Citalopram bei gebärfähigen Frauen besondere Bedenken zu haben. Citalopram hat kein mutagenes oder karzinogenes Potential.

6. Pharmazeutische Angaben

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Tablettenkern

Mikrokristalline Cellulose

Hochdisperses Siliciumdioxid

Croscarmellose-Natrium

Stearinsäure (Ph. Eur.)

Magnesiumstearat (Ph. Eur.)

Filmüberzug

Opadry Y-1 7000H weiß (Hypromellose, Titandioxid (E171), Macrogol 400)

6.2 Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

27 Monate

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Nicht über 30 ºC lagern. In der Originalverpackung aufbewahren.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

PVC/PVdC–Aluminium-Blisterpackung .

Packungen mit 20, 50 oder 100 Filmtabletten

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Keine besonderen Anforderungen.

7. Inhaber der Zulassung

TEVA GmbH

Graf-Arco-Str. 3

89079 Ulm

8. Zulassungsnummer

66800.00.00

66801.00.00

66802.00.00

66803.00.00

9. Datum der Erteilung der Zulassung

25.09.2007

10. Stand der Information

Juni 2012

11. Verkaufsabgrenzung

Verschreibungspflichtig