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Estradiol 37,5 Tts - 1 A Pharma

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50444.00.00


Wortlaut der für die Fachinformation vorgesehenen Angaben


Fachinformation


1. Bezeichnung der Arzneimittel

Estradiol 37,5 TTS - 1 A Pharma®


Wirkstoff: Estradiol


2. Qualitative und quantitative Zusammensetzung


Estradiol 37,5 TTS - 1 A Pharma

1 transdermales Pflaster (Matrixsystem) mit 15 cm2 enthält:

3,099 mg Estradiol-Hemihydrat entsprechend3 mg Estradiol.

Durchschnittliche Estradiol-Freisetzung proTag:

37,5 Mikrogramm


Vollständige Auflistung der sonstigenBestandteile siehe Abschnitt 6.1.


3. Darreichungsform

Transdermales Pflaster


Transparentes ovales Pflaster, bestehend aus einer geschlitzten Schutzfolie (vor Anwendung des Pflasters zu entfernen) und zwei funktionellen Schichten: einer estradiolhaltigen selbstklebenden Matrixschicht und einer wasserundurchlässigen Trägerfolie.


4. Klinische Angaben


4.1 Anwendungsgebiete

Hormonsubstitutionstherapie (HRT) bei Estrogenmangelsymptomennach der Menopause.HRT bei Estrogenmangelsymptomen bei Frauen deren letzte Monatsblutung mindestens 12 Monate zurückliegt.


Es liegen nur begrenzte Erfahrungen bei der Behandlung von Frauen über 65 Jahrevor.


4.2 DosierungundArt der Anwendung

Dosierung

Das transdermale Pflaster wird 2-mal wöchentlich, d. h. alle 3 bzw. 4 Tage, gewechselt.


Estrogenmangelsymptome:

Sowohl für den Beginn als auch für die Fortführung einer Behandlung postmenopausalerSymptome ist die niedrigste wirksame Dosis für die kürzest mögliche Therapiedauer anzuwenden(siehe auch Abschnitt 4.4).


Abhängig vom klinischen Ansprechen kann die Dosis an die individuellen Bedürfnisse der Patientin angepasst werden. Wenn sich nach 3 Monaten Behandlung die Symptome nicht ausreichend gebessert haben, kann die Dosis erhöht werden. Wenn sich Symptome einer Überdosierung zeigen (z.B. Brustspannen), muss die Dosis vermindert werden.


Allgemeine Hinweise

Estradiol 37,5 TTS - 1 A Pharma wird kontinuierlich angewendet.


Bei Frauen mit einem intakten Uterus mussunabhängig vom gewählten Regime der Estrogenbehandlung mit einem Gestagen, das für die Anwendung mit einem Estrogen zugelassen ist,über mindestens 12–14 Tage pro 28-tägigen Zyklus kombiniert werden, um eine Estrogeninduzierte Endometriumhyperplasieweitgehend zu reduzieren.

Bei hysterektomierten Frauen wird der Zusatz eines Gestagens nicht empfohlen, außer in Fällen, in denen eine Endometriosediagnostiziert wurde.


Varianten der Estrogenmonotherapie bzw. kombinierten Estrogen/Gestagentherapie.


Kontinuierlich bzw. kontinuierlich sequenziell:

Kontinuierliche Anwendung vonEstrogen.Bei Frauen mit Uterus zusätzlich sequenziell ein Gestagen an 12–14 Tagen eines jeden28-Tage-Zyklus.


Als Gestagenzusatz können z.B. Norethisteron, Norethisteronacetat, Medroxyprogesteronacetatoder Progesteroneingesetzt werden. (Fürweitere Informationen siehe Fach- und Gebrauchsinformationder einzelnen Produkte)


Eine kontinuierliche, nicht zyklische Behandlung kann bei hysterektomierten Frauen durchgeführt werden oder wenn während des behandlungsfreien Zeitraumes die Symptome des Estrogenmangels wieder stark in Erscheinung treten.


Art der Anwendung

Estradiol TTS - 1 A Pharma wird mit seiner Klebeschicht auf eine saubere und trockene Stelle des Abdomens aufgeklebt. Estradiol TTS - 1 A Pharma darf nicht auf die Brüste oder in die Nähe geklebt werden.


Estradiol TTS - 1 A Pharma wird 2-mal wöchentlich gewechselt. Es darf nicht zweimal nacheinander auf dieselbe Hautstelle geklebt werden. Nach mindestens einer Woche kann ein neues Pflaster wieder auf eine schon einmal gewählte Stelle geklebt werden.Die Hautstelle soll frei von Öl und ohne Hautschäden oder Hautreizungen sein. Die Taille sollte vermieden werden, da enge Kleidung das Pflaster ablösen kann.


Das Berühren der Klebefläche sollte vermieden werden.


1. Die transdermalen Pflaster sind einzelnverpackt. Unmittelbar vor der Anwendungwird die Umhüllung an dem Einschnitt neben derBeutelecke aufgerissen und das transdermale Pflaster entnommen, ohne es zu beschädigen.

2. Das transdermale Pflaster wird vorsichtigan der Perforation nach oben und unten gebogen, bis sich dieAbziehfolie entlang der geschlitztenLinie von der Klebeflächedes transdermalen Pflasters löst. EinTeil der Abziehfolie wird vom transdermalen Pflaster abgezogen.

3. Die frei gewordene Klebefläche wird auf eine gesunde, gesäuberte Hautstelle geklebt.

4. Der andereTeil des transdermalenPflasters wird leicht angehoben, damit der verbliebene Teil der Abziehfolieentfernt und das transdermale Pflaster vollständig aufgeklebt werden kann.

5. Nach dem Aufkleben soll das transdermalePflaster etwa 10 Sekunden mit der flachen Hand fest angedrückt werden.

Bei jedem neuen transdermalen Pflaster wird die Hüftseite gewechselt.


Das transdermale Pflaster sollte nicht der direkten Sonneneinwirkung ausgesetzt werden.Das transdermale Pflaster haftet auch beim BadenundDuschen oder bei körperlicher Aktivität gut auf der Haut.


Sollte sich ein transdermales Pflaster vorzeitig (vor Ablauf von 3 bzw. 4 Tagen)teilweise oder vollständig von der Haut lösen, sollte es durch ein neues Pflaster ersetzt werden.

Nach jeweils 3 bzw. 4 Tagen wird das verbrauchte Pflaster durch ein Neuesersetzt.


Therapiebeginn

Bei postmenopausalen Frauen, die gegenwärtigkeine Estrogen-Behandlung, eine Estrogenmonotherapieoder eine kontinuierlich kombinierte HRT erhalten, kann die Behandlung mit Estradiol TTS - 1 A Pharma zu jedem beliebigen Zeitpunkt begonnen werden.


Frauen, die gegenwärtig eine sequenzielle Estrogen-Gestagen-Therapie erhalten, sollten den aktuellen Behandlungszyklus beenden, bevor mit der EstradiolTTS - 1 A Pharma Behandlung begonnenwird. Der erste Tag nach Abschlussder vorherigen Behandlung (bei kontinuierlicher Anwendung) bzw. der erste Tag nach der Behandlungspause (bei zyklischer Anwendung) stellt einen geeigneten Zeitpunkt für den Beginn einesneuen Behandlungszyklus mit EstradiolTTS - 1 A Pharma dar.


Bestehen noch Monatsblutungen, so wird mit der Anwendung von Estradiol TTS - 1 A Pharma am 1. oder 5. Tag der Menstruationsblutung begonnen.


Wurde die Anwendung eines transdermalenPflasters vergessen, sollte sie so bald wie möglich nachgeholt werden. Der nächste Pflasterwechsel sollte gemäß dem ursprünglichen Behandlungsschema durchgeführt werden. Eine Behandlungsunterbrechung könnte die Wahrscheinlichkeit des Wiederauftretens von Symptomen vergrößern und Abbruch- oder Schmierblutungen hervorrufen.


4.3 Gegenanzeigen


4.4 BesondereWarnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Eine HRT sollte nur zur Behandlung solcherpostmenopausaler Beschwerden begonnen werden, welche die Lebensqualitätbeeinträchtigen. Nutzen und Risikensollten in jedem Einzelfall mindestensjährlich sorgfältig gegeneinander abgewogen werden. Eine HRT sollte nur so langefortgeführt werden, wie der Nutzendie Risiken überwiegt.

Es liegen nur begrenzte Daten zur Bewertung der Risiken einer HRT bei vorzeitiger Menopause vor. Da jedoch das absolute Risiko bei jüngeren Frauen niedriger ist, könnte das Nutzen-Risiko-Verhältnis bei jüngeren Frauen günstiger sein als bei älteren.


Medizinische Untersuchungen/Kontrolluntersuchungen

Vor Beginn oder Wiederaufnahme einer Hormonsubstitutionstherapie ist eine vollständige Eigen- und Familienanamneseder Patientin zu erheben. Die körperliche Untersuchung (einschließlich Unterleib und Brust) sollte sich an diesen Anamnesen sowie den Kontraindikationenund Warnhinweisen orientieren.


Während der Behandlung werden regelmäßigeKontrolluntersuchungen empfohlen, die sich in Häufigkeit und Art nach der individuellen Risikosituation der Frau richten. Die Frauen sollten darüber aufgeklärtwerden, welche Veränderungen der Brüste sie demArzt mitteilen müssen(siehe Abschnitt „Brustkrebs“weiter unten).


Die Untersuchungen, einschließlich bildgebender Verfahren wie Mammographie, sind entsprechend der gegenwärtig üblichen Vorsorgepraxis und den klinischen Notwendigkeiten der einzelnen Frau durchzuführen.


Situationen, die eine Überwachung erfordern

Die Patientinnen sollten engmaschig überwachtwerden, wenn eine der folgenden Situationen bzw. Erkrankungen vorliegt oder früher vorlag bzw. sich während einer Schwangerschaft oder einer zurückliegendenHormonbehandlung verschlechterthat. Dies gilt auch für den Fall, dass eine der nachfolgend genannten Situationenoder Erkrankungen im Laufe der aktuellenHormonsubstitutionstherapie mit Estradiol TTS - 1 A Pharma auftritt bzw. sich verschlechtert:



Gründe für einen sofortigen Therapieabbruch:

Die Therapie ist bei Vorliegen einer Kontraindikationsowie in den folgenden Situationenabzubrechen:


Endometriumhyperplasieund -krebs

Bei Frauen mit intaktem Uterus ist das Risiko für Endometriumhyperplasie und eines -karzinom bei längerfristiger Estrogen-Monotherapie erhöht. Der berichtete Anstieg des Risikos für die Entstehung eines Endometriumkarzinoms bei Anwenderinnen einer Estrogen-Monotherapie schwankt zwischen einer zweifachen bis zwölffachen Zunahme, verglichen mit Frauen ohne HRT, abhänig von der Dauer der Anwendung und der Höhe der Estrogendosis (siehe Abschnitt 4.8) Nach Beendigung der Behandlung kann das Risiko für mindestens 10 Jahre erhöht bleiben.


Die zusätzliche zyklische Gabe eines Gestagens für die Dauer von mindestens 12 Tagenpro Monat bzw. pro 28-Tage-Zyklus oder die kontinuierliche kombinierte Estrogen-Gestagen-Behandlung von Frauen mit intaktem Uterus kompensiert das zusätzliche Risiko, das von der Estrogen-Monotherapie ausgeht.


Durchbruch- und Schmierblutungen können während der ersten Monate der Behandlung auftreten. Wenn solcheBlutungen einige Zeit später im Verlaufder Therapie auftreten odernach Therapieende anhalten, muss die Ursacheermittelt und u.U. eine Biopsie des Endometriumsdurchgeführt werden, um eine maligne Erkrankungdes Endometriumsauszuschließen.


Ungehinderte Estrogenstimulationkann zu einer prämalignen oder malignen Transformation residualer Endometrioseherdeführen. Daher sollte in Betracht gezogen werden, in den Fällen ein Gestagenzusätzlich zur Estrogensubstitutionstherapiezu geben, in denen auf Grund einer Endometriose eine Hysterektomie vorgenommenwurde und bei denen eine residuale Endometriose vorliegt.


Brustkrebs

Die vorliegenden Erkenntnisse weisen auf ein insgesamt erhöhtes, von der Anwendungsdauer abhängiges Brustkrebsrisiko für Frauen hin, die Estrogen-Gestagen-Kombinationen anwenden. Möglicherweise gilt dies auch für eine HRT mit Estrogen-Monopräparaten.


Kombinierte Estrogen-Gestagen-Therapie:

In einer randomisierten placebokontrollierten Studie, der Women`s Health-Initiative study (WHI-Studie) und in epidemiologischen Studien ergab sich übereinstimmend ein erhöhtes Brustkrebsrisiko bei Frauen, die im Rahmen einer HRT Estrogen-Gestagen-Kombinationen angewendet haben. Das erhöhte Risiko zeigte sich nach etwa drei Jahren (siehe Abschnitt 4.8).


Estrogen-Monotherapie:


Die WHI-Studie zeigte kein erhöhtes Brustkrebsrisiko bei hysterektomierten Frauen unter einer Estrogen-Monotherapie. Beobachtungsstudien haben unter einer Estrogen-Monotherpaie meist ein geringfügig erhöhtes Risiko für eine Brustkrebsdiagnose gezeigt, das jedoch wesentlich niedriger war als das Risiko bei Anwenderinnen von Estrogen-Gestagen-Kombinationen (siehe Abschnitt 4.8).


Das erhöhte Risikozeigt sich nach einigen Anwendungsjahren, kehrt jedocheinige (spätestens fünf) Jahre nach Behandlungsendewieder auf das altersentsprechendeGrundrisiko zurück.


Eine HRT, insbesondere eine kombinierteBehandlung mit Estrogenenund Gestagenen, führt zu einer erhöhten Brustdichtein der Mammographie, was sich nachteilig auf die radiologische Brustkrebsdiagnostikauswirken kann.


Ovarialkarzinom

Das Ovarialkarzinom ist viel seltener als Brustkrebs. Die Langzeitanwendung (mindestens 5 – 10 Jahre) von Estrogen-Monoarzneimitteln zur Hormonssubstitutionstherapie ist mit einem leicht erhöhten Ovarialkarzinom-Risiko verbunden (siehe Abschnitt 4.8). Einige Studien einschließlich der WHI-Studie deuten darauf hin, dass das entsprechende Risiko unter der Langzeitanwendung einer kombinierten HRT vergleichbar oder geringfügig geringer ist (siehe Abschnitt 4.8)


Venöse Thromboembolie



Koronare Herzkrankheit

Es gibt keine Hinweise aus randomisierten, kontrollierten Studien, dass eine kombinierten HRT mit Estrogen und Gestagen oder einer Estrogen-Monotherapie Frauen vor einem Myokardinfarkt schützt, unabhängig davon, ob bei ihnen eine koronare Herzkrankheit vorliegt oder nicht.


Kombinierte Estrogen-Gestagen-Therapie:

Das relative Risiko einer koronaren Herzkrankheit ist unter einer kombinierten HRT mit Estrogen und Gestagen geringfügig erhöht. Da das Ausgangsrisiko für eine koronare Herzkrankheit in hohem Maß altersabhängig ist, ist die Zahl der zusätzlich auftretenden Fälle, die auf die HRT aus Estrogen und Gestagen zurückgehen, bei prämenopausalen gesunden Frauen sehr gering. Die Zahl steigt jedoch mit zunehmendem Alter.


Estrogen-Monotherapie:

In randomisierten kontrollierten Studien wurden keine Hinweise für ein erhöhtes Risiko einer koronaren Herzkrankheit bei hysterektomierten Frauen unter einer Estrogen-Monotherapie gefunden.


Schlaganfall

Die kombinierte Behandlung mit Estrogen und Gestagen und die Estrogen-Monotherapie sind mit einem bis zu 1,5-fach erhöhten Schlaganfallrisiko verbunden. Das relative Risiko ist unabhängig vom Alter und der Zeitspanne, die seit der Menopause vergangen ist. Da allerdings das Grundrisiko einen Schlafanfall zu erleiden in hohem Maß altersabhängig ist, nimmt das Gesamtrisiko eines Schlaganfalls für Frauen unter einer HRT mit zunehmendem Alter zu (siehe Abschnitt 4.8).


Angioödem

Estrogene können die Symptome eines Angioödems initiieren oder verstärken, insbesondere bei Frauen mit hereditärem Angioödem.


Sonstige Erkrankungszustände

Unter einer HRT verbessern sich die kognitiven Fähigkeiten nicht. Es gibt Hinweise auf ein erhöhtes Risiko für eine wahrscheinliche Demenz bei Frauen, die bei Beginn einer kontinuierlichen kombinierten HRT oder einer Estrogen-Monotherapie älter als 65 Jahre waren.


Es ist bekannt, dass eine Kontaktsensibilisierung bei allen topischen Applikationenvorkommen kann. Obwohl es äußerst selten geschieht, sollen Frauen,die eine Kontaktsensibilisierung auf einender Bestandteile von Estradiol TTS - 1 A Pharma entwickeln, davor gewarnt werden, dass eine schwere Überempfindlichkeitsreaktion entstehen kann, wenn sie sich weiter dem verursachenden Stoff aussetzen.


Die Therapie mit Estradiol TTS -1 A Pharma ist nicht empfängnisverhütend.


Anwendung bei Kindern:

Estradiol TTS - 1 A Pharma darf beiKindern nicht angewendet werden.


4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimittelnund sonstige Wechselwirkungen

Der Metabolismus der Estrogenekann durch die gleichzeitige Anwendung von Substanzenverstärkt werden, die Arzneimittel-metabolisierende Enzyme, vor allemCytochrom-P-450-Enzyme, induzieren. Zudiesen Substanzengehören Antikonvulsiva (wie z. B. Phenobarbital, Phenytoin, Carbamazepin) und Antiinfektiva (wie z. B. Rifampicin, Rifabutin, Nevirapin und Efavirenz).


Ritonavir und Nelfinavir haben, wenn sie zeitgleich mit Steroidhormonen angewandtwerden, enzyminduzierende Eigenschaften, obwohl sie eigentlich als starke Enzymhemmer bekannt sind.


Pflanzliche Arzneimittel, die Johanniskraut(Hypericum perforatum)enthalten, können den Metabolismus der Estrogeneinduzieren.


Bei der transdermalen Applikation wird der First-Pass-Effekt in der Leber umgangen, so dass transdermal angewandte Estrogene möglicherweise weniger stark als oral gegebene Hormone durch Enzyminduktoren beeinträchtigt werden.


Klinisch kann ein erhöhter Estrogen- und Gestagenmetabolismuszu einer verminderten Wirkungdieser Hormone und zu Veränderungendes uterinen Blutungsmusters führen.

Arzneimittel, die die Wirkung von metabolisierendenEnzymen hemmen (z.B. Ketoconazol)können den Plasmaspiegeldes Wirkstoffesvon Estradiol TTS - 1 A Pharmaerhöhen.

Estrogenekönnen die Wirkungen und Nebenwirkungen von Imipramin verstärken.


Bei gleichzeitiger Gabe von Cyclosporinkann es durch verminderte hepatische Ausscheidung von Cyclosporin zu erhöhten Cyclosporin-, Kreatinin- und Transaminasen-Blutspiegeln kommen.


Die Notwendigkeit bzw. Dosierung einer Behandlung mit oralen Antidiabetika oder mit Insulin kann sich infolge des Estrogeneffektesauf die Glukosetoleranz und des Ansprechens auf Insulin ändern.


Durch eine Estrogentherapie können einige Labortests beeinflusst werden, wie z. B. Glucosetoleranz- oder Schilddrüsenfunktionstests.



4.6 Fertilität,Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Estradiol TTS - 1 A Pharma ist währendder Schwangerschaft nicht indiziert. Wenn es während der Behandlung mit EstradiolTTS - 1 A Pharma zur Schwangerschaftkommt, sollte die Behandlung sofort abgebrochen werden.

Die meisten zurzeitvorliegenden epidemiologischen Studien, die hinsichtlich einer unbeabsichtigten Estrogenexpositiondes Fetus relevant sind, zeigen keine teratogenen oder fetotoxischen Effekte.


Stillzeit

Estradiol TTS - 1 A Pharma ist während derStillzeit nicht indiziert.


4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeitund die Fähigkeit zumBedienen von Maschinen

Estradiol TTS - 1 A Pharma hat keineoder einen zu vernachlässigenden Einflussauf die Verkehrstüchtigkeit oder die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.


4.8 Nebenwirkungen

Ein leichtes Erythem an der Anwendungsstelle war die häufigste berichtete Nebenwirkung (16,6 %). Das Erythem wurde nach Ablösen des Pflasters von der Haut an der Anwendungsstelle beobachtet. Ein leichter Pruritus und ein leichter Hautausschlag rund um die Anwendungsstelle wurden ebenfalls berichtet.


Die Nebenwirkungen (Tabelle 1) sind nach Häufigkeiten geordnet, die Häufigste zuerst.

Dabei wird die folgende Konvention verwendet: sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100, <1/10); gelegentlich (≥1/1.000, <1/100); selten (≥1/10.000, <1/1.000); sehr selten (<1/10.000);, nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe sind die Nebenwirkungen nach Schweregrad absteigend aufgelistet.


Die folgenden Nebenwirkungen wurden in klinischen Prüfungen und aus der Erfahrung nach Markteinführung unter Estramon oder allgemein unter einer Estrogen-Therapie berichtet:


Tabelle 1


Organ-klassen

Sehr häufig

(≥1/10)

häufig (≥1/100, <1/10)

Gelegentlich

(≥1/1.000, <1/100)

Selten

(≥1/10.000, <1/1.000)

Sehr selten

(<1/10.000)

Nicht bekannt*

(Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)

Gutartige, bösartige und un-spezifische Neu-bildungen




Brustkrebs

Erkrankungen des Immun-systems


Über-empfindlichkeit

Anaphylaktische Reaktionen

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen



Verringerte Kohlenhydrat-Toleranz

Verschlechterung der Porphyrie

Psychiatrische Erkrankungen

Depression

Nervosität

Affektlabilität

Angstzustände

Störungen der Libido

Erkrankungen des Nervensystems

Kopf-schmerzen

Schlaflosigkeit

Benommenheit

Migräne

Schwindel

Parästhesie

Chorea

Augen-erkrankungen

Sehstörungen

Trockene Augen

Kontakt-linsen-unver-träglichkeit

Gefäß-erkrankungen

Hypertonie

Palpitation

Thrombo-embolie

Embolie

Erkrankungen des Gastrointestinal-traktes

Übelkeit

Dyspepsie

Diarrhö

Ab-dominelle Schmerzen

Blähungen

Völlegefühl

Appetitsteigerung

Erbrechen


Leber- und Gallen-erkrankungen


Chole-lithiasis

Veränderung der Leber-funktion und des Gallenfluss

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Reaktionen an der Anwendungsstelle, Erythem

Akne

Hautaus-schlag

Trockene Haut

Pruritus

Hautverfärbung

Alopezie

Hautnekrose

Hirsutismus

Skelett-muskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Rückenschmerzen

Gelenk-schmerzen

Muskel-krämpfe

Myasthenie

Schmerzen in den Extremitäten

Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse

Brustspannen

Brust-schmerzen

Dysmenorrhö

Menstruationsbeschwerden

Brustvergrößerung

Menorrhagie

Ausfluss

Unregelmäßige Vaginalblutungen

Uteruskrämpfe

Vaginale Infekte

Endo-metrium-hyperplasie

Uterusleio-myom

Eileiterzysten

Zervix-polypen

Sekretion aus der Brustdrüse

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Anwendungsort

Schmerzen

Asthenie

Periphere Ödeme

Gewichts-schwankungen

Allergische Reaktionen

Appetitlosigkeit

Nasenbluten

Unter-suchungen

Erhöhte Trans-aminansen

Anormale Leber-funktions-tests

* Nach Markteinführung berichtet


Brustkrebs


Million Women Study (MWS) – GeschätztesBrustkrebsrisiko nach 5-jähriger HRT

Alters‑

gruppe

(Jahre)

Zusätzliche Fälle

bei 1.000 HRT-Nicht-Anwenderinnen

über einen Zeitraum von über 5 Jahren*

Relatives Risiko



#

Zusätzliche Fälle

bei 1.000 HRT-Anwenderinnen über einen Zeitraum von 5 Jahren (95%KI)

Estrogen-Monotherapie

50-65

9-12

1,2

1-2 (0-3)

Estrogen-Gestagen-Kombinationstherapie

50-65

9-12

1,7

6 (5-7)

#Relatives Risiko insgesamt. Das relative Risiko ist nicht konstant, sondern steigt mit zunehmender Anwendungsdauer.

Hinweis: Da die Ausgangs-Inzidenzen für Brustkrebs in den EU-Ländern unterschiedlich sind, variiert auch entsprechend die Anzahl der zusätzlichen Brustkrebsfälle.

* bezogen auf die Ausgangs-Inzidenzrate in den Industrieländern.

WHI Studien in den USA – zusätzliches Brustkrebsrisiko nach 5-jähirger HRT

Alters‑

gruppe

(Jahre)

Inzidenz bei 1.000 Frauen im Placebo-Arm über einen Zeitraum von 5 Jahren

Relatives Risiko (95% KI)

Zusätzliche Fälle

bei 1.000 HRT-Anwenderinnen über einen Zeitraum von 5 Jahren (95% KI)

Estrogen-Monotherapie (CEE)

50-79

21

0,8 (0,7 – 1,0)

-4 (-6 – 0)*

Estrogen und Gestagen (CEE+MPA ) #

50-79

17

1,2 (1,0 – 1,5)

+4 (0 – 9)

# Bei Beschränkung der Auswertung auf Frauen, die vor der Studie keine HRT angewendet hatten, erschien das Risiko während der ersten 5 Behandlungsjahre nicht erhöht: Nach 5 Jahren war das Risiko höher als bei unbehandelten Frauen.

* WHI Studie bei Frauen ohne Uterus, die kein erhöhtes Brustkrebsrisiko zeigte

Endometriumkarzinom

Postmenopausale Frauen mit intaktem Uterus

Ungefähr 5 von 1.000 Frauen mit intaktem Uterus, die keine HRT anwenden, entwickeln ein Endometriumkarzinom. Bei Frauen mit intaktem Unterus wird die Anwendung einer Estrogen-Monotherapie nicht empfohlen, da diese das Risiko eines Endometriumkarzinoms erhöht (siehe Abschnitt 4.4).

In Abhängigkeit von der Dauer einer Estrogen-Monotherapie und der Estrogendosis lag das Risiko eines Endometriumkarzinoms in epidemiologischen Studien bei 5 bis 55 zusätzlich diagnostizierten Fällen pro 1.000 Frauen im Alter zwischen 50 und 65 Jahren.


Durch Zugabe eines Gestagens zur Estrogen-Monotherapie für mindestens 12 Tage pro Zyklus kann dieses erhöhte Risiko vermieden werden. In der Million Women Study war nach 5-jähriger Anwendung einer kombinierten HRT (sequentiell oder kontinuierlich) das Risiko eines Endometriumkarzinoms nicht erhöht (RR 1,0 [95% KI 0,8-1,2]).


Ovarialkarzinom

Langzeitanwendung von Estrogen-Monoarzneimitteln und Estrogen-Gestagen-Kombinationsarzneimitteln zur HRT ist mit einem geringfügig erhöhten Ovarialkarzinom-Risiko verbunden. In der Million Women Study ergab sich nach 5 Jahren HRT ein zusätzlicher Fall pro 2.500 Anwenderinnen.


Venöse Thromboembolien

Das Risiko für das Auftreten einer venösen Thromboembolie (VTE), z.B. einer Thrombose der tiefen Bein- bzw. Beckenvenen oder einer Lungenembolien, ist bei einer HRT um das 1,3 – 3-Fache erhöht. Das Auftreten eines solchen Ereignisses ist während des ersten Behandlungsjahres wahrscheinlicher als in den Folgejahren der Behandlung (siehe Abschnitt 4.4). Die diesbezüglichen Ergebnisse der WHI Studien sind im folgenden Abschnitt dargestellt:


WHI-Studien – zusätzliches Risiko für VTE nach 5-jähriger HRT

Altersgruppe

(Jahre)

Inzidenz pro 1.000 Frauen im Placebo-Arm im Zeitraum von über 5 Jahren

Relatives Risiko (95% KI)

Zusätzliche Fälle pro 1.000 HRT-Anwenderinnen nach 5 Jahren

Orale Estrogen-Monotherapie*

50-59

7

1,2 (0,6-2,4)

1 (-3 – 10)

Kombinierte orale Estrogen-Gestagen-Therapie

50-59

4

2,3 (1,2 – 4,3)

5 (1 - 13)

* Studie bei Frauen ohne Uterus

Koronare Herzkrankheit

Bei Anwenderinnen einer kombinierten Estrogen-Gestagen-HRT im Alter von über 60 Jahren ist das Risiko für die Entwicklung einer koronaren Herzkrankheit leicht erhöht (siehe Abschnitt 4.4.).


Schlaganfall

Die Anwendung einer Estrogen-Monotherapie oder einer kombinierten Estrogen-Gestagen-Therapie ist verbunden mit einem bis zu 1,5-fach erhöhten Risiko für einen ischämischen Schlaganfall. Das Risiko für eine hämorrhagischen Schlaganfall ist unter einer HRT nicht erhöht.


Dieses relative Risiko ist unabhängig vom Alter oder von der Anwendungsdauer. Da das Ausgangsrisiko jedoch stark vom Alter abhängt, erhöht sich das Gesamtrisiko bei Frauen unter einer HRT mit zunehmendem Alter (siehe Abschnitt 4.4).


Kombinierte WHI- Studien – zusätzliches Risiko für ischämischen Schlaganfall* nach 5 -jähriger HRT

Altersgruppe

(Jahre)

Inzidenz pro 1.000 Frauen im Placebo-Arm über 5 Jahre

Relatives Risiko ( 95% KI)

Zusätzliche Fälle

pro 1.000 HRT-Anwenderinnen über 5 Jahre

50-59

8

1,3 (1,1-1,6)

3 (1-5)

* Es wurde nicht zwischen ischämischem und hämorrhagischem Schlaganfall unterschieden.


In Zusammenhang mit einer Estrogen-/Gestagen-Behandlung wurden weitere unerwünschte Arzneimittelwirkungen berichtet


4.9 Überdosierung

Eine akute Überdosierung ist aufgrund der Applikationsweise unwahrscheinlich. Die häufigsten Symptome einer Überdosierung bei der klinischen Anwendung sind Brustspannen und/oder Vaginalblutung. Wenn derartige Symptome auftreten, sollte eine Dosisreduktion in Betracht gezogen werden. Durch Entfernen des Pflasters können die Überdosierungseffekte rasch behoben werden.


5. Pharmakologische Eigenschaften


5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Estrogene

ATC-Code: G03C A03


Der Wirkstoff, synthetisches17-β-Estradiol, ist chemisch und biologischmit dem körpereigenen humanen Estradiol identisch,substituiert den Verlust der Estrogenproduktionbei menopausalen Frauen und mindert die damit verbundenen Beschwerden.


Angaben zu denklinischen Studien



5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften


Resorption

Durch die transdermale Anwendung Estradiol werden mit niedrigeren Gesamtdosen als bei der oralen Anwendung therapeutische Plasmakonzentrationen erreicht, wobei bei der trandsdermalen Anwendung auch die Plasmaspiegel von Estron und Estron-Konjugaten niedriger liegen.


Bioverfügbarkeit



Die mittlere Plasmahalbwertszeit von Estradiol beträgt ungefähr 1 Stunde. Estradiol wird teilweise an Plasmaproteine gebunden.


Verteilung

Estradiol wird zu mehr als 50 % an Plasmaproteine wie das geschlechtshormonbindende Globulin und Albumin gebunden. Nur 2 % sind frei und biologisch aktiv.


Biotransformation

Transdermal appliziertes Estradiol wird über den gleichen Weg metabolisiert wie das endogene Hormon. Estradiol wird hauptsächlich in der Leber zu Estron metabolisiert, und dann zu Estriol, Epi-Estriol und Catechol-Estrogenen, die dann zu Sulfaten und Glukuroniden konjugiert werden. Die Cytochrom-P-450-Isoformen CYP1A2 und CYP3A4 katalysieren die Hydroxylierung von Estradiol bildendem Estriol. Estriol wird im Menschen durch UGT1A1 und UGT2B7 glukuronidiert. Die Estradiol-Metaboliten werden auch über den enterohepatischen Kreislauf verstoffwechselt.


Elimination

Die Sulfate und Glukuronid-Ester werden zusammen mit einem kleinen Anteil von Estradiol und verschiedenen anderen Metaboliten im Urin ausgeschieden. Nur eine kleine Menge wird mit den Fäzes ausgeschieden. Da Estradiol eine kurze Halbwertszeit hat (etwa 1 Stunde), gehen innerhalb von 24 Stunden nach Entfernung des Pflasters die Serumkonzentrationenvon Estradiolund Estron wieder auf die Ausgangswerte zurück.


5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Das Toxizitätsprofil von Estradiol ist gut bekannt.

Die kontinuierliche Anwendung von natürlichen und synthetischen Estrogenen über einen langen Zeitraum erhöht bei bestimmten Tierarten die Häufigkeit von Tumoren in Brust, Uterus, Zervix, Vagina, Hoden und Leber sowie die Häufigkeit von Tumoren des Lymphsystems und der Hypophyse.


6. Pharmazeutische Angaben


6.1 Liste der sonstigenBestandteile

Matrix:Acrylat-Copolymer,RRR-alpha-Tocopherol-Zubereitung(USP)

Trägerfolie:Polyethylenterephthalat

Schutzfolie:Polyethylenterephthalat,silikonisiert


6.2 Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend


6.3 Dauer der Haltbarkeit

3 Jahre


6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Nicht über 30 °C lagern.


6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Jedes Estradiol TTS - 1 A Pharma Pflaster ist einzeln in einem Aluminiumbeutel verpackt.


Packungen mit 6, 10, 18, 20, 24 und 30 transdermalenPflastern

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in Verkehr gebracht.


6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigungund sonstigeHinweise zurHandhabung

Entsorgung

Nach dem Gebrauch ist das EstradiolTTS - 1 A Pharma Pflaster zusammenzufalten (Klebeflächenach innen!) und mit dem Hausmüll zu entsorgen.


Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.


7. Inhaber der Zulassung

1 A Pharma GmbH

Keltenring 1 + 3

82041 Oberhaching

Telefon: (089) 6138825-0

Telefax: (089) 6138825-65

E-Mail: medwiss@1apharma.com


8. Zulassungsnummern

Estradiol 37,5 TTS - 1 A Pharma

50444.00.00



9. Datum der Erteilung der Zulassung

Datum derVerlängerung der Zulassung


Estradiol 37,5 TTS - 1 A Pharma

29.09.2006


10. Stand der Information

März 2013


11. Verkaufsabgrenzung

Verschreibungspflichti



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