1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

espa-lipon 600 mg i.v., Infusionslösungs-konzentrat

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Wirkstoff: alpha-Liponsäure, Ethylenbis-(azan)-Salz (1 : 1)

24 ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung enthalten 755 mg alpha-Liponsäure, Ethylenbis(azan)-salz (entspre-chend 600 mg alpha-Liponsäure)

Sonstige Bestandteile siehe unter 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Konzentrat zur Herstellung einer Infusions-lösung

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1 Anwendungsgebiete

Missempfindungen bei diabetischer Poly-neuropathie

4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Bei stark ausgeprägten Missempfindungen einer diabetischer Polyneuropathie wird bei Erwachsenen die intravenöse Applikation in einer Dosierung von 12 bis 24 ml Infusions-lösungskonzentrat pro Tag in 250 ml isotonischer Natriumchloridlösung (entspre-chend 300 mg bis 600 mg alpha-Liponsäure/Tag) empfohlen.

Das Infusionslösungskonzentrat wird nach Verdünnen intravenös appliziert, und zwar über einen Zeitraum von 2 bis 4 Wochen in der Anfangsphase der Behandlung.

Die intravenöse Gabe soll, nachdem der Inhalt von espa-lipon 600 mg i.v., Infusions-lösungskonzentrat, mit 250 ml Natrium-chloridlösung 0,9% gemischt wurde, über mindestens 30 Minuten als Kurzinfusion erfolgen. Wegen der Lichtempfindlichkeit des Wirkstoffs soll die Kurzinfusion erst kurz vor der Anwendung zubereitet werden. Die Infusionslösung ist mit Alufolie gegen Licht zu schützen. Die lichtgeschützte Infusions-lösung ist ca. 6 Stunden haltbar. Es ist sicherzustellen, dass die Mindestinfusions-dauer von 30 Minuten eingehalten wird.

Als weiterführende Therapie werden 300 mg bis 600 mg alpha-Liponsäure in Darrei-chungsformen zur oralen Einnahme ange-wendet.

Grundlage der diabetischen Polyneuro-pathie-Therapie ist die optimale Diabetes-Einstellung.

4.3 Gegenanzeigen

espa-lipon 600 mg i.v., Infusionslösungs-konzentrat ist absolut kontraindiziert bei Patienten mit bekannter Überempfindlichkeit gegen alpha-Liponsäure oder einen der sonstigen Bestandteile.

Hinweis:

Kinder und Jugendliche sind von der Behandlung mit espa-lipon 600 mg i.v., Infusionslösungskonzentrat auszunehmen, da keine klinischen Erfahrungen vorliegen.

4.4 Warnhinweise und Vorsichtsmaß-nahmen für die Anwendung

Im Zusammenhang mit der parenteralen Anwendung von espa-lipon 600 mg i.v., Infusionslösungskonzentrat wurden Über-empfindlichkeitsreaktionen bis hin zu anaphylaktischen Schockreaktionen beob-achtet (siehe Abschnitt 4.8). Patienten sind daher entsprechend zu überwachen. Im Falle des Auftretens von Frühsymptomen (z.B. Juckreiz, Übelkeit, Unwohlsein, etc.) ist die Therapie sofort zu beenden; ggf. sind weitere Therapiemaßnahmen erforderlich.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechsel-wirkungen

Wirkungsverlust von Cisplatin bei gleichzeitiger Behandlung mit espa-lipon 600 mg i.v., Infusionslösungskonzentrat.

Die blutzuckersenkende Wirkung von Insulin bzw. oralen Antidiabetika kann verstärkt werden. Daher ist insbesondere im Anfangsstadium der alpha-Liponsäure-Therapie eine engmaschige Blutzucker-kontrolle angezeigt. In Einzelfällen kann es zur Vermeidung von Unterzuckerungs-erscheinungen erforderlich werden, die Insulindosis bzw. die Dosis des oralen Antidiabetikums zu reduzieren.

Hinweis:

Der regelmäßige Genuss von Alkohol stellt einen bedeutenden Risikofaktor für die Entstehung und Progression neuropathischer Krankheitsbilder dar und kann dadurch auch den Erfolg einer Behandlung mit espa-lipon 600 mg i.v., Infusionslösungskonzentrat beeinträchtigen. Daher wird Patienten mit diabetischer Polyneuropathie grundsätzlich empfohlen, den Genuss von Alkohol weitestgehend zu vermeiden. Dies gilt auch für therapiefreie Intervalle.

4.6 Schwangerschaft und Stillzeit

Es entspricht den allgemeinen Grund-sätzen der Pharmakotherapie, während der Schwangerschaft und Stillzeit Arzneimittel nur nach sorgfältiger Nutzen-Risiko-Abwägung anzuwenden.

Schwangere und Stillende sollten sich einer Behandlung mit alpha-Liponsäure nur unter strikter Indikationsstellung durch den Arzt unterziehen, wenngleich die reproduktions-toxikologischen Untersuchungen keinerlei Anhaltspunkte ergeben haben, die eine Beeinflussung der Fertilität und der frühen Embryonalentwicklung betreffen und sich ferner fruchtschädigende Eigenschaften nicht feststellen ließen.

Über einen möglichen Übertritt von alpha-Liponsäure in die Muttermilch ist nichts bekannt.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrs-tüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen

keine

4.8 Nebenwirkungen

Bei der Darstellung der Nebenwirkungen wurden folgende Häufigkeitsangaben zugrundegelegt:

Sehr häufig: > 1/10

Häufig: > 1/100, < 1/10

Gelegentlich: > 1/1000, < 1/100

Selten: > 1/10000, < 1/1000

Sehr selten: < 1/10000, einschließlich Einzel-fälle

Reaktionen am Applikationsort

Sehr selten wurde über Reaktionen an der Injektionsstelle berichtet.

Überempfindlichkeitsreaktionen

Allergische Reaktionen der Haut mit Urtikaria, Juckreiz, Ekzem und Haut-ausschlag sowie auch systemisch bis hin zum Schock können auftreten.

Störungen des Nervensystems

sehr selten: Veränderung bzw. Störung des Geschmacksempfindens

Sehr selten wurden nach intravenöser Gabe von alpha-Liponsäure Krampfanfälle sowie Doppeltsehen beobachtet.

Blut und Blutgefäße

Sehr selten wurden nach intravenöser Gabe von alpha-Liponsäure Purpura und Thrombo-pathien beobachtet.

Allgemeine Nebenwirkungen

Häufig treten nach rascher intravenöser Injektion Kopfdruck und Atembeklemmung auf, die spontan abklingen.

Aufgrund einer verbesserten Glukose-utilisation kann sehr selten der Blutzucker-spiegel absinken. Dabei wurden hypogly-kämieartige Beschwerden mit Schwindel, Schwitzen, Kopfschmerzen und Sehstö-rungen beschrieben.

4.9 Überdosierung

Bei Überdosierung können Übelkeit, Erbrechen und Kopfschmerzen auftreten.

Nach akzidentieller oder suizidaler Einnahme oraler Dosen zwischen 10 und 40 g alpha-Liponsäure in Verbindung mit Alkohol sind schwerwiegende Intoxikationen, teilweise mit letalem Ausgang beobachtet worden. Das klinische Vergiftungsbild kann sich zunächst in psychomotorischer Unruhe oder Bewusstseinstrübung äußern und geht im weiteren Verlauf typischerweise mit generali-sierten Krampfanfällen und der Ausbildung einer Laktatazidose einher. Desweiteren wurden Hypoglykämie, Schock, Rhabdo-myolyse, Hämolyse, disseminierte intrava-skuläre Gerinnung (DIC), Knochenmarks-depression und Multiorganversagen als Folgen der Intoxikation mit hohen Dosen von alpha-Liponsäure beschrieben.

Therapiemaßnahmen bei Intoxikation:

Bereits bei Verdacht auf eine substantielle Intoxikation mit espa-lipon 600 mg i.v., Infusionslösungskonzentrat (z.B. > 10 Einheiten zu 600 mg bei Erwachsenen und > 50 mg/kg KG bei Kindern) ist eine unverzügliche Klinikeinweisung und die Einleitung von Maßnahmen gemäß den allgemeinen Behandlungsgrundsätzen von Vergiftungsfällen indiziert (z.B. induziertes Erbrechen, Magenspülung, Aktivkohle etc.). Die Behandlung generalisierter Krampf-anfälle, der Laktatazidose und aller anderen vital bedrohlichen Folgen einer Intoxikation müssen sich an den Grundsätzen der modernen Intensivtherapie orientieren und symptomatisch erfolgen. Der Nutzen des Einsatzes von Hämodialyse, Hämoper-fusions- oder –filtrationstechniken in der forcierten Elimination von alpha-Liponsäure ist derzeit nicht gesichert.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGEN-SCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Alpha-Liponsäure ist eine vitaminähnliche, aber endogen gebildete Substanz mit Koenzymfunktion bei der oxidativen Dekarboxylierung von alpha-Ketosäuren.

Durch die beim Diabetes mellitus verursachte Hyperglykämie kommt es zur Anlagerung der Glukose an die Matrixproteine der Blutgefäße und zur Bildung der sogenannten Advanced Glycosylation End Products. Dieser Prozess führt zu einer Verminderung des endoneuralen Blutflusses und zu einer endoneuralen Hypoxie/Ischämie, was mit einer erhöhten Produktion von freien Sauerstoffradikalen verbunden ist, die den peripheren Nerv schädigen. Auch konnte im peripheren Nerv eine Depletion von Antioxidantien, wie Glutathion, festgestellt werden.

In Untersuchungen an Ratten interagierte alpha-Liponsäure mit diesen, bei durch Streptozotocin-induziertem Diabetes aus-gelösten biochemischen Prozessen, durch Verminderung der Bildung von Advanced Glycosylation End Products, Verbesserung des endoneuralen Blutflusses, Erhöhung des physiologischen Antioxidantienspiegels von Glutathion sowie als Antioxidans für freie Sauerstoffradikale im diabetischen Nerv.

Diese in der experimentellen Situation beobachteten Wirkungen sprechen dafür, dass die Funktionalität der peripheren Nerven durch alpha-Liponsäure verbessert werden kann. Das betrifft sensorische Störungen bei diabetischer Polyneuropathie, die sich durch Dysästhesien, Parästhesien wie z.B. Brennen, Schmerzen, Taubheits-gefühl, Ameisenlaufen, äußern können.

Ergänzend zu den bisherigen klinischen Erkenntnissen in der symptomatischen Behandlung der diabetischen Polyneuro-pathie mit alpha-Liponsäure wurden in einer 1995 durchgeführten multizentrischen, plaze-bokontrollierten Studie günstige Wirkungen von alpha-Liponsäure auf die untersuchten Symptome Brennen, Parästhesien, Taub-heitsgefühl und Schmerzen gefunden.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Alpha-Liponsäure unterliegt einem hohen first-pass-Effekt in der Leber. Es bestehen erhebliche interindividuelle Schwankungen in der systemischen Verfügbarkeit von alpha-Liponsäure. Durch Oxidation der Seitenkette und Konjugation wird alpha-Liponsäure biotransformiert und überwiegend renal eliminiert.

Die Plasmahalbwertszeit von alpha-Lipon-säure beträgt beim Menschen ca. 25 Minuten und die totale Plasma-Clearance 10-15 ml/min/kg. Am Ende einer 30minütigen Infusion von 600 mg finden sich Plasmaspiegel von ca. 20 µg/ml. Durch radioaktive Markierung konnte im Tier-experiment (Ratte, Hund) mit 80-90% ein überwiegend renaler Ausscheidungsweg gezeigt werden, und zwar in Form von Metaboliten. Auch beim Menschen finden sich nur geringe Mengen intakt ausge-schiedener Substanz im Urin. Die Biotransformation erfolgt hauptsächlich durch oxidative Seitenkettenverkürzung (beta-Oxidation) und/oder durch S-Methylierung der entsprechenden Thiole.

Alpha-Liponsäure reagiert in vitro mit Metallionen-Komplexen (z.B. mit Cisplatin). Alpha-Liponsäure geht mit Zuckermolekülen schwerlösliche Komplexverbindungen ein.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

a) Akute und chronische Toxizität

Das Toxizitätsprofil ist charakterisiert durch Symptome, die sowohl das vegetative Nervensystem als auch das zentrale Nervensystem betreffen. Nach wiederholter Applikation sind weitere Zielorgane toxischer Dosen hauptsächlich die Leber und die Niere.

b) Mutagenes und tumorerzeugendes Potential

Untersuchungen zum mutagenen Potential ergaben keine Anhaltspunkte für Gen- oder Chromosomenmutationen. Hinweise auf ein tumorerzeugendes Potential von alpha-Liponsäure ließen sich aus einer Kanzerogenitätsstudie nach oraler Gabe an Ratten nicht ableiten. Eine Studie über einen tumorpromovierenden Effekt von alpha-Liponsäure im Zusammenhang mit dem Kanzerogen N-Nitrosodiethylamin (NDEA) verlief negativ.

c) Reproduktionstoxizität

Alpha-Liponsäure besitzt keinen Einfluss auf die Fertilität und frühe Embryonalentwicklung bei der Ratte bis zu einer maximal geprüften oralen Dosis von 68,1 mg/kg. Bis in den maternal-toxischen Dosisbereich finden sich nach intravenöser Injektion am Kaninchen keine Missbildungen erzeugenden Eigen-schaften.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Sonstige Bestandteile

Wasser für Injektionszwecke, Stickstoff, Argon

6.2 Inkompatibilitäten

Alpha-Liponsäure reagiert in vitro mit Metallionen-Komplexen (z.B. mit Cisplatin). Alpha-Liponsäure geht mit Zuckermolekülen (z.B. Lävuloselösung) schwerlösliche Kom-plexverbindungen ein. espa-lipon 600 mg i.v., Infusionslösungskonzentrat ist inkompa-tibel mit Glukoselösung, Ringer-Lösung sowie mit Lösungen, von denen bekannt ist, dass sie mit SH-Gruppen bzw. Disulfid-Brücken reagieren.

Als Trägerlösung für eine Infusionsanwen-dung von espa-lipon 600 mg i.v., Infusions-lösungskonzentrat ist ausschließlich physio-logische Kochsalzlösung zu verwenden.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

Die Dauer der Haltbarkeit beträgt 2 Jahre.

Dieses Arzneimittel soll nach Ablauf des Verfallsdatums nicht mehr angewendet werden.

Die chemische und physikalische Stabilität der gebrauchsfertigen Zubereitung wurde für 6 Stunden bei 25°C und unter Lichtschutz nachgewiesen. Aus mikrobiologischer Sicht sollte die gebrauchsfertige Zubereitung sofort verwendet werden. Wenn die gebrauchsfertige Zubereitung nicht sofort verwendet wird, ist der Anwender für die Dauer und die Bedingungen der Aufbewahrung verantwortlich.

6.4 Besondere Lagerungshinweise

Die Ampullen im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Vor Licht schützen und nicht über +25 °C lagern.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

espa-lipon 600 mg i.v., Infusionslösungs-konzentrat

OP mit 5 Ampullen zu je 24 ml (N1)

OP mit 10 Ampullen zu je 24 ml (N2)

OP mit 20 Ampullen zu je 24 ml (N3)

6.6 Hinweise für die Handhabung

keine

6.7 Pharmazeutischer Unternehmer

esparma GmbH

Lange Göhren 3

39171 Osterweddingen

Telefon: 039205 422-000

Telefax: 039205 422-115

6.8 Stand der Information

Februar 2006