FB Wortlaut der für die Fachinformation vorgesehenen Angaben

Fachinformation

FC 1. Bezeichnung des Arzneimittels

Escitatifi 10 mg Filmtabletten

Escitatifi 20 mg Filmtabletten

FD 2. Qualitative und quantitative Zusammensetzung

Escitatifi 10 mg Filmtabletten

Jede Filmtablette enthält 10 mg Escitalopram (als Escitalopramoxalat).

Escitatifi 20 mg Filmtabletten

Jede Filmtablette enthält 20 mg Escitalopram (als Escitalopramoxalat).

Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

FE 3. Darreichungsform

Filmtablette

Escitatifi 10 mg Filmtabletten

Ovale, weiße Filmtablette mit einer Bruchkerbe auf einer Seite.

Die Tablette kann in gleiche Hälften geteilt werden.

Escitatifi 20 mg Filmtabletten

Ovale, weiße Filmtablette mit einer Bruchkerbe auf einer Seite.

Die Tablette kann in gleiche Hälften geteilt werden.

FG 4. Klinische Angaben

FH 4.1 Anwendungsgebiete

Behandlung von Episoden einer Major Depression.

FN 4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Die Sicherheit von Tagesdosen über 20 mg wurde nicht gezeigt.

Escitalopram wird 1-mal täglich angewendet und kann unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen werden.

Die übliche Dosis beträgt 10 mg 1-mal täglich. Je nach individuellem Ansprechen des Patienten kann die Dosis auf maximal 20 mg täglich erhöht werden.

Bis zum Ansprechen auf die Behandlung sind in der Regel 2-4 Wochen erforderlich. Nach Rückbildung der Symptome ist eine Behandlung über mindestens 6 Monate notwendig, um den Therapieerfolg zu sichern.

Ältere Patienten (> 65 Jahre)

Die Dosis zu Behandlungsbeginn beträgt 5 mg einmal täglich. Je nach individuellem Ansprechen des Patienten kann die Dosis auf 10 mg täglich erhöht werden (siehe Abschnitt 5.2).

Kinder und Jugendliche (< 18 Jahre)

Escitalopram sollte nicht bei Kindern und Jugendlichen angewendet werden (siehe Abschnitt 4.4).

Niereninsuffizienz

Bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Niereninsuffizienz ist keine Dosisanpassung erforderlich. Vorsicht ist geboten bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz (CL_CR ≤ 30 ml/min) (siehe Abschnitt 5.2).

Leberinsuffizienz

Bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Leberinsuffizienz wird in den ersten 2 Behandlungswochen eine Anfangsdosis von 5 mg täglich empfohlen. Abhängig vom individuellen Ansprechen des Patienten kann die Dosis auf 10 mg täglich erhöht werden. Vorsicht und besonders sorgfältige Titration der Dosis ist geboten bei Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz (siehe Abschnitt 5.2).

Verringerte Verstoffwechselung über CYP2C19

Bei Patienten, von denen eine verringerte Verstoffwechselung über CYP2C19 bekannt ist, wird in den ersten 2 Wochen eine Anfangsdosis von 5 mg täglich empfohlen. Abhängig vom individuellen Ansprechen des Patienten kann die Dosis auf 10 mg täglich erhöht werden (siehe Abschnitt 5.2).

Absetzreaktionen bei Beendigung einer Behandlung mit Escitalopram

Ein plötzlicher Abbruch der Therapie sollte vermieden werden. Beim Absetzen der Behandlung mit Escitalopram sollte die Dosis über mindestens ein bis zwei Wochen schrittweise reduziert werden, um das Risiko von Absetzreaktionen zu verringern (siehe Abschnitt 4.4 und Abschnitt 4.8). Sollten während einer

Dosisreduktion oder bei Beendigung der Behandlung Symptome auftreten, die nicht toleriert werden können, sollte erwogen werden, die ursprüngliche Dosierung erneut zu verordnen. Anschließend kann der Arzt fortfahren, die Dosierung zu reduzieren, jedoch in kleineren Schritten.

FI 4.3 Gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen Escitalopram oder einen der sonstigen Bestandteile.

Gleichzeitige Behandlung mit nicht selektiven, irreversiblen Monoaminoxidase-Hemmern (MAO-Hemmern) (siehe Abschnitt 4.5).

Escitalopram ist kontraindiziert bei Patienten mit bekannter Verlängerung des QT-Intervalls oder angeborenem Long-QT-Syndrom.

Escitalopram ist kontraindiziert bei gleichzeitiger Anwendung von Arzneimitteln, für die bekannt ist, dass sie zu einer Verlängerung des QT-Intervalls führen (siehe Abschnitt 4.5).

FK 4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Anwendung bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren

Escitalopram sollte nicht zur Behandlung von Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren angewendet werden. Suizidale Verhaltensweisen (Suizidversuch und Suizidgedanken) sowie Feindseligkeit (vorwiegend Aggressivität, oppositionelles Verhalten und Wut) wurden in klinischen Studien häufiger bei mit Antidepressiva behandelten Kindern und Jugendlichen beobachtet, als bei Kindern und Jugendlichen, die mit Placebo behandelt wurden. Sollte aufgrund klinischer Notwendigkeit dennoch die Entscheidung für eine Behandlung getroffen werden, ist der Patient in Hinblick auf das Auftreten suizidaler Symptome sorgfältig zu überwachen. Darüber hinaus fehlen Langzeitdaten zur Sicherheit bei Kindern und Jugendlichen in Bezug auf Wachstum, Reifung sowie kognitive Entwicklung und Verhaltensentwicklung.

Die folgenden besonderen Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen gelten für die Arzneimittelklasse der SSRIs (selektive Serotoninwiederaufnahme-Hemmer).

Krampfanfälle

Treten bei Patienten Krampfanfälle auf, sollte das Arzneimittel abgesetzt werden. SSRIs sollten bei Patienten mit instabiler Epilepsie nicht angewendet werden und Patienten mit kontrollierter Epilepsie sollten sorgfältig überwacht werden. SSRIs sollten abgesetzt werden, sobald die Häufigkeit von Krampfanfällen zunimmt.

Manie

SSRIs sollten bei Patienten mit Manie/Hypomanie in der Anamnese mit Vorsicht angewendet werden. Geraten Patienten in eine manische Phase, sind SSRIs abzusetzen.

Diabetes

Bei Diabetikern kann die Behandlung mit SSRIs den Blutzucker beeinflussen (Hypoglykämie oder Hyperglykämie). Es ist möglich, dass die Insulindosis und/oder die Dosis oraler Antidiabetika angepasst werden muss.

Suizid/Suizidgedanken oder klinische Verschlechterung:

Depressive Erkrankungen sind mit einem erhöhten Risiko für die Auslösung von Suizidgedanken, selbstschädigendem Verhalten und Suizid (Suizid-bezogene Ereignisse) verbunden. Dieses erhöhte Risiko besteht, bis es zu einer signifikanten Linderung der Symptome kommt. Da diese nicht unbedingt schon während der ersten Behandlungswochen auftritt, sollten die Patienten daher bis zum Eintritt einer Besserung engmaschig überwacht werden. Die bisherige klinische Erfahrung zeigt, dass das Suizidrisiko zu Beginn einer Behandlung ansteigen kann.

Bei Patienten mit suizidalem Verhalten in der Anamnese oder solchen, die vor der Therapie ausgeprägte Suizidabsichten hatten, ist das Risiko für die Auslösung von Suizidgedanken oder –versuchen erhöht. Sie sollten daher während der Behandlung besonders sorgfältig überwacht werden. Eine Meta-Analyse von Placebo-kontrollierten klinischen Studien zur Anwendung von Antidepressiva bei Erwachsenen mit psychiatrischen Störungen zeigte für Patienten unter 25 Jahren, die Antidepressiva einnahmen, ein erhöhtes Risiko für suizidales Verhalten im Vergleich zu Placebo.

Die Arzneimitteltherapie sollte mit einer engmaschigen Überwachung der Patienten, vor allem der Patienten mit hohem Suizidrisiko, insbesondere zu Beginn der Behandlung und nach Dosisanpassungen einhergehen. Patienten (und deren Betreuer) sind auf die Notwendigkeit einer Überwachung hinsichtlich jeder klinischen Verschlechterung, des Auftretens von suizidalem Verhalten oder Suizidgedanken und ungewöhnlicher Verhaltensänderungen hinzuweisen. Sie sollten unverzüglich medizinischen Rat einholen, wenn derartige Symptome auftreten.

Akathisie/psychomotorische Unruhe

Die Anwendung von Escitalopram wurde mit der Entwicklung von Akathisien in Verbindung gebracht, die charakterisiert sind durch eine subjektiv unangenehme oder als quälend erlebte Ruhelosigkeit und Notwendigkeit sich zu bewegen, oft zusammen mit einer Unfähigkeit still zu sitzen oder still zu stehen. Dies tritt am ehesten während der ersten Behandlungswochen auf. Für Patienten, bei denen solche Symptome auftreten, kann eine Dosiserhöhung schädlich sein.

Hyponatriämie

Hyponatriämie, wahrscheinlich aufgrund einer inadäquaten antidiuretischen Hormon-Sekretion (SIADH), ist unter der Therapie mit SSRIs selten beschrieben worden und ist im Allgemeinen nach Absetzen der Therapie reversibel. Bei Risikopatienten, wie älteren Patienten, Zirrhose-Patienten oder Patienten, die gleichzeitig mit Arzneimitteln behandelt werden, die eine Hyponatriämie verursachen können, ist Vorsicht geboten.

Hämorrhagie

Es gibt Berichte über pathologische Hautblutungen wie z. B. Ekchymosen und Purpura unter SSRI-Therapie. Vorsicht ist geboten bei Patienten, die SSRIs einnehmen, insbesondere bei gleichzeitiger Einnahme mit oralen Antikoagulantien und mit Arzneimitteln, die bekanntermaßen die Thrombozytenfunktion beeinträchtigen (z. B. atypische Neuroleptika und Phenothiazine, die meisten trizyklischen Antidepressiva, Acetylsalicylsäure und nicht-steroidale Antirheumatika [NSAR], Ticlopidin und Dipyridamol) sowie bei Patienten mit bekannter Blutungsneigung.

EKT (Elektrokrampftherapie)

Es liegen zurzeit nur wenige klinische Erfahrungen zum gleichzeitigen Einsatz von SSRIs und EKT vor; daher ist hier Vorsicht geboten.

Reversible, selektive MAO-A-Hemmer

Die Kombination von Escitalopram mit MAO-A-Hemmern wird generell wegen der Gefahr des Auftretens eines Serotonin-Syndroms nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.5).

Serotonin-Syndrom

Vorsicht ist geboten bei gleichzeitiger Anwendung von Escitalopram und Arzneimitteln mit serotonerger Wirkung, wie Sumatriptan, andere Triptane, Tramadol oder Tryptophan. In seltenen Fällen ist bei Patienten, die SSRIs zusammen mit serotonerg wirkenden Arzneimitteln eingenommen haben, von einem Serotonin-Syndrom berichtet worden.

Eine Kombination verschiedener Symptome, wie Erregtheit, Tremor, Myoklonien und Hyperthermie kann auf die Entwicklung dieses Syndroms hinweisen. Bei dessen Auftreten sollte die Behandlung mit dem SSRI und dem serotonergen Arzneimittel sofort abgesetzt und eine symptomatische Behandlung eingeleitet werden.

Johanniskraut

Die gleichzeitige Anwendung von Escitalopram und Johanniskrautpräparaten (Hypericum perforatum) kann die Häufigkeit von Nebenwirkungen erhöhen (siehe Abschnitt 4.5).

Absetzreaktionen bei Beendigung einer Behandlung mit SSRIs

Absetzreaktionen treten bei einer Beendigung der Behandlung häufig auf, besonders wenn die Behandlung plötzlich abgebrochen wird (siehe Abschnitt 4.8). In klinischen Studien traten unerwünschte Ereignisse nach Beendigung der Behandlung bei etwa 25 % der Patienten auf, die mit Escitalopram behandelt wurden, und bei 15 % der Patienten, die Placebo erhielten.

Das Risiko von Absetzreaktionen kann von mehreren Faktoren abhängen, einschließlich Dauer der Behandlung, Dosis und Geschwindigkeit der Dosisreduktion. Schwindelgefühl, Empfindungsstörungen (einschließlich Parästhesien und Stromschlaggefühl), Schlafstörungen (einschließlich Schlaflosigkeit und intensiver Träume), Erregtheit oder Angst, Übelkeit und/oder Erbrechen, Zittern, Verwirrtheit, Schwitzen, Kopfschmerzen, Diarrhö, Palpitationen, emotionale Instabilität, Reizbarkeit und Sehstörungen sind die am häufigsten berichteten Reaktionen. Im Allgemeinen sind diese Symptome leicht bis mäßig schwer, bei einigen Patienten können sie jedoch schwerwiegend sein.

Sie treten normalerweise innerhalb der ersten Tage nach Absetzen der Behandlung auf, aber in sehr seltenen Fällen wurde von solchen Symptomen bei Patienten nach unbeabsichtigtem Auslassen einer Dosis berichtet. Im Allgemeinen bilden sich diese Symptome von selbst zurück und klingen innerhalb von 2 Wochen ab. Bei einigen Personen können sie länger anhalten (2-3 Monate oder länger). Es wird daher empfohlen, bei einer Beendigung der Behandlung mit Escitalopram die Dosis über einen Zeitraum von mehreren Wochen oder Monaten schrittweise zu reduzieren, entsprechend den Bedürfnissen des Patienten (siehe „Absetzreaktionen bei Beendigung der Behandlung mit Escitalopram“ im Abschnitt 4.2).

Koronare Herzerkrankung

Aufgrund begrenzter klinischer Erfahrung ist bei Patienten mit koronarer Herzerkrankung Vorsicht geboten (siehe Abschnitt 5.3).

Verlängerung des QT-Intervalls

Es wurde gezeigt, dass Escitalopram eine dosisabhängige Verlängerung des QT-Intervalls verursachen kann. Seit der Markteinführung wurden Fälle von Verlängerung des QT-Intervalls und ventrikulärem Arrhythmien, einschließlich Torsade des Pointes, berichtet, und zwar überwiegend bei weiblichen Patienten, bei Patienten mit Hypokaliämie, vorbestehender QT-Verlängerung oder anderen Herzerkrankungen (siehe Abschnitt 4.3, 4.5, 4.8, 4.9 und 5.1).

Vorsicht ist geboten bei Patienten mit ausgeprägter Bradykardie oder bei Patienten mit kurz zurückliegendem akutem Myokardinfarkt oder dekompensierter Herzinsuffizienz.

Elektrolytstörungen wie Hypokaliämie und Hypomagnesiämie erhöhen das Risiko für maligne Arrhythmien und müssen korrigiert werden, bevor die Behandlung mit Escitalopram begonnen wird.

Wenn Patienten mit klinisch stabilen Herzerkrankungen behandelt werden, sollte eine Überprüfung des EKGs in Erwägung gezogen werden, bevor mit der Behandlung begonnen wird.

Wenn während der Behandlung mit Escitalopram Anzeichen von Herzrhythmusstörungen auftreten, ist Escitalopram abzusetzen und ein EKG durchzuführen.

FM 4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Kontraindizierte Kombinationen

Nicht-selektive MAO-Hemmer

Bei Patienten, die einen SSRI in Kombination mit einem nicht-selektiven MAO-Hemmer erhielten und bei Patienten, die erst vor kurzem einen SSRI abgesetzt und mit einem MAO-Hemmer begonnen haben, wurden Fälle von schwerwiegenden Nebenwirkungen berichtet (siehe Abschnitt 4.3). In einigen Fällen entwickelten die Patienten ein Serotonin-Syndrom (siehe Abschnitt 4.8).

Escitalopram darf nicht angewendet werden in Kombination mit nicht-selektiven MAO-Hemmern. Eine Behandlung mit Escitalopram kann 14 Tage nach Beendigung einer Therapie mit einem irreversiblen MAO-Hemmer, sowie frühestens einen Tag nach Absetzen einer Behandlung mit dem reversiblen MAO-Hemmer (RIMA) Moclobemid, begonnen werden. Eine Behandlung mit einem nicht-selektiven MAO-Hemmer darf frühestens 7 Tage nach Absetzen von Escitalopram begonnen werden.

Verlängerung des QT-Intervalls

Es wurden keine pharmakokinetischen und pharmakodynamischen Studien zur Anwendung von Escitalopram zusammen mit anderen Arzneimitteln, die das QT-Intervall verlängern, durchgeführt. Ein additiver Effekt von Escitalopram und diesen Arzneimitteln kann nicht ausgeschlossen werden. Daher ist die Gabe von Escitalopram zusammen mit Arzneimitteln, die das QT-Intervall verlängern, wie z.B. Antiarrhythmika der Klasse IA und III, Antipsychotika (z. B. Phenothiazin-Derivate, Pimozid, Haloperidol), trizyklische Antidepressiva, bestimmten antimikrobiellen Wirkstoffen (z.B. Sparfloxacin, Moxifloxacin, Erythromycin IV, Pentamidin, Antimalaria-Mittel, insbesondere Halofantrin), bestimmten Antihistaminika (Astemizol, Mizolastin), kontraindiziert.

Nicht zu empfehlende Kombinationen

Reversible, selektive MAO-A-Hemmer (Moclobemid)

Die gleichzeitige Anwendung von Escitalopram und einem MAO-A-Hemmer wird wegen des Risikos der Entwicklung eines Serotonin-Syndroms nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.4). Wenn eine derartige Kombination unbedingt notwendig ist, muss mit der kleinsten empfohlenen Dosis begonnen und der Patient klinisch sehr genau überwacht werden.

Kombinationen, die besondere Vorsichtsmaßnahmen erfordern

Selegilin

In Kombination mit Selegilin (irreversibler MAO-B-Hemmer) ist wegen der möglichen Entwicklung eines Serotonin-Syndroms Vorsicht geboten. Selegilin in Dosen bis zu 10 mg/Tag konnte zusammen mit racemischem Citalopram unbedenklich angewendet werden.

Serotonerge Arzneimittel

Eine gleichzeitige Anwendung mit serotonergen Arzneimitteln (z. B. Tramadol, Sumatriptan und andere Triptane) kann zu einem Serotonin-Syndrom führen.

Arzneimittel, die die Schwelle für Krampfanfälle herabsetzen

SSRIs können die Schwelle für Krampfanfälle herabsetzen. Bei gleichzeitiger Anwendung von Arzneimitteln, die ebenfalls die Schwelle für Krampfanfälle herabsetzen (z. B. Antidepressiva [Trizyklika, SSRIs], Neuroleptika [Phenothiazine, Thioxanthene und Butyrophenone], Mefloquin, Bupropion und Tramadol), ist Vorsicht geboten.

Lithium, Tryptophan

Es liegen Berichte über Wirkungsverstärkungen nach gleichzeitiger Anwendung von SSRIs und Lithium oder Tryptophan vor, daher sollen SSRIs zusammen mit diesen Arzneimitteln mit Vorsicht angewendet werden.

Johanniskraut

Die gleichzeitige Anwendung von Escitalopram und Johanniskrautpräparaten (Hypericum perforatum) kann die Häufigkeit von Nebenwirkungen erhöhen (siehe Abschnitt 4.4).

Hämorrhagie

Bei Kombination von Escitalopram und oralen Antikoagulantien kann es zu Veränderungen der Blutgerinnung kommen. Bei Patienten, die orale Antikoagulantien erhalten, müssen die Gerinnungsfaktoren bei Beginn oder Beendigung einer Escitalopram-Behandlung sorgfältig überwacht werden (siehe Abschnitt 4.4).

Alkohol

Zwischen Escitalopram und Alkohol sind weder pharmakodynamische noch pharmakokinetische Interaktionen zu erwarten. Dennoch ist, wie bei anderen psychotropen Arzneimitteln, die Kombination mit Alkohol nicht ratsam.

Wirkung anderer Arzneimittel auf die Pharmakokinetik von Escitalopram

Der Metabolismus von Escitalopram wird hauptsächlich durch CYP2C19 gesteuert. Auch CYP3A4 und CYP2D6 tragen vermutlich, allerdings in einem geringeren Umfang, zur Metabolisierung bei. Der Metabolismus des Hauptmetaboliten S-DCT (demethyliertes Escitalopram) scheint teilweise über CYP2D6 katalysiert zu werden.

Die Kombination von Escitalopram mit 1-mal täglich 30 mg Omeprazol (ein CYP2C19-Inhibitor) führte zu einer mäßigen Erhöhung (ca. 50 %) der Plasmakonzentrationen von Escitalopram.

Die Kombination von Escitalopram mit zweimal täglich 400 mg Cimetidin (mäßig starker allgemeiner Enzyminhibitor) führte zu einer mäßigen Erhöhung (ca. 70 %) der Plasmakonzentrationen von Escitalopram. Vorsicht ist geboten, wenn Escitalopram gleichzeitig mit Cimetidin angewendet wird. Eine Dosis-Anpassung kann erforderlich sein.

Daher ist bei gleichzeitiger Anwendung von Escitalopram und CYP2C19-Inhibitoren (z. B. Omeprazol, Esomeprazol, Fluvoxamin, Lansoprazol, Ticlopidin) oder Cimetidin Vorsicht geboten. Eine Verringerung der Dosis von Escitalopram basierend auf der Überwachung von Nebenwirkungen während der Begleitbehandlung mit anderen Arzneimitteln kann notwendig sein.

Wirkung von Escitalopram auf die Pharmakokinetik anderer Arzneimittel

Escitalopram ist ein Inhibitor des Enzyms CYP2D6. Vorsicht ist geboten, wenn Escitalopram gemeinsam mit Arzneimitteln gegeben wird, die hauptsächlich durch dieses Enzym metabolisiert werden und die eine geringe therapeutische Breite haben, wie Flecainid, Propafenon und Metoprolol (wenn bei Herzinsuffizienz eingesetzt) oder einige ZNS-wirksame Arzneimittel, die hauptsächlich durch CYP2D6 metabolisiert werden, z. B. Antidepressiva wie Desipramin, Clomipramin oder Nortriptylin oder Neuroleptika wie Risperidon, Thioridazin und Haloperidol. Eine Dosisanpassung kann angeraten sein.

Die gleichzeitige Anwendung mit Desipramin oder Metoprolol führte in beiden Fällen zu einer Verdopplung der Plasmaspiegel dieser zwei CYP2D6-Substrate.

In-vitro-Studien haben gezeigt, dass Escitalopram auch eine schwache Hemmung von CYP2C19 hervorrufen kann. Vorsicht ist geboten bei gleichzeitiger Anwendung von Arzneimitteln, die durch CYP2C19 metabolisiert werden.

FL 4.6 Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Für Escitalopram liegen nur begrenzte klinische Angaben zur Anwendung während der Schwangerschaft vor. In Reproduktionstoxizitätsstudien, die mit Escitalopram an Ratten durchgeführt worden waren, wurden embryo- bzw. fetotoxische Effekte, aber keine erhöhte Inzidenz für Missbildungen beobachtet (siehe Abschnitt 5.3). Escitalopram sollte in der Schwangerschaft nur wenn unbedingt notwendig und nur nach sorgfältiger Abwägung von Nutzen und Risiko angewendet werden.

Die Anwendung von SSRIs im dritten Trimester kann beim Neugeborenen zu einem Zustand mit Absetzerscheinungen führen, einschließlich neurologisch bedingter Verhaltensstörungen. Die folgenden Symptome können bei Neugeborenen, bei denen die schwangeren Frauen bis zur Geburt SSRIs erhalten hatten, auftreten: erschwerte Atmung, Zyanose, Apnoe, Krämpfe, Temperaturschwankungen, Erbrechen, Hypoglykämie, verminderter/erhöhter Muskeltonus, Hyperreflexie, Tremor, Unruhe, Reizbarkeit, Lethargie, anhaltendes Weinen, Somnolenz, Schwierigkeiten bei der Nahrungsaufnahme oder Schlafstörungen. Diese Symptome können entweder auf serotonerge Effekte oder auf Absetzreaktionen zurückzuführen sein. Falls die Mutter in späten Abschnitten der Schwangerschaft Escitalopram angewendet hat, sollte das Neugeborene überwacht werden. Falls während der Schwangerschaft SSRIs angewendet werden, sollten diese niemals plötzlich abgesetzt werden.

Daten aus epidemiologischen Studien deuten darauf hin, dass die Anwendung von Selektiven Serotonin-Wiederaufnahme-Inhibitoren (SSRI) in der Schwangerschaft, insbesondere im späten Stadium einer Schwangerschaft, das Risiko für das Auftreten einer primären pulmonalen Hypertonie bei Neugeborenen (PPHN, auch persistierende pulmonale Hypertonie genannt) erhöhen kann. Das beobachtete Risiko lag bei etwa 5 Fällen pro 1000 Schwangerschaften. In der Gesamtbevölkerung treten 1 bis 2 Fälle von PPHN pro 1000 Schwangerschaften auf.

Stillzeit

Es ist davon auszugehen, dass Escitalopram in die Muttermilch übergeht. Daher wird empfohlen, während der Stillzeit nicht mit Escitalopram zu behandeln.

FQ 4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt. Obwohl für Escitalopram keine Beeinträchtigung der kognitiven Funktionen und der psychomotorischen Leistungsfähigkeit nachgewiesen werden konnte, kann jedes Psychopharmakon die Urteilskraft und Geschicklichkeit beeinträchtigen. Patienten sollten auf das potentielle Risiko hingewiesen werden, dass die Fähigkeit zum Führen von Fahrzeugen oder Bedienen von Maschinen beeinträchtigt sein kann.

FJ 4.8 Nebenwirkungen

Am häufigsten treten Nebenwirkungen in der ersten oder zweiten Behandlungswoche auf und nehmen normalerweise bei fortgesetzter Behandlung an Intensität und Häufigkeit ab. Nebenwirkungen, die für SSRIs bekannt sind und, entweder aus placebo-kontrollierten klinischen Studien oder spontanen Berichten nach der Markteinführung, auch für Escitalopram berichtet wurden, sind im Folgenden nach Organklassen und Häufigkeiten aufgelistet.

Die aufgeführten Häufigkeiten wurden aus klinischen Studien übernommen; sie sind nicht placebo-korrigiert.

Bei der Bewertung von Nebenwirkungen werden folgende Häufigkeitsangaben zugrunde gelegt:

Sehr häufig ≥ 1/10

Häufig ≥ 1/100 - < 1/10

Gelegentlich ≥ 1/1000 - < 1/100

Selten ≥ 1/10.000 - < 1/1000

Sehr selten <1/10.000, nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)

	Sehr häufig	Häufig	Gelegentlich	Selten	Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems					Thrombozytopenie
Erkrankungen des Immunsystems				anaphylaktische Reaktionen
Endokrine Erkrankungen					Inadäquate ADH-Sekretion
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen		Verminderter Appetit, vermehrter Appetit			Hyponatriämie
Psychiatrische Erkrankungen		Angst, Ruhelosigkeit, anormale Träume, Frauen und Männer: verminderte Libido, Frauen: Anorgasmie	(nächtliches) Zähneknirschen, Erregtheit, Nervosität, Panikattacken, Verwirrtheit	Aggressivität, Depersonalisation, Halluzinationen, suizidale(s) Gedanken/Verhalten (siehe Abschnitt 4.4)	Manie, suizidale Gedanken, suizidales Verhalten*
Erkrankungen des Nervensystems		Schlaflosigkeit, Schläfrigkeit, Schwindel, Parästhesien, Tremor	Geschmacksstörungen, Schlafstörungen, Synkopen	Serotonin-Syndrom	Dyskinesien, Bewegungsstörungen, Krämpfe
Augenerkrankungen			Mydriasis, Sehstörungen
Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths			Tinnitus
Herzerkrankungen			Tachykardie	Bradykardie	Ventrikuläre Arrhythmien einschließlich Torsade de Pointes
Gefäßerkrankungen					orthostatische Hypotonie
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums		Sinusitis, Gähnen	Nasenbluten
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts	Übelkeit	Diarrhö, Obstipation, Erbrechen, Mundtrockenheit	Gastrointestinale Blutungen (einschließlich rektaler Blutungen)
Leber- und Gallenerkrankungen					Hepatitis
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes		Vermehrtes Schwitzen	Urtikaria, Haarausfall, Hautausschlag, Juckreiz		Ekchymose, Angioödem
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen		Arthralgie, Myalgie
Erkrankungen der Nieren und Harnwege					Harnretention
Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse		Männer: Ejakulationsstörungen, Impotenz	Frauen: Menorrhagie, Metrorrhagie		Männer: Priapismus, Galaktorrhö
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort		Müdigkeit, Fieber	Ödeme
Untersuchungen		Gewichtszunahme	Gewichtsabnahme		anormaler Leberfunktionstest

* Fälle von suizidalen Gedanken oder suizidalem Verhalten während der Therapie mit Escitalopram oder kurze Zeit nach Beendigung der Behandlung sind berichtet worden (siehe Abschnitt 4.4. „Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung“).

Die folgenden Nebenwirkungen wurden für die Arzneimittelklasse der SSRIs berichtet: Psychomotorische Unruhe/Akathisie (siehe Abschnitt 4.4) und Anorexie.

Verlängerung des QT-Intervalls

Seit der Markteinführung wurden Fälle von Verlängerungen des QT-Intervalls und ventrikulären Arrhythmien, einschließlich Torsade de Pointes, berichtet, und zwar überwiegend bei weiblichen Patienten, bei Patienten mit Hypokaliämie, vorbestehender Verlängerung des QT-Intervalls oder anderen Herzerkrankungen (siehe Abschnitte 4.3, 4.4, 4.5, 4.9 und 5.1).

In epidemiologischen Studien, die hauptsächlich mit Patienten durchgeführt wurden, die 50 Jahre oder älter waren, wurde bei denen, die mit Selektiven Serotonin-Wiederaufnahme-Inhibitoren (SSRIs) oder Tricyclischen Antidepressiva (TCAs) behandelt wurden, ein erhöhtes Risiko für das Auftreten von Knochenbrüchen beobachtet. Der Mechanismus, der zu diesem Risiko führt, ist nicht bekannt.

Absetzreaktionen bei Beendigung einer Behandlung mit SSRIs

Das Absetzen von Escitalopram führt, insbesondere wenn es abrupt geschieht, häufig zu Absetzreaktionen. Schwindelgefühl, Empfindungsstörungen (einschließlich Parästhesien und Stromschlaggefühl), Schlafstörungen (einschließlich Schlaflosigkeit und intensiver Träume), Erregtheit oder Angst, Übelkeit und/oder Erbrechen, Zittern, Verwirrtheit, Schwitzen, Kopfschmerz, Diarrhoe, Palpitationen, emotionale Instabilität, Reizbarkeit und Sehstörungen sind die am häufigsten berichteten Reaktionen. Im Allgemeinen sind diese Symptome leicht bis mäßig schwer und gehen von selbst zurück, bei einigen Patienten können sie jedoch schwerwiegend sein und/oder länger andauern. Es wird daher geraten, wenn eine Behandlung mit Escitalopram nicht mehr erforderlich ist, die Dosis schrittweise zu reduzieren (siehe Abschnitt 4.2 und Abschnitt 4.4).

FO 4.9 Überdosierung

Symptome

Zur Überdosierung mit Escitalopram gibt es nur wenige klinische Daten. Es wurde jedoch beobachtet, dass eine vereinzelte Einnahme von 100-600 mg Escitalopram mit keinen schwerwiegenden Symptomen verbunden war und nicht zu Spätschäden führte. Die am häufigsten auftretenden Symptome waren Schwindelgefühl, Lethargie, Erregtheit, Reizbarkeit und Tachykardie.

Todesfälle durch eine Überdosierung mit Escitalopram alleine wurden selten berichtet. Die Mehrheit der Fälle umfasste Überdosierungen mit Begleitmedikationen.

Zu den Symptomen einer Überdosierung von racemischen Citalopram > 600 mg gehören Schwindel, Tremor, Erregtheit, Schläfrigkeit, Bewusstlosigkeit, Krämpfe, Tachykardie, EKG-Veränderungen mit ST-T-Veränderungen, Verbreiterung des QRS-Komplexes, verlängertes QT-Intervall, Arrhythmien,

Atemdepression, Erbrechen, Rhabdomyolyse, metabolische Azidose und Hypokaliämie. Es ist damit zu rechnen, dass eine Überdosierung mit Escitalopram ähnliche Symptome verursacht.

Behandlung

Ein spezifisches Antidot ist nicht bekannt. Die Luftwege sollten freigehalten werden, auf eine ausreichende Sauerstoffzufuhr und Atmung ist zu achten. Eine Magenspülung sollte nach oraler Einnahme so bald wie möglich durchgeführt werden. Der Einsatz von Aktivkohle sollte in Betracht gezogen werden. Empfohlen wird die Überwachung von Herzfunktion und Vitalzeichen zusammen mit allgemeinen unterstützenden symptomorientierten Maßnahmen.

Im Falle von Überdosierung bei Patienten mit Herzinsuffizienz/Bradyarrhythmie, bei Patienten, die gleichzeitig Arzneimittel einnehmen, die das QT-Intervall verlängern, oder bei Patienten mit verändertem Stoffwechsel, z.B. Leberinsuffizienz, wird eine EKG-Überwachung empfohlen.

FF 5. Pharmakologische Eigenschaften

F1 5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antidepressiva, selektive Serotonin-Wiederaufnahmehemmer

ATC-Code: N06AB10

Wirkungsmechanismus

Escitalopram ist ein selektiver Serotonin(5-HT)-Wiederaufnahme-Hemmer. Die pharmakologischen und klinischen Wirkungen von Escitalopram lassen sich wahrscheinlich einzig über den Wirkmechanismus der 5-HT-Wiederaufnahmehemmung erklären. Escitalopram hat keine oder nur eine sehr geringe Affinität zu einer Reihe von anderen Rezeptoren, darunter 5-HT_1A-, 5-HT₂-, Dopamin D₁- und D₂-Rezeptoren sowie α₁-, α₂-, β-Adrenorezeptoren und Histamin H₁-, cholinerge Rezeptoren vom Muskarin-Typ, Benzodiazepin- und Opioidrezeptoren.

Pharmakodynamische Wirkungen

In einer doppelblinden, placebo-kontrollierten EKG-Studie an gesunden Probanden betrug die QTc-Änderung gegenüber dem Ausgangswert (Fridericia-Korrektur) 4,3 ms (90%Cl 2,2-6,4) bei einer Dosis von 10 mg/Tag und 10,7 ms (90%Cl 8,6-12,8) bei einer über der Dosierungsempfehlung liegenden Dosis von 30 mg/tag (siehe Abschnitte 4.3, 4.4, 4.5, 4.8 und 4.9).

Klinische Wirksamkeit

Episoden einer Major Depression

In 3 von 4 doppelblinden, placebo-kontrollierten Kurzzeitstudien (8 Wochen) zeigte sich Escitalopram in der Akutbehandlung von Episoden der Major Depression wirksam. In einer Langzeitstudie zur Rückfallprävention wurden 274 Patienten, die während einer initialen open-label Behandlungsphase über 8 Wochen auf 10 oder 20 mg Escitalopram/Tag angesprochen hatten, zur Weiterbehandlung bis zu 36 Wochen mit Escitalopram in gleicher Dosierung oder mit Placebo, randomisiert. In dieser Studie verzeichneten die Patienten, die weiterhin Escitalopram erhielten, in den folgenden 36 Wochen eine signifikant längere Zeit bis zu einem Rückfall, verglichen mit denen, die Placebo erhielten.

F2 5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Resorption

Die Resorption erfolgt nahezu vollständig und unabhängig von der Nahrungsaufnahme (der Mittelwert der Zeit bis zum Auftreten der maximalen Plasmakonzentration [mittlere T_max] beträgt 4 Stunden nach Mehrfachgabe). Wie beim racemischen Citalopram ist die absolute Bioverfügbarkeit auch für Escitalopram mit nahezu 80 % zu erwarten.

Verteilung

Das scheinbare Verteilungsvolumen (V_d,β/F) nach oraler Gabe beträgt etwa 12-26 l/kg. Die Plasmaproteinbindung von Escitalopram und seinen Hauptmetaboliten liegt unter 80 %.

Biotransformation

Escitalopram wird in der Leber zu demethylierten und didemethylierten Metaboliten verstoffwechselt. Diese beiden Substanzen sind pharmakologisch aktiv. Alternativ kann der Stickstoff zum N-Oxid-Metaboliten oxidiert werden. Sowohl die Muttersubstanz als auch die Metaboliten werden zum Teil als Glucuronide ausgeschieden. Nach Mehrfachgabe betragen die Konzentrationen der Demethyl- und der Didemethyl-Metaboliten durchschnittlich 28-31 % bzw. < 5 % der Escitalopram-Konzentration. Die Biotransformation von Escitalopram zum demethylierten Metaboliten wird hauptsächlich über CYP2C19 vermittelt. Eine gewisse Beteiligung von CYP3A4 und CYP2D6 ist möglich.

Elimination

Die Eliminationshalbwertszeit (t_1/2β) nach Mehrfachgabe beträgt etwa 30 Stunden und die orale Plasma-Clearance (Cl_oral) etwa 0,6 l/min. Die Hauptmetaboliten haben eine signifikant längere Halbwertszeit. Escitalopram und seine Hauptmetaboliten werden vermutlich sowohl über die Leber (metabolisch) als auch über die Nieren eliminiert, wobei der größte Teil der Dosis als Metaboliten über den Urin ausgeschieden wird.

Die Pharmakokinetik ist linear. Die Steady-State-Plasmaspiegel werden etwa innerhalb einer Woche erreicht. Durchschnittliche Steady-state-Konzentrationen von 50 nmol/l (Bereich 20 bis 125 nmol/l) werden bei einer täglichen Dosis von 10 mg erreicht.

Ältere Patienten (> 65 Jahre)

Escitalopram wird von älteren Patienten anscheinend langsamer eliminiert als von jüngeren Patienten. Die systemische Verfügbarkeit (AUC) ist bei älteren Patienten im Vergleich zu jüngeren Probanden um 50 % erhöht (siehe Abschnitt 4.2).

Leberinsuffizienz

Bei Patienten mit leichter oder mittelschwerer Leberinsuffizienz (Child-Pugh Kriterien A und B) war die Halbwertszeit von Escitalopram etwa doppelt so lang und die Plasmakonzentrationen waren etwa 60 % höher als bei Patienten mit normaler Leberfunktion (siehe Abschnitt 4.2).

Niereninsuffizienz

Mit racemischem Citalopram wurde eine verlängerte Halbwertszeit und ein geringfügiger Anstieg der Plasmakonzentrationen bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion beobachtet (CL_CR 10-53 ml/min). Die Plasmakonzentration der Metabolite wurde nicht untersucht, könnte aber erhöht sein (siehe Abschnitt 4.2).

Polymorphismus

Es wurde beobachtet, dass Personen mit eingeschränkter CYP2C19-Funktion (poor metabolisers) eine doppelt so hohe Plasmakonzentration von Escitalopram aufweisen wie Personen mit diesbezüglich hoher Stoffwechselrate (extensive metabolisers). Bei Personen mit eingeschränkter CYP2D6-Funktion wurde keine signifikante Änderung der Plasmakonzentration festgestellt (siehe Abschnitt 4.2).

F3 5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Für Escitalopram wurden bisher keine vollständigen präklinischen Studien durchgeführt, da die Ergebnisse der toxikokinetischen und toxikologischen Studien von Citalopram und Escitalopram an Ratten ein ähnliches Profil zeigten. Daher wird angenommen, dass alle Citalopram-Ergebnisse auf Escitalopram extrapolierbar sind.

Mit Escitalopram wurden keine Genotoxizitäts- oder Karzinogenitätsstudien durchgeführt. Citalopram (das Racemat) erwies sich in allen durchgeführten in-vivo und in den meisten in-vitro Genotoxizitäts-Untersuchungen als nicht genotoxisch. Karzinogenitätsstudien mit oral verabreichtem Citalopram an Mäusen und Ratten zeigten eine erhöhte Inzidenz von Dünndarmkarzinomen bei den Ratten, wobei ein Zusammenhang mit der Anwendung von Citalopram für möglich gehalten wurde. Es ist nicht klar, ob dieses Ergebnis auf Escitalopram extrapoliert werden kann oder für den Menschen relevant ist.

In vergleichenden Toxizitätsstudien an Ratten verursachten Escitalopram und Citalopram Kardiotoxizität, einschließlich einer Stauungsinsuffizienz, nach Behandlung über einige Wochen mit generell toxischen Dosen. Die Kardiotoxizität schien eher mit den Spitzenwerten der Plasmakonzentration als mit der systemischen Exposition (AUC) zu korrelieren. Die Spitzenwerte der Plasmakonzentration waren in der Dosisgruppe ohne toxische Symptome (no-effect-level) höher (8fach) als bei klinischer Anwendung, während die AUC-Werte für Escitalopram nur 3-4-mal so hoch waren, wie bei klinischer Anwendung. Für Citalopram waren die AUC-Werte für das S-Enantiomer 6-7-mal höher als bei klinischer Anwendung. Die Befunde stehen wahrscheinlich im Zusammenhang mit einem sehr starken Einfluss auf biogene Amine, d. h. sie sind sekundär zu den primären pharmakologischen Wirkungen und führen zu hämodynamischen Effekten (Verringerung des koronaren Blutflusses) und Ischämie. Die genaue Ursache für die Kardiotoxizität bei Ratten ist jedoch nicht geklärt. Die klinischen Erfahrungen mit Citalopram und die Ergebnisse aus den klinischen Studien mit Escitalopram lassen nicht darauf schließen, dass die Ergebnisse von klinischer Relevanz sind.

In einigen Geweben von Ratten wurde nach länger dauernder Behandlung mit Escitalopram und Citalopram ein Ansteigen von Phospholipiden gefunden, z. B. in Lunge, Nebenhoden und Leber. Die Befunde in Leber und Nebenhoden wurden bei Expositionen, die ähnlich der beim Menschen waren, festgestellt. Diese Wirkung ist nach Absetzen der Therapie reversibel. Bei Versuchstieren wurde eine Akkumulation von Phospholipiden (Phospholipidose) im Zusammenhang mit der Gabe von vielen kationischen amphiphilen Arzneimitteln beobachtet. Ob das für den Menschen signifikante Bedeutung hat, ist nicht bekannt.

In Entwicklungstoxizitätsstudien an Ratten wurden embryotoxische Effekte (reduziertes foetales Gewicht und reversible verzögerte Knochenbildung) beobachtet bei Exposition, gemessen als AUC-Wert, die höher war als bei klinischer Verwendung. Es wurde keine erhöhte Missbildungsrate beobachtet. In einer prä- und postnatalen Studie war die Überlebensrate in der Laktationsphase erniedrigt bei Exposition, gemessen als AUC-Wert, die höher war als in klinischen Studien.

FR 6. Pharmazeutische Angaben

F7 6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Tablettenkern

Mikrokristalline Cellulose (E 460)

Croscarmellose-Natrium (E 468)

Hochdisperses Siliciumdioxid

Magnesiumstearat (Ph. Eur.) (E 470b)

Filmüberzug

Hypromellose (E 464)

Titandioxid (E 171)

Macrogol 400

FS 6.2 Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend

FT 6.3 Dauer der Haltbarkeit

2 Jahre

FX 6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.

FY 6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Nylon/Alu/PVC-Aluminium Blisterpackungen

20, 28, 30, 50, 56, 60, 98, 100 Filmtabletten

F4 6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Keine besonderen Anforderungen.

FZ 7. Inhaber der Zulassung

ALFRED E.TIEFENBACHER GMBH & CO.KG

Van-der-Smissen-Str. 1

22767 Hamburg

F5 8. Zulassungsnummern

68174.00.00

68175.00.00

F6 9. Datum der Erteilung der Zulassung

12.02.2008

F10 10. Stand der Information

März 2012

F11 11. Verkaufsabgrenzung

Verschreibungspflichtig

Dieses Arzneimittel enthält einen Stoff, dessen Wirkung in der medizinischen Wissenschaft noch nicht allgemein bekannt ist.