Fachinformation

ESOMEPRAZOL BASICS 20 mg magensaftresistente Tabletten

ESOMEPRAZOL BASICS 40 mg magensaftresistente Tabletten

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

ESOMEPRAZOL BASICS 20 mg magensaftresistente Tabletten ESOMEPRAZOL BASICS 40 mg magensaftresistente Tabletten

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Jede Tablette enthält 20 mg Esomeprazol als Esomeprazol-Hemimagnesium. Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung:

Jede Tablette enthält bis zu 27,45 mg Sucrose.

Jede Tablette enthält 40 mg Esomeprazol als Esomeprazol-Hemimagnesium. Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung:

Jede Tablette enthält bis zu 54,90 mg Sucrose.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Magensaftresistente Tablette 20 mg:

Hellziegelrote bis braune, ovale, bikonvexe Filmtabletten mit der Prägung „E5“ auf einer Seite und glatt auf der anderen Seite.

40 mg:

Hellziegelrote bis braune, ovale, bikonvexe Filmtabletten mit der Prägung „E6“ auf einer Seite und glatt auf der anderen Seite.

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1 Anwendungsgebiete

ESOMEPRAZOL BASICS magensaftresistente Tabletten sind bei Erwachsenen angezeigt:

Bei gastroösophagealer Refluxkrankheit (GERD)

•    Behandlung der erosiver Refluxösophagitis

•    Langzeitbehandlung von Patienten mit geheilter Ösophagitis zur Rezidivprophylaxe

•    Symptomatische Behandlung der gastroösophagealer Refluxkrankheit (GERD)

Zur Eradikation von Helicobacter pylori in Kombination mit einer geeigneten Antibiotika-Therapie und zur

•    Heilung von mit Helicobacter-pylori-assoziiertem Ulcus duodeni

•    Rezidivprophylaxe von peptischem Ulcus bei Patienten mit Helicobacter pylori-assoziierten Ulcera

Bei Patienten, die einer kontinuierlichen Therapie mit nichtsteroidalen Antiphlogistika (NSAR) bedürfen

•    Heilung von Ulcera ventriculi im Zusammenhang mit NSAR-Therapie

•    Zur Prophylaxe von Ulcera ventriculi und Ulcera duodeni im Zusammenhang mit NSAR-Therapie bei Risikopatienten

Langzeitbehandlung nach i.v. induzierter Prophylaxe von erneuten peptischen Ulcus-Blutungen Zur Behandlung des Zollinger-Ellison-Syndroms

ESOMEPRAZOL BASICS magensaftresistente Tabletten sind bei Jugendlichen ab 12 Jahren angezeigt:

Bei Gastroösophageale Refluxkrankheit (GERD)

•    Behandlung der erosiven Refluxösophagitis

•    Langzeitbehandlung zur Rezidivprophylaxe bei Patienten mit geheilter Ösophagitis

•    Symptomatische Behandlung der gastroösophagealen Refluxkrankheit (GERD)

In Kombination mit Antibiotika zur Behandlung von Zwölffingerdarmgeschwüren, die durch Helicobacter pylori vorgerufen wurden.

4.2 Dosierung und Art der Anwendung

Dosierung

Erwachsene

Bei gastroösophagealer Refluxkrankheit (GERD)

•    Behandlung der erosiven Refluxösophagitis 40 mg Esomeprazol einmal täglich 4 Wochen lang

Eine zusätzliche Behandlungsdauer von 4 Wochen wird für Patienten empfohlen, die danach nicht geheilt sind oder anhaltende Symptome haben.

•    Langzeitbehandlung von Patienten mit geheilter Ösophagitis zur Rezidivprophylaxe 20 mg Esomeprazol einmal täglich

•    Symptomatische Behandlung von gastroösophagealer Refluxkrankheit (GERD)

20 mg Esomeprazol einmal täglich bei Patienten ohne Ösophagitis. Reicht eine 4-wöchige Behandlungsdauer nicht aus, sind weitergehende Untersuchungen notwendig. Sobald eine Symptomfreiheit erreicht ist, kann die weitere Kontrolle der Symptome durch die Anwendung von 20 mg Esomeprazol einmal täglich erzielt werden. Bei Bedarf kann eine Dosierung von 20 mg Esomeprazol einmal täglich angewendet werden. Bei mit NSAR behandelten Patienten, bei denen ein Risiko besteht, Ulcus ventriculi und Ulcus duodeni zu entwickeln, wird eine weitere Symptomkontrolle mit einer Therapie nach Bedarf nicht empfohlen.

Zur Eradikation von Helicobacter pylori in Kombination mit einer geeigneten Antibiotika-Therapie und zur

•    Heilung von mit Helicobacter pylori assoziiertem Ulcus duodeni

•    Rezidivprophylaxe von peptischem Ulcus bei Patienten mit Helicobacter-pylori-assoziierten Ulcera

20 mg Esomeprazol mit 1 g Amoxicillin und 500 mg Clarithromycin jeweils zweimal täglich über 7 Tage.

Bei Patienten, die einer kontinuierlichen Therapie mit nichtsteroidalen Antiphlogistika (NSAR) bedürfen

Heilung von Ulcera ventriculi im Zusammenhang mit NSAR-Therapie:

Die übliche Dosis beträgt 20 mg Esomeprazol einmal täglich. Die Behandlungsdauer beträgt 4-8 Wochen.

Zur Prophylaxe von Ulcera ventriculi und Ulcera duodeni im Zusammenhang mit NSAR-Therapie bei Risikopatienten:

20 mg Esomeprazol einmal täglich

Langzeitbehandlung nach i.v. induzierter Prophylaxe von erneuten peptischen Ulcus-Blutungen

40 mg Esomeprazol einmal täglich für 4 Wochen, nach erfolgter i.v. Behandlung zum Schutz vor dem Wiederauftreten von peptischen Ulcus-Blutungen.

Behandlung des Zollinger-Ellison-Syndroms

Die empfohlene Anfangsdosierung ist eine Tablette ESOMEPRAZOL BASICS 40 mg zweimal täglich. Die Dosierung soll anschließend individuell angepasst werden und die Behandlung sollte so lange fortgesetzt werden, wie sie klinisch erforderlich ist. Basierend auf den verfügbaren klinischen Daten können die meisten Pati-

enten mit einer Dosis von 80 mg bis 160 mg Esomeprazol ausreichend behandelt werden. Bei Dosierungen von mehr als 80 mg Esomeprazol täglich soll die Tagesdosis auf zwei Gaben aufgeteilt werden.

Besondere Patientengruppen

Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion

Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion ist keine Dosisanpassung erforderlich. Aufgrund der begrenzten Erfahrungen bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz sollten diese Patienten mit Vorsicht behandelt werden (siehe Abschnitt 5.2).

Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion

Bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Leberfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung erforderlich. Bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung sollte die maximale tägliche Dosis 1 Tablette ESOMEPRAZOL BASICS 20 mg nicht überschreiten (siehe Abschnitt 5.2).

Ältere Patienten

Bei älteren Patienten ist keine Dosisanpassung erforderlich.

Kinder und Jugendliche

Jugendliche ab 12 Jahren

Gastroösophageale Refluxkrankheit (GERD)

•    Behandlung der erosiven Refluxösophagitis 1-mal täglich 40 mg Esomeprazol für 4 Wochen.

Eine zusätzliche Therapie über 4 Wochen wird bei Patienten empfohlen, bei denen die Ösophagitis noch nicht abgeheilt ist oder die persistierende Symptome haben.

•    Langzeitbehandlung zur Rezidivprophylaxe bei Patienten mit geheilter Ösophagitis 1-mal täglich 20 mg Esomeprazol.

•    Symptomatische Behandlung der gastroösophagealen Refluxkrankheit (GERD)

1-mal täglich 20 mg Esomeprazol bei Patienten ohne Ösophagitis. Reicht eine 4-wöchige Behandlungsperiode nicht aus, sollte der Patient weitergehend untersucht werden. Sobald Beschwerdefreiheit erreicht ist, kann die weitere Kontrolle der Symptome mit 1 -mal täglich 20 mg Esomeprazol erreicht werden.

Behandlung von Zwölffingerdarmgeschwüren, die durch Helicobacter pylori vorgerufen wurden

Bei der Auswahl einer geeigneten Kombinationstherapie sollten nationale, regionale und lokale Behandlungsrichtlinien bezüglich bakterieller Resistenzen, Behandlungsdauer (üblicherweise 7 Tage aber manchmal bis 14 Tage) und geeigneter Anwendung antibakterieller Wirkstoffe beachtet werden.

Die Behandlung sollte durch einen Arzt monitoriert werden.

Die empfohlene Dosierung ist:

Gewicht	Dosierung
30 - 40 kg	Kombination mit zwei Antibiotika: ESOMEPRAZOL BASICS 20 mg, Amoxicillin 750 mg und Clarithromycin 7,5 mg/kg Körpergewicht werden gemeinsam zweimal täglich für eine Woche verabreicht.
> 40 kg	Kombination mit zwei Antibiotika: ESOMEPRAZOL BASICS 20 mg, Amoxicillin 1 g und Clarithromycin 500 mg werden gemeinsam zweimal täglich für eine Woche verabreicht.

Kinder und Jugendliche unter 12 Jahren

ESOMEPRAZOL BASICS darf bei Kindern unter 12 Jahren nicht angewendet werden, da es dazu keine Daten gibt. Für diese Altersgruppe könnten möglicherweise andere Darreichungsformen von Esomeprazol geeigneter sein.

Art der Anwendung

Die Tabletten sind im Ganzen mit Flüssigkeit zu schlucken. Die Tabletten dürfen nicht gekaut oder zerdrückt werden. Für Patienten, die Schwierigkeiten beim Schlucken haben, können die Tabletten auch in ein halbes Glas mit kohlensäurefreiem Wasser dispergiert werden. Andere Flüssigkeiten sollen nicht verwendet werden, da die magensaftresistente Hülle sich sonst auflösen könnte. Die Dispersion umrühren, bis die Tablette zerfallen ist, und die Flüssigkeit mit den Pellets sofort oder innerhalb von 30 Minuten trinken. Das Glas wird erneut halb mit Wasser gefüllt, umgeschwenkt und dann ausgetrunken. Die Pellets dürfen weder gekaut noch zerdrückt werden.

Für Patienten, die nicht schlucken können, können die Tabletten in kohlensäurefreiem Wasser dispergiert und durch eine Magensonde verabreicht werden. Es ist wichtig zu prüfen, ob die ausgewählte Spritze und Sonde geeignet sind.

Für die Vorbereitung und Verabreichung siehe Abschnitt 6.6.

4.3    Gegenanzeigen

•    Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff, substituierte Benzimidazole oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile

•    ESOMEPRAZOL BASICS darf nicht zusammen mit Nelfinavir angewendet werden (siehe Abschnitt 4.5)

4.4    Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Wenn Alarmzeichen auftreten (z.B. deutlicher unbeabsichtigter Gewichtsverlust, wiederholtes Erbrechen, Dysphagie, Bluterbrechen oder Blutstuhl) und bei Verdacht auf ein Magengeschwür oder bei bekanntem Magengeschwür soll eine bösartige Krankheit ausgeschlossen werden, da die Behandlung mit ESOMEPRAZOL BASICS Symptome verschleiern und eine Diagnose verzögern kann.

Langzeitbehandlung

Patienten mit Langzeitbehandlung (speziell solche, die länger als ein Jahr lang behandelt werden) sollten in regelmäßigen Abständen untersucht werden.

Bedarfsbehandlung

Patienten, bei denen eine Bedarfstherapie mit ESOMEPRAZOL BASICS durchgeführt wird, sollten angewiesen werden, ihren Arzt aufzusuchen, wenn sich die Art ihrer Krankheitssymptome verändert.

Eradikation des Helicobacter pylori

Bei der Verschreibung von ESOMEPRAZOL BASICS zur Eradikation von Helicobacter pylori sind mögliche Wechselwirkungen mit allen Komponenten der Tripeltherapie zu bedenken. Clarithromycin ist ein potenter Inhibitor von CYP3A4 und daher sollten auch die Gegenanzeigen und Wechselwirkungen für Clarithromycin berücksichtigt werden, wenn der Patient zusätzlich zur Tripel-Therapie noch andere Arzneimittel einnimmt, die ebenfalls über das CYP3A4 metabolisiert werden, wie z.B. Cisaprid.

Magen-Darm-Infektionen

Die Behandlung mit Protonenpumpenhemmern kann zu einem leicht erhöhten Risiko von gastrointestinalen Infektionen, z.B. mit Salmonella oder Campylobacter (siehe Abschnitt 5.1), führen.

Resorption von Vitamin B12

Esomeprazol kann, wie alle Säurehemmer, die Resorption von Vitamin B12 (Cyanocobalamin) aufgrund von Hypo- oder Achlorhydrie reduzieren. Dies sollte im Falle einer Langzeitbehandlung bei Patienten mit einem reduzierten körpereigenen Speicher oder mit Risikofaktoren für eine reduzierte Vitamin-B12-Aufnahme beachtet werden.

Hypomagnesiämie

Schwere Hypomagnesiämie wurde bei Patienten berichtet, die für mindestens drei Monate, jedoch in den meisten Fällen für ein Jahr mit PPIs wie Esomeprazol behandelt wurden. Schwerwiegende Manifestationen von Hypomagnesiämie mit Erschöpfungszuständen, Tetanie, Delir, Krämpfen, Schwindelgefühl und ventrikulären Arrhythmien können auftreten, aber sie können sich schleichend entwickeln und dann übersehen werden. Bei den meisten betroffenen Patienten verbesserte sich die Hypomagnesiämie nach Gabe von Magnesium und Absetzen des PPIs.

Bei Patienten, für die eine längere Behandlungsdauer vorgesehen ist oder die PPIs mit Digoxin oder anderen Arzneistoffen einnehmen, welche Hypomagnesiämie hervorrufen können (z.B. Diuretika), sollte der Arzt vor und periodisch während der Behandlung mit PPI eine Überwachung der Magnesiumwerte in Betracht ziehen.

Frakturen

Protonenpumpeninhibitoren, besonders wenn sie in einer hohen Dosierung und über eine längere Zeit (> 1 Jahr) angewendet werden, können das Risiko von Hüft-, Handgelenks- und Wirkelsäulenfrakturen, insbesondere bei älteren Patienten oder bei Vorliegen anderer bekannter Risikofaktoren, mäßig erhöhen. Beobachtungsstudien deuten darauf hin, dass Protonenpumpeninhibitoren das Risiko von Frakturen möglicherweise um 10-40 % erhöhen, wobei dieses erhöhte Risiko teilweise auch durch andere Risikofaktoren bedingt sein kann. Patienten mit Osteoporoserisiko sollen entsprechend den gültigen klinischen Richtlinien behandelt werden und Vitamin D und Calcium in ausreichendem Maße erhalten.

Kombination mit anderen Arzneimitteln

Die gleichzeitige Anwendung von ESOMEPRAZOL BASICS mit Atazanavir wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.5). Wenn die Kombination von Atazanavir mit einem Protonenpumpenhemmer als unvermeidlich angesehen wird, wird eine engmaschige klinische Überwachung in Kombination mit einer Dosiserhöhung von Atazanavir auf 400 mg zusammen mit der Gabe von 100 mg Ritonavir empfohlen; es sollten nicht mehr als 20 mg Esomeprazol angewendet werden.

Esomeprazol ist ein CYP2C19-Hemmer. Zu Beginn oder Ende der Behandlung mit Esomeprazol sollte die Möglichkeit von Wechselwirkungen mit Substanzen, die durch CYP2C19 metabolisiert werden, berücksichtigt werden. Eine Wechselwirkung wurde zwischen Clopidogrel und Omeprazol beobachtet (siehe Abschnitt 4.5). Die klinische Bedeutung dieser Wechselwirkung ist ungewiss. Sicherheitshalber sollte von einer gleichzeitigen Anwendung von Esomeprazol und Clopidogrel abgeraten werden.

Wenn Esomeprazol zur Bedarfstherapie verordnet wird, sollten die Implikationen für Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln aufgrund der wechselnden Plasmakonzentrationen von Esomeprazol bedacht werden (siehe Abschnitt 4.5).

Subakuter kutaner Lupus erythematosus (SCLE)

Protonenpumpenhemmer sind mit sehr seltenen Fällen von SCLE assoziiert. Falls Läsionen, insbesondere in den der Sonne ausgesetzten Hautbereichen, auftreten, und falls dies von einer Arthralgie begleitet ist, sollte der Patient umgehend ärztliche Hilfe in Anspruch nehmen und das medizinische Fachpersonal sollte erwägen, ESOMEPRAZOL BASICS abzusetzen. SCLE nach vorheriger Behandlung mit einem Protonenpumpenhemmer kann das Risiko eines SCLE unter der Einnahme anderer Protonenpumpen-Inhibitoren erhöhen.

Sucrose

Dieses Arzneimittel enthält Sucrose. Patienten mit der seltenen Fruktose-Intoleranz, Glukose-GalaktoseMalabsorption oder Saccharase-Isomaltase-Mangel sollten ESOMEPRAZOL BASICS nicht einnehmen (siehe Abschnitt 4.5).

Auswirkung auf Laboruntersuchungen

Erhöhte Chromogranin-A(CgA)-Spiegel können Untersuchungen auf neuroendokrine Tumoren beeinflussen. Um diese Auswirkung zu vermeiden, sollte die Behandlung mit ESOMEPRAZOL BASICS mindestens 5 Tage vor den CgA-Messungen vorübergehend abgesetzt werden (siehe Abschnitt 5.1). Liegen die CgA- und Gastrin-spiegel nach der ersten Messung nicht im Referenzbereich, sind die Messungen 14 Tage nach dem Absetzen des Protonenpumpenhemmers zu wiederholen.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Wirkung von ESOMEPRAZOL BASICS auf die Pharmakokinetik anderer Substanzen

Proteasehemmer

Es wurde berichtet, dass Omeprazol mit einigen Proteasehemmern interagiert. Die klinische Bedeutung und der Mechanismus dieser berichteten Wechselwirkungen sind nicht immer bekannt. Der erhöhte pH-Wert im Magen während der Behandlung mit Omeprazol kann die Resorption der Proteasehemmer verändern. Andere mögliche Wechselwirkungsmechanismen laufen über eine Hemmung des Enzyms CYP2C19

Wurden Atazanavir und Nelfinavir zusammen mit Omeprazol verabreicht, kam es zu verminderten Serumspiegeln. Die gleichzeitige Verabreichung wird nicht empfohlen. Bei einer gleichzeitigen Verabreichung von Omeprazol (40 mg einmal täglich) mit Atazanavir 300 mg/Ritonavir 100 mg kam es bei gesunden Probanden zu einer deutlichen Reduktion der Atazanavir-Aufnahme (ungefähr 75 % Abfall in AUC, Cmax und Cmin-Werte). Eine Erhöhung der Atazanavir-Dosis auf 400 mg führte nicht zu einer Kompensation der durch Omeprazol verringerten Atazanavir-Aufnahme. Die gleichzeitige Verabreichung von Omeprazol (20 mg einmal täglich) mit Atazanavir 400 mg/Ritonavir 100 mg an gesunde Probanden führte zu einer um ca. 30 % verringerten Aufnahme von Atazanavir im Vergleich zu der Aufnahme, die mit Atazanavir 300 mg/Ritonavir 100 mg einmal täglich ohne Omeprazol 20 mg beobachtet wurde. Die gleichzeitige Verabreichung von Omeprazol (40 mg einmal täglich) verringerte die mittlere AUC, Cmax und Cmin-Werte von Nelfinavir um 36-39 % und die mittlere AUC,

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Cmax und Cmin-Werte des pharmakologisch wirksamen Metaboliten M8 um 75-92 %. Aufgrund der ähnlichen pharmakodynamischen Wirkungen und pharmakokinetischen Eigenschaften von Omeprazol und Esomeprazol wird die gleichzeitige Anwendung von Esomeprazol und Atazanavir nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.4). Die gleichzeitige Anwendung von Esomeprazol und Nelfinavir ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Saquinavir (zusammen mit Ritonavir) wurden während der gleichzeitigen Behandlung mit Omeprazol (40 mg einmal täglich) erhöhte Serumspiegel (80-100 %) beobachtet. Die Behandlung mit täglich 20 mg Omeprazol hatte keine Auswirkung auf die Aufnahme von Darunavir (zusammen mit Ritonavir) und Amprenavir (zusammen mit Ritonavir). Die Behandlung mit 20 mg Esomeprazol einmal täglich hatte keine Auswirkung auf die Aufnahme von Amprenavir (zusammen mit und ohne Ritonavir). Die Behandlung mit täglich 40 mg Omeprazol hatte keine Auswirkung auf die Aufnahme von Lopinavir (zusammen mit Ritonavir).

Methotrexat

Bei einigen Patienten wurde über eine Erhöhung der Methotrexat-Spiegel berichtet, wenn Methotrexat zusammen mit PPIs gegeben wurde. Wird Methotrexat in hohen Dosen gegeben, muss möglicherweise ein zeitweiliges Absetzen von Esomeprazol in Betracht gezogen werden.

Tacrolimus

Bei gleichzeitiger Anwendung von Esomeprazol und Tacrolimus wurde über eine Erhöhung der Serumspiegel von Tacrolimus berichtet. Die Tacrolimus-Konzentrationen sowie die Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance) sollten verstärkt kontrolliert und die Tacrolimus-Dosis sollte gegebenenfalls angepasst werden.

Arzneimittel mit pH-abhängiger Resorption

Die Suppression von Magensäure während einer Behandlung mit Esomeprazol und anderen Protonpumpeninhibitoren (PPIs) kann die Resorption von Arzneimitteln, deren Resorption vom pH-Wert der Magensäure abhängig ist, vermindern oder erhöhen. Wie bei anderen Arzneimittel, die den intragastrischen Säuregrad vermindern, kann während einer Behandlung mit Esomeprazol die Resorption von Arzneimitteln wie Ketoconazol, Itraconazol und Erlotinib vermindert werden und die Resorption von Digoxin heraufgesetzt sein. Bei gleichzeitiger Behandlung mit Esomeprazol (20 mg täglich) und Digoxin erhöhte sich die Bioverfügbarkeit von Digoxin bei gesunden Probanden um 10 % (um bis zu 30 % bei zwei von zehn Probanden). Über eine Digoxin-Toxizität wurde selten berichtet. Die Anwendung hoher Esomeprazol-Dosen sollte bei älteren Patienten jedoch mit Vorsicht erfolgen. Die Digoxin-Spiegel sollten dann verstärkt therapeutisch kontrolliert werden.

Medikamente, die durch CYP2C19 metabolisiert werden

Esomeprazol hemmt CYP2C19, das Enzym, durch das Esomeprazol hauptsächlich metabolisiert wird. Bei der Kombination von Esomeprazol mit Substanzen, die über CYP2C19 metabolisiert werden, wie u.a. Diazepam, Citalopram, Imipramin, Clomipramin, Phenytoin, kann daher die Plasmakonzentration dieser Substanzen erhöht sein und eine Dosisreduktion erforderlich sein. Das ist vor allem bei der Verschreibung von Esomeprazol bei einer bedarfsorientierten Anwendung zu bedenken.

Diazepam

Die gleichzeitige Anwendung von 30 mg Esomeprazol führte zu einer Abnahme der Clearance des CYP2C19-Substrats Diazepam um 45 %.

Phenytoin

Epileptiker, die gleichzeitig Phenytoin und 40 mg Esomeprazol erhielten, wiesen eine 13%ige Steigerung des Talplasmaspiegels von Phenytoin auf. Deshalb wird empfohlen, die Phenytoin-Plasmakonzentration zu kontrollieren, wenn eine Behandlung mit Esomeprazol begonnen oder beendet wird.

Voriconazol

Die gleichzeitige Anwendung von Omeprazol (40 mg 1-mal täglich) und Voriconazol erhöhte die Cmax von Voriconazol (einem CYP2C19-Substrat) um 15 % und die AUC_X um 41 %.

Cilostazol

Omeprazol sowie auch Esomeprazol sind CYP2C19-Hemmer. Bei gesunden Probanden erhöhte die Gabe von 40-mg-Dosen Omeprazol in einer Cross-Over-Studie die Cmax- und AUC-Werte von Cilostazol um 18 % bzw. um 26 % und die entsprechenden Werte für einen seiner aktiven Metaboliten um 29 % bzw. um 69 %.

Cisaprid

Bei gesunden Probanden führte die gleichzeitige Anwendung von 40 mg Esomeprazol zu einer 32%igen Erhöhung der Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve (AUC) und zu einer Verlängerung der Eliminationshalbwertszeit (ti/2) um 31 %, aber zu keinem signifikanten Anstieg der maximalen Plasmaspiegel von Cisaprid. Die leichte Verlängerung des QTc-Intervalls, die nach der Gabe von Cisaprid beobachtet wurde, nahm bei kombinierter Gabe von Cisaprid und Esomeprazol nicht zu (siehe auch Abschnitt 4.4).

Warfarin

Die gleichzeitige Anwendung von 40 mg Esomeprazol bei Patienten in einer klinischen Studie, die mit Warfarin behandelt wurden, zeigte, dass die Koagulationszeit innerhalb des empfohlenen Bereiches bleibt. Dennoch gab es nach der Zulassung bei gleichzeitiger Behandlung Berichte von klinisch signifikant erhöhten INR-Werten. Eine Überwachung wird zu Beginn und am Ende einer gleichzeitigen Behandlung mit Esomeprazol während einer Behandlung mit Warfarin oder anderen Cumarinderivaten empfohlen.

Clopidogrel

Ergebnisse aus Studien an gesunden Probanden zeigten eine pharmakokinetische (PK)/pharmako-dynamische (PD) Interaktion zwischen Clopidogrel (300 mg Aufsättigungsdosis/75 mg tägliche Erhaltungsdosis) und Esomeprazol (40 mg oral täglich). Die Bioverfügbarkeit des aktiven Metaboliten von Clopidogrel wurde dabei im Mittel um 40 % und die maximale Hemmung der (ADP-induzierten) Plättchenaggregation im Mittel um 14 % verringert.

In einer Studie an gesunden Probanden wurde die Bioverfügbarkeit des aktiven Metaboliten von Clopidogrel bei gleichzeitiger Anwendung eines Kombinationsarzneimittels aus Esomeprazol 20 mg und ASS 81 mg und Clopidogrel verglichen mit der alleinigen Anwendung von Clopidogrel um nahezu 40 % verringert. Allerdings war bei diesen Probanden die maximale Hemmung der (ADP-induzierten) Plättchenaggregation in der Clopidogrel-Gruppe und der Gruppe, die Clopidogrel + Kombinationsarzneimittel (Esomeprazol + ASS)-Gruppe erhielt, gleich.

Widersprüchliche Daten bezüglich der klinischen Bedeutung dieser PK/PD-Interaktion in Bezug auf schwerwiegende kardiovaskuläre Ereignisse sind sowohl bei Beobachtungsstudien als auch bei klinischen Studien berichtet worden. Sicherheitshalber sollte von einer gleichzeitigen Anwendung von Esomeprazol und Clopidogrel abgeraten werden.

Untersuchte Arzneimittel ohne klinisch relevante Interaktion

Amoxicillin und Chinidin

Esomeprazol zeigte keine klinisch relevanten Wirkungen auf die Pharmakokinetik von Amoxicillin oder Chinidin.

Naproxen oder Rofecoxib

In Kurzzeitstudien, in denen die gleichzeitige Verabreichung von Esomeprazol und Naproxen oder Rofecoxib untersucht wurde, konnten keine klinisch relevanten pharmakokinetischen Wechselwirkungen festgestellt werden.

Wirkungen anderer Substanzen auf die Pharmakokinetik von Esomeprazol

Arzneimittel, die CYP2C19 und/oder CPY3A4 inhibieren

Esomeprazol wird über Enzym CYP2C19 und CYP3A4 metabolisiert. Die gleichzeitige Verabreichung von Esomeprazol und dem CYP3A4-Inhibitor Clarithromycin (500 mg zweimal täglich) führte zu einer Verdoppelung der Esomeprazol-Exposition (AUC). Die gleichzeitige Verabreichung von Esomeprazol und einem kombinierten CYP2C19 und CYP3A4-Inhibitor kann zu einer mehr als verdoppelten Exposition gegenüber Esomeprazol führen. Die AUC von Omeprazol wurde durch Voriconazol, einem CYP2C19 und CYP3A4-Inhibitor, um 280 % erhöht. Eine Dosisanpassung von Esomeprazol ist in diesen Fällen normalerweise nicht nötig. Trotzdem muss eine Dosisanpassung bei der Langzeitbehandlung von Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz in Betracht gezogen werden.

Arzneimittel, die CYP2C19 und/oder CPY3A4 induzieren

Wirkstoffe, für die bekannt ist, dass sie CYP2C19 oder CYP3A4 oder beide induzieren (wie z.B. Rifampicin und Johanniskraut) können durch Erhöhung der Stoffwechselrate von Esomeprazol zu einer erniedrigten Esomeprazol-Konzentration im Serum führen.

Kinder und Jugendliche

Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen wurden nur bei Erwachsenen durchgeführt.

4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit Schwangerschaft

Die klinischen Daten zur Anwendung von Esomeprazol in der Schwangerschaft sind nicht ausreichend. Daten aus epidemiologischen Studien mit einer größeren Anzahl von Anwendungen des razemischen Gemischs Omeprazol in der Schwangerschaft zeigen keine teratogene oder fetotoxische Wirkung. Im Tierexperiment mit Esomeprazol zeigte sich weder eine direkte noch eine indirekte schädliche Wirkung auf die Entwicklung des Embryos/Fetus.

Tierstudien mit dem razemischen Gemisch zeigten keinen direkten oder indirekten schädlichen Einfluss auf Schwangerschaft, Geburt oder postnatale Entwicklung. Das Arzneimittel sollte Schwangeren nur mit Vorsicht verordnet werden.

Eine geringe Datenmenge von schwangeren Frauen (300-1000 Schwangerschafts-Outcomes) zeigt keine malformative oder fötale/neonatale Toxizität von Esomeprazol.

Tierstudien zeigten weder eine direkte noch eine indirekte schädliche Wirkung in Bezug auf die Reproduktionstoxizität (siehe Abschnitt 5.3).

Stillzeit

Da nicht bekannt ist, ob Esomeprazol in die Muttermilch übergeht, und keine Studien mit Stillenden durchgeführt worden sind, sollte Esomeprazol während der Stillzeit nicht angewendet werden.

Fertilität

Tierstudien mit dem razemischen Gemisch Omeprazol zeigen bei oraler Verabreichung keinen Hinweis auf eine mögliche Auswirkung auf die Fertilität.

4.7    Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Esomeprazol hat geringen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Nebenwirkungen wie Schwindel (gelegentlich) und Sehstörungen (selten) wurden berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Betroffene Patienten sollten nicht fahren oder Maschinen bedienen.

4.8    Nebenwirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Kopfschmerzen, Abdominalschmerzen, Diarrhoe und Übelkeit gehören zu den am häufigsten berichteten Nebenwirkungen in klinischen Studien (und nach Markteinführung). Außerdem ist das Sicherheitsprofil für die unterschiedlichen Verabreichungsformen, Indikationen, Altersgruppen und Patientenpopulationen ähnlich. Es wurden keine dosisabhängigen Nebenwirkungen identifiziert.

Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen

Die folgenden Nebenwirkungen sind aufgrund von klinischen Studien zu Esomeprazol sowie seit Markteinführung festgestellt bzw. vermutet worden. Es wurde dabei keine Dosisabhängigkeit festgestellt. Bei den Häufigkeitsangaben zu Nebenwirkungen werden folgende Kategorien zugrunde gelegt: Sehr häufig (> 1/10); Häufig (> 1/100 bis < 1/10); Gelegentlich (> 1/1.000 bis < 1/100); Selten (> 1/10.000 bis < 1/1.000); Sehr selten (< 1/10.000); Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Häufig (> 1/100 bis < 1/10)	Gelegentlich (> 1/1.000 bis < 1/100)	Selten (> 1/10.000 bis < 1/1.000)	Sehr selten (< 1/10.000)	Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
		Leukopenie, Thrombozytopenie	Agranulozytose, Panzytopenie
Erkrankungen des immunsystems
		Überempfindlichkeitsreaktionen, wie z.B. Fieber, Angioödem und anaphylaktische Reaktion/ Schock
Stoffwechsel- und Ernährungsstörung		en
	peripheres Ödem	Hyponatriämie		Hypomagnesiä-mie (siehe Abschnitt 4.4); eine schwerwiegende Hypomagnesi-ämie kann mit Hypokalzämie einhergehen. Hypomagnesiä-

Häufig (> 1/100 bis < 1/10)	Gelegentlich (> 1/1.000 bis < 1/100)	Selten (> 1/10.000 bis < 1/1.000)	Sehr selten (< 1/10.000)	Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)
				mie kann auch mit Hypokaliämie in Verbindung gebracht werden.
Psychiatrische Erkrankungen
	Schlaflosigkeit	Agitation, Verwirrung, Depression	Aggression, Halluzinationen
Erkrankungen des Nervensystems
Kopfschmerzen	Schwindel, Paräs-thesie, Somnolenz	Geschmacksstörun gen
Augenerkrankungen
		verschwommenes Sehen
Erkrankungen des Ohrs und Labyrinths
Vertigo | |
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
Bronchospasmen
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Bauchschmerz, Konstipation, Diarrhoe, Flatulenz, Übel-keit/Erbrechen	Mundtrockenheit	Stomatitis, gastrointestinale Candidose		mikroskopische Kolitis
Leber- und Gallenerkrankungen
	erhöhte Leberenzyme	Hepatitis mit oder ohne Gelbsucht	Leberversagen, Enzephalopathie bei Patienten mit vorbestehender Leberkrankheit
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
	Dermatitis, Pruritus, Hautausschlag, Urtikaria	Alopezie, Photo-sensitivität	Erythema multi-forme, StevensJohnsonSyndrom, toxische epidermale Nekrolyse (TEN)_	Subakuter kutaner Lupus erythematosus (siehe Abschnitt 4.4)
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
	Fraktur der Hüfte, des Handgelenks oder der Wirbelsäule (siehe Abschnitt 4.4)	Arthralgie, Myalgie	Muskelschwä che
Erkrankungen der Nieren und Harn wege
			Interstitielle Nephritis; bei einigen Patienten wurde gleichzeitig über Nierenversagen berichtet.
Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse
			Gynäkomastie

Häufig (> 1/100 bis < 1/10)	Gelegentlich (> 1/1.000 bis < 1/100)	Selten (> 1/10.000 bis < 1/1.000)	Sehr selten (< 1/10.000)	Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
		Unwohlsein, verstärktes Schwitzen

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das nationale Meldesystem anzuzeigen:

Deutschland

Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte Abt. Pharmakovigilanz Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3 D-53175 Bonn Website: www.bfarm.de

4.9 Überdosierung

Bisher liegen sehr begrenzte Erfahrungen zur absichtlichen Überdosierung vor. Die Symptome, die in Zusammenhang mit 280 mg Esomeprazol beschrieben wurden, sind gastrointestinale Symptome und Schwäche. Einzelne Dosen mit 80 mg Esomeprazol waren ohne Folgen. Es ist kein spezifisches Antidot bekannt. Esomeprazol ist stark plasmaproteingebunden und deshalb nicht leicht dialysierbar. Wie bei jeder Überdosierung hat die Behandlung symptomatisch zu erfolgen und deshalb verbunden mit der Einleitung allgemein unterstützender Maßnahmen.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Protonenpumpenhemmer, Arzneimittel bei Säure bedingten Erkrankun-gen/Arzneimittel bei peptischem Ulkus und gastroösphagealer Refluxkrankheit (GERD)

ATC-Code: A02B C05

Esomeprazol, das S-Isomer von Omeprazol, verringert die Magensäuresekretion über einen speziellen, gezielten Wirkmechanismus. Es ist ein spezifischer Protonenpumpenhemmer in der Parietalzelle. Die R- und S-Isomere von Omeprazol haben eine ähnliche pharmakodynamische Aktivität.

Wirkmechanismus

Esomeprazol ist eine schwache Base und wird im stark sauren Milieu der sekretorischen Canaliculi der Parietalzelle konzentriert und in die aktive Form umgewandelt. Dort hemmt es das Enzym H+K+-ATPase, die Protonenpumpe, und hemmt sowohl die basale als auch die stimulierte Säuresekretion.

Pharmakodynamische Wirkungen

Nach oraler Verabreichung von 20 mg oder 40 mg Esomeprazol tritt die Wirkung innerhalb einer Stunde ein. Bei wiederholter Anwendung von 20 mg Esomeprazol 1-mal täglich über 5 Tage ist die durchschnittliche maximale pentagastrinstimulierte Säureproduktion um 90 % vermindert (gemessen am 5. Tag, 6-7 Stunden nach der Anwendung).

Nach 5-tägiger oraler Verabreichung von 20 mg bzw. 40 mg Esomeprazol wird ein intragastrischer pH-Wert > 4 erreicht, der über einen mittleren Zeitraum von 13 bzw. 17 Stunden, innerhalb eines Beobachtungszeitraumes von 24 Stunden, bei Patienten mit symptomatischer GERD gehalten werden kann. Der Anteil der Patienten, bei denen der intragastrische pH-Wert nach Verabreichung von 20 mg Esomeprazol für mindestens 8, 12 bzw. 16 Stunden über 4 bleibt, beträgt 76 %, 54 % bzw. 24 %. Die entsprechenden Anteile für 40 mg Esomeprazol sind 97 %, 92 % bzw. 56 %.

Bei Verwendung des AUC-Wertes als Surrogat-Parameter für die Plasmakonzentration konnte eine Beziehung zwischen der Säuresekretionshemmung und der Dosis gezeigt werden.

Die Heilung der Refluxösophagitis mit 40 mg Esomeprazol tritt bei ca. 78 % der Patienten nach 4 Wochen und bei 93 % nach 8 Wochen ein.

Eine einwöchige Behandlung mit 20 mg Esomeprazol zweimal täglich und geeigneten Antibiotika führt bei ca. 90 % der Patienten zu einer erfolgreichen Eradikation von Helicobacter pylori.

Nach der einwöchigen Eradikationsbehandlung ist für die effektive Ulcusheilung und Symptombefreiung bei unkompliziertem Ulcus duodeni kein Bedarf für eine Weiterbehandlung mit sekretionshemmenden Arzneimitteln erforderlich.

In einer randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Studie wurden Patienten mit endoskopisch bestätigten Magengeschwürblutungen, die als Forrest Ia, Ib, IIa oder IIb charakterisiert wurden (9 %, 43 %, 38 % oder 10 %), zufällig ausgewählt, um mit Esomeprazol Infusionslösung (n = 375) oder Placebo (n = 389) behandelt zu werden. Im Anschluss an die endoskopische Hämostase erhielten die Patienten entweder 80 mg Esomeprazol als intravenöse Infusion über einen Zeitraum von 30 Minuten, gefolgt von einer kontinuierlichen Infusion mit 8 mg/h oder Placebo über einen Zeitraum von 72 Stunden. Nach der initialen 72-Stunden-Administration erhielten alle Patienten informationsoffen 27 Tage lang eine orale Gabe von 40 mg Esomeprazol zur Hemmung der Magensäure. Erneute Blutungen innerhalb von 3 Tagen traten bei 5,9 % in der mit Esomeprazol behandelten Gruppe im Vergleich zu 10,3 % in der mit Placebo behandelten Gruppe auf. Am Tag 30 nach der Behandlung kamen erneute Blutungen bei 7,7 % in der mit Esomeprazol behandelten Gruppe vs. 13,6 % in der Gruppe, die Placebo erhielt, vor.

Während der Behandlung mit sekretionshemmenden Arzneimitteln steigt das Serumgastrin als Reaktion auf die verminderte Säuresekretion an. CgA steigt aufgrund der erniedrigten gastrischen Azidität ebenfalls an. Die erhöhten CgA-Spiegel können Untersuchungen auf neuroendokrine Tumoren beeinflussen.

Vorliegende veröffentlichte Daten legen den Schluss nahe, dass Protonenpumpenhemmer fünf Tage bis zwei Wochen vor einer CgA-Messung abgesetzt werden sollten. Hierdurch soll erreicht werden, dass die durch eine PPI-Behandlung möglicherweise erhöhten CgA-Spiegel wieder in den Referenzbereich absinken.

Sowohl bei Kindern, als auch bei Erwachsenen ist während der Langzeitbehandlung mit Esomeprazol eine erhöhte Zahl an ECL-Zellen beobachtet worden, die möglicherweise mit erhöhten Serumgastrinwerten in Zusammenhang steht. Es wird davon ausgegangen, dass dieser Befund keine klinische Relevanz hat.

Während der Langzeitbehandlung mit sekretionshemmenden Arzneimitteln wurden vereinzelt Drüsenzysten beobachtet. Diese Veränderungen sind eine physiologische Folge der ausgeprägten Hemmung der Säuresekretion; sie sind gutartig und scheinen reversibel zu sein.

Ein verringerter Säuregrad im Magen erhöht - unabhängig von den möglichen Ursachen (einschließlich Protonenpumpenhemmer) - die Anzahl derjenigen Bakterien im Magen, die normalerweise den Magen-Darm-Trakt besiedeln. Eine Therapie mit einem Protonenpumpenhemmer kann das Risiko für Magen-Darm-Infektionen, wie z.B. mit Salmonellen und Campylobacter, und bei hospitalisierten Patienten möglicherweise auch mit Clostridium difficile leicht erhöhen.

Klinische Wirksamkeit

In zwei Studien mit Ranitidin als aktiver Vergleichssubstanz zeigte Esomeprazol eine bessere Wirkung bezüglich der Heilung von Ulcera ventriculi bei Patienten, die nichtsteroidale Antiphlogistika (einschließlich COX-2-selektiver NSAR) anwenden.

In zwei Studien zeigte Esomeprazol im Vergleich zu Placebo eine bessere Wirkung bezüglich der Prophylaxe von Ulcera ventriculi und duodeni bei Patienten (> 60 Jahre und/oder mit Ulcus in der Vorgeschichte), die nichtsteroidale Antiphlogistika (einschließlich COX-2-selektiver NSAR) anwenden.

Kinder und Jugendliche

In einer Studie mit pädiatrischen GERD-Patienten (im Alter von < 1 bis 17 Jahren), die eine Langzeittherapie mit PPIs erhielten, entwickelten 61 % der Kinder ECL-Zellhyperplasien leichten Grades ohne bekannte klinische Signifikanz und ohne Entwicklung einer atrophischen Gastritis oder karzinogener Tumoren.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften Resorption

Esomeprazol ist säurelabil und wird oral als magensaftresistentes Granulat verabreicht. Die in-vivo-Konver-sion zum R-Isomer ist vernachlässigbar gering. Esomeprazol wird rasch resorbiert. Plasmaspiegelspitzen treten etwa 1-2 Stunden nach Einnahme auf. Die absolute Bioverfügbarkeit beträgt nach einmaliger Verabreichung von 40 mg Esomeprazol 64 % und steigt bei wiederholter einmal täglicher Verabreichung auf 89 % an. Für 20 mg Esomeprazol betragen die entsprechenden Werte 50 % bzw. 68 %. Nahrungsaufnahme verzögert und reduziert die Resorption von Esomeprazol, dies hat jedoch keinen bedeutenden Einfluss auf die Wirkung von Esomeprazol auf den Säuregehalt des Magensaftes.

Verteilung

Das Verteilungsvolumen im Steady State bei gesunden Probanden beträgt etwa 0,22 l/kg Körpergewicht. Die Plasmaproteinbindung beträgt ca. 97 %.

Biotransformation

Esomeprazol wird vollständig über das Cytochrom-P450-System (CYP) metabolisiert. Der Hauptanteil des Metabolismus von Esomeprazol erfolgt durch das polymorphe CYP2C19, das für die Bildung von Hydroxy-und Desmethylmetaboliten von Esomeprazol verantwortlich ist. Der verbleibende Teil wird durch eine andere spezifische Isoform, nämlich CYP3A4, verstoffwechselt, die für die Bildung von Esomeprazolsulfon, dem Hauptmetaboliten im Plasma, verantwortlich ist.

Elimination

Die Parameter, die im folgenden Text angegeben sind, reflektieren die Pharmakokinetik bei Personen mit aktivem CYP2C19-Enzym, so genannten „extensive metabolizer” (schnelle Verstoffwechsler).

Die Gesamtplasmaclearance beträgt nach einmaliger Verabreichung ungefähr 17 l/h, nach wiederholter Einnahme ungefähr 9 l/h. Die Eliminationshalbwertszeit beträgt nach wiederholter täglicher Einmalgabe ungefähr

1,3 Stunden. Die Pharmakokinetik von Esomeprazol wurde bei Dosen von bis zu 40 mg zweimal täglich untersucht. Esomeprazol wird bei einmal täglicher Dosierung vollständig aus dem Plasma eliminiert, ohne Tendenz zur Akkumulation.

Die Hauptmetaboliten von Esomeprazol haben keinerlei Wirkung auf die Magensäuresekretion. Fast 80 % der oral verabreichten Dosis werden als Metaboliten im Urin ausgeschieden, der übrige Teil mit den Fäzes. Weniger als 1 % der Ausgangssubstanz ist im Urin nachweisbar.

Linearität/Nicht-Li nearität

Die Fläche unter der Plasmakonzentrations-Zeit-Kurve steigt mit wiederholter Verabreichung von Esomeprazol. Diese Zunahme ist dosisabhängig und führt nach wiederholter Verabreichung zu einer überproportionalen Erhöhung der AUC. Diese Zeit- und Dosisabhängigkeit beruht auf der Abnahme des First-passMetabolismus und der systemischen Clearance und wird wahrscheinlich durch eine Hemmung des CYP2C19-Enzyms durch Esomeprazol und/oder seines Sulfonmetaboliten verursacht.

Spezielle Patientenpopulation

Langsame Verstoffwechsler

Etwa 2,9 ± 1,5 % der Bevölkerung haben kein funktionstüchtiges CYP2C19-Enzym und werden als so genannte „poor metabolizer” (langsame Verstoffwechsler) bezeichnet. Bei diesen Personen wird der Metabolismus wahrscheinlich hauptsächlich durch CYP3A4 katalysiert. Nach wiederholter einmal täglicher Verabreichung von 40 mg Esomeprazol war bei langsamen Verstoffwechslern die durchschnittliche Fläche unter der Plasmakonzentrations-Zeit-Kurve etwa 100 % höher als bei Personen, die ein aktives CYP2C19-Enzym haben („extensive metabolizer“). Die durchschnittlichen maximalen Plasmakonzentrationen waren um ca. 60 % erhöht. Diese Befunde haben keine Auswirkungen auf die Dosierung von Esomeprazol.

Geschlecht

Nach einmaliger Verabreichung von 40 mg Esomeprazol ist die mittlere Fläche unter der Plasmakonzentrati-ons-Zeit-Kurve bei Frauen um etwa 30 % größer als bei Männern. Nach wiederholter einmal täglicher Verabreichung wurden keine geschlechterspezifischen Unterschiede beobachtet. Diese Befunde haben keine Auswirkungen auf die Dosierung von Esomeprazol.

Eingeschränkte Leberfunktion

Der Metabolismus von Esomeprazol kann bei Patienten mit leicht bis mäßig eingeschränkter Leberfunktion beeinträchtigt sein. Die Metabolisierungsrate ist bei Patienten mit schwer beeinträchtigter Leberfunktion vermindert, was zu einer Verdoppelung der Fläche unter der Plasmakonzentrations-Zeit-Kurve von Esomeprazol führt. Bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung ist daher eine maximale Dosis von 20 mg nicht zu

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überschreiten. Esomeprazol und seine Hauptmetaboliten zeigen bei einmal täglicher Dosierung keine Tendenz zur Akkumulation.

Eingeschränkte Nierenfunktion

Es wurden keine Studien bei Patienten mit beeinträchtigter Nierenfunktion durchgeführt. Da die Nieren für die Ausscheidung der Metaboliten von Esomeprazol verantwortlich sind, jedoch nicht für die Eliminierung von Esomeprazol selbst, ist anzunehmen, dass der Metabolismus von Esomeprazol bei Patienten mit beeinträchtigter Nierenfunktion unverändert ist.

Ältere Patienten

Der Metabolismus von Esomeprazol ist bei älteren Personen (71-80 Jahre) nicht signifikant verändert. Pädiatrische Population Jugendliche 12-18 Jahre

Nach wiederholter Verabreichung einer Dosis von 20 mg oder 40 mg Esomeprazol war die Gesamtexposition (AUC) und die Zeit (tmax) zur Erreichung der maximalen Plasmakonzentration bei 12- bis 18-jährigen für beide Esomeprazol-Dosierungen vergleichbar mit denen von Erwachsenen.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholter Gabe, Reproduktions- und Entwicklungstoxizität, Genotoxizität und zum kanzerogenen Potenzial lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen. Folgende Nebenwirkungen wurden nicht in klinischen Studien beobachtet, traten aber bei Tieren nach Exposition im humantherapeutischen Bereich auf und sind als möglicherweise relevant für die klinische Anwendung zu bewerten:

In Studien zur Kanzerogenität bei Ratten mit dem razemischen Gemisch wurden eine Hyperplasie der ECL-Zellen im Magen und Karzinoide festgestellt. Diese Wirkungen im Rattenmagen sind das Ergebnis einer andauernden ausgeprägten Hypergastrinämie infolge der verringerten Magensäureproduktion. Sie werden bei der Ratte nach einer Langzeitbehandlung mit Magensäurehemmern beobachtet.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1    Liste der sonstigen Bestandteile

20 und 40 mg:

Tablettenkern Hyprolose Crospovidon Typ A

Tablettenüberzug

Zucker-Stärke-Pellets (Sucrose und Maisstärke)

Talkum

Hyprolose

Crospovidon Typ B

Povidon (K30)

Macrogol 400

Macrogol 4000

Macrogol 6000

Hypromellosephtalat

Diethylphthalat

mikrokristalline Cellulose

Natriumstearylfumarat (Ph.Eur.)

Opadry 03B86651 Braun [Hypromellose, Titandioxid (E171),

Macrogol 400, Talkum, Eisen(III)-oxid (E172)]

6.2    Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3    Dauer der Haltbarkeit

OPA-AL-PE-HDPE/AL Blisterpackung:

3 Jahre

Polyamid-Al-PVC/Al kaltgeformte Laminat-Blisterpackung:

2 Jahre

6.4    Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Nicht über 30 °C lagern.

In der Originalverpackung (Blisterpackung) aufbewahren, um den Inhalt vor Feuchtigkeit zu schützen.

6.5    Art und Inhalt des Behältnisses

20 und 40 mg:

OPA-AL-PE-HDPE/AL Blisterpackung:

Originalpackungen mit 15, 30, 50, 60, 90 und 100 magensaftresistenten Tabletten

Polyamid-Al-PVC/Al kaltgeformte Laminat-Blisterpackung:

Originalpackungen mit 15, 30, 50, 60, 90 und 100 magensaftresistenten Tabletten

6.6    Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu entsorgen.

Verabreichung durch eine Magensonde

7. INHABER DER ZULASSUNG

Basics GmbH Hemmelrather Weg 201 51377 Leverkusen Tel.: 0214-40399-0 Fax: 0214-40399-199 E-Mail: info@basics.de Internet: www.basics.de

8. ZULASSUNGSNUMMERN

81440.00. 00

81441.00. 00

ESOMEPRAZOL BASICS 20 mg magensaftresistente Tabletten ESOMEPRAZOL BASICS 40 mg magensaftresistente Tabletten

9.    DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG

06.06.2011/13.04.2016

10.    STAND DER INFORMATION

August 2016

11.    VERKAUFSABGRENZUNG

Verschreibungspflichtig

V06-00

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