Estradiol 2 - 1 A Pharma
Zul.Nr.: 51411.00.00
Fachinformation
1. Bezeichnung des Arzneimittels
Estradiol 2 - 1 A Pharma
Wirkstoff: Estradiol
2 mg Estradiol pro Filmtablette
2. Qualitative und quantitative Zusammensetzung
Eine Filmtablette enthält 2 mg Estradiol.
Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.
3. Darreichungsform
Filmtablette
Aussehen:
Blaue, runde Filmtablette mit einseitiger Bruchkerbe (snap tab)
4. Klinische Angaben
4.1 Anwendungsgebiete
Hormonsubstitutionstherapie (HRT) bei Estrogenmangelsymptomen nach der Menopause.
HRT bei Estrogenmangelsymptomen bei Frauen, deren letzte Monatsblutung mindestens 12 Monate zurückliegt.
Prävention einer Osteoporose bei postmenopausalen Frauen mit hohem Frakturrisiko, die eine Unverträglichkeit oder Kontraindikation gegenüber anderen zur Osteoporoseprävention zugelassenen Arzneimitteln aufweisen (siehe auch Abschnitt 4.4)..
Es liegen nur begrenzte Erfahrungen bei der Behandlung von Frauen über 65 Jahre vor.
4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung
Sowohl für den Beginn als auch für die Fortführung einer Behandlung postmenopausaler Symptome ist die niedrigste wirksame Dosis für die kürzeste mögliche Therapiedauer anzuwenden (siehe auch Abschnitt 4.4 ).
Täglich 1 Filmtablette Estradiol 2 - 1 A Pharma.
Die Behandlung von hysterektomierten oder postmenopausalen Frauen kann an jedem beliebigen Tag begonnen werden.
Bei nicht hysterektomierten Patientinnen muss die Behandlung mit Estradiol 2 - 1 A Pharma für mindestens 12-14 Tage pro 28-Tage-Zyklus mit einem Gestagen kombiniert werden (siehe auch 4.4).
Bei hysterektomierten Frauen wird der Zusatz eines Gestagens nicht empfohlen, außer in Fällen, in denen eine Endometriose diagnostiziert wurde.
Wurde die Einnahme einer Tablette vergessen, so wird diese nicht zusätzlich zur nächsten eingenommen.
Durch das Auslassen einer Tablette erhöht sich die Möglichkeit von Abbruchblutungen oder Schmierblutungen.
Art und Dauer der Anwendung
Es wird empfohlen, Estradiol 2 - 1 A Pharma möglichst immer zur gleichen Tageszeit unzerkaut mit ausreichend Flüssigkeit einzunehmen.
Die Dauer der Anwendung bestimmt der Arzt.
4.3 Gegenanzeigen
-
bestehender oder früherer Brustkrebs bzw. ein entsprechender Verdacht
-
estrogenabhängiger maligner Tumor bzw. ein entsprechender Verdacht (v. a. Endometriumkarzinom)
-
nicht abgeklärte Blutung im Genitalbereich
-
unbehandelte Endometriumhyperplasie
-
frühere oder bestehende venöse thromboembolische Erkrankungen (vor allem. tiefe Venenthrombose, Lungenembolie)
-
bekannte thrombophile Erkrankungen (z.B. Protein-C-, Protein-S- oder Antithrombin-Mangel, siehe Abschnitt 4.4)
-
bestehende oder erst kurze Zeit zurückliegende arterielle thromboembolische Erkrankung (vor allem Angina pectoris, Myokardinfarkt)
-
akute Lebererkrankung oder zurückliegende Lebererkrankungen, solange sich die relevanten Leberenzym-Werte nicht normalisiert haben
-
Porphyrie
-
bekannte Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile
4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung
Eine HRT sollte nur zur Behandlung solcher postmenopausaler Beschwerden begonnen werden, welche die Lebensqualität beeinträchtigen. Nutzen und Risiken sollten in jedem Einzelfall mindestens jährlich sorgfältig gegeneinander abgewogen werden. Eine HRT sollte nur so lange fortgeführt werden, wie der Nutzen die Risiken überwiegt.
Es liegen nur begrenzte Daten zur Bewertung der Risiken einer HRT bei vorzeitiger Menopause vor. Da jedoch das absolute Risiko bei jüngeren Frauen niedriger ist, könnte das Nutzen-Risiko-Verhältnis bei jüngeren Frauen günstiger sein als bei älteren.
Medizinische Untersuchung/Kontrolluntersuchungen
Vor Beginn bzw. Wiederaufnahme einer Hormonsubstitutionstherapie ist eine vollständige Eigen- und Familienanamnese der Patientin zu erheben. Die körperliche Untersuchung (einschließlich Unterleib und Brust) sollte sich an diesen Anamnesen sowie den Kontraindikationen und Warnhinweisen orientieren. Während der Behandlung werden regelmäßige Kontrolluntersuchungen empfohlen, die sich in Häufigkeit und Art nach der individuellen Risikosituation der Frau richten. Die Frauen sollten darüber aufgeklärt werden, welche Veränderungen der Brüste sie dem Arzt mitteilen müssen (siehe "Brustkrebs" weiter unten). Die Untersuchungen, einschließlich bildgebender Verfahren wie Mammographie, sind entsprechend der gegenwärtig üblichen Vorsorgepraxis und den klinischen Notwendigkeiten der einzelnen Frau durchzuführen.
Situationen, die eine Überwachung erfordern
Die Patientinnen sollten engmaschig überwacht werden, wenn eine der folgenden Situationen bzw. Erkrankungen vorliegt oder früher vorlag bzw. sich während einer Schwangerschaft oder einer zurückliegenden Hormonbehandlung verschlechtert hat. Dies gilt auch für den Fall, dass eine der nachfolgend genannten Situationen oder Erkrankungen im Laufe der aktuellen Hormonsubstitutionstherapie mit Estradiol 2 - 1 A Pharma auftritt bzw. sich verschlechtert:
- Leiomyom (Uterusmyom) oder Endometriose
- Risikofaktoren für Thromboembolien (siehe unten)
- Risikofaktoren für estrogenabhängige Tumore, z. B. Auftreten von Mammakarzinom bei Verwandten 1. Grades
- Hypertonie
- Lebererkrankungen (z. B. Leberadenom)
- Diabetes mellitus mit oder ohne Beteiligung der Gefäße
- Cholelithiasis
- Migräne oder (schwere) Kopfschmerzen
- systemischer Lupus erythematodes (SLE)
- Endometriumhyperplasie in der Vorgeschichte (siehe unten)
- Epilepsie
- Asthma
- Otosklerose
- fibrozystische Mastopathie
- angeborene schwere Fettstoffwechselstörungen
- Adipositas permagna
- Sichelzellanämie
Gründe für einen sofortigen Therapieabbruch
Die Therapie ist bei Vorliegen einer Kontraindikation sowie in den folgenden Situationen abzubrechen:
- Ikterus oder Verschlechterung der Leberfunktion
- signifikante Erhöhung des Blutdrucks
- Einsetzen migräneartiger Kopfschmerzen
- Schwangerschaft
Endometriumhyperplasie und -krebs
Bei Frauen mit intaktem Uterus ist das Risiko für Endometriumhyperplasie und -karzinom bei längerfristiger Estrogen-Monotherapie erhöht . Der berichtete Anstieg des Risikos für die Entstehung eines Endometriumkarzinoms bei Anwenderinnen einer Estrogen-Monotherapie schwankt zwischen einer zweifachen bis zu einer zwölffachen Zunahme, verglichen mit Frauen ohne HRT, abhängig von der Dauer der Anwendung und der Höhe der Estrogendosis (siehe Abschnitt 4.8). Nach Beendigung der Behandlung kann das Risiko für mindestens 10 Jahre erhöht bleiben.
Die zusätzliche zyklische Gabe eines Gestagens für die Dauer von mindestens 12 Tagen pro Monat bzw. pro 28-Tage-Zyklus oder die kontinuierliche kombinierte Estrogen-Gestagen-Behandlung von Frauen mit intaktem Uterus kompensiert das zusätzliche Risiko, das von der Estrogen-Monotherapie ausgeht.
Durchbruch- und Schmierblutungen können während der ersten Monate der Behandlung auftreten. Wenn solche Blutungen einige Zeit später im Verlauf der Therapie auftreten bzw. nach Therapieende anhalten, muss die Ursache ermittelt und u. U. eine Biopsie des Endometriums durchgeführt werden, um eine maligne Erkrankungen des Endometriums auszuschließen.
Ungehinderte Estrogenstimulation kann zu einer prämalignen oder malignen Transformation residualer Endometrioseherde führen. Daher sollte in Betracht gezogen werden, in den Fällen ein Gestagen zusätzlich zur Estrogensubstitutionstherapie zu geben, in denen auf Grund einer Endometriose eine Hysterektomie vorgenommen wurde und bei denen eine residuale Endometriose vorliegt.
Brustkrebs
Die vorliegenden Erkenntnisse weisen auf ein insgesamt erhöhtes, von der Anwendungsdauer abhängiges Brustkrebsrisiko für Frauen hin, die Estrogen-Gestagen-Kombinationen anwenden. Möglicherweise gilt dies auch für eine HRT mit Estrogen-Monopräparaten.
Kombinierte Estrogen-Gestagen-Therapie
In einer randomisierten, Placebo-kontrollierten klinischen Studie, der Women's Health Initiative study (WHI-Studie), und in epidemiologischen Studien ergab sich übereinstimmend ein erhöhtes Brustkrebsrisiko bei Frauen, die im Rahmen einer HRT Estrogen-Gestagen-Kombinationen angewendet haben. Das erhöhte Risiko zeigte sich nach etwa drei Jahren (siehe Abschnitt 4.8).
Estrogen-Monotherapie
Die WHI-Studie zeigte kein erhöhtes Brustkrebsrisiko bei hysterektomierten Frauen unter einer Estrogen-Monotherapie. Beobachtungsstudien haben unter einer Estrogen-Monotherapie meist ein geringfügig erhöhtes Risiko für eine Brustkrebsdiagnose gezeigt, das jedoch wesentlich niedriger war als das Risiko bei Anwenderinnen von Estrogen-Gestagen-Kombinationen (siehe Abschnitt 4.8).
Das erhöhte Risiko zeigt sich nach einigen Anwendungsjahren, kehrt jedoch einige (spätestens fünf) Jahre nach Behandlungsende wieder auf das altersentsprechende Grundrisiko zurück.
Eine HRT, insbesondere eine kombinierte Behandlung mit Estrogenen und Gestagenen, führt zu einer erhöhten Brustdichte in der Mammographie, was sich nachteilig auf die radiologische Brustkrebsdiagnostik auswirken kann.
Ovarialkarzinom
Das Ovarialkarzinom ist viel seltener als Brustkrebs. Die Langzeitanwendung (mindestens 5 - 10 Jahre) von Estrogen-Monoarzneimitteln zur Hormonsubstitutionstherapie ist mit einem leicht erhöhten Ovarialkarzinom-Risiko verbunden (siehe Abschnitt 4.8). Einige Studien einschließlich der WHI-Studie deuten darauf hin, dass das entsprechende Risiko unter der Langzeitanwendung einer kombinierten HRT vergleichbar oder geringfügig geringer ist (siehe Abschnitt 4.8).
Venöse Thromboembolie
Eine HRT ist mit einem 1,3-3-fach erhöhten Risiko für venöse Thromboembolien (VTE) verbunden, vor allem für tiefe Venenthrombosen oder Lungenembolien. Im ersten Jahr einer HRT ist das Auftreten einer VTE wahrscheinlicher als später (siehe Abschnitt 4.8).
Patientinnen mit bekannter Thrombophilie haben ein erhöhtes VTE-Risiko. Eine HRT kann dieses Risiko erhöhen und ist daher bei diesen Patientinnen kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).
Zu den allgemein anerkannten VTE-Risikofaktoren gehören die Anwendung von Estrogenen, ein höheres Alter, größere Operationen, längere Immobilisierung, erhebliches Übergewicht (BMI > 30 kg/m2), Schwangerschaft/Wochenbett, systemischer Lupus erythematodes (SLE) und Krebs. Es besteht kein Konsens über die Rolle von Varizen bei VTE.
Wie bei allen postoperativen Patienten müssen vorbeugende Maßnahmen zur Verhinderung einer VTE nach der Operation berücksichtigt werden. Bei längerer Immobilisierung nach einer geplanten Operation wird empfohlen, die HRT 4 bis 6 Wochen vor dem Eingriff auszusetzen. Die Behandlung sollte erst dann wieder aufgenommen werden, wenn die Frau wieder vollständig mobilisiert ist.
Bei Frauen ohne VTE in der Vorgeschichte, aber mit Verwandten ersten Grades, die bereits in jungen Jahren an VTE erkrankten, kann ein Thrombophilie-Screening in Erwägung gezogen werden. Vorher sollte die Patientin eingehend über die begrenzte Aussagekraft dieses Verfahrens beraten werden (Es wird nur ein Teil der Defekte identifiziert, die zu einer Thrombophilie führen.). Wird ein thrombophiler Defekt festgestellt und sind außerdem Thrombosen bei Verwandten bekannt oder ist der festgestellte Defekt schwerwiegend (z.B. Antithrombin-, Protein-S- und/oder Protein-C-Mangel oder eine Kombination von Defekten), so ist eine HRT kontraindiziert.
Bei Patientinnen unter einer dauerhaften Behandlung mit Antikoagulantien sollte vor der Anwendung einer HRT das Risiko-Nutzen-Verhältnis sorgfältig abgewogen werden.
Sollte sich eine VTE nach Beginn der HRT entwickeln, muss das Arzneimittel abgesetzt werden. Die Patientinnen sollen darauf hingewiesen werden, dass sie sofort Kontakt mit einem Arzt aufnehmen müssen, wenn sie mögliche Symptome einer Thromboembolie bemerken (insbesondere schmerzhafte Schwellung eines Beins, plötzlicher Schmerz im Brustkorb, Atemnot).
Koronare Herzkrankheit
Es gibt es keine Hinweise aus randomisierten kontrollierten Studien, dass eine kombinierte HRT mit Estrogen und Gestagen oder eine Estrogen-Monotherapie Frauen vor einem Myokardinfarkt schützt, unabhängig davon, ob bei ihnen eine koronare Herzkrankheit vorliegt oder nicht.
Kombinierte Estrogen-Gestagen-Therapie:
Das relative Risiko einer koronaren Herzkrankheit ist unter einer kombinierten HRT mit Estrogen und Gestagen geringfügig erhöht. Da das Ausgangsrisiko für eine koronare Herzkrankheit in hohem Maß altersabhängig ist, ist die Zahl der zusätzlich auftretenden Fälle, die auf die HRT aus Estrogen und Gestagen zurückgehen, bei prämenopausalen gesunden Frauen sehr gering. Die Zahl steigt jedoch mit zunehmendem Alter.
Estrogen-Monotherapie:
In randomisierten kontrollierten Studien wurden keine Hinweise für ein erhöhtes Risiko einer koronaren Herzkrankheit bei hysterektomierten Frauen unter einer Estrogen-Monotherapie gefunden.
Schlaganfall
Die kombinierte Behandlung mit Estrogen und Gestagen und die Estrogen-Monotherapie sind mit einem bis zu 1,5-fach erhöhten Schlaganfallrisiko verbunden. Das relative Risiko ist unabhängig vom Alter und der Zeitspanne, die seit der Menopause vergangen ist. Da allerdings das Grundrisiko, einen Schlaganfall zu erleiden, in hohem Maß altersabhängig ist, nimmt das Gesamtrisiko eines Schlaganfalls für Frauen unter einer HRT mit zunehmendem Alter zu (siehe Abschnitt 4.8).
Sonstige Erkrankungszustände
-
Estrogene können eine Flüssigkeitsretention bewirken; daher müssen Patientinnen mit kardialen oder renalen Funktionsstörungen sorgfältig beobachtet werden.
-
Frauen mit vorbestehender Hypertriglyzeridämie müssen während einer Estrogen- oder Hormonersatztherapie engmaschig überwacht werden, weil im Zusammenhang mit einer Estrogentherapie unter derartigen Umständen von seltenen Fällen eines starken Triglyzeridanstiegs im Plasma mit der Folge einer Pankreatitis berichtet wurde.
-
Estrogene erhöhen die Konzentration des thyroxinbindenden Globulin (TBG), wodurch es zu einem Anstieg des gesamten zirkulierenden Schilddrüsenhormons kommt, was anhand des proteingebundenen Jods (PBI), des T4-Spiegels (Säulen- oder Radioimmunassay) oder T3-Spiegels (Radioimmunassay) gemessen wird. Die T3-Harzaufnahme ist herabgesetzt, was einen TBG-Anstieg widerspiegelt. Die freien T4- und T3-Konzentrationen verändern sich nicht. Andere Bindungsproteine können im Serum erhöht sein, wie das kortikoidbindende Globulin (CBG) und das geschlechtshormonbindende Globulin (sex-hormone-binding globulin/SHBG), was zu einem Ansteigen der zirkulierenden Kortikosteroide bzw. Sexualhormone führt. Freie oder biologisch aktive Hormonkonzentrationen bleiben unverändert. Andere Plasmaproteine können erhöht sein (Angiotensinogen/Reninsubstrat, Alpha1-Antitrypsin, Coeruloplasmin).
Unter einer HRT verbessern sich die kognitiven Fähigkeiten nicht. Es gibt Hinweise auf ein erhöhtes Risiko für eine wahrscheinliche Demenz bei Frauen, die bei Beginn einer kontinuierlich kombinierten HRT oder einer Estrogen-Monotherapie älter 65. Jahre waren.
Die Therapie mit Estradiol 2 - 1 A Pharma ist nicht empfängnisverhütend.
Anwendung bei Kindern:
Estradiol 2 – 1 A Pharma darf bei Kindern nicht angewendet werden.
Patienten mit der seltenen hereditären Galactose Intoleranz, Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten Estradiol 2 - 1 A Pharma nicht einnehmen.
4.5. Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen
Der Metabolismus der Estrogene kann durch die gleichzeitige Anwendung von Substanzen verstärkt werden, die Arzneimittel-metabolisierende Enzyme, vor allem die Cytochrom P450 Enzyme, induzieren; zu diesen Wirkstoffen gehören Antikonvulsiva (z. B. Phenobarbital, Phenytoin, Carbamazepin, Oxcarbazepin, Topiramat, Felbamat, Primidon) und Antiinfektiva (z .B. Rifampicin, Rifabutin, Nevirapin, Efavirenz), Griseofulvin, Meprobamat und Phenylbutazonverbindungen.
Ritonavir und Nelfinavir haben, wenn sie gleichzeitig mit Steroidhormonen angewandt werden, enzyminduzierende Eigenschaften, obwohl sie eigentlich als starke Enzymhemmer bekannt sind.
Pflanzliche Arzneimittel, die Johanniskraut (Hypericum perforatum) enthalten, können den Metabolismus der Estrogene induzieren.
Klinisch kann ein erhöhter Estrogenmetabolismus zu einer verminderten Wirkung dieser Hormone und zu Veränderungen des uterinen Blutungsmusters führen.
Arzneimittel, die die Wirkung von metabolisierenden Enzymen hemmen (z. B. Ketoconazol), können den Plasmaspiegel des Wirkstoffs von Estradiol 2 - 1 A Pharma erhöhen.
Estrogene können die Wirkungen und Nebenwirkungen von Imipramin verstärken.
Bei gleichzeitiger Gabe von Ciclosporin kann es durch verminderte hepatische Ausscheidung von Ciclosporin zu erhöhten Ciclosporin-, Kreatinin- und Transaminasen-Blutspiegeln kommen.
Durch Veränderung der Darmflora infolge gleichzeitiger Einnahme von Aktivkohle und/oder Antibiotika, z. B. Ampicillin oder Tetracycline, sind erniedrigte Wirkstoffspiegel beobachtet worden, so dass die Wirkung von Estradiol 2 - 1 A Pharma abgeschwächt sein kann. Dabei wurde über erhöhte Raten von Zwischenblutungen berichtet.
Die Notwendigkeit bzw. Dosierung einer Behandlung mit oralen Antidiabetika oder mit Insulin kann sich infolge des Estrogeneffektes auf die Glukosetoleranz (wird verändert) und des Ansprechens auf Insulin ändern.
4.6 Schwangerschaft und Stillzeit
Schwangerschaft
Estradiol 2 - 1 A Pharma ist in der Schwangerschaft nicht indiziert.
Wenn es während der Behandlung mit Estradiol 2 - 1 A Pharma zur Schwangerschaft kommt, sollte die Behandlung sofort abgebrochen werden.
Die meisten zurzeit vorliegenden epidemiologischen Studien, die hinsichtlich einer unbeabsichtigten Estrogenexposition des Fetus relevant sind, zeigen keine teratogenen oder fetotoxischen Wirkungen.
Stillzeit
Estradiol 2 - 1 A Pharma ist in der Stillzeit nicht indiziert.
4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen
Estradiol 2 - 1 A Pharma hat keinen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.
4.8 Nebenwirkungen
Schwerwiegende Nebenwirkungen, die bei der Anwendung einer Hormonsubstitutionstherapie auftreten sind in Abschnitt 4.4 Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung aufgeführt.
In Tabelle 1 sind die Nebenwirkungen, die bei der Anwendung von Hormonsubstitutionstherapie aufgetreten sind, nach dem Organklassensysten aufgeführt.
Tabelle 1
Organsystem klasse |
Sehr häufig ≥ 1/10 |
Häufig ≥ 1/100 bis < 1/10 |
Gelegentlich ≥ 1/1.000 bis < 1/100 |
Selten ≥ 1/10.000 bis < 1/1.000 |
Sehr selten |
Nicht Bekannt (aufgrund der verfügbaren Daten nicht abschätzbar) |
Erkrankungen des Immunsystems |
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Hypersensibilität |
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Anaphylaktische Reaktionen |
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Stoffwechsel- und Ernährungs-störungen |
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Gewichtszu- oder abnahme |
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Verringerte Kohlenhydrat-Toleranz Verschlechterung der Porphyrie |
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Psychiatrische Erkrankungen |
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Depression Nervosität Affektlabilität |
Depressive Verstimmung |
Angst Libidozu- oder abnahme |
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Erkrankungen des Nervensystems |
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Kopfschmerzen, Schlaflosigkeit Benommenheit |
Schwindel Parästhesie |
Migräne |
Chorea |
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Augenerkrankungen |
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Sehstörungen Trockene Augen |
Kontaktlinsen-Unverträglichkeit |
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Herz- erkrankungen |
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Palpitationen |
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Gefäß- erkrankungen |
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Hypertonie |
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Venöse Thromboembolie |
Embolie |
Erkrankungen des Gastrointestinal-trakts |
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Übelkeit, Bauchschmerzen, Diarrhö |
Völlegefühl |
BlähungenErbrechen Appetitsteigerung |
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Leber- und Gallenerkrankungen |
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Veränderung der Leberfunktion und des Gallenflusses |
Lebertumore |
Cholestiasis |
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzell-gewebes |
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Hautausschlag, Pruritus; Trockene Haut |
Erythema nosodum, Hautverfärbung |
Hisutismus, Akne |
Hautnekrose |
Alopezie |
Skelett-muskulatur-, Bindegewebs- und Knochen-erkrankungen |
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Rückenschmerzen |
Gelenkschmerzen |
Muskelkrämpfe, Myasthenie |
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Schmerzen in Extremitäten |
Erkrankungen der Geschlechts-organe und der Brustdrüse |
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Uterine/ Vaginale Blutungen incl. Schmierblutungen Menorrhagie, Uteruskrämpfe, vaginale Infektionen, Endometriumhyperplasie |
Brustschmerzen, Brustempfindlichkeit |
Dysmenorrhoe, vaginaler Ausfluss, premenstruell-ähnliche Symptome, Brustvergrößerung, Uterusleiomyomm Eileiterzysten, Zervixpolypen Sekretion der Brustdrüse |
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Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort |
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Schmerzen Asthenie |
Ödeme |
Müdigkeit |
Nasenbluten |
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Untersuchungen |
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Erhöhte Transaminasen |
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Anormale Leberfunktionstests |
Gutartige, bösartige und unspezifische Neubildungen |
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Brustkrebs |
Brustkrebs:
-
Bei Frauen, die eine kombinierte Estrogen-Gestagen-Therapie über mehr als 5 Jahre durchgeführt hatten, war das Risiko für eine Brustkrebsdiagnose bis zu 2fach erhöht.
-
Bei Anwenderinnen einer Estrogen-Monotherapie ist das erhöhte Risiko deutlich geringer als bei Anwenderinnen von Estrogen-Gestagen-Kombinationspräparaten.
-
Die Höhe des Risikos ist abhängig von der Anwendungsdauer (siehe Abschnitt 4.4).
-
Die Ergebnisse der größten randomisierten, placebokontrollierten Studie (WHI-Studie) und der größten epidemiologischen Studie (MWS) sind nachfolgend dargestellt:
Million Women Study (MWS) - Geschätzteszusätzliches Brustkrebsrisiko nach 5-jähriger HRT
Altersgruppe (Jahre) |
Zusätzliche Fälle bei 1.000 HRT-Nichtanwenderinnen über einen Zeitraum von 5 Jahren*1 |
Relatives Risiko # |
Zusätzliche Fälle bei 1.000 HRT-Anwenderinnen über einen
Zeitraum von 5 Jahren |
Estrogen-Monotherapie |
|||
50-65 |
9-12 |
1,2 |
1-2 (0-3) |
Estrogen-Gestagen-Kombinationstherapie |
|||
50-65 |
9-12 |
1,7 |
6 (5-7) |
# Relatives Risiko insgesamt. Das relative Risiko ist nicht konstant, sondern steigt mit zunehmender Anwendungsdauer. Hinweis: Da die Ausgangs-Inzidenzen für Brustkrebs in den EU-Ländern unterschiedlich sind, variiert auch entsprechend die Anzahl der zusätzlichen Brustkrebsfälle. |
WHI-Studien in den USA – zusätzliches Brustkrebsrisiko nach 5-jähriger HRT
Altersgruppe (Jahre) |
Inzidenz bei 1.000 Frauen im Placebo-Arm über einen Zeitraum von 5 Jahren |
Relatives Risiko (95% CI) |
Zusätzliche Fälle bei 1.000 HRT-Anwenderinnen über einen
Zeitraum von 5 Jahren |
Estrogen-Monotherapie (CEE) |
|||
50-79 |
21 |
0,8 (0,7-1,0) |
-4 (-6-0)*2 |
Estrogen & Gestagen (CEE + MPA) # |
|||
50-79 |
17 |
1,2 (1,0 – 1,5) |
+4 (0-9) |
# Bei Beschränkung der Auswertung auf Frauen, die vor der Studie keine HRT angewendet hatten, erschien das Risiko während der ersten 5 Behandlungsjahre nicht erhöht: Nach 5 Jahren war das Risiko höher als bei unbehandelten Frauen. |
Endometriumkarzinom
Postmenopausale Frauen mit intaktem Uterus
Ungefähr 5 von 1.000 Frauen mit intaktem Uterus, die keine HRT anwenden, entwickeln ein Endometriumkarzinom.
Bei Frauen mit intaktem Uterus wird die Anwendung einer Estrogen-Monotherapie nicht empfohlen, da diese das Risiko eines Endometriumkarzinoms erhöht (siehe Abschnitt 4.3).
In Abhängigkeit von der Dauer der Estrogen-Monotherapie und der Estrogendosis lag das erhöhte Risiko eines Endometriumkarzinoms in epidemiologischen Studien bei 5 bis 55 zusätzlich diagnostizierten Fällen pro 1.000 Frauen im Alter zwischen 50 und 65 Jahren.
Durch die Zugabe eines Gestagens zu der Estrogen-Monotherapie für mindestens 12 Tage pro Zyklus kann dieses erhöhte Risiko vermieden werden. In der Million Women Study war nach 5-jähriger Anwendung einer kombinierten HRT (sequenziell oder kontinuierlich) das Risiko eines Endometriumkarzinoms nicht erhöht (RR 1,0 (95% KI 0,8-1,2)).
Ovarialkarzinom
Langzeitanwendung von Estrogen-Monoarzneimitteln und von Estrogen-Gestagen-Kombinationsarzneimitteln zur HRT ist mit einem geringfügig erhöhten Ovarialkarzinom-Risiko verbunden. In der Million Women Study ergab sich nach 5 Jahren HRT ein zusätzlicher Fall pro 2.500 Anwenderinnen.
Venöse Thromboembolien
Das Risiko für das Auftreten einer venösen Thromboembolie (VTE), z.B. einer Thrombose der tiefen Bein- bzw. Beckenvenen oder einer Lungenembolie, ist bei einer HRT um das 1,3 – 3-Fache erhöht. Das Auftreten eines solches Ereignisses ist während des ersten Behandlungsjahres wahrscheinlicher als in den Folgejahren der Behandlung (siehe Abschnitt 4.4). Die diesbezüglichen Ergebnisse der WHI-Studien sind im folgenden Abschnitt dargestellt:
WHI-Studien - zusätzliches Risiko für VTE nach 5-jähriger HRT
Altersgruppe |
Inzidenz pro 1.000 Frauen im Placebo-Arm über einen Zeitraum
von |
Relatives Risiko (95% KI) |
Zusätzliche Fälle pro 1.000 HRT-Anwenderinnen nach 5 Jahren |
Orale Estrogen-Monotherapie*4 |
|||
50 - 59 |
7 |
1,2 (0,6 – 2,4) |
1 (-3 – 10) |
Kombinierte orale Estrogen-Gestagen-Therapie |
|||
50 - 59 |
4 |
2,3 (1,2 – 4,3) |
5 (1 – 13) |
*4Studie bei Frauen ohne Uterus
Koronare Herzkrankheit
Bei Anwenderinnen einer kombinierten Estrogen-Gestagen-HRT im Alter von über 60 Jahren ist das Risiko für die Entwicklung einer koronaren Herzkrankheit leicht erhöht (siehe Abschnitt 4.4).
Schlaganfall
-
Die Anwendung einer Estrogen-Monotherapie oder einer kombinierten Estrogen-Gestagen-Therapie ist verbunden mit einem bis zu 1,5-fach erhöhten Risiko für einen ischämischen Schlaganfall. Das Risiko für einen hämorrhagischen Schlaganfall ist unter einer HRT nicht erhöht.
-
Dieses relative Risiko ist unabhängig vom Alter oder von der Anwendungsdauer. Da das Ausgangsrisiko jedoch stark vom Alter abhängt, erhöht sich das Gesamtrisiko bei Frauen unter einer HRT mit zunehmendem Alter (siehe Abschnitt 4.4).
Kombinierte WHI-Studien - zusätzliches Risiko für ischämischen Schlaganfall*5nach 5-jähriger HRT
Altersgruppe (Jahre) |
Inzidenz pro 1.000 Frauen im Placeboarm über 5 Jahre |
Relatives Risiko |
Zusätzliche Fälle pro 1.000 HRT-Anwenderinnen über 5 Jahre |
50 - 59 |
8 |
1,3 (1,1 – 1,6) |
3 (1 – 5) |
*5 Es wurde nicht zwischen ischämischem und hämorrhagischem Schlaganfall unterschieden.
In Zusammenhang mit einer Estrogen-/Gestagen-Behandlung wurden weitere unerwünschte Arzneimittelwirkungen berichtet:
-
Erkrankung der Gallenblase;
-
Haut- und Unterhauterkrankungen: Chloasma, Erythema multiforme, Erythema nodosum, vaskuläre Purpura;
-
wahrscheinliche Demenz bei Frauen im Alter von über 65 Jahren (siehe Abschnitt 4.4).
4.9 Überdosierung
Symptome einer Überdosierung
Übelkeit, Erbrechen, Spannungsgefühl in den Brüsten und vaginale Blutungen können Anzeichen einer Überdosierung sein.
Therapiemaßnahmen bei Überdosierung
Eine evtl. notwendige Behandlung sollte sich an den Symptomen orientieren.
5. Pharmakologische Eigenschaften
5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften
Pharmakotherapeutische Gruppe:
Estrogene
ATC-Code: G03C A03
Der Wirkstoff, synthetisches 17-ß-Estradiol, ist chemisch und biologisch mit dem körpereigenen humanen Estradiol identisch, substituiert den Verlust der Estrogenproduktion bei menopausalen Frauen und mindert die damit verbundenen Beschwerden.
Estrogene beugen dem Verlust an Knochenmasse nach der Menopause oder nach der Ovarektomie vor.
Angaben zu den klinischen Studien
Linderung der durch den Estrogenmangel verursachten Symptome und Beeinflussung der Blutungen
Eine Linderung der Wechseljahresbeschwerden wurde in den ersten Wochen der Behandlung erreicht.
Osteoporoseprävention
-
Estrogenmangel in der Menopause geht mit einem erhöhten Knochenumsatz und einem Verlust an Knochenmasse einher.
-
Die Wirkung von Estrogenen auf die Knochendichte ist dosisabhängig. Der Schutz ist offenbar so lange wirksam, wie die Behandlung fortgesetzt wird. Nach Beendigung der HRT ist der Verlust an Knochenmasse dem unbehandelter Frauen vergleichbar.
-
Aus der WHI-Studie und Metaanalysen weiterer Studien geht hervor, dass die aktuelle Anwendung einer HRT, allein oder in Kombination mit einem Gestagen, bei überwiegend gesunden Frauen das Risiko von Hüft-, Wirbelkörper- oder sonstigen osteoporotischen Frakturen reduziert. Eine HRT könnte auch Frakturen bei Frauen mit geringer Knochendichte und/oder nachgewiesener Osteoporose vorbeugen, hierfür liegen jedoch nur begrenzte Erkenntnisse vor.
5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften
Resorption
Oral verabreichtes Estradiol bzw. Estradiolvalerat wird vollständig im Gastrointestinaltrakt resorbiert.
Verteilung
Nach oraler Gabe von Estradiol bzw. Estradiolvalerat wird das Maximum des Estradiolspiegels nach zwei bis vier Stunden erreicht.
Unter einer oralen Dosis von 2 mg Estradiol liegt der maximale Estradiolspiegel über 100 pg/ml. Die mittlere Plasmahalbwertszeit beträgt ungefähr 1 Stunde. Estradiol wird teilweise an Plasmaproteine gebunden.
Biotransformation
Oral verabreichtes Estradiol wird durch den First-Pass-Effekt in der Leber zu über 90 % metabolisiert, überwiegend zu Estron, Estronsulfat und Estriol sowie zu freien und methylierten Katecholestrogenen. Der Abbau erfolgt hauptsächlich in der Leber, außerdem auch in anderen Geweben.
Elimination
Die Ausscheidung von Estradiol und seinen Metaboliten (Estron und Estriol) erfolgt über den Harn innerhalb von 48 Stunden als Schwefelsäure- und Glukuronsäurekonjugate zusammen mit einem kleinen Anteil an unverändertem Estradiol. Ein Teil wird über den Stuhl eliminiert.
Bioverfügbarkeit
Eine im Jahr 1999 durchgeführte vergleichende
Bioverfügbarkeitsuntersuchung an 20 gesunden postmenopausalen
weiblichen Probanden (52-70 Jahre) ergab nach einmaliger Gabe von 2
Tabletten Estradiol
2 mg (= 4 mg) im Vergleich zum
Referenzpräparat:
Estradiol
Testpräparat Referenzpräparat
Cmax[pg/ml] 139,44 ± 40,77 139,79 ± 46,06
maximale Plasma-
konzentration
tmax[h] 9,00 ± 2,33 9,48 ± 2,23
Zeitpunkt der maxi-
malen Plasma
konzentration
AUC0-∞ 5565,57 ± 1782,06 5217,09 ± 1798,19
[pg*h/ml]
Fläche unter der
Konzentrations-Zeit-Kurve
AUC0-t 4922,76 ± 1523,48 4488,40 ± 1672,20
[pg*h/ml]
Fläche unter der
Konzentrations-Zeit-Kurve
Estron
Testpräparat Referenzpräparat
Cmax[pg/ml] 1113,88 ± 428,98 1028,46 ± 405,94
maximale Plasma-
konzentration
tmax[h] 7,45 ± 2,08 7,55 ± 2,60
Zeitpunkt der maximalen
Plasmakonzentration
AUC0-∞ 32000,11 ± 9175,81 28945,77 ± 10976,85
[pg*h/ml]
Fläche unter der
Konzentrations-Zeit-Kurve
AUC0-t 28688,49 ± 8484,56 26544,65 ± 10391,10
[pg*h/ml]
Fläche unter der
Konzentrations-Zeit-Kurve
Angabe der Werte als Mittelwerte und Streubreite (Standardabweichung).
Mittlere Estradiol-Plasmaspiegelverläufe im Vergleich zum Referenzpräparat in einem Konzentrations-Zeit-Diagramm:
Mittlere Estron-Plasmaspiegelverläufe im Vergleich zum Referenzpräparat in einem Konzentrations-Zeit-Diagramm:
5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit
Wegen der ausgeprägten Unterschiede zwischen den Versuchstierarten untereinander sowie im Verhältnis zum Menschen besitzen tierexperimentelle Untersuchungsergebnisse mit Estrogenen nur einen beschränkten prädiktiven Wert für die Anwendung beim Menschen.
Bei Versuchstieren zeigte Estradiol oder Estradiolvalerat bereits in relativ geringer Dosierung einen embryoletalen Effekt; Missbildungen des Urogenitaltrakts und Feminisierung männlicher Feten wurden beobachtet.
Präklinische Daten aus konventionellen Studien zur chronischen Toxizität, Genotoxizität und zum karzinogenen Potential zeigten keine speziellen Risiken für den Menschen, außer denen, die bereits in anderen Kapiteln der Fachinformation beschrieben sind.
6. Pharmazeutische Angaben
6.1 Liste der sonstigen Bestandteile
mikrokristalline Cellulose
Hypromellose
Lactose-Monohydrat
Macrogol 4000
Magnesiumstearat (Ph.Eur.)
Maisstärke
hochdisperses Siliciumdioxid
Titandioxid
Indigocarmin
Hinweis für Diabetiker
1 Filmtablette enthält weniger als 0,01 BE.
6.2 Inkompatibilitäten
Inkompatibilitäten sind bisher nicht bekannt.
6.3 Dauer der Haltbarkeit
3 Jahre
Dieses Arzneimittel soll nach Ablauf des auf der Packung angegebenen Verfalldatums nicht mehr angewendet werden.
6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung
Keine
6.5 Art und Inhalt des Behältnisses
Die Filmtabletten sind in Aluminium/Polyvinylchlorid-Blistern verpackt, die in eine Faltschachtel eingeschoben sind.
Originalpackungen mit 30, 60 und 100 Filmtabletten.
Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht
6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung
Keine besonderen Anforderungen
7. Inhaber der Zulassung
1 A Pharma GmbH
Keltenring 1 + 3
82041 Oberhaching
Telefon: 089/6138825 - 0
Telefax: 089/6138825 - 65
E-Mail: medwiss@1apharma.com
8. Zulassungsnummer
51411.00.00
9. Datum der Erteilung der Zulassung
12. Januar 2006
10. Stand der Information
Mai 2013
11. Verkaufsabgrenzung
Verschreibungspflichtig
1 *bezogen auf die Ausgangs-Inzidenzrate in den Industrieländern
2*WHI-Studie bei Frauen ohne Uterus, die kein erhöhtes Brustkrebsrisiko zeigte.
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Stand Mai 2013 ÄA Core-SPC/PIL + CSP 2012 +QRD