Fachinformation

1. Bezeichnung des Arzneimittels

Estradiol 2 - 1 A Pharma

Wirkstoff: Estradiol

2 mg Estradiol pro Filmtablette

2. Qualitative und quantitative Zusammensetzung

Eine Filmtablette enthält 2 mg Estradiol.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3. Darreichungsform

Filmtablette

Aussehen:

Blaue, runde Filmtablette mit einseitiger Bruchkerbe (snap tab)

4. Klinische Angaben

4.1 Anwendungsgebiete

HRT bei Estrogenmangelsymptomen bei Frauen, deren letzte Monatsblutung mindestens 12 Monate zurückliegt.

Es liegen nur begrenzte Erfahrungen bei der Behandlung von Frauen über 65 Jahre vor.

4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Sowohl für den Beginn als auch für die Fortführung einer Behandlung postmenopausaler Symptome ist die niedrigste wirksame Dosis für die kürzeste mögliche Therapiedauer anzuwenden (siehe auch Ab­schnitt 4.4 ).

Täglich 1 Filmtablette Estradiol 2 - 1 A Pharma.

Die Behandlung von hysterektomierten oder postmenopausalen Frauen kann an jedem beliebigen Tag begonnen werden.

Bei nicht hysterektomierten Patientinnen muss die Behandlung mit Estradiol 2 - 1 A Pharma für min­destens 12-14 Tage pro 28-Tage-Zyklus mit einem Gestagen kombiniert werden (siehe auch 4.4).

Bei hysterektomierten Frauen wird der Zusatz eines Gestagens nicht empfohlen, außer in Fällen, in denen eine Endometriose diagnostiziert wurde.

Wurde die Einnahme einer Tablette vergessen, so wird diese nicht zusätzlich zur nächsten eingenommen.

Durch das Auslassen einer Tablette erhöht sich die Möglichkeit von Abbruchblutungen oder Schmierblu­tungen.

Art und Dauer der Anwendung

Es wird empfohlen, Estradiol 2 - 1 A Pharma möglichst immer zur gleichen Tageszeit unzerkaut mit aus­reichend Flüssigkeit einzunehmen.

Die Dauer der Anwendung bestimmt der Arzt.

4.3 Gegenanzeigen

• bestehender oder früherer Brustkrebs bzw. ein entsprechender Verdacht

• estrogenabhängiger maligner Tumor bzw. ein entsprechender Verdacht (v. a. Endometriumkarzinom)

• nicht abgeklärte Blutung im Genitalbereich

• unbehandelte Endometriumhyperplasie

• frühere oder bestehende venöse thromboembolische Erkrankungen (vor allem. tiefe Venen­thrombose, Lungenembolie)

• bekannte thrombophile Erkrankungen (z.B. Protein-C-, Protein-S- oder Antithrombin-Mangel, siehe Abschnitt 4.4)

• bestehende oder erst kurze Zeit zurückliegende arterielle thromboembolische Erkrankung (vor allem Angina pectoris, Myokardinfarkt)

• akute Lebererkrankung oder zurückliegende Lebererkrankungen, solange sich die relevanten Leber­enzym-Werte nicht normalisiert haben

• Porphyrie

• bekannte Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Eine HRT sollte nur zur Behandlung solcher postmenopausaler Beschwerden begonnen werden, welche die Lebensqualität beeinträchtigen. Nutzen und Risiken sollten in jedem Einzelfall mindestens jährlich sorgfältig gegeneinander abgewogen werden. Eine HRT sollte nur so lange fortgeführt werden, wie der Nutzen die Risiken überwiegt.

Es liegen nur begrenzte Daten zur Bewertung der Risiken einer HRT bei vorzeitiger Menopause vor. Da jedoch das absolute Risiko bei jüngeren Frauen niedriger ist, könnte das Nutzen-Risiko-Verhältnis bei jüngeren Frauen günstiger sein als bei älteren.

Medizinische Untersuchung/Kontrolluntersuchungen

Vor Beginn bzw. Wiederaufnahme einer Hormonsubstitutionstherapie ist eine vollständige Eigen- und Familienanamnese der Patientin zu erheben. Die körperliche Untersuchung (einschließlich Unterleib und Brust) sollte sich an diesen Anamnesen sowie den Kontraindikationen und Warnhinweisen orientieren. Während der Behandlung werden regelmäßige Kontrolluntersuchungen empfohlen, die sich in Häufigkeit und Art nach der individuellen Risikosituation der Frau richten. Die Frauen sollten darüber aufgeklärt werden, welche Veränderungen der Brüste sie dem Arzt mitteilen müssen (siehe "Brustkrebs" weiter unten). Die Untersuchungen, einschließlich bildgebender Verfahren wie Mammographie, sind entsprechend der gegenwärtig üblichen Vorsorgepraxis und den klinischen Notwendigkeiten der einzelnen Frau durchzuführen.

Situationen, die eine Überwachung erfordern

Die Patientinnen sollten engmaschig überwacht werden, wenn eine der folgenden Situationen bzw. Er­krankungen vorliegt oder früher vorlag bzw. sich während einer Schwangerschaft oder einer zurücklie­genden Hormonbehandlung verschlechtert hat. Dies gilt auch für den Fall, dass eine der nachfolgend genannten Situationen oder Erkrankungen im Laufe der aktuellen Hormonsubstitutionstherapie mit Estra­diol 2 - 1 A Pharma auftritt bzw. sich verschlechtert:

- Leiomyom (Uterusmyom) oder Endometriose

- Risikofaktoren für Thromboembolien (siehe unten)

- Risikofaktoren für estrogenabhängige Tumore, z. B. Auftreten von Mammakarzinom bei Verwandten 1. Grades

- Hypertonie

- Lebererkrankungen (z. B. Leberadenom)

- Diabetes mellitus mit oder ohne Beteiligung der Gefäße

- Cholelithiasis

- Migräne oder (schwere) Kopfschmerzen

- systemischer Lupus erythematodes (SLE)

- Endometriumhyperplasie in der Vorgeschichte (siehe unten)

- Epilepsie

- Asthma

- Otosklerose

- fibrozystische Mastopathie

- angeborene schwere Fettstoffwechselstörungen

- Adipositas permagna

- Sichelzellanämie

Gründe für einen sofortigen Therapieabbruch

Die Therapie ist bei Vorliegen einer Kontraindikation sowie in den folgenden Situationen abzubrechen:

- Ikterus oder Verschlechterung der Leberfunktion

- signifikante Erhöhung des Blutdrucks

- Einsetzen migräneartiger Kopfschmerzen

- Schwangerschaft

Endometriumhyperplasie und -krebs

Bei Frauen mit intaktem Uterus ist das Risiko für Endometriumhyperplasie und -karzinom bei längerfristiger Estrogen-Monotherapie erhöht . Der berichtete Anstieg des Risikos für die Entstehung eines Endometriumkarzinoms bei Anwenderinnen einer Estrogen-Monotherapie schwankt zwischen einer zweifachen bis zu einer zwölffachen Zunahme, verglichen mit Frauen ohne HRT, abhängig von der Dauer der Anwendung und der Höhe der Estrogendosis (siehe Abschnitt 4.8). Nach Beendigung der Behandlung kann das Risiko für mindestens 10 Jahre erhöht bleiben.

Die zusätzliche zyklische Gabe eines Gestagens für die Dauer von mindestens 12 Tagen pro Monat bzw. pro 28-Tage-Zyklus oder die kontinuierliche kombinierte Estrogen-Gestagen-Behandlung von Frauen mit intaktem Uterus kompensiert das zusätzliche Risiko, das von der Estrogen-Monotherapie ausgeht.

Durchbruch- und Schmierblutungen können während der ersten Monate der Behandlung auftreten. Wenn solche Blutungen einige Zeit später im Verlauf der Therapie auftreten bzw. nach Therapieende anhalten, muss die Ursache ermittelt und u. U. eine Biopsie des Endometriums durchgeführt werden, um eine maligne Erkrankungen des Endometriums auszuschließen.

Ungehinderte Estrogenstimulation kann zu einer prämalignen oder malignen Transformation residualer Endometrioseherde führen. Daher sollte in Betracht gezogen werden, in den Fällen ein Gestagen zu­sätzlich zur Estrogensubstitutionstherapie zu geben, in denen auf Grund einer Endometriose eine Hys­terektomie vorgenommen wurde und bei denen eine residuale Endometriose vorliegt.

Brustkrebs

Die vorliegenden Erkenntnisse weisen auf ein insgesamt erhöhtes, von der Anwendungsdauer abhängiges Brustkrebsrisiko für Frauen hin, die Estrogen-Gestagen-Kombinationen anwenden. Möglicherweise gilt dies auch für eine HRT mit Estrogen-Monopräparaten.

Kombinierte Estrogen-Gestagen-Therapie

Estrogen-Monotherapie

Das erhöhte Risiko zeigt sich nach einigen Anwendungsjahren, kehrt jedoch einige (spätestens fünf) Jahre nach Behandlungsende wieder auf das altersentsprechende Grundrisiko zurück.

Eine HRT, insbesondere eine kombinierte Behandlung mit Estrogenen und Gestagenen, führt zu einer erhöhten Brustdichte in der Mammographie, was sich nachteilig auf die radiologische Brustkrebsdiagnostik auswirken kann.

Ovarialkarzinom

Das Ovarialkarzinom ist viel seltener als Brustkrebs. Die Langzeitanwendung (mindestens 5 - 10 Jahre) von Estrogen-Monoarzneimitteln zur Hormonsubstitutionstherapie ist mit einem leicht erhöhten Ovarialkarzinom-Risiko verbunden (siehe Abschnitt 4.8). Einige Studien einschließlich der WHI-Studie deuten darauf hin, dass das entsprechende Risiko unter der Langzeitanwendung einer kombinierten HRT vergleichbar oder geringfügig geringer ist (siehe Abschnitt 4.8).

Venöse Thromboembolie

Eine HRT ist mit einem 1,3-3-fach erhöhten Risiko für venöse Thromboembolien (VTE) verbunden, vor allem für tiefe Venenthrombosen oder Lungenembolien. Im ersten Jahr einer HRT ist das Auftreten einer VTE wahrscheinlicher als später (siehe Abschnitt 4.8).

Wie bei allen postoperativen Patienten müssen vorbeugende Maßnahmen zur Verhinderung einer VTE nach der Operation berücksichtigt werden. Bei längerer Immobilisierung nach einer geplanten Operation wird empfohlen, die HRT 4 bis 6 Wochen vor dem Eingriff auszusetzen. Die Behandlung sollte erst dann wieder aufgenommen werden, wenn die Frau wieder vollständig mobilisiert ist.

Koronare Herzkrankheit

Es gibt es keine Hinweise aus randomisierten kontrollierten Studien, dass eine kombinierte HRT mit Estrogen und Gestagen oder eine Estrogen-Monotherapie Frauen vor einem Myokardinfarkt schützt, unabhängig davon, ob bei ihnen eine koronare Herzkrankheit vorliegt oder nicht.

Kombinierte Estrogen-Gestagen-Therapie:

Das relative Risiko einer koronaren Herzkrankheit ist unter einer kombinierten HRT mit Estrogen und Gestagen geringfügig erhöht. Da das Ausgangsrisiko für eine koronare Herzkrankheit in hohem Maß altersabhängig ist, ist die Zahl der zusätzlich auftretenden Fälle, die auf die HRT aus Estrogen und Gestagen zurückgehen, bei prämenopausalen gesunden Frauen sehr gering. Die Zahl steigt jedoch mit zunehmendem Alter.

Estrogen-Monotherapie:

In randomisierten kontrollierten Studien wurden keine Hinweise für ein erhöhtes Risiko einer koronaren Herzkrankheit bei hysterektomierten Frauen unter einer Estrogen-Monotherapie gefunden.

Schlaganfall

Sonstige Erkrankungszustände

• Estrogene können eine Flüssigkeitsretention bewirken; daher müssen Patientinnen mit kardialen oder renalen Funktionsstörungen sorgfältig beobachtet werden.

• Frauen mit vorbestehender Hypertriglyzeridämie müssen während einer Estrogen- oder Hormonersatz­therapie engmaschig überwacht werden, weil im Zusammenhang mit einer Estrogentherapie unter der­artigen Umständen von seltenen Fällen eines starken Triglyzeridanstiegs im Plasma mit der Folge einer Pankreatitis berichtet wurde.

• Estrogene erhöhen die Konzentration des thyroxinbindenden Globulin (TBG), wodurch es zu einem An­stieg des gesamten zirkulierenden Schilddrüsenhormons kommt, was anhand des proteingebundenen Jods (PBI), des T4-Spiegels (Säulen- oder Radioimmunassay) oder T3-Spiegels (Radioimmunassay) gemessen wird. Die T3-Harzaufnahme ist herabgesetzt, was einen TBG-Anstieg widerspiegelt. Die freien T4- und T3-Konzentrationen verändern sich nicht. Andere Bindungsproteine können im Serum erhöht sein, wie das kortikoidbindende Globulin (CBG) und das geschlechtshormonbindende Globulin (sex-hormone-binding globulin/SHBG), was zu einem An­steigen der zirkulierenden Kortikosteroide bzw. Sexualhormone führt. Freie oder biologisch aktive Hormonkonzentrationen bleiben unverändert. Andere Plasmaproteine können erhöht sein (Angiotensinogen/Reninsubstrat, Alpha1-Antitrypsin, Coeruloplasmin).

Die Therapie mit Estradiol 2 - 1 A Pharma ist nicht empfängnisverhütend.

Anwendung bei Kindern:

Estradiol 2 – 1 A Pharma darf bei Kindern nicht angewendet werden.

Patienten mit der seltenen hereditären Galactose Intoleranz, Lactase-Mangel oder Glucose-Galac­tose-Malabsorption sollten Estradiol 2 - 1 A Pharma nicht einnehmen.

4.5. Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Der Metabolismus der Estrogene kann durch die gleichzeitige Anwendung von Substanzen verstärkt werden, die Arzneimittel-metabolisierende Enzyme, vor allem die Cytochrom P450 Enzyme, induzieren; zu diesen Wirkstoffen gehören Antikonvulsiva (z. B. Phenobarbital, Phenytoin, Carbamazepin, Oxcarbaze­pin, Topiramat, Felbamat, Primidon) und Antiinfektiva (z .B. Rifampicin, Rifabutin, Nevirapin, Efavirenz), Griseofulvin, Meprobamat und Phenylbutazonverbindungen.

Ritonavir und Nelfinavir haben, wenn sie gleichzeitig mit Steroidhormonen angewandt werden, enzymindu­­zierende Eigenschaften, obwohl sie eigentlich als starke Enzymhemmer bekannt sind.

Pflanzliche Arzneimittel, die Johanniskraut (Hypericum perforatum) enthalten, können den Metabolismus der Estrogene induzieren.

Klinisch kann ein erhöhter Estrogenmetabolismus zu einer verminderten Wirkung dieser Hormone und zu Veränderungen des uterinen Blutungsmusters führen.

Arzneimittel, die die Wirkung von metabolisierenden Enzymen hemmen (z. B. Ketoconazol), können den Plasmaspiegel des Wirkstoffs von Estradiol 2 - 1 A Pharma erhöhen.

Estrogene können die Wirkungen und Nebenwirkungen von Imipramin verstärken.

Bei gleichzeitiger Gabe von Ciclosporin kann es durch verminderte hepatische Ausscheidung von Ciclo­sporin zu erhöhten Ciclosporin-, Kreatinin- und Transaminasen-Blutspiegeln kommen.

Durch Veränderung der Darmflora infolge gleichzeitiger Einnahme von Aktivkohle und/oder Antibiotika, z. B. Ampicillin oder Tetracycline, sind erniedrigte Wirkstoffspiegel beobachtet worden, so dass die Wir­kung von Estradiol 2 - 1 A Pharma abgeschwächt sein kann. Dabei wurde über erhöhte Raten von Zwischenblutungen berichtet.

Die Notwendigkeit bzw. Dosierung einer Behandlung mit oralen Antidiabetika oder mit Insulin kann sich infolge des Estrogeneffektes auf die Glukosetoleranz (wird verändert) und des Ansprechens auf Insulin ändern.

4.6 Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Estradiol 2 - 1 A Pharma ist in der Schwangerschaft nicht indiziert.

Wenn es während der Behandlung mit Estradiol 2 - 1 A Pharma zur Schwangerschaft kommt, sollte die Behandlung sofort abgebrochen werden.

Die meisten zurzeit vorliegenden epidemiologischen Studien, die hinsichtlich einer unbeabsichtigten Estrogenexposition des Fetus relevant sind, zeigen keine terato­genen oder fetotoxischen Wirkungen.

Stillzeit

Estradiol 2 - 1 A Pharma ist in der Stillzeit nicht indiziert.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Estradiol 2 - 1 A Pharma hat keinen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.

4.8 Nebenwirkungen

Schwerwiegende Nebenwirkungen, die bei der Anwendung einer Hormonsubstitutionstherapie auftreten sind in Abschnitt 4.4 Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung aufgeführt.

In Tabelle 1 sind die Nebenwirkungen, die bei der Anwendung von Hormonsubstitutionstherapie aufgetreten sind, nach dem Organklassensysten aufgeführt.

Tabelle 1

Organsystem klasse	Sehr häufig ≥ 1/10	Häufig ≥ 1/100 bis < 1/10	Gelegentlich ≥ 1/1.000 bis < 1/100	Selten ≥ 1/10.000 bis < 1/1.000	Sehr selten	Nicht Bekannt (aufgrund der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)
Erkrankungen des Immunsystems			Hypersensibilität		Anaphylaktische Reaktionen
Stoffwechsel- und Ernährungs-störungen		Gewichtszu- oder abnahme			Verringerte Kohlenhydrat-Toleranz Verschlechterung der Porphyrie
Psychiatrische Erkrankungen		Depression Nervosität Affektlabilität	Depressive Verstimmung	Angst Libidozu- oder abnahme
Erkrankungen des Nervensystems		Kopfschmerzen, Schlaflosigkeit Benommenheit	Schwindel Parästhesie	Migräne	Chorea
Augenerkrankungen			Sehstörungen Trockene Augen	Kontaktlinsen-Unverträglichkeit
Herz- erkrankungen			Palpitationen
Gefäß- erkrankungen			Hypertonie		Venöse Thromboembolie	Embolie
Erkrankungen des Gastrointestinal-trakts		Übelkeit, Bauchschmerzen, Diarrhö	Völlegefühl	BlähungenErbrechen Appetitsteigerung
Leber- und Gallenerkrankungen				Veränderung der Leberfunktion und des Gallenflusses	Lebertumore	Cholestiasis
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzell-gewebes		Hautausschlag, Pruritus; Trockene Haut	Erythema nosodum, Hautverfärbung	Hisutismus, Akne	Hautnekrose	Alopezie
Skelett-muskulatur-, Bindegewebs- und Knochen-erkrankungen		Rückenschmerzen	Gelenkschmerzen	Muskelkrämpfe, Myasthenie		Schmerzen in Extremitäten
Erkrankungen der Geschlechts-organe und der Brustdrüse		Uterine/ Vaginale Blutungen incl. Schmierblutungen Menorrhagie, Uteruskrämpfe, vaginale Infektionen, Endometriumhyperplasie	Brustschmerzen, Brustempfindlichkeit	Dysmenorrhoe, vaginaler Ausfluss, premenstruell-ähnliche Symptome, Brustvergrößerung, Uterusleiomyomm Eileiterzysten, Zervixpolypen Sekretion der Brustdrüse
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort		Schmerzen Asthenie	Ödeme	Müdigkeit	Nasenbluten
Untersuchungen			Erhöhte Transaminasen			Anormale Leberfunktionstests
Gutartige, bösartige und unspezifische Neubildungen						Brustkrebs

Brustkrebs:

• Bei Frauen, die eine kombinierte Estrogen-Gestagen-Therapie über mehr als 5 Jahre durchgeführt hatten, war das Risiko für eine Brustkrebsdiagnose bis zu 2fach erhöht.

• Bei Anwenderinnen einer Estrogen-Monotherapie ist das erhöhte Risiko deutlich geringer als bei Anwenderinnen von Estrogen-Gestagen-Kombinationspräparaten.

• Die Höhe des Risikos ist abhängig von der Anwendungsdauer (siehe Abschnitt 4.4).

• Die Ergebnisse der größten randomisierten, placebokontrollierten Studie (WHI-Studie) und der größten epidemiologischen Studie (MWS) sind nachfolgend dargestellt:

Million Women Study (MWS) - Geschätzteszusätzliches Brustkrebsrisiko nach 5-jähriger HRT

Altersgruppe (Jahre)	Zusätzliche Fälle bei 1.000 HRT-Nichtanwenderinnen über einen Zeitraum von 5 Jahren*1	Relatives Risiko #	Zusätzliche Fälle bei 1.000 HRT-Anwenderinnen über einen Zeitraum von 5 Jahren (95% KI)
Estrogen-Monotherapie
50-65	9-12	1,2	1-2 (0-3)
Estrogen-Gestagen-Kombinationstherapie
50-65	9-12	1,7	6 (5-7)
# Relatives Risiko insgesamt. Das relative Risiko ist nicht konstant, sondern steigt mit zunehmender Anwendungsdauer. Hinweis: Da die Ausgangs-Inzidenzen für Brustkrebs in den EU-Ländern unterschiedlich sind, variiert auch entsprechend die Anzahl der zusätzlichen Brustkrebsfälle.

WHI-Studien in den USA – zusätzliches Brustkrebsrisiko nach 5-jähriger HRT

Altersgruppe (Jahre)	Inzidenz bei 1.000 Frauen im Placebo-Arm über einen Zeitraum von 5 Jahren	Relatives Risiko (95% CI)	Zusätzliche Fälle bei 1.000 HRT-Anwenderinnen über einen Zeitraum von 5 Jahren (95% KI)
Estrogen-Monotherapie (CEE)
50-79	21	0,8 (0,7-1,0)	-4 (-6-0)*2
Estrogen & Gestagen (CEE + MPA) #
50-79	17	1,2 (1,0 – 1,5)	+4 (0-9)
# Bei Beschränkung der Auswertung auf Frauen, die vor der Studie keine HRT angewendet hatten, erschien das Risiko während der ersten 5 Behandlungsjahre nicht erhöht: Nach 5 Jahren war das Risiko höher als bei unbehandelten Frauen.

Endometriumkarzinom

Postmenopausale Frauen mit intaktem Uterus

Ungefähr 5 von 1.000 Frauen mit intaktem Uterus, die keine HRT anwenden, entwickeln ein Endometriumkarzinom.

Bei Frauen mit intaktem Uterus wird die Anwendung einer Estrogen-Monotherapie nicht empfohlen, da diese das Risiko eines Endometrium­karzinoms erhöht (siehe Abschnitt 4.3).

In Abhängigkeit von der Dauer der Estrogen-Monotherapie und der Estrogendosis lag das erhöhte Risiko eines Endometriumkarzinoms in epidemiologischen Studien bei 5 bis 55 zusätzlich diagnostizierten Fällen pro 1.000 Frauen im Alter zwischen 50 und 65 Jahren.

Durch die Zugabe eines Gestagens zu der Estrogen-Monotherapie für mindestens 12 Tage pro Zyklus kann dieses erhöhte Risiko vermieden werden. In der Million Women Study war nach 5-jähriger Anwendung einer kombinierten HRT (sequenziell oder kontinuierlich) das Risiko eines Endometriumkarzinoms nicht erhöht (RR 1,0 (95% KI 0,8-1,2)).

Ovarialkarzinom

Langzeitanwendung von Estrogen-Monoarzneimitteln und von Estrogen-Gestagen-Kombinationsarzneimitteln zur HRT ist mit einem geringfügig erhöhten Ovarialkarzinom-Risiko verbunden. In der Million Women Study ergab sich nach 5 Jahren HRT ein zusätzlicher Fall pro 2.500 Anwenderinnen.

Venöse Thromboembolien

WHI-Studien - zusätzliches Risiko für VTE nach 5-jähriger HRT

Altersgruppe (Jahre)	Inzidenz pro 1.000 Frauen im Placebo-Arm über einen Zeitraum von 5 Jahren	Relatives Risiko (95% KI)	Zusätzliche Fälle pro 1.000 HRT-Anwenderinnen nach 5 Jahren
Orale Estrogen-Monotherapie*4
50 - 59	7	1,2 (0,6 – 2,4)	1 (-3 – 10)
Kombinierte orale Estrogen-Gestagen-Therapie
50 - 59	4	2,3 (1,2 – 4,3)	5 (1 – 13)

^*4Studie bei Frauen ohne Uterus

Koronare Herzkrankheit

Schlaganfall

• Die Anwendung einer Estrogen-Monotherapie oder einer kombinierten Estrogen-Gestagen-Therapie ist verbunden mit einem bis zu 1,5-fach erhöhten Risiko für einen ischämischen Schlaganfall. Das Risiko für einen hämorrhagischen Schlaganfall ist unter einer HRT nicht erhöht.

• Dieses relative Risiko ist unabhängig vom Alter oder von der Anwendungsdauer. Da das Ausgangsrisiko jedoch stark vom Alter abhängt, erhöht sich das Gesamtrisiko bei Frauen unter einer HRT mit zunehmendem Alter (siehe Abschnitt 4.4).

Kombinierte WHI-Studien - zusätzliches Risiko für ischämischen Schlaganfall^*5nach 5-jähriger HRT

Altersgruppe (Jahre)	Inzidenz pro 1.000 Frauen im Placeboarm über 5 Jahre	Relatives Risiko (95% KI)	Zusätzliche Fälle pro 1.000 HRT-Anwenderinnen über 5 Jahre
50 - 59	8	1,3 (1,1 – 1,6)	3 (1 – 5)

^*5 Es wurde nicht zwischen ischämischem und hämorrhagischem Schlaganfall unterschieden.

In Zusammenhang mit einer Estrogen-/Gestagen-Behandlung wurden weitere unerwünschte Arzneimittelwirkungen berichtet:

• Erkrankung der Gallenblase;

• Haut- und Unterhauterkrankungen: Chloasma, Erythema multiforme, Erythema nodosum, vaskuläre Purpura;

• wahrscheinliche Demenz bei Frauen im Alter von über 65 Jahren (siehe Abschnitt 4.4).

4.9 Überdosierung

Symptome einer Überdosierung

Übelkeit, Erbrechen, Spannungsgefühl in den Brüsten und vaginale Blutungen können Anzeichen einer Überdosierung sein.

Therapiemaßnahmen bei Überdosierung

Eine evtl. notwendige Behandlung sollte sich an den Symptomen orientieren.

5. Pharmakologische Eigenschaften

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe:

Estrogene

ATC-Code: G03C A03

Der Wirkstoff, synthetisches 17-ß-Estradiol, ist chemisch und biologisch mit dem körpereigenen humanen Estradiol identisch, substituiert den Verlust der Estrogenproduktion bei menopausalen Frauen und mindert die damit verbundenen Beschwerden.

Estrogene beugen dem Verlust an Knochenmasse nach der Menopause oder nach der Ovarektomie vor.

Angaben zu den klinischen Studien

• Estrogenmangel in der Menopause geht mit einem erhöhten Knochenumsatz und einem Verlust an Knochenmasse einher.

• Die Wirkung von Estrogenen auf die Knochendichte ist dosisabhängig. Der Schutz ist offenbar so lange wirksam, wie die Behandlung fortgesetzt wird. Nach Beendigung der HRT ist der Verlust an Knochenmasse dem unbehandelter Frauen vergleichbar.

• Aus der WHI-Studie und Metaanalysen weiterer Studien geht hervor, dass die aktuelle Anwendung einer HRT, allein oder in Kombination mit einem Gestagen, bei überwiegend gesunden Frauen das Risiko von Hüft-, Wirbelkörper- oder sonstigen osteoporotischen Frakturen reduziert. Eine HRT könnte auch Frakturen bei Frauen mit geringer Knochendichte und/oder nachgewiesener Osteoporose vorbeugen, hierfür liegen jedoch nur begrenzte Erkenntnisse vor.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Resorption

Oral verabreichtes Estradiol bzw. Estradiolvalerat wird vollständig im Gastrointestinaltrakt resorbiert.

Verteilung

Nach oraler Gabe von Estradiol bzw. Estradiolvalerat wird das Maximum des Estradiolspiegels nach zwei bis vier Stunden erreicht.

Unter einer oralen Dosis von 2 mg Estradiol liegt der maximale Estradiolspiegel über 100 pg/ml. Die mittlere Plasmahalbwertszeit beträgt ungefähr 1 Stunde. Estradiol wird teilweise an Plasmaproteine gebunden.

Biotransformation

Oral verabreichtes Estradiol wird durch den First-Pass-Effekt in der Leber zu über 90 % metabolisiert, überwiegend zu Estron, Estronsulfat und Estriol sowie zu freien und methylierten Katecholestrogenen. Der Abbau erfolgt hauptsächlich in der Leber, außerdem auch in anderen Geweben.

Elimination

Die Ausscheidung von Estradiol und seinen Metaboliten (Estron und Estriol) erfolgt über den Harn inner­halb von 48 Stunden als Schwefelsäure- und Glukuronsäurekonjugate zusammen mit einem kleinen Anteil an unverändertem Estradiol. Ein Teil wird über den Stuhl eliminiert.

Bioverfügbarkeit

Eine im Jahr 1999 durchgeführte vergleichende Bioverfügbarkeitsuntersuchung an 20 gesunden postme­nopausalen weiblichen Probanden (52-70 Jahre) ergab nach einmaliger Gabe von 2 Tabletten Estradiol
2 mg (= 4 mg) im Vergleich zum Referenzpräparat:

Estradiol

Testpräparat Referenzpräparat

C_max[pg/ml] 139,44 ± 40,77 139,79 ± 46,06

maximale Plasma-

konzentration

t_max[h] 9,00 ± 2,33 9,48 ± 2,23

Zeitpunkt der maxi-

malen Plasma

konzentration

AUC_0-∞ 5565,57 ± 1782,06 5217,09 ± 1798,19

[pg*h/ml]

Fläche unter der

Konzentrations-Zeit-Kurve

AUC_0-t 4922,76 ± 1523,48 4488,40 ± 1672,20

[pg*h/ml]

Fläche unter der

Konzentrations-Zeit-Kurve

Estron

Testpräparat Referenzpräparat

C_max[pg/ml] 1113,88 ± 428,98 1028,46 ± 405,94

maximale Plasma-

konzentration

t_max[h] 7,45 ± 2,08 7,55 ± 2,60

Zeitpunkt der maximalen
Plasmakonzentration

AUC_0-∞ 32000,11 ± 9175,81 28945,77 ± 10976,85

[pg*h/ml]

Fläche unter der

Konzentrations-Zeit-Kurve

AUC_0-t 28688,49 ± 8484,56 26544,65 ± 10391,10

[pg*h/ml]

Fläche unter der

Konzentrations-Zeit-Kurve

Angabe der Werte als Mittelwerte und Streubreite (Standardabweichung).

Mittlere Estradiol-Plasmaspiegelverläufe im Vergleich zum Referenzpräparat in einem Konzentrations-Zeit-Diagramm:

Mittlere Estron-Plasmaspiegelverläufe im Vergleich zum Referenzpräparat in einem Konzentrations-Zeit-Diagramm:

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Wegen der ausgeprägten Unterschiede zwischen den Versuchstierarten untereinander sowie im Verhält­nis zum Menschen besitzen tierexperimentelle Untersuchungsergebnisse mit Estrogenen nur einen be­schränkten prädiktiven Wert für die Anwendung beim Menschen.

Bei Versuchstieren zeigte Estradiol oder Estradiolvalerat bereits in relativ geringer Dosierung einen embryoletalen Effekt; Missbildungen des Urogenitaltrakts und Feminisierung männlicher Feten wurden beobachtet.

Präklinische Daten aus konventionellen Studien zur chronischen Toxizität, Genotoxizität und zum karzino­genen Potential zeigten keine speziellen Risiken für den Menschen, außer denen, die bereits in anderen Kapiteln der Fachinformation beschrieben sind.

6. Pharmazeutische Angaben

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

mikrokristalline Cellulose

Hypromellose

Lactose-Monohydrat

Macrogol 4000

Magnesiumstearat (Ph.Eur.)

Maisstärke

hochdisperses Siliciumdioxid

Titandioxid

Indigocarmin

Hinweis für Diabetiker

1 Filmtablette enthält weniger als 0,01 BE.

6.2 Inkompatibilitäten

Inkompatibilitäten sind bisher nicht bekannt.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

3 Jahre

Dieses Arzneimittel soll nach Ablauf des auf der Packung angegebenen Verfalldatums nicht mehr angewendet werden.

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Keine

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Die Filmtabletten sind in Aluminium/Polyvinylchlorid-Blistern verpackt, die in eine Faltschachtel eingeschoben sind.

Originalpackungen mit 30, 60 und 100 Filmtabletten.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung

Keine besonderen Anforderungen

7. Inhaber der Zulassung

1 A Pharma GmbH

Keltenring 1 + 3

82041 Oberhaching

Telefon: 089/6138825 - 0

Telefax: 089/6138825 - 65

E-Mail: medwiss@1apharma.com

8. Zulassungsnummer

51411.00.00

9. Datum der Erteilung der Zulassung

12. Januar 2006

10. Stand der Information

Mai 2013

11. Verkaufsabgrenzung

Verschreibungspflichtig